CN103232474A

CN103232474A - 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

Info

Publication number: CN103232474A
Application number: CN2013101305799A
Authority: CN
Inventors: 向华; 王功金; 蒋晟; 涂正超
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2013-04-16
Filing date: 2013-04-16
Publication date: 2013-08-07

Abstract

本发明属于药物化学领域，包括式I及式II所示的13元环肽组蛋白去乙酰化酯酶抑制剂，其中R₁，R₂，R₃如说明书中所定义。

Description

组蛋白去乙酰化酶抑制剂

技术领域

本发明具体的涉及一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，属于药物化学领域。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶是一组在细胞染色质水平，通过催化组蛋白去乙酰化来调控包括染色质重塑、转录活化或抑制、细胞周期、细胞分化及细胞凋亡等一系列生物学效应的酶，特别是与细胞活化后的基因转录表达调控有关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂则是一类抑制组蛋白去乙酰化酶活性的酶。

在细胞发生转化的状态下，组蛋白去乙酰化酶的过度表达导致去乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷，从而增加DNA与组蛋白之间的引力，使松弛的核小体变得十分紧密，不利于基因表达。组蛋白去乙酰化酶抑制剂则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，成为一类新的抗肿瘤药物。

由于与组蛋白去乙酰化酶调节异常相关的疾病特别是相关的癌症发病率高，预后差，且现有药物的疗效不确定、毒副作用大。因此，需要一种低毒、高效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物，本发明因此而来。

发明内容

本发明提供一种13元环肽类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用以解决现有药物疗效不确定、毒副作用大的缺陷等问题。本发明还提供该种13元环肽类的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药用途径。

首先，本发明提供了具有通式I、II所示化学结构的13元环肽化合物，及其异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物。

其中：

R1基团为甲基，乙基，异丙基。

R2基团为甲基，正辛基。

R3基团为甲基，乙基，异丙基。

进一步地，上述13元环肽化合物中

R1基团为甲基，乙基，异丙基。

R2基团为甲基，正辛基。

R3基团为甲基，乙基，异丙基。

再进一步，所述化合物选自：

本发明还提供上述化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病药物中的应用。

进一步地，所述的与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、疟疾和糖尿病。

更进一步地，所述的与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病包括淋巴癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病和宫颈癌。

应当说明的是，本说明所用的相关术语诸如“异构体”，“外消旋体”，“前体药物”，“溶剂合物”与所属领域中所述术语的一般含义并无明显不同。本领域的普通技术人员应该知道这些术语的含义。

术语“异构体”是指分子组成相同、但结构和性质不同的两种或多种化合物之一。

术语“外消旋体”是指一种具有旋光性的手性分子与其对映体的等摩尔混合物。

术语“前体药物”也称前药、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。

术语“溶剂合物”是指溶剂和化合物组成的混合物。

具体实施方式

为了更好的说明本发明的技术内容，下面结合具体实例对本发明作进一步阐述。

下述实施例中，常规后处理方法是：反应完成后，在反应液中加入适量的水，分离有机相和水相，合并有机相。如有需要，依次使用5％HCl溶液和/或饱和NaSO4干燥，过滤之后减压选干，得到粗产物，再经过柱层析分离纯化之后得到最终产物。

实施例1

0℃条件下，向L-苹果酸(10g，74.6mmol)的甲醇(50mL)溶液中，缓慢滴加二氯亚砜(21.8mL)，滴定完全后，室温下搅拌过夜，或者回流4小时。反应液直接旋干甲醇，再用饱和NaHCO₃，饱和NaCl依次洗涤，无水NaSO₄干燥，过滤，减压旋干直接投下一步，得到粗产品11.49g，产率95％。

实施例2

无水无氧，氩气保护，0℃条件下，将醋酸(2.01mL，35.1mmol)溶解在5mL的THF中，缓慢滴入NaBH₄的THF溶液中(20mL)，平均两秒一滴。滴完后，反应一小时，再将苹果酸二甲酯(5g，30.5mmol)溶解在10mL的THF中，慢慢滴入反应瓶，然后置于室温下搅拌过夜。甲醇淬灭，硅藻土抽滤，旋干滤液，直接柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1-纯乙酸乙酯)，得到二醇3.03g，产率74％。

实施例3

原料(5g，37.3mmol)，DMAP(0.5g，0.41mmol)和咪唑(8.6g，126.3mmol)溶于100mL二氯甲烷中配成溶液。在冰浴下，缓慢滴加TBDMSCl(11.2g，74.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。滴完后，室温搅拌过夜。反应液依次用水，饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到无色油状物9.2g，产率89％。

实施例4

原料(5.43g，15.0mmol)溶于75mL四氢呋喃中。在冰浴下，缓慢滴加KOH(0.84g，15.0mmol)的水(5mL)溶液。滴完后，室温搅拌1小时。反应液用稀盐酸调PH值为3，然后加入乙酸乙酯100mL。有机相依次用水，饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到无色油状物4.96g，产率95％。

室温搅拌，氩气保护下，上一步得到的化合物(3.48g，10.0mmol)，DCC(0.5g，10mmol)和TMSEOH(8.6g，10mmol)溶于100mL二氯甲烷中配成溶液。在冰浴下，缓慢滴加TBDMSCl(11.2g，74.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。滴完后，室温搅拌过夜。反应液依次用水，饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到无色油状物9.2g，产率89％。

[α]²³D：-31.7(c＝1，CHCl₃).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.17-4.12(m，3H)，3.58(dd，J＝9.6，5.2Hz，1H)，3.41(dd，J＝9.6，7.2Hz，1H)，2.61(dd，J＝14.8，4.4Hz，1H)，2.33(dd，J＝14.8，8.0Hz，1H)，0.98(dd，J＝9.6，7.2Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.86(s，9H)，0.05(s，12H)，0.04(s，9H)ppm.¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)：δ172.1，70.4，67.0，62.4，40.4，25.9，25.8，18.3，18.0，17.3，-4.4，-5.0，-5.4ppm.MS(EI，m/z)：449(M⁺+1).

实施例5

原料(9.2g，20.5mmol)溶解在50mL50％的甲醇/二氯甲烷溶液中，冷却至-10℃下，将0.96g樟脑磺酸溶解在0.5mL甲醇中并加入到反应瓶中，保持-10℃，搅拌8小时。用5mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，蒸干有机溶剂，二氯甲烷提取3次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得到无色油状物5.5g，产率82％。

[α]²³D：-23.8(c＝0.6，CHCl₃).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ4.22-4.17(m，3H)，3.61(m，1H)，3.55(m，1H)，2.53(dd，J＝6.2，2.2Hz，2H)，1.92(dd，J＝7.2，5.6，OH)，0.99(t，J＝4.0Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.10(s，3H)，0.08(s，3H)，0.04(s，9H)ppm.¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ171.3，68.6，66.2，62.9，38.1，25.9，18.3，17.3，-1.52，-5.42ppm.MS(EI，m/z)：335(M⁺+1).

实施例6

氩气保护，-78℃下，将3mL干燥DMSO缓慢加入到1.8mL重蒸草酰氯的二氯甲烷溶液中，搅拌30分钟后，将溶解有原料(3.5g，10.5mmol)的二氯甲烷溶液缓慢加入反应瓶。搅拌1小时后，缓慢滴加12mL干燥三乙胺，升至室温，反应1小时。饱和氯化铵淬灭，饱和食盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色油状物3.32g，产率95％。

实施例7

氩气保护下，原料(3.5g，10.5mmol)和四氮唑化合物(4.02g，10.5mmol)溶于四氢呋喃50mL中，冷却至-78℃，缓慢滴加2M NaHMDS的THF溶液(5.4mL，10.8mmol)，反应1小时，饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯提取三次，无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，柱层析纯化(5％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物2.84g，产率69％。

[α]²³D：-25.1(c＝0.5，CHCl₃).¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ5.63(ddd，J＝15.6，6.8，6.8Hz，1H)，5.49(dd，J＝15.6，6.8Hz，1H)，4.54(dd，J＝12.4，7.2Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.48(t，J＝6.8Hz，2H)，2.49(dd，J＝14.4，8.4Hz，1H)，2.38(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H)，2.22(dt，J＝13.4，6.8Hz，2H)，0.98(m，2H)，0.86(s，9H)，0.07-0.03(m，15H)ppm.MS(EI，m/z)：394(M⁺+1).

实施例8

将原料(4g，10.1mmol)和K₂CO₃一起置于20ml丙酮中搅拌，加入TrtSH(3g，11mmol)的20ml丙酮溶液，搅拌过夜。旋去丙酮，用乙酸乙酯溶解。稀盐酸洗，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。所得物无需进一步处理，直接投下一步。将上一步所得物溶解在50％的甲醇/二氯甲烷(40mL)溶液中，冷却至0℃，将2g樟脑磺酸溶解在8mL甲醇中并加入到反应瓶中，搅拌过夜。用15mL饱和碳酸氢钠淬灭反应，蒸干有机溶剂，水洗，二氯甲烷提取3次，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(20％乙酸乙酯/石油醚)，得到黄色油状物3.45g，两步总产率66％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.42-7.39(m，6H)，7.30-7.28(m，6H)，7.22-7.19(m，3H)，5.61-5.54(m，1H)，5.41(dd，J＝15.6Hz，6.0Hz，1H)，4.46-4.40(m，1H)，4.19(t，J＝8.4Hz，2H)，2.88(d，J＝4.0Hz，1H)，2.47-2.44(m，2H)，2.20(t，J＝7.2Hz，2H)，2.07(dd，J＝14.4Hz，7.2Hz，2H)，1.01-0.96(m，2H)，0.04(s，9H).

实施例9

将Fmoc-L-Valine(1.033g，3.05mmol)，EDCI(584mg，3.045mmol)和DMAP(25mg，0.203mmol)溶于无水二氯甲烷(15mL)，在0℃下加入DIPEA(0.50mL，3.045mmol)和化合物原料(526mg，1.02mmol)，室温下搅拌12h，加二氯甲烷稀释，反应液用碳酸氢钠溶液洗涤(50mLx3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱层析得淡黄色固体682mg，产率80％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.60(m，2H)，7.40-7.31(m19H)，5.84and5.76(m，1H)，5.67(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，5.53(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，5.32(d，J＝8.8Hz，1H)，4.39(t，J＝6.8Hz，2H)，4.29(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，4.23(t，J＝7.2，1H)，4.17(t，J＝8.4Hz，2H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(dd，J＝15.6，7.6Hz，1H)，2.59(dd，J＝15.6，5.6Hz，1H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，2.29(dt，J＝13.6，6.8Hz，2H)，2.18(m，1H)，1.65(m，2H)，0.97-0.83(m，8H)，0.03(s，9H)ppm.

实施例10

将原料(682mg，0.81mmol)溶于乙腈(8mL)，加入二乙胺(0.25mL，2.44mmol)，搅拌2h，减压旋走乙腈，残留物用硅胶柱层析得无水油状物477mg，产率95％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.40-7.38(m，6H)，7.29-7.25(m，6H)，7.22-7.18(m，3H)，5.69-5.57(m，2H)，5.36(dd，J＝15.4Hz，7.4Hz，1H)，4.16-4.09(m，2H)，3.21(d，J＝4.8Hz，1H)，2.64(dd，J＝15.6Hz，8.4Hz，1H)，2.53(dd，J＝15.6Hz，5.2Hz，1H)，2.19-2.15(m，2H)，2.07-1.98(m，2H)，1.97-1.93(m，1H)，0.98-0.93(m，2H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.03(s，9H)ppm.

实施例11

0℃冰浴下，将原料(4g，24mmol)溶于100ml甲醇中，滴加氯化亚砜。滴毕，68℃回流3小时，或室温搅拌过夜。旋去甲醇，用乙酸乙酯溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥。旋干，无需进一步纯化处理，得白色固体4.56g，产率98％。

将上一步所得原料(4.5g，23mmol)溶于150ml甲醇和70ml二氯甲烷的混合溶液中，分次加入硼氢化钠固体(2.28g，60.5mmol)，反应3h后，用30ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭。旋去溶剂，用乙酸乙酯萃取(40ml*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压旋干后，由柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-1∶2)，回收1.8g原料，得白色固体2.16g，产率57％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，4.84(d，J＝4Hz，2H)，3.96(s，3H).

实施例12

0℃冰浴下，向原料(3g，18mmol)的60ml二氯甲烷溶液中缓慢滴加PB₃(1.85ml，19.7mmol)，滴毕，室温搅拌过夜。饱和碳酸钾溶液洗，无水硫酸钠干燥，得3.6g白色固体，产率87％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.94(s，3H).

实施例13

将原料(2g，8.73mmol)溶于30ml DMF中，加入NaN₃(625mg，9.6mmol)，室温搅拌10min后，置60℃油浴反应过夜。用40ml乙酸乙酯稀释，用水洗(30*3)，无水硫酸钠干燥，旋干。直接投下一步。

向上一步所得物溶于THF(30ml)中，加入PPh₃(2.7g，10.5mmol)室温搅拌3h，再加入3ml水，67℃油浴回流过夜。

次日，降温至室温，向反应混合物中加入Boc₂O(2.3ml，10mmol)及DMAP(213mg，1.75mmol)。常温搅拌8h。用饱和碳酸氢钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，旋干，由柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得2g白色固体，三步总收率86％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.46(d，J＝4Hz，2H)，3.92(s，3H)，1.34(s，9H)ppm.

实施例14

向原料(2g，7.6mmol)的30ml THF液中滴加LiOH(456mg，19mmol)的15ml水溶液。滴毕，室温反应2h。反应液用稀盐酸调PH值为3，然后加入乙酸乙酯100mL。有机相依次用水，饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得1.86g白色絮状固体，产率97％。

实施例15

将原料A(618mg，1.05mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，0℃下依次加入DIPEA(1ml，5.52mmol)，HATU(600mg，1.58mmol)，HOAt(214mg，1.58mmol)，化合物B(267mg，1.05mmol)。室温下搅拌12h，依次用饱和碳酸氢钠溶液，稀盐酸溶液和饱和食盐水洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，由硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得淡白色絮状物670mg，产率79％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.46(d，J＝9.2Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝7.42Hz，1H)，7.40-7.17(m，15H)，5.72-5.60(m，2H)，5.40-5.35(m，2H)，4.69(q，J＝4.4Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.11(t，J＝5.2Hz，2H)，2.72-2.52(m，2H)，2.28-2.23(m，1H)，2.21-2.01(m，5H)，1.45(s，9H)，0.95-0.82(m，11H)，0.11(s，9H)ppm.¹³CNMR(500MHz，CDCl₃)：δ170.61，169.65，163，92，157.24，155.97，148.92，144.80，138.03，133.90，129.53，127.83，127.78，126.58，124.26，120.89，79.69，71.79，66.59，63.09，57.00，45.69，39.75，31.64，31.32，31.05，29.46，28.36，22.64，19.11，17.61，17.22，-1.56ppm.

实施例16

将原料(610mg，0.83mmol)溶于10ml的THF液中，加入1mol/L的四丁基氟化铵的THF溶液1.66ml(1.66mmol)，室温反应4h。旋干溶剂，由柱层析(乙酸乙酯∶冰乙酸＝100∶1)得550mg白色固体。

实施例17

将原料溶于20ml的二氯甲烷中，加入2.6ml三氟醋酸(26mmol)。旋干溶剂，抽干。

实施例18

将HATU(1g，2.5mmol)用500ml无水DMF溶解，加入DIPEA(1.3ml，7.47mmol)，再缓慢滴入上一步产物的DMF液330ml。室温搅拌48h。旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。由柱层析(纯乙酸乙酯)得280mg淡黄色固体，产率53％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.43(d，J＝8Hz，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.78(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝6.8Hz，1H)，7.32-7.14(m，15H)，6.46(s，1H)，5.81-5.64(m，4H)，5.47(d，J＝8Hz，1H)，4.65(d，J＝6Hz，2H)，4.52-4.50(m，1H)，2.79-2.59(m，2H)，2.18-1.92(m，5H)，1.00-0.941(m，6H)ppm.

实施例19

0℃下，将原料(280mg，0.44mmol)溶于无水二氯甲烷中，向其中加入三乙基硅烷和三氟醋酸。室温搅拌45min。旋干，由柱层析(纯乙酸乙酯)得120mg淡黄色固体，产率70％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.52(d，J＝8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(t，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.81-5.64(m，4H)，4.72-4.46(m，3H)，2.77-2.28(m，4H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝8.8Hz，3H)ppm.¹³CNMR(500MHz，CDCl₃)：δ169.84，169.48，165.37，154.67，149.26，138.45，132.79，128.72，123.37，119.83，59.58，58.43，43.59，41.78，38.59，36.04，31.73，23.78，19.42，17.19ppm.

实施例20

将原料(40mg，0.10mmol)溶于无水二氯甲烷中，0℃冰浴中，向其中加入三乙胺(0.03ml，0.20mmol)，再向其中缓慢滴加辛酰氯(0.1ml，0.5mmol)。室温反应6h。反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液，稀盐酸溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。由柱层析(纯乙酸乙酯)得28mg淡黄色固体，产率55％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(t，J＝7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，6.22(s，1H)，5.83-5.69(m，2H)，5.45(d，J＝6.4Hz，1H)，2.88-2.74(m，5H)，2.52-2.46(m，3H)，2.29-2.24(m，3H)，1.63-1.62(d，J＝5.6Hz，3H)，1.26(s，11H)，0.98-0.86(m，6H)ppm.¹³CNMR(500MHz，CDCl₃)：δ199.37，169.94，169.44，165.25.154.61，149.31，138.46，133.27，128.24，123.33，119.82，73.82，59.53，58.45，44.10，43.60，41.70，32.10，31.69，31.59，28.88，27.86，25.61，22.56，19.41，18.41，17.20，14.03ppm.

实施例21

HDAC生化活性的测定

1.测定原理：化合物的生化活性测定是根据其抑制HDAC酶的去乙酰化作用程度来决定的。用荧光标记含有乙酰化的赖氨酸侧链的底物和HDAC酶作用之后，该荧光底物被去乙酰化，去乙酰化后的荧光标记的底物被酶裂解后，释放出荧光物质，该荧光物质在360nm光的激发下产生460nm的发射光。

2.具体步骤：HDAC的底物用反应缓冲液稀释至200M(反应浓度为20M)，将HDAC酶稀释至适当浓度，加入不同浓度的待测化合物，37℃反应30分钟，加入相同体积的2倍浓度底物发展液(developer)。室温孵育15分钟，最后用微孔板读板仪测定读数，激发光为360nm，发射光为460nm，数据用Prime4软件处理。

3.结果检测与分析：

上表中IC₅₀是指被抑制一半时的抑制剂浓度(50％ inhibitory concentration)。

从上表结果可以看出：上述化合物和阳性对比(SAHA)相比，具有显著的抑制HDAC酶的去乙酰化作用的活性。

Claims

1.具有通式I、II所示化学结构的13元环肽化合物，及其异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物。

其中：

R1基团为甲基，乙基，异丙基。

R2基团为甲基，正辛基。

R3基团为甲基，乙基，异丙基。

2.根据权利要求1所述的13元环肽化合物，其特征在于，其中：

R1基团为甲基，乙基，异丙基。

R2基团为甲基，正辛基。

R3基团为甲基，乙基，异丙基。

3.根据权利要求1-2所述的13元环肽化合物，其特征在于，所述化合物选自：

4.权利要求1-3中任一项所述化合物在制备预防或治疗与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病药物中的应用。

5.权利要求4所述的与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病包括癌症、神经变性疾病、疟疾和糖尿病。

6.权利要求5所述的与组蛋白去乙酰化酶调节异常有关的哺乳动物疾病包括淋巴癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病和宫颈癌。