CN101781321B - 拉格唑拉（Largazole）及其类似物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种Largazole及其类似物的合成方法，该合成方法以在有机溶剂中，L-苹果酸二甲酯和硼烷的二甲硫醚溶液起始反应，最后得到具有以下结构式的化合物17，本发明所述合成方法简便，合成路线短及经济适用，且本发明所述方法合成的化合物具有高的抗癌活性及选择性，
Description
技术领域
本发明属于医药生化领域，具体涉及一种Largazole和它的类似物的合成方法。
背景技术
Largazole是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够有效抑制肿瘤细胞的增殖。组蛋白去乙酰化酶抑制剂是一类新型靶向抗癌物质，具有调节基因表达、抑制增殖、诱导细胞分化以及肿瘤细胞凋亡等作用。临床前研究表明Largazole能够选择性杀死肿瘤细胞。Largazole是由美国佛罗里达大学的Dr.Hendrik Luesch研究团队由蓝绿菌中分离出来.但由于來源菌种培养不易，研究材料不足而不能进行大規模生理活性研究。这促使人们希望能够通过简短高效的合成这类化合物，以便应用于更进一步的临床研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成Largazole及其类似物的全新方法。该方法简便、合成路线短、经济。
本发明是从L-苹果酸二甲酯为原料经过14步反应合成了目标化合物Largazole。反应式如下：
本发明的方法具体地说从L-苹果酸甲酯为原料，通过14步反应合成了目标化合物17。
1)在有机溶剂中和0℃～50℃下，化合物1、叔丁基二甲基硅氯和有机碱反应5-10小时，获得化合物2；其中，化合物1、叔丁基二甲基硅氯和有机碱的摩尔比为：1.0∶2.0～3.0∶ 2.0～3.1；
2)在混合溶剂中和0℃～室温下，化合物2和无机碱反应1-5小时，获得化合物3；其中，化合物2和无机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～1.5；建议无机碱是氢氧化钾或氢氧化锂；
3)在有机溶剂中和0℃～50℃下，化合物3、三甲硅基乙醇、缩合剂和有机碱反应5-10小时得化合物4；其中，化合物3、三甲硅基乙醇，缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～5∶1.0～5∶1.0～5；建议反应在惰性气体保护下进行，如氮气保护下；
4)在有机溶剂中和-40℃～0℃下，化合物4和樟脑磺酸反应3-10小时得化合物5；其中，化合物4和樟脑磺酸的摩尔比为：1.0∶0.05～0.5；
5)在有机溶剂中和-78℃～0℃下，化合物5和氧化剂反应1-5小时得化合物6；其中，化合物5和氧化剂的摩尔比为：1.0∶1.0～5；
6)在有机溶剂中和-78℃～0℃下，化合物6、化合物7和有机碱如NaHMDS反应1-5小时得化合物8；其中，化合物6、化合物7和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～2.0∶1.0～1.8；建议反应在惰性气体保护下进行，如氮气保护下；
7)在有机溶剂中和-40℃～0℃下，化合物8和樟脑磺酸反应3-10小时得化合物9；其中，化合物8和樟脑磺酸的摩尔比为：1.0∶0.05～0.5；
8)在有机溶剂中和0℃～室温下，化合物9、硫代辛酸、三苯基磷和偶氮二羧酸酯反应1-5小时得化合物10；其中，化合物9、硫代辛酸、三苯基磷和偶氮二羧酸酯的摩尔比为：1.0∶1.0～3.0∶1.0～5.0∶1.0～5.0；建议反应在惰性气体保护下进行，如氮气保护下；
9)在有机溶剂中和-40℃～0℃下，化合物10和樟脑磺酸反应3-12小时得化合物11；其中，化合物10和樟脑磺酸的摩尔比为：1.0∶0.05～1.0；
10)在有机溶剂中和0℃～室温下，化合物11、Fmoc保护的氨基酸、缩合剂和有机碱反应5-20小时得化合物12；其中，化合物11、Fmoc保护的氨基酸、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～5∶1.0～5∶1.0～5。建议反应在惰性气体保护下进行，如氮气保护下；
11)在有机溶剂中，化合物12和有机碱如哌啶反应0.5-5小时得化合物13；其中，化合物12和有机碱的摩尔比为：1.0∶0.1～5；
12)在有机溶剂中和0℃～室温下，化合物13、化合物14、缩合剂和有机碱反应5-20小时得化合物15；其中，化合物13、化合物14、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～2∶1.0～5∶1.0～5；
13)在有机溶剂中和0℃～室温下，化合物15和酸反应1-5小时得化合物16；其中，化合物15和酸的摩尔比为：1.0∶1.0～10；
14)在有机溶剂中和0℃～室温下，化合物16、缩合剂如HATU和有机碱反应5-20小时得化合物17；其中，化合物16、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～20∶1.0～20。建议反应在惰性气体保护下进行，如氮气保护下；
上述有机溶剂可以是特征是所述的有机溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、DMP、甲醇、乙醇、石油醚、正己烷或乙醚等。
本发明是一种方法简便，合成路线短及经济适用的合成方法。本发明的化合物具有高的抗癌活性及选择性。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
1)氮气保护下，化合物1(5g，37.3mmol，在有机溶剂中和0℃～室温下，化合物L-苹果酸甲酯和硼烷的二甲硫醚溶液反应1-3小时获得化合物1)DMAP(4-二甲氨基吡啶0.5g，0.41mmol)和咪唑(8.6g，126.3mmol)溶于100ml二氯甲烷中配成溶液。在冰浴下，缓慢滴加TBDMSCl(叔丁基二甲基氯硅烷，11.2g，74.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。滴完后，室温搅拌过夜。反应液依次用水，饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到无色油状物9.2g(化合物2)，产率89％。
2)
化合物2(5.43g，15.0mmol)溶于75ml四氢呋喃中。在冰浴下，缓慢滴加KOH(0.84g，15.0mmol)的水(5ml)溶液。滴完后，室温搅拌1小时。反应液用稀盐酸调PH值为3，然后加入乙酸乙酯100ml。有机相依次用水，饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到无色油状物4.96g(化合物3)，产率95％。
3)
室温搅拌，氮气保护下，化合物3(3.48g，10.0mmol)DCC(缩合剂N，N′-二环己基碳二亚 胺0.5g，10mmol)和TMSEOH(8.三甲硅基乙醇6g，10mmol)溶于100ml二氯甲烷中配成溶液。在冰浴下，缓慢滴加TBDMSCl(11.2g，74.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。滴完后，室温搅拌过夜。反应液依次用水，饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，硅胶柱层析得到无色油状物9.2g(化合物4)，产率89％。
[α]23 D：-31.7(c1，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.17-4.12(m，3H)，3.58(dd，J＝9.6，5.2Hz，1H)，3.41(dd，J＝9.6，7.2Hz，1H)，2.61(dd，J＝14.8，4.4Hz，1H)，2.33(dd，J＝14.8，8.0Hz，1H)，0.98(dd，J＝9.6，7.2Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.86(s，9H)，0.05(s，12H)，0.04(s，9H)ppm.13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ172.1，70.4，67.0，62.4，40.4，25.9，25.8，18.3，18.0，17.3，-4.4，-5.0，-5.4ppm.MS(EI，m/z)：449(M++1).HRMS(ESI)：calcd for C21H48NaO4Si3[MNa+]471.2758，found 471.2753。
4)
化合物4(9.2g，20.5mmol)溶解在50ml 50％的甲醇/二氯甲烷溶液中，冷却至-10℃下，将0.96g樟脑磺酸溶解在0.5ml甲醇中并加入到反应瓶中，保持-10℃，搅拌8小时。用5ml饱和碳酸氢钠淬灭反应，蒸干有机溶剂，二氯甲烷提取3次，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(10％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物5.5g(化合物5)，产率82％。
[α]23 D：-23.8(c0.6，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.22-4.17(m，3H)，3.61(m，1H)，3.55(m，1H)，2.53(dd，J＝6.2，2.2Hz，2H)，1.92(dd，J＝7.2，5.6，OH)，0.99(t，J＝4.0Hz，2H)，0.89(s，9H)，0.10(s，3H)，0.08(s，3H)，0.04(s，9H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.3，68.6，66.2， 62.9，38.1，25.9，18.3，17.3，-1.52，-5.42ppm.MS(EI，m/z)：335(M++1).HRMS(ESI)：calcd forC15H34NaO4Si2[MNa+]357.1893，found 357.1896。
5.)
-78℃下，将3ml干燥DMSO缓慢加入到1.8ml重蒸草酰氯的二氯甲烷溶液中，搅拌30分钟后，将溶解有化合物5(3.5g，10.5mmol)的二氯甲烷溶液缓慢加入反应瓶。搅拌1小时后，缓慢滴加12ml干燥三乙胺，升至室温，反应一小时。饱和氯化铵淬灭，饱和食盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色油状物3.32g(化合物6)，产率95％。
6.)
氮气保护下，化合物6(3.5g，10.5mmol)和化合物7(4.02g，10.5mmol)溶于四氢呋喃50ml中，冷却至-78℃，缓慢滴加2MNaHMDS的THF溶液(5.4ml，10.8mmol)，反应1小时，饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯提取三次，污水硫酸钠干燥有机层，浓缩，柱层析纯化(5％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物3.68g(化合物8)，产率72％。
[α]23 D：-22.8(c 0.5，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.63(ddd，J＝15.6，6.8，6.8Hz，1H)，5.49(dd，J＝15.6，6.8Hz，1H)，4.54(dd，J＝12.4，7.2Hz，1H)，4.14(m，2H)，3.63(t，J＝6.8Hz，2H)，2.49(dd，J＝14.4，8.4Hz，1H)，2.38(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H)，2.22(dt，J＝13.4，6.8Hz，2H)， 0.98(m，2H)，0.89(s，9H)，0.85(s，9H)，0.07-0.03(m，21H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.3，134.0，127.7，126.4(minor)，70.7，66.1，62.8，62.6，62.5，44.2，31.5，26.0，25.8，25.7，18.3，18.0，17.3，-1.5，-4.2，-4.3，-5.0，-5.3ppm.MS(EI，m/z)：489(M++1).HRMS(ESI)：calcd forC24H53O4Si3[MH+]489.3253，found 489.3258。
7)
3.68g化合物8溶解在45ml二氯甲烷溶液中，冷却至-10℃，将0.36g樟脑磺酸溶解在5ml甲醇中并加入到反应瓶中，搅拌8小时。用5ml饱和碳酸氢钠淬灭反应，蒸干有机溶剂，水洗，二氯甲烷提取3次，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(15％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物1.95g，(化合物9)产率70％。[α]23 D＝-22.0(c 0.63，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.58(m，2H)，4.54(dd，J＝12.4，6.6Hz，1H)，4.13(m，2H)，3.65(m，2H)，2.51(dd，J＝14.4，7.2Hz，1H)，2.41(dd，J＝14.4，5.8Hz，1H)，2.27(dt，J＝12.4，6.0Hz，2H)，0.97(m，2H)，0.88(s，9H)，0.05(s，15H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ171.3，135.6，126.9，70.4，62.6，61.7，44.1，35.5，25.8，25.7，18.1，17.3，-1.5，-4.3，-5.0ppm.MS(EI，m/z)：375(M++1).HRMS(ESI)：calcd for C18H38NaO4Si2[MNa+]397.2206，found 397.2206.
8.)
冰浴，氮气保护下，将DIAD(1.66ml)滴加到三苯基膦(2.16g，8.23mmol)的二氯甲烷溶 液中，搅拌15分钟，将化合物9(1.95g，5.20mmol)，硫代正辛酸(1.32g，8.23mmol)依次加入反应瓶，室温搅拌过夜。依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(10％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物2g(化合物10)，产率74％。
.[α]23 D：-11.2(c 0.30，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.62(m，1H)，5.51(dd，J＝15.6，6.4Hz，1H)，4.54(dd，J＝13.6，6.0Hz，1H)，4.14(m，2H)，2.90(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54-2.46(m，3H)，2.38(dd，J＝14.4，5.2Hz，1H)，2.27(dd，J＝14.0，7.2Hz，2H)，1.65(t，J＝7.2Hz，2H)，1.30-1.27(m，8H)，0.99(m，2H)，0.96-0.89(12H)，0.07-0.03(m，15H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ199.5，199.3(minor)，171.3，171.0(minor)，134.3，128.4，127.3(minor)，70.4，65.9(minor)，62.6，44.2，43.9(minor)，32.0，31.6，28.9，28.3，27.9(minor)，25.8，25.7，22.6，18.0，17.3，14.0，-1.5，-4.2，-4.4，-5.0ppm.MS(EI，m/z)：517(M++1).HRMS(ESI)：calcd for C26H52NaO4SSi2[MNa+]539.3023，found 539.3027。
9.)
化合物10(2g，3.87mmol)溶解在50％的甲醇/二氯甲烷(20ml)溶液中，冷却至0℃，将0.91g樟脑磺酸溶解在1ml甲醇中并加入到反应瓶中，搅拌过夜。用5ml饱和碳酸氢钠淬灭反应，蒸干有机溶剂，水洗，二氯甲烷提取3次，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯 化(20％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物1.12g(化合物11)，产率71％。
[α]23 D：-10.1(c 0.95，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.71(m，1H)，5.54(dd，J＝15.2，6.4Hz，1H)，4.8and 4.49(m，1H)，4.20(m，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)，2.56-2.45(m，4H)，2.30(dd，J＝14.0，7.0Hz，2H)，1.65(m，2H)，1.29-1.26(m，8H)，1.00(m，2H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，0.03(s，9H)ppm.MS(EI，m/z)：403(M++1).HRMS(ESI)：calcd for C20H38NaO4SSi[MNa+]425.2158，found 425.2159。
冰浴，氮气保护下化合物11(0.2g，0.5mmol)和Fmoc-val-OH(0.87g，2.67mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，依次加入EDCI(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride0.47g，)、DMAP(4-二甲氨基吡啶10mg)，DIEA(N，N-二异丙基乙胺0.34ml)，室温反应一小时，依次用水，饱和氯化钠洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(15％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物0.31g(化合物12)，产率84％。
[α]23 D：-13.5(c 0.52，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76(d，J＝7.6Hz，2H)，7.60(m，2H)，7.40(dd，J＝7.4Hz，2H)，7.31(dd，J＝7.4Hz，2H)，5.84and 5.76(m，1H)，5.67(dd，J＝13.6，7.2Hz，1H)，5.53(dd，J＝15.2，7.2Hz，1H)，5.32(d，J＝8.8Hz，1H)，4.39(t，J＝6.8Hz，2H)，4.29(dd， J＝9.2，4.4Hz，1H)，4.23(t，J＝7.2，1H)，4.17(t，J＝8.4Hz，2H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(dd，J＝15.6，7.6Hz，1H)，2.59(dd，J＝15.6，5.6Hz，1H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，2.29(dt，J＝13.6，6.8Hz，2H)，2.18(m，1H)，1.65(m，2H)，1.30-1.27(m，8H)，0.97-0.83(m，11H)，0.03(s，9H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ199.2，170.9，169.5，156.2，144.0，141.3，133.3，128.4，127.7，127.6，127.1，125.1，120.0，71.8，67.1，63.1，58.9，47.1，44.1，39.7，32.2，31.6，31.4，29.7，28.9，28.1，25.6，23.0，22.6，20.1，19.0，17.4，14.0，-1.30ppm.MS(EI，m/z)：723(M++1).HRMS(ESI)：calcdfor C40H57NNaO7SSi[MNa+]746.3523，found 746.3521。
化合物12(0.31g，0.52mmol)加入到10％哌啶/二氯甲烷混合溶液(10ml)中，室温搅拌四小时。蒸干溶剂，快速柱层析(30％乙酸乙酯/石油醚)，得到粗产物。
氮气保护下，将上一步粗产物和化合物14(0.201g，0.56mmol)加入10ml干燥二氯甲烷中，再依次加入0.072g HOAt(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)，0.2g HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)，0.076ml DIEA，室温搅拌过夜。依次用水，饱和氯化钠 洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(30％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物化合物15 0.175g，产率53％。
[α]23 D：-36.1(c1.2，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(s，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，5.84and 5.76(m，1H)，5.67(dd，J＝13.7，7.2Hz，1H)，5.53(dd，J＝15.6，7.2Hz，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，4.49(dd，J＝9.2，4.7Hz，1H)，4.17(t，J＝8.4Hz，2H)，3.78(d，J＝11.6Hz，1H)，3.33(d，J＝11.6Hz，1H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.72(dd，J＝15.6，7.6Hz，1H)，2.61(dd，J＝15.6，5.6Hz，1H)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H)，2.28(dt，J＝13.6，6.8Hz，2H)，2.15(m，1H)，1.65(m，2H)，1.63(s，3H)，1.48(s，9H)，1.30-1.20(m，8H)，0.98(m，2H)，0.96-0.85(m，9H)，0.03(s，9H)ppm. 13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ199.3，174.5，170.4，169.5，163.2，155.6，148.8，133.2，128.4，121.4，85.2，80.5，71.7，63.1，56.9，44.1，42.4，41.5，39.8，32.2，31.6，31.2，30.0，29.7，29.3，28.9，27.9，27.7，25.6，24.8，22.5，19.1，17.5，-1.51ppm.MS(EI，m/z)：841(M++1).HRMS(ESI)：calcd forC39H65N4O8S3Si[MH+]841.3734，found 841.3731。
13)
将化合物15(0.175g，0.24mmol)溶解在5ml二氯甲烷中，冰浴下滴加1mlTFA(Trifluoroaceticacid)，室温下反应过夜。蒸干溶剂，加入5ml甲苯，蒸干溶剂，再加入5ml甲苯，蒸干溶剂得化合物16。将化合物16溶解在100ml干燥二氯甲烷中，加入0.05ml DIEA，搅拌三十分钟，再依次加入0.79g HOAT，0.22g HATU，0.05ml DIEA，室温搅拌三天。蒸干溶剂，柱层析纯化(50％乙酸乙酯/石油醚)，得到60mg目标物，产率68％。
[α]23 D：+18.0(c 0.06，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76(s，1H)，7.16(d，J＝9.2Hz，1H)，6.46(dd，J＝9.6，2.5Hz，1H)，5.82(dt，J＝15.6，6.8Hz，1H，)，5.65(ddd，J＝9.7，7.5，1.8Hz，1H)，5.50(dd，J＝15.6，6.8Hz，1H)，5.29(dd，J＝17.6，9.6Hz，1H)，4.61(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，4.27(dd，J＝17.6，3.2Hz，1H)，4.04(d，J＝11.2Hz，1H)，3.27(d，J＝11.2Hz，1H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(dd，J＝16.4，10.4Hz，1H，)，2.68(dd，J＝16.0，2.4Hz，1H)，2.53(t，J＝7.6Hz，2H，)，2.31(dt，J＝14.4，7.2Hz，2H)，2.10(m，1H)，1.87(s，3H)，1.67-1.59(2H，m)，1.28-1.25(m，8H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H，)，0.68(d，J＝6.8Hz，3H)，0.51(d，J＝6.8Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ199.3，173.5，169.4，168.8，167.9，164.5，147.6，132.7，128.4，124.0，84.5，72.0，57.8，44.1，43.3，41.1，40.5，34.1，32.3，31.6，29.7，29.3，28.9，27.9，25.6，24.2，22.6，18.8，16.7，14.0ppm.MS(EI，m/z)：623(M++1).HRMS(ESI)：calcd for C29H43N4O5S3[MH+]623.2396，found623.2398.
实施例2
冰浴，氮气保护下化合物11(0.2g，0.5mmol)和Fmoc-Leu-OH(0.535g，1.51mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，依次加入EDCI(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride 0.235g，)、DMAP(4-二甲氨基吡啶10mg)，DIEA(N，N-二异丙基乙胺0.34ml)，室温反应一小时，依次用水，饱和氯化钠洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(15％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物0.335g(化合物12b)，产率91％。化合物12b(0.31g，0.47mmol)加入到10％哌啶/二氯甲烷混合溶液(10ml)中，室温搅拌四小时。蒸干溶剂，快速柱层析(30％乙酸乙酯/石油醚)，得到粗产物。
氮气保护下，将上一步粗产物和化合物14(0.26g，0.47mmol)加入10ml干燥二氯甲烷中，再依次加入0.072g HOAt(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)，0.2g HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)，0.076ml DIEA，室温搅拌过夜。依次用水，饱和氯化钠洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(30％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色 油状物化合物15b 0.202g，产率55％。
[α]23 D：-37.8(c 1.8，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.86and 5.79(m，1H)，5.64(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，5.53(dd，J＝15.6，7.2Hz，1H)，5.28(brs，NH)，4.63(d，J＝6.0Hz，2H)，4.55(m，1H)，4.18(t，J＝8.2Hz，2H)，3.75(d，J＝11.6Hz，1H)，3.33(d，J＝11.6Hz，1H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，2.72(dd，J＝15.6，7.6Hz，1H)，2.62-2.50(m，3H)，2.29(dt，J＝14.0，7.2Hz，2H)，1.65-1.62(m，7H)，1.47(s，9H)，1.26-1.28(m，8H)，0.99(m，2H)，0.90-0.83(m，10H)，0.04(s，9H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ199.3，174.3，171.3，169.6，163.0，148.7，132.9，128.4，121.7，85.1，80.5，71.6，63.1，50.9，44.2，42.3，41.3，41.2，39.8，32.2，31.6，29.7，28.9，28.3，27.9，25.6，25.0，24.7，22.8，22.5，22.0，17.4，14.0，-1.51ppm.MS(EI，m/z)：855(M++1).HRMS(ESI)：calcd for C40H67N4NaO8S3Si[MH+]855.3890，found 855.3894.
实施例3
冰浴，氮气保护下化合物11(0.2g，0.5mmol)和Fmoc-Phe-OH(0.585g，1.51mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，依次加入EDCI(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimideHydrochloride 0.235g)、DMAP(4-二甲氨基吡啶10mg)，DIEA(N，N-二异丙基乙胺0.26ml)，室温反应一小时，依次用水，饱和氯化钠洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(15％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物0.347g(化合物12b)，产率90％。化合物12c(0.347g，0.46mmol)加入到10％哌啶/二氯甲烷混合溶液(10ml)中，室温搅拌四小时。蒸干溶剂，快速柱层析(30％乙酸乙酯/石油醚)，得到粗产物。
氮气保护下，将上一步粗产物和化合物14(0.25g，0.46mmol)加入10ml干燥二氯甲烷中，再依次加入0.072g HOAt(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)，0.2g HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)，0.076ml DIEA，室温搅拌过夜。依次用水，饱和氯化钠洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(30％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物化合物15c 0.203g，产率53％。
[α]23 D：-22.3(c2.2，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(s，1H)，7.10-6.99(m，6H)，5.81and 5.76(m，1H)，5.64(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，5.50(dd，J＝15.6，7.2Hz，1H)，5.28(brs，1H)，4.83(m，1H)，4.65(d，J＝5.6Hz，2H)，4.18(m，2H)，3.72(d，J＝11.2Hz，1H)，3.25(d，J＝11.6Hz，1H)，3.05(dd，J＝11.6，6.2Hz，2H)，2.90(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(dd，J＝15.6，7.6Hz，1H)，2.59-2.50(m，3H)，2.30(dt，J＝13.6，6.8Hz，2H)，1.63(m，2H)，1.57(s，3H)，1.49(s，9H)，1.28-1.26(m，8H)，0.98(m，2H)，0.85(t，3H)，0.04(s，9H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ199.2，170.0，169.5，163.2，148.7，135.6，133.2，129.5，128.3，126.9，121.4，85.1，80.6，72.0，63.1，52.8，44.2，41.2，39.7，37.8，32.2，31.6，28.9，28.3，27.9，27.7，25.6，25.1，22.6，17.4，14.0，-1.51ppm. MS(EI，m/z)：889(M++1).HRMS(ESI)：calcd for C43H65N4O8S3Si[MH+]889.3734，found889.3738.
实施例4
冰浴，氮气保护下化合物11(0.2g，0.5mmol)和Fmoc-Tyr-OH(0.585g，1.51mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，依次加入EDCI(1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide Hydrochloride 0.235g，)、DMAP(4-二甲氨基吡啶10mg)，DIEA(N，N-二异丙基乙胺0.26ml)，室温反应一小时，依次用水，饱和氯化钠洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(15％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物0.327g(化合物12b)，产率83％。化合物12d(0.33g，0.52mmol)加入到10％哌啶/二氯甲烷混合溶液(10ml)中，室温搅拌四小时。蒸干溶剂，快速柱层析(30％乙酸乙酯/石油醚)，得到粗产物。
氮气保护下，将上一步粗产物和化合物14(0.201g，0.52mmol)加入10ml干燥二氯甲烷中，再依次加入0.072g HOAt(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)，0.2g HATU(2-(7-偶氮苯并三氮 唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯)，0.076ml DIEA，室温搅拌过夜。依次用水，饱和氯化钠洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化(30％乙酸乙酯/石油醚)，得到无色油状物化合物15d 0.195g，产率50％。
[α]23 D：-35.2(c1.9，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(s，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(m，2H)，6.67(m，2H)，5.86and 5.78(ddd，J＝15.2，6.8Hz，1H)，5.62(dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，5.50and 5.41(m，2H)，4.75(m，1H)，4.63(d，J＝5.2Hz，2H)，4.18(m，2H)，3.71(d，J＝11.6Hz，1H)，3.53(dd，J＝5.6Hz，1H)，3.38(d，J＝5.6Hz，1H)，3.23(d，J＝11.6Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.69(dd，J＝15.6，7.6Hz，1H)，2.51(t，J＝7.6Hz，2H)，2.29(dt，J＝15.6，7.6Hz，2H)，1.64(m，2H)，1.59(s，3H)，1.47(s，9H)，1.28-1.26(m，8H)，1.25(s，9H)，0.99(m，2H)，0.85(m，3H)，0.03(s，9H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ199.2，174.1，171.5，170.0，169.5，163.2，154.3，148.5，133.2，132.9，130.4，129.9，127.6，123.9，121.6，85.0，78.4，71.9，67.8，63.1，52.8，46.7，44.1，42.6，41.3，39.8，37.1，33.5，32.2，31.7，31.6，29.7，29.1，28.9，28.8，28.3，28.1，27.9，26.7，25.6，25.1，24.6，22.6，17.4，14.0，-1.51ppm.MS(EI，m/z)：961(M++1).HRMS(ESI)：calcd for C47H73N4O9S3Si[MH+]961.4309，found 961.4310.
实施例5
将化合物15b(0.043g，0.05mmol)溶解在5ml二氯甲烷中，冰浴下滴加1mlTFA (Trifluoroacetic acid)，室温下反应过夜。蒸干溶剂，加入5ml甲苯，蒸干溶剂，再加入5ml甲苯，蒸干溶剂得化合物16。将化合物16溶解在100ml干燥二氯甲烷中，加入0.05ml DIEA，搅拌三十分钟，再依次加入0.79g HOAT，0.22g HATU，0.05ml DIEA，室温搅拌三天。蒸干溶剂，柱层析纯化(50％乙酸乙酯/石油醚)，得到17.8mg目标物，产率56％。
[α]23 D：+18.0(c0.05，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝6.4Hz，1H)，5.82(dt，J＝15.6，6.9Hz，1H)，5.69(m，1H)，5.52(dd，J＝15.6，6.8Hz，1H)，5.26(dd，J＝17.6，9.6Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.0，5.6Hz，1H)，4.28(dd，J＝17.6，3.2Hz，1H)，4.07(d，J＝11.2Hz，1H)，3.26(d，J＝11.2Hz，1H)，2.91-2.84(m，3H)，2.68(dd，J＝16.4，2.4Hz，1H)，2.53(t，J＝7.6Hz，2H)，2.31(dt，J＝14.0，7.0Hz，2H)，1.85(s，3H)，1.67-1.59(m，2H)，1.46(m，2H)，1.36-1.19(m，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)，0.69(d，J＝6.4Hz，3H)，0.50(3H，d，J＝6.4Hz)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ199.5，173.5，169.5，169.3，167.8，164.2，147.8，133.0，128.4，124.2，84.6，72.2，53.4，52.2，44.1，43.0，42.3，41.2，40.4，32.2，31.6，28.9，28.0，25.6，24.5，24.3，22.6，22.4，22.3，14.0ppm.MS(EI，m/z)：637(M++1).HRMS(ESI)：calcd for C30H45N4O5S3[MH+]637.2552，found 637.2557.
实施例6
将化合物15c(0.049g，0.055mmol)溶解在5ml二氯甲烷中，冰浴下滴加1mlTFA (Trifluoroacetic acid)，室温下反应过夜。蒸干溶剂，加入5ml甲苯，蒸干溶剂，再加入5ml甲苯，蒸干溶剂得化合物16c。将化合物16c溶解在100ml干燥二氯甲烷中，加入0.05ml DIEA，搅拌三十分钟，再依次加入0.79g HOAT，0.22g HATU，0.05ml DIEA，室温搅拌三天。蒸干溶剂，柱层析纯化(50％乙酸乙酯/石油醚)，得到20.3mg目标物，产率55％。
[α]23D：+18.6(c0.033，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(1H，s)，7.27(d，J＝9.2Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，2H)，6.83-6.78(m，3H)，5.98(brs，1H)，5.82(dt，J＝15.2，6.8Hz，1H)，5.74(m，1H)，5.54(dd，J＝15.2，6.8Hz，1H)，4.93(m，1H)，4.80(dd，J＝17.6，7.2Hz，1H)，4.39(dd，J＝17.6，3.6Hz，1H)，4.13(d，J＝11.6Hz，1H)，3.27(d，J＝11.6Hz，1H)，3.21(dd，J＝14.0，3.2Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.0，5.4Hz，1H)，2.86(m，2H)，2.68(dd，J＝16.0，7.6Hz，1H)，2.59(dd，J＝16.0，3.0Hz，1H)，2.50(t，J＝7.6Hz，2H)，2.28(dd，J＝14.0，7.2Hz，2H)，1.83(s，3H)，1.63(m，2H)，1.27-1.25(m，8H)，0.87(t，J＝6.6Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ199.3，173.8，168.9，168.4，166.6，163.6，147.4，135.4，132.8，129.9，127.8，127.6，126.0，123.2，84.4，72.6，54.4，44.1，42.6，41.0，40.7，38.0，32.3，31.6，28.9，27.9，25.6，25.0，22.6，14.1ppm.MS(EI，m/z)：671(M++1).HRMS(ESI)：calcd for C33H43N4O5S3[MH+]671.2396，found 671.2397.
实施例7
将化合物15d(0.065g，0.065mmol)溶解在5ml二氯甲烷中，冰浴下滴加1mlTFA (Trifluoroacetic acid)，室温下反应过夜。蒸干溶剂，加入5ml甲苯，蒸干溶剂，再加入5ml甲苯，蒸干溶剂得化合物16d。将化合物16d溶解在100ml干燥二氯甲烷中，加入0.05ml DIEA，搅拌三十分钟，再依次加入0.79g HOAT，0.22g HATU，0.05ml DIEA，室温搅拌三天。蒸干溶剂，柱层析纯化(50％乙酸乙酯/石油醚)，得到20.1mg目标物，产率45％。
[α]23 D：+20(c 0.04，CHCl3).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，2H)，6.37(brs，1H)，6.23(d，J＝8.0Hz，2H)，5.83(dt，J＝14.8，6.8Hz，1H)，5.69(m，1H)，5.54(dd，J＝15.2，6.4Hz，1H)，4.92(m，2H)，4.37(d，J＝17.2Hz，1H)，4.15(d，J＝11.6Hz，1H)，3.28(d，J＝11.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝13.6，2.0Hz，1H)，2.97(dd，J＝14.0，4.8Hz，1H)，2.87(m，2H)，2.67(d，J＝4.8Hz，2H)，2.49(t，J＝7.2Hz，2H)，2.28(dt，J＝14.0，7.2Hz，2H)，1.84(s，3H)，1.67-1.59(m，2H)，1.36-1.19(m，8H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)ppm.13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ199.2，173.7，168.9，168.7，166.3，163.6，154.5，147.3，132.7，131.0，127.5，127.1，123.3，114.8，84.4，72.2，54.6，44.1，42.6，41.1，40.6，37.3，32.3，31.6，29.7，28.9，27.9，25.6，24.9，22.6，14.0ppm.MS(EI，m/z)：687(M++1).HRMS(ESI)：calcd for C33H43N4O6S3[MH+]687.2345，found 687.2342.
实施例8生物活性实验
化合物Largazole，17b，17c，17d按照MTT方法对A549，MCF-7，HCT-116等癌细胞的半数有效抑制浓度(IC50)测定于下列表中将2500个HCT-116，A549，HEK-293 and HLF细胞放于96孔版中。喂养16小时后，加入样品Largazole，17b，17c，17d和(0.01to 10μM for HCT-116 and A549 cells；0.1to 100μM for HEK293 and HLF cells)空白(DMSO).细胞继续培 养72小时，然后和MTT培养4小时。随后用读数记在570nm下读数。实验重复四次，数据按以下公式计算：(％)＝{1-[ΔOD(compouds)-ΔOD(Blank)]/[ΔOD(controls)-ΔOD(Blank)]}×100％。
Claims (9)
1.一种Largazole及其类似物的合成方法，其特征是，包括下述步骤：
(1)在有机溶剂中，0℃～50℃化合物1、叔丁基二甲基硅氯和有机碱反应5-10小时，得化合物2；其中，化合物1、叔丁基二甲基硅氯和有机碱的摩尔比为：1.0∶2.0～3.0∶2.0～3.1；
(2)在混合溶剂中，0℃～室温下，化合物2和无机碱反应1-5小时，得化合物3；其中，化合物2和无机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～1.5；
(3)在有机溶剂中，0℃～50℃下，化合物3、三甲硅基乙醇、缩合剂和有机碱反应5-10小时得化合物4；其中，化合物3、三甲硅基乙醇，缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～5∶1.0～5∶1.0～5；
(4)在有机溶剂中，-40℃～0℃下，化合物4和樟脑磺酸反应3-10小时得化合物5；其中，化合物4和樟脑磺酸的摩尔比为：1.0∶0.05～0.5；
(5)在有机溶剂中，-78℃～0℃下，化合物5和氧化剂反应1-5小时得化合物6；其中，化合物5和氧化剂的摩尔比为：1.0∶1.0～5；
(6)在有机溶剂中，-78℃～0℃，化合物6、化合物7和有机碱反应1-5小时得化合物8；其中，化合物6、化合物7和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～2.0∶1.0～1.8；
(7)在有机溶剂中，-40℃～0℃下，化合物8和樟脑磺酸反应3-10小时得化合物9；其中，化合物8和樟脑磺酸的摩尔比为：1.0∶0.05～0.5；
(8)在有机溶剂中，0℃～室温下，化合物9、硫代辛酸、三苯基磷和偶氮二羧酸酯反应1-5小时得化合物10；其中，化合物9、硫代辛酸、三苯基磷和偶氮二羧酸酯的摩尔比为：1.0∶1.0～3.0∶1.0～5.0∶1.0～5.0；
(9)在有机溶剂中，-40℃～0℃下，化合物10和樟脑磺酸反应3-12小时得化合物11；其中， 化合物10和樟脑磺酸的摩尔比为：1.0∶0.05～1.0；
(10)在有机溶剂中，0℃～室温下，化合物11、Fmoc保护的氨基酸、缩合剂和有机碱反应5-10小时得化合物12；其中，化合物11、Fmoc保护的氨基酸、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～5∶1.0～5∶1.0～5；
(11)在有机溶剂中，化合物12和有机碱反应0.5-5小时得化合物13；其中，化合物12和有机碱的摩尔比为：1.0∶0.1～5；
(12)在有机溶剂中，0℃～室温下，化合物13、化合物14、缩合剂和有机碱反应5-20小时得化合物15；其中，化合物13、化合物14、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～2∶1.0～5∶1.0～5；
(13)在有机溶剂中，0℃～室温下，化合物15和酸反应1-5小时得化合物16；其中，化合物15和酸的摩尔比为：1.0∶1.0～10；
(14)在有机溶剂中，0℃～室温下，化合物16、缩合剂和有机碱反应5-20小时得化合物17，其中，化合物16、缩合剂和有机碱的摩尔比为：1.0∶1.0～20∶1.0～20；
其中，化合物1-17的结构式分别如下：
2.如权利要求1所述的Largazole及其类似物的合成方法，其特征是，所述的方法步骤(1)、(4)、(6)、(7)、(9)、(11)、(13)和/或(14)是在惰性气体保护下进行。
3.如权利要求1所述的Largazole及其类似物的合成方法，其特征是，所述的有机溶剂是二氯甲烷、四氢呋喃、DMF、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、石油醚、正己烷或乙醚。
4.如权利要求1所述的Largazole及其类似物的合成方法，其特征是，所述的有机碱是咪唑、三乙胺、二异丙基乙基胺、哌啶、二甲氨基吡啶、LiHMDS、KHMDS、NaHMDS、N-甲基吗啡啉或吡啶。
5.如权利要求1所述的Largazole及其类似物的合成方法，其特征是，所述的无机碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、或碳酸氢钠。
6.如权利要求1所述的Largazole及其类似物的合成方法，其特征是，所述的缩合剂是DCC、EDC、HATU、HOAt、HOBt、DIPCDI、HBTU或PyBOP。
7.如权利要求1所述的Largazole及其类似物的合成方法，其特征是，所述的偶氮二羧酸酯是偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯。
8.如权利要求1所述的Largazole及其类似物的合成方法，其特征是，所述的氧化剂是Dess-Martin氧化剂、Swern氧化剂、PDC或PCC。
9.如权利要求1所述的Largazole及其类似物的合成方法，其特征是，所述的酸是三氟乙酸、盐酸、硫酸或硝酸。
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