CN105017096B - 一种油酰乙醇胺衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种油酰乙醇胺衍生物及其制备方法，该油酰乙醇胺衍生物的结构如下式所示：同时还公开了该类酰乙醇胺衍生物在降低血清中总胆固醇，甘油三酯含量，同时抑制脂肪酸水解酶FAAH、NAAA活性等方面的潜在作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种油酰乙醇胺衍生物、其制备方法，以及该类化合物在降低血清中总胆固醇，甘油三酯的含量，在抑制脂肪酸水解酶FAAH,NAAA活性等方面的潜在作用。
背景技术
心血管疾病是当今世界威胁人类健康最严重疾病之一,高血脂症是造成各种心血管疾病的主要因素,因此，高效的降血脂药对于心血管及其相关并发症的预防和治疗具有重要意义。
高血脂症一般表现为血清总胆固醇(TC)或甘油三脂(TG)高于正常值，目前临床使用的降血脂药多以化学合成药为主，具有代表性的有胆汁酸螯合剂、烟酸类、他汀类、贝特类等。然而，各种不良反应一直困扰着这几类降血脂活性良好的药物，以他汀类为例，其主要不良反应为转氨酶升高和骨骼肌毒性，2001年拜耳公司就曾因横纹肌溶解致死事件撤回已上市的拜斯亭‖(西立伐他汀)。除此之外的各类化学合成药都有不同程度的副反应，因而研究剂量小、疗效好、不良反应少的新型降血脂药物具有重要意义。
油酰乙醇胺(OEA)是一种内源性脂代谢调节剂，其结构式如下所示。OEA可通过激动过氧化物酶体增殖活化受体(PPARα)而产生降低食欲，促进脂质代谢，调节脂质平衡，调节能量代谢的生理活性。这一重要生理活性使OEA成为降血脂药物的新型先导化合物。然而，OEA作为内源性脂质极易被体内脂肪水解酶类如脂肪酰胺水解酶(FAAH)、N-酰基乙醇胺水解酸酰胺酶(NAAA)所降解，从而失去激动PPARα的能力，无法发挥调节脂代谢的作用，这也极大地限制了OEA作为药物 的应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种油酰乙醇胺衍生物、其制备方法及应用，该油酰乙醇胺衍生物可降低血清总胆固醇TC达81.06％，降低甘油三脂TG达90.99％，效果明显优于OEA；还可抑制脂肪酸水解酶活性，减少其对OEA的降解。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：
一种油酰乙醇胺衍生物，其结构如通式A所示：
所述通式A中，m＝7，n＝7或11，R基为以下结构式中的任意一种：
R0基为以下结构式中的任意一种：
其中，表示R基、R0基与R1基之间相连的位置。
一实施例中：所述油酰乙醇胺衍生物的结构为以下HDX-1、HDX-2、HDX-3、 HDX-4、HDX-5、HDX-6、HDX-7、HDX-8、HDX-9、HDX-10、HDX-11、HDX-12、HDX-13、HDX-14、HDX-15、HDX-16、HDX-17、HDX-18、HDX-19中的任意一个：
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：
上述之HDX-3、HDX-4、HDX-5、HDX-6、HDX-7的制备方法，包括以下步骤：
1)油酸和酰化试剂进行酰化反应得到酰化产物：
0℃下向油酸中加入催化剂，再加入溶剂溶解得到油酸溶液；另取酰化试剂溶解于溶剂中得到酰化试剂溶液，将酰化试剂溶液滴入至上述油酸溶液中，-10℃～10℃反应0.5h～2h,转移至室温反应2h，反应结束后，除去未反应的酰化试剂，即得酰化产物；所述油酸与酰化试剂的摩尔比为1:1～4；
2)酰化产物和H2N-R0或OH-R0经脱水缩合反应得到目标化合物：
加入溶剂将酰化产物溶解，并将其逐滴滴入含有H2N-R0或OH-R0、碱的混合液中，15～65℃反应3h～16h；反应结束后，反应液洗涤至pH为3，用溶剂萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗两次，取有机相干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物用体积比为10：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上提纯，即得目标化合物；所述酰化产物、H2N-R0或OH-R0与碱的摩尔比为1:1～4：1～4。
一实施例中：所述催化剂为DMF；所述溶剂为二氯甲烷；所述酰化试剂为草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、二氯亚砜中的一种；所述碱为三乙胺，且H2N-R0或OH-R0与三乙胺的摩尔比为1:1。
上述之HDX-1、HDX-2、HDX-8、HDX-9、HDX-10、HDX-11、HDX-12、HDX-13、HDX-14、HDX-15的制备方法，包括以下步骤：
油酸或芥酸与H2N-R0或OH-R0经缩合反应得到目标化合物：室温下向油酸或芥酸、H2N-R0或OH-R0及碱的混合物中加入催化剂，再加入溶剂溶解制得混合溶液；另取缩合剂溶解在溶剂中制得缩合剂溶液，并将缩合剂溶液逐滴滴入上述混合溶液中，30～60℃回流反应6～15h；反应结束后，反应液洗涤至pH为3，用溶剂萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗两次，取有机相干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物用体积比为10：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上提纯，即得目标化合物；所述油酸或芥酸、H2N-R0或OH-R0、 碱与缩合剂的摩尔比为1:1～4:1～2：1～3。
一实施例中：所述碱为三乙胺；所述催化剂为DMAP；所述溶剂为二氯甲烷；所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
上述之HDX-16、HDX-17、HDX-18、HDX-19的制备方法，包括以下步骤：
油胺与R0基取代的磺酰氯经缩合反应得到目标化合物：将R0基取代的磺酰氯溶解在溶剂中，冰浴条件下将其逐滴滴入至含有油胺、催化剂及碱的溶剂中，-10℃～30℃反应0.5h～4h，转移至室温反应3h；反应液洗涤至pH为3，用溶剂萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗两次，取有机相干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物依次用体积比为20:1、15:1、10：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上进行梯度提纯即得目标化合物；所述油胺、R0基取代的磺酰氯与碱的摩尔比为1:1～3：1～3。
一实施例中：所述溶剂为二氯甲烷；所述催化剂为DMF；所述碱为三乙胺。
具体地，化合物HDX-1，HDX-2，HDX-12，HDX-13合成路线如下：
化合物HDX-3合成路线如下：
化合物HDX-4，HDX-5，HDX-6，HDX-7合成路线如下：
化合物HDX-8，HDX-9，HDX-10，HDX-11，HDX-14，HDX-15合成路线如下：
化合物HDX-16，HDX-17，HDX-18，HDX-19合成路线如下：
上述合成路线中m＝7，n＝7或11；R0基结构式为下所示结构式中的任意一种：
本发明解决其技术问题所采用的技术方案之三是：
上述之一种油酰乙醇胺衍生物在制备预防和/或治疗高血脂药物中的应用。
一实施例中：所述预防和/或治疗高血脂包括降低血清总胆固醇和/或降低甘油三酯和/或抑制脂肪酸水解酶FAAH的活性和/或抑制脂肪酸水解酶NAAA的活性。
本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：
1.本发明的油酰乙醇胺衍生物是发明人在经过广泛而深入的研究之后发现的，该类化合物对血清总胆固醇TC，甘油三脂TG有明显的降低作用，其中化合物HDX-4,HDX-9,HDX-15,HDX-19与对照组相比，其分别降低血清中TC为79.75％、68.62％、及60.74％，降低TG为90.98％、83.66％及92.27％，与先导化合物OEA相比，其降低TG与TC的水平有明显提高，有望应用于新型降血脂药物的制备。
2.本发明的油酰乙醇胺衍生物还可以抑制脂肪酸水解酶FAAH，NAAA的活性， 从而抑制FAAH，NAAA对OEA的降解，实现稳定和提高OEA激动PPARα的作用，解决了长期以来由于OEA被降解而无法作为调节脂代谢有效药物的技术难题，取得了重大的技术突破，为OEA的临床应用提供了可能；此外，该类化合物还有望与OEA进行联合应用，而达到协同增效的目的。
3.本发明的油酰乙醇胺衍生物在降血脂效果上对TG有一定的选择性，为开发以TG为靶点的药物提供了思路。
4.本发明还提供了一种油酰乙醇胺衍生物的制备方法，该制备方法操作简便，反应条件温和，副产物少。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容：
实施例1：制备化合物HDX-4
1)油酸和酰化试剂进行酰化反应得到酰化产物：
0℃下将油酸(0.564g，2.0mmol)置于25mL两颈圆底烧瓶中，向油酸中滴入两滴催化剂DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，再加入10mL溶剂CH2Cl2溶解得到油酸溶液，将两颈圆底烧瓶一端用橡皮塞塞紧，另一端接尾气吸收装置；另取酰化试剂草酰氯(0.2mL，4.0mmol)溶解于1mL溶剂CH2Cl2中得到酰化试剂溶液，用注射器将酰化试剂溶液缓慢滴入至上述油酸溶液中，冰浴维持反应温度在-10℃～10℃反应0.5h,转移至室温反应2h，反应结束后，减压蒸馏除去未反应的酰化试剂草酰氯，即得酰化产物油酰氯；
2)酰化产物和H2N-R0或OH-R0经脱水缩合反应得到目标化合物：
加入2mL溶剂CH2Cl2将酰化产物油酰氯溶解，并将其逐滴滴入含有4-碘苯胺(0.526g,2.4mmol)、三乙胺(0.242g，2.4mmol)的混合液中，15～65℃反应3h；反应结束后，反应液用1M HCl洗涤至pH为3，用溶剂二氯甲烷萃取(3×15 mL)，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗两次，取有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物用体积比为10：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上提纯，得浅黄色固体0.715g，即为目标化合物，产率74％。m.p.:54.0-54.6℃；MS(ESI,m/z):484.5[M+H]+,507.3[M+Na]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.89(t,J＝6.4Hz,3H,CH3),1.26-1.31(m,20H,H-4-7,H12-17),1.66-1.75(m,2H,H-3),1.99-2.03(m,4H,H-8,11),2.33(t,J＝8.0Hz,2H,H-2),5.30-5.39(m,2H,H-9,10),7.30(d,J＝8.0Hz,2H,H-2',6'),7.59(d,J＝8.0Hz,2H,H-3',5'),7.47(brs,H,NH)；13CNMR(CDCl3,100MHz):δ14.14,22.20,25.55,27.18,27.24,29.14,29.24,29.29,29.33,29.54,29.67,29.71,29.80,31.92,37.79,87.29,121.71,129.71,130.05,137.76,137.87,171.63ppm。
实施例2：制备化合物HDX-5
1)油酸和酰化试剂进行酰化反应得到酰化产物：
0℃下将油酸(0.564g，2.0mmol)置于25mL两颈圆底烧瓶中，向油酸中滴入两滴催化剂DMF，再加入10mL溶剂CH2Cl2溶解得到油酸溶液，将两颈圆底烧瓶一端用橡皮塞塞紧，另一端接尾气吸收装置；另取酰化试剂草酰氯(0.2mL，4.0mmol)溶解于1mL溶剂CH2Cl2中得到酰化试剂溶液，用注射器将酰化试剂溶液缓慢滴入至上述油酸溶液中，冰浴维持反应温度在-10℃～10℃反应0.5h,转移至室温反应2h，反应结束后，减压蒸馏除去未反应的酰化试剂草酰氯，即得酰化产物油酰氯；
2)酰化产物和H2N-R0或OH-R0经脱水缩合反应得到目标化合物：
加入2mL溶剂CH2Cl2将酰化产物油酰氯溶解，并将其逐滴滴入含有4-溴苯胺(0.408g,2.4mmol)、三乙胺(0.242g，2.4mmol)的混合液中，15～65℃反 应3h；反应结束后，反应液用1M HCl洗涤至pH为3，用溶剂二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗两次，取有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物用体积比为10：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上提纯，得浅黄色固体0.623g，即为目标化合物，产率：72％。m.p.:53.0-53.5℃；MS(ESI,m/z):436.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.89(t,J＝6.4Hz,3H,CH3),1.24-1.27(m,20H,H-4-7,H12-17),1.65-1.73(m,2H,H-3),1.99-2.02(m,4H,H-8,11),2.19(t,J＝8.0Hz,2H,H-2),5.27-5.39(m,2H,H-9,10),7.30(d,J＝8.0Hz,2H,H-2',6'),7.59(d,J＝8.0Hz,2H,H-3',5'),7.44(br s,H,NH)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ14.15,22.19,25.53,27.16,27.24,27.27,29.14,29.24,29.29,29.33,29.54,29.67,29.71,29.80,31.92,37.79,87.29,121.71,129.71,130.05,137.76,137.87,171.63ppm。
本领域普通技术人员可知，当本发明的技术参数在以下范围内变化时，可以预期得到化合物HDX-3、HDX-6、HDX-7：
1)油酸和酰化试剂进行酰化反应得到酰化产物：
0℃下将油酸置于25mL两颈圆底烧瓶中，向油酸中加入催化剂，再加入溶剂溶解得到油酸溶液；将两颈圆底烧瓶一端用橡皮塞塞紧，另一端接尾气吸收装置；另取酰化试剂溶解于溶剂中得到酰化试剂溶液，用注射器将酰化试剂溶液缓慢滴入至上述油酸溶液中，-10℃～10℃反应0.5h～2h,转移至室温反应2h，反应结束后，减压蒸馏除去未反应的酰化试剂，即得酰化产物；所述油酸与酰化试剂的摩尔比为1:1～4；
2)酰化产物和H2N-R0或OH-R0经脱水缩合反应得到目标化合物：
加入溶剂将酰化产物溶解，并将其逐滴滴入含有H2N-R0或OH-R0、碱的混 合液中，15～65℃反应3h～16h；反应结束后，反应液用1M HCl洗涤至pH为3，用溶剂萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗两次，取有机相加无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物用体积比为10：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上提纯，即得目标化合物；所述酰化产物、H2N-R0或OH-R0与碱的摩尔比为1:1～4：1～4。
所述催化剂为DMF；所述溶剂为二氯甲烷；所述酰化试剂为草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、二氯亚砜中的一种；所述碱为三乙胺，且H2N-R0或OH-R0与三乙胺的摩尔比为1:1；所述R0基为以下结构式中的任意一种：
其中，表示R基、R0基与R1基之间相连的位置。
实施例3：制备化合物HDX-8
油酸与H2N-R0或OH-R0经缩合反应得到目标化合物：室温下将油酸(0.564g，2.0mmol)、4-胺基苯甲酸甲酯(0.371g,2.4mmol)及三乙胺(0.303g，3.0mmol,0.4mL)置于25mL圆底烧瓶中，向上述混合物中滴入两滴催化剂DMAP(4-二甲氨基吡啶)，再加入10mL溶剂CH2Cl2(除水)溶解制得混合溶液；另取缩合剂EDC·HCl(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)(0.576g,3.0mmol)溶解在4mL溶剂CH2Cl2中制得缩合剂溶液，并将缩合剂溶液逐滴滴入上述混合溶液中，40℃回流反应8h；反应结束后，反应液用1M HCl洗涤至pH为3，用溶剂二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗两次，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物用体积比为10：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上提纯，得白色固体0.597g，即为目标化合物，产率72％。m.p.:74.4-74.6℃；MS(ESI,m/z):406.5[M+Na]+； 1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.88(t,J＝6.8Hz,3H,CH3),1.26-1.31(m,20H,H4-7,H12-17),1.69-1.76(m,2H,H-3),1.98-2.02(m,4H,H-8,11),2.38(t,J＝7.6Hz,2H,H-2),3.90(s,3H,-OCH3),5.3-5.39(m,2H,H-9,-10),7.61(d,J＝8.4Hz,2H,H-2',6'),7.64(br s,H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H,H-3',-5')；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ14.11,22.68,25.48,27.16,27.28,29.11,29.23,29.27,29.33,29.53,29.66,29.70,29.77,31.90,37.86,52.01,118.78,125.40,129.69,130.04,130.82,142.28,166.68,171.80ppm。
实施例4：制备化合物HDX-10
油酸与H2N-R0或OH-R0经缩合反应得到目标化合物：室温下将油酸(0.564g，2.0mmol)、4-氨基苯乙酸乙酯(0.432g,2.4mmol)及三乙胺(0.303g，3.0mmol,0.4mL)置于25mL圆底烧瓶中，向上述混合物中滴入两滴催化剂DMAP，再加入10mL溶剂CH2Cl2(除水)溶解制得混合溶液；另取缩合剂EDC·HCl(0.576g,3.0mmol)溶解在4mL溶剂CH2Cl2中制得缩合剂溶液，并将缩合剂溶液逐滴滴入上述混合溶液中，40℃回流反应8h；反应结束后，反应液用1M HCl洗涤至pH为3，用溶剂二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗两次，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物用体积比为10：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上提纯，得白色固体0.727g，即为目标化合物，产率：82％。m.p.:61.7-63.2℃；MS(ESI,m/z):444.5[M+H]+；1H NMR(CDCl3,400MHz):δ0.89(t,J＝6.8Hz,3H,-CH3),1.23(t,J＝7.2Hz,3H,-OCH2CH3),1.26-1.32(m,20H,H4-7,H12-17),1.67-1.72(m,2H,H-3),1.99-2.02(m,4H,H-8,-11),2.33(t,J＝7.6Hz,2H,H-2),3.57(s,2H,-CH2CO),4.14(q,J＝7.2Hz,2H,-OCH2CH3),5.33-5.36(m,2H,H-9,-10),7.20(d,J＝8.4Hz,2H,H-3',-5'),7.46(d,J＝8.4Hz, 2H,H-2',6'),7.54(br s,H,NH)；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ14.11,14.17,22.68,25.64,27.18,27.23,29.15,29.27,29.32,29.53,29.66,29.72,29.77,31.90,37.71,40.81,60.89,119.98,129.73,130.00,137.08,170.58,171.75ppm。
本领域普通技术人员可知，当本发明的技术参数在以下范围内变化时，可以预期得到化合物HDX-1、HDX-2、HDX-9、HDX-11、HDX-12、HDX-13、HDX-14、HDX-15：
室温下将油酸或芥酸、H2N-R0或OH-R0及碱置于25mL圆底烧瓶中，向上述混合物中加入催化剂，再加入溶剂溶解制得混合溶液；另取缩合剂溶解在溶剂中制得缩合剂溶液，并将缩合剂溶液逐滴滴入上述混合溶液中，30～60℃回流反应6～15h；反应结束后，反应液用1M HCl洗涤至pH为3，用溶剂萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗两次，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物用体积比为10：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上提纯，即得目标化合物；所述油酸或芥酸、H2N-R0或OH-R0、碱与缩合剂的摩尔比为1:1～4:1～2:1～3。
所述碱为三乙胺；所述催化剂为DMAP；所述溶剂为二氯甲烷；所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；所述R0基为以下结构式中的任意一种：
其中，表示R基、R0基与R1基之间相连的位置。
实施例5：制备化合物HDX-18
油胺与R0基取代的磺酰氯经缩合反应得到目标化合物：将2-氯乙基磺酰氯(0.302g,2.4mmol)溶解在1mL溶剂CH2Cl2中，冰浴条件下将其逐滴滴入至 25mL的圆底烧瓶内含有油胺(0.530g，2.0mmol)、催化剂DMF(2滴)及三乙胺(0.305g，3.0mmol,0.4mL)的10mL溶剂CH2Cl2中，冰浴维持反应温度在-10℃～30℃反应0.5h，转移至室温反应3h；反应液用1MHCl洗涤至pH为3，用溶剂二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗两次，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物依次用体积比为20:1、15:1、10：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上进行梯度提纯，得到浅黄色液体0.597g，即为目标化合物，产率72％。MS(ESI,m/z):358.4[M+H]+；1H NMR(CDCl 3,400MHz):δ0.90(t,J＝6.8Hz,3H),1.25-1.28(m,22H),150-1.57(m,2H,H-2),1.95-2.04(m,4H,H-8,-11),2.97-3.02(m,2H,H-1),4.50-4.54(m,H,NH),5.32-5.38(m,2H,H-9,-10),5.93(d,J＝9.96Hz,H,H-1'),6.23(d,J＝16.37Hz,H,H-1'),6.51(dd,J＝9.96Hz,16.37Hz,H,H-2')；13C NMR(CDCl 3,100MHz):δ14.11,14.32,22.69,24.85,27.22,29.09,29.25,29.32,29.45,29.53,29.59,29.78,31.92,34.40,61.03,121.53,127.95,129.87,129.91,131.07,154.36,165.83,171.76ppm。
实施例6：制备化合物HDX-19
油胺与R0基取代的磺酰氯经缩合反应得到目标化合物：将异丙基磺酰氯(0.340g,2.4mmol)溶解在1mL溶剂CH2Cl2中，冰浴条件下将其逐滴滴入至25mL的圆底烧瓶内含有油胺(0.530g，2.0mmol)、催化剂DMF(2滴)及三乙胺(0.305g，3.0mmol,0.4mL)的10mL溶剂CH2Cl2中，冰浴维持反应温度在-10℃～30℃反应0.5h，转移至室温反应3h；反应液用1MHCl洗涤至pH为3，用溶剂二氯甲烷萃取(3×15mL)，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗两次，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物依次用体积比为20:1、15:1、10：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上进行梯度 提纯，得到浅黄色液体0.540g，即为目标化合物，产率73％。MS(ESI,m/z):374.2[M+H]+；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ0.90(t,J＝6.8Hz,3H,H-18),1.27-1.30(m,22H,H3-7,H12-17),1.37(s,3H,H-1'),1.39(s,,3H,H-3'),1.52-1.59(m,2H,H-2),1.95-2.04(m,4H,H-8,-11),3.07-3.12(m,H,H-1),3.16-3.21(m,H,H-2'),4.30(t,J＝6.0Hz,H,NH),5.33-5.39(m,2H,H-9,-10)；13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ14.11,16.64,22.68,26.59,27.17,27.21,29.21,29.31,29.41,29.51,29.52,29.65,29.71,29.76,30.71,31.90,43.72,53.26,129.75,129.99ppm。
本领域普通技术人员可知，当本发明的技术参数在以下范围内变化时，可以预期得到化合物HDX-16、HDX-17：
将R0基取代的磺酰氯溶解在溶剂中，冰浴条件下将其逐滴滴入至25mL的圆底烧瓶内含有油胺、催化剂及碱的溶剂中，-10℃～30℃反应0.5h～4h，转移至室温反应3h；反应液用1M HCl洗涤洗涤至pH为3，用溶剂萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗两次，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物依次用体积比为20:1、15:1、10：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上进行梯度提纯即得目标化合物；所述油胺、R0基取代的磺酰氯与碱的摩尔比为1:1～3:1～3。
所述溶剂为二氯甲烷；所述催化剂为DMF；所述碱为三乙胺；所述R0基为以下结构式中的任意一种：
其中，表示R基、R0基与R1基之间相连的位置。
上述实施例均能实现下述实验例之技术效果：
实验例1：降血脂活性测试：
Triton WR-1339诱导的高血脂症小鼠模型的建立：Triton WR-1339是非离子型去污剂，可以抑制血液中脂蛋白清除；改变HDL-C的结构并抑制HDL-C中卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性及脂蛋白脂酶(LPL)活性；增强HMG-CoA活性而增加胆固醇的合成，从而通过抑制内源性脂质清除和促进内源性脂质合成两方面快速升高血脂，是常用的急性高血脂模型诱导剂。本实验中通过腹腔注射Tri ton WR-1339(400mg/kg)建立小鼠的急性高血脂模型。
利用上述小鼠急性高血脂模型，以TC和TG两个指标为依据检测了合成的19种化合物的降血脂活性。整个实验，模型稳定，全部数据采用AVON统计软件进行方差分析，所得资料具有统计学意义。实验结果如表1所示：
表1 化合物HDX-1～HDX-19的降血脂活性
实验结果显示:多数化合物具有降血脂活性，能够很好的降低TC和TG。其中化合物HDX-2、HDX-3、HDX-4、HDX-8、HDX-9及HDX-19降低TC和TG均达到50％以上。化合物HDX-3、HDX-4、HDX-9、HDX-15及HDX-9与先导化合物OEA相比，降低TG和TC的能力更好；其分别降低TC为72.04％、79.75％、68.62％、81.06％和60.74％，分别降低血清中TG达94.70％、90.98％、90.99％、83.66％及92.27％。总体而言，该类化合物降低TG的能力强于降低TC，显示该类化合物在降低TG方面有良好的选择性。
实验例2：化合物体外酶抑制实验
1)NAAA酶抑制反应实验
NAAA能将FAE(十七碳烯酸乙醇胺)水解为十七碳烯酸和乙醇胺，若在反应体系中加入酶抑制剂，则这种底物会相应减少，对比不加抑制剂的对照组和加入抑制物的实验组的FAE水解底物的多少，可间接反应NAAA的活性，从而间接得出抑制剂对NAAA的抑制能力。
2)FAAA酶抑制反应实验
FAAH能将AEA(花生四烯酸乙醇胺)水解为花生四烯酸和乙醇胺，反应体系中若加入对FAAH有抑制作用的分子，则FAAH降解AEA的能力下降，其水解产物花生四烯酸也会减少，因此通过对比不加抑制剂的对照组和加入抑制物的实验组的FAE水解底物的多少，可间接反应FAAH的活性，从而间接得出抑制剂对FAAH的抑制能力。
实验结果如表2所示：
表2 化合物HDX-1～HDX-19的降血脂活性
注：NA代表无活性。
实验结果显示：大部分化合物具有体外抑制酶活性，其中HDX-2、HDX-3和HDX-19三个化合物对两种酶的抑制活性都达到了50％以上。为了更准确的表示化合物对酶的抑制活性，对抑制活性较强的化合物HDX-3检测了半数有效浓度IC50，结果显示HDX-3能在较低浓度抑制酶的活性。HDX-3抑制FAAH酶和NAAA酶的IC50分别为22.56μM和10.68μM。
由上述实验例可知，本发明的油酰乙醇胺衍生物对血清总胆固醇TC，甘油三脂TG有明显的降低作用，与先导化合物OEA相比效果明显提高；同时，该类化合物还可以抑制脂肪酸水解酶FAAH，NAAA的活性，从而抑制FAAH，NAAA对OEA的降解，实现稳定和提高OEA激动PPARα的作用，解决了长期以来由于OEA被降解而无法作为调节脂代谢有效药物的技术难题，取得了重大的技术突破，还有望与OEA进行联合应用，而达到协同增效的目的。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (7)
1.一类油酰乙醇胺衍生物，其特征在于：所述油酰乙醇胺衍生物的结构为以下HDX-3、HDX-4、HDX-9、HDX-15中的任意一个：
2.根据权利要求1所述的一类油酰乙醇胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述HDX-3、HDX-4的制备方法包括以下步骤：
1)油酸和酰化试剂进行酰化反应得到酰化产物：
-2℃～2℃下向油酸中加入催化剂，再加入溶剂溶解得到油酸溶液；另取酰化试剂溶解于溶剂中得到酰化试剂溶液，将酰化试剂溶液滴入至上述油酸溶液中，-15℃～15℃反应0.4h～3h,转移至室温反应1～3h，反应结束后，除去未反应的酰化试剂，即得酰化产物；所述油酸与酰化试剂的摩尔比为1:0.8～5；
2)酰化产物和H2N-R0或OH-R0经脱水缩合反应得到目标化合物：
加入溶剂将酰化产物溶解，并将其逐滴滴入含有H2N-R0或OH-R0、碱的混合液中，10～70℃反应2h～18h；反应结束后，反应液洗涤至pH为2.8～3.2，用溶剂萃取，合并有机相，洗涤，取有机相干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物用体积比为9～11：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上提纯，即得目标化合物；所述酰化产物、H2N-R0或OH-R0与碱的摩尔比为1:0.8～5：0.8～5。
3.根据权利要求2所述的一类油酰乙醇胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂为DMF；所述溶剂为二氯甲烷；所述酰化试剂为草酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、二氯亚砜中的一种；所述碱为三乙胺，且H2N-R0或OH-R0与三乙胺的摩尔比为1:1。
4.根据权利要求1所述的一类油酰乙醇胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述HDX-9、HDX-15的制备方法包括以下步骤：
油酸或芥酸与H2N-R0或OH-R0经缩合反应得到目标化合物：室温下向油酸或芥酸、H2N-R0或OH-R0及碱的混合物中加入催化剂，再加入溶剂溶解制得混合溶液；另取缩合剂溶解在溶剂中制得缩合剂溶液，并将缩合剂溶液逐滴滴入上述混合溶液中，25～65℃回流反应5～16h；反应结束后，反应液洗涤至pH为2.8～3.2，用溶剂萃取，合并有机相，洗涤，取有机相干燥，过滤，浓缩得到粗产物；粗产物用体积比为9～11：1的正己烷-乙酸乙酯混合液在硅胶色谱柱上提纯，即得目标化合物；所述油酸或芥酸、H2N-R0或OH-R0、碱与缩合剂的摩尔比为1:0.8～5:0.8～2.5：0.8～3.5。
5.根据权利要求4所述的一类油酰乙醇胺衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱为三乙胺；所述催化剂为DMAP；所述溶剂为二氯甲烷；所述缩合剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
6.根据权利要求1所述的一类油酰乙醇胺衍生物在制备预防和/或治疗高血脂药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的一类油酰乙醇胺衍生物在制备预防和/或治疗高血脂药物中的应用，其特征在于：所述预防和/或治疗高血脂包括降低血清总胆固醇和/或降低甘油三酯和/或抑制脂肪酸水解酶FAAH的活性和/或抑制脂肪酸水解酶NAAA的活性。
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