JP2003137816A - ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法 - Google Patents
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法Info
- Publication number
- JP2003137816A JP2003137816A JP2001338382A JP2001338382A JP2003137816A JP 2003137816 A JP2003137816 A JP 2003137816A JP 2001338382 A JP2001338382 A JP 2001338382A JP 2001338382 A JP2001338382 A JP 2001338382A JP 2003137816 A JP2003137816 A JP 2003137816A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- water
- pmb
- soluble
- taxol
- concentration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 難水溶性の薬物、特に抗癌剤、抗ウイルス剤
等を水溶液として均一に溶解する技術を提供する。 【解決手段】 難水溶性薬物を、一般式(I) 【化１】 （ｎ：ｍ＝0.25：0.75〜0.95：0.05、Ｒ＝Ｈ、脂肪族炭
化水素基又は芳香族炭化水素基）で示される繰り返し単
位を有し、分子量5000以上を有する２−メタクリロイル
オキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸
ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）の水溶液
中に溶解させることを特徴とする、難水溶性薬物の可溶
化方法。
等を水溶液として均一に溶解する技術を提供する。 【解決手段】 難水溶性薬物を、一般式(I) 【化１】 （ｎ：ｍ＝0.25：0.75〜0.95：0.05、Ｒ＝Ｈ、脂肪族炭
化水素基又は芳香族炭化水素基）で示される繰り返し単
位を有し、分子量5000以上を有する２−メタクリロイル
オキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸
ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）の水溶液
中に溶解させることを特徴とする、難水溶性薬物の可溶
化方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２−メタクリロイ
ルオキシエチルホスホリルコリン（以下、MPCという）
とメタクリル酸ｎ−ブチル（以下、BMAという）との水
溶性共重合体（以下、PMBという）を用いて、難水溶性
薬物を水溶液中に均一に可溶化する技術に関し、より詳
細には、難水溶性の抗癌剤や抗ウイルス剤などの薬物の
可溶化技術に関する。
ルオキシエチルホスホリルコリン（以下、MPCという）
とメタクリル酸ｎ−ブチル（以下、BMAという）との水
溶性共重合体（以下、PMBという）を用いて、難水溶性
薬物を水溶液中に均一に可溶化する技術に関し、より詳
細には、難水溶性の抗癌剤や抗ウイルス剤などの薬物の
可溶化技術に関する。
【０００２】
【従来の技術及び解決すべき課題】現在、多種多様な化
学構造を有する化合物が、抗癌剤、抗ウイルス剤等の医
薬として期待されており、また、実際に臨床治療に用い
られている。しかしながら、極めて優れた薬理効果を有
しているにも拘わらず、水に対する溶解性が極めて低い
ために投与方法が制限されたり、適切な濃度での臨床適
用が困難であり、十分な治療効果が得られない化合物も
少なくない。
学構造を有する化合物が、抗癌剤、抗ウイルス剤等の医
薬として期待されており、また、実際に臨床治療に用い
られている。しかしながら、極めて優れた薬理効果を有
しているにも拘わらず、水に対する溶解性が極めて低い
ために投与方法が制限されたり、適切な濃度での臨床適
用が困難であり、十分な治療効果が得られない化合物も
少なくない。
【０００３】例えば、下記化学構造を有する難水溶性の
タキソール（正式名：パクリタキセル）は、抗癌剤とし
て優れた（いわゆる、切れ味の鋭い）薬理活性を有し、
近年、広く臨床で用いられるようになってきている。
タキソール（正式名：パクリタキセル）は、抗癌剤とし
て優れた（いわゆる、切れ味の鋭い）薬理活性を有し、
近年、広く臨床で用いられるようになってきている。
【０００４】
【化２】
（分子量853.9）
タキソールは、針葉樹イチイの樹皮に微量に含まれてい
る物質であり、主に、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌に対し
て抗癌作用を示すことが知られている。タキソールの作
用機序は次のとおりである。タキソールは細胞骨格を構
成する微小管の基本タンパク質であるチューブリンに結
合して微小管を過重合させ、細胞分裂を妨げる働きをす
る。癌細胞は、健康な細胞よりも頻繁に分裂を繰り返す
ので、タキソールは癌細胞を優先的に攻撃する。
る物質であり、主に、胃癌、乳癌、卵巣癌、肺癌に対し
て抗癌作用を示すことが知られている。タキソールの作
用機序は次のとおりである。タキソールは細胞骨格を構
成する微小管の基本タンパク質であるチューブリンに結
合して微小管を過重合させ、細胞分裂を妨げる働きをす
る。癌細胞は、健康な細胞よりも頻繁に分裂を繰り返す
ので、タキソールは癌細胞を優先的に攻撃する。
【０００５】日本では1997年に、卵巣癌、非小細胞癌、
乳癌への適用が認可されており、米国では、この他にカ
ポジ肉腫にも用いられている。従来の化学療法剤では、
抗癌作用が認められなかった患者に対してタキソールを
投与したところ、約30％の患者で効果が認められ、今後
の臨床使用の拡大が期待されている。
乳癌への適用が認可されており、米国では、この他にカ
ポジ肉腫にも用いられている。従来の化学療法剤では、
抗癌作用が認められなかった患者に対してタキソールを
投与したところ、約30％の患者で効果が認められ、今後
の臨床使用の拡大が期待されている。
【０００６】しかしながら、タキソールは、上記のよう
に、優れた薬理活性を発揮するのであるが、水に対する
溶解性が極めて低い（溶解度1μg/mL以下）。そのた
め、投与方法に制限が設けられ、十分な治療効果が得ら
れていないのが現状である。
に、優れた薬理活性を発揮するのであるが、水に対する
溶解性が極めて低い（溶解度1μg/mL以下）。そのた
め、投与方法に制限が設けられ、十分な治療効果が得ら
れていないのが現状である。
【０００７】通常、癌患者に対してタキソールを投与す
るには、タキソール30 mgを、溶解補助剤であるポリオ
キシエチレンヒマシ油及び無水エタノールを用いて500
mlの生理食塩水に溶解した薬液（タキソール濃度：0.06
mg/mL）を、3時間かけて点滴する。さらに、有効量を
達成するためには、この点滴を一日数回行わなければな
らず、患者にとって大きな負担となっている。
るには、タキソール30 mgを、溶解補助剤であるポリオ
キシエチレンヒマシ油及び無水エタノールを用いて500
mlの生理食塩水に溶解した薬液（タキソール濃度：0.06
mg/mL）を、3時間かけて点滴する。さらに、有効量を
達成するためには、この点滴を一日数回行わなければな
らず、患者にとって大きな負担となっている。
【０００８】また、タキソールを水に溶解させるための
溶解補助剤である上記ポリオキシエチレンヒマシ油及び
無水エタノールとの混合溶媒（界面活性剤として機能す
る）に起因する非常に重篤な副作用（例えば、初期ショ
ックによる死亡や過敏症など）の発現が問題となってい
る。難水溶性薬物の可溶化には、一般に界面活性剤が使
用されるため、上記のような界面活性剤による副作用の
発生は多発している問題である。
溶解補助剤である上記ポリオキシエチレンヒマシ油及び
無水エタノールとの混合溶媒（界面活性剤として機能す
る）に起因する非常に重篤な副作用（例えば、初期ショ
ックによる死亡や過敏症など）の発現が問題となってい
る。難水溶性薬物の可溶化には、一般に界面活性剤が使
用されるため、上記のような界面活性剤による副作用の
発生は多発している問題である。
【０００９】さらに、上記の副作用の他、タキソールそ
れ自体が有する、アレルギー反応に似た強い副作用が認
められ、例えば、白血球の顕著な減少、発熱、脱毛、皮
膚のしびれ感等の知感異常などが報告されている。白血
球が減少した場合には白血球減少を改善する薬物を投与
するなどの対症療法を行ったり、知感異常が生じたら薬
剤投与量を減らすなどの対処をするなど、治療が非常に
煩雑となることも多い。このような煩雑さは、患者に対
して精神的、肉体的な負担が大きく、QOL（Quality of
life）の観点からも問題とされている。
れ自体が有する、アレルギー反応に似た強い副作用が認
められ、例えば、白血球の顕著な減少、発熱、脱毛、皮
膚のしびれ感等の知感異常などが報告されている。白血
球が減少した場合には白血球減少を改善する薬物を投与
するなどの対症療法を行ったり、知感異常が生じたら薬
剤投与量を減らすなどの対処をするなど、治療が非常に
煩雑となることも多い。このような煩雑さは、患者に対
して精神的、肉体的な負担が大きく、QOL（Quality of
life）の観点からも問題とされている。
【００１０】タキソール以外にも、多くの難水溶性薬物
において、タキソールと類似した問題が生じている。難
水溶性薬物を高濃度で水に溶解させる一方、副作用を発
生させない生体適合性の良い溶解補助剤を使用して、高
濃度の薬物水溶液を調製することができれば、患者への
負担を大きく軽減し、且つ、薬物本来の優れた薬理活性
を有効に活用することが可能となり、治療効果が改善さ
れる。すなわち、難水溶性薬物の水に対する溶解性の向
上は、より効果的かつ信頼性のある薬物療法の実現を可
能にすると期待される。
において、タキソールと類似した問題が生じている。難
水溶性薬物を高濃度で水に溶解させる一方、副作用を発
生させない生体適合性の良い溶解補助剤を使用して、高
濃度の薬物水溶液を調製することができれば、患者への
負担を大きく軽減し、且つ、薬物本来の優れた薬理活性
を有効に活用することが可能となり、治療効果が改善さ
れる。すなわち、難水溶性薬物の水に対する溶解性の向
上は、より効果的かつ信頼性のある薬物療法の実現を可
能にすると期待される。
【００１１】そこで、本発明は、難水溶性の薬物、特に
抗癌剤、抗ウイルス剤等を水溶液として均一に溶解する
技術を開発することを課題とした。
抗癌剤、抗ウイルス剤等を水溶液として均一に溶解する
技術を開発することを課題とした。
【００１２】ところで、本発明者である石原は、これま
で、生体適合性に優れた、リン脂質極性基を有する単量
体である２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコ
リン（以下「MPC」という）と疎水性の単量体であるメ
タクリル酸ｎ−ブチル（以下「BMA」という）の共重合
体（以下「Poly(MPC-co-BMA)」という）を開発し、特許
出願を行い、特許を取得している（特許第2890316
号）。また、上記共重合体を、バイオセンサーの生体適
合性を向上させるために用いることを提案し、すでに特
許を取得している（特許第2947298号）。
で、生体適合性に優れた、リン脂質極性基を有する単量
体である２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコ
リン（以下「MPC」という）と疎水性の単量体であるメ
タクリル酸ｎ−ブチル（以下「BMA」という）の共重合
体（以下「Poly(MPC-co-BMA)」という）を開発し、特許
出願を行い、特許を取得している（特許第2890316
号）。また、上記共重合体を、バイオセンサーの生体適
合性を向上させるために用いることを提案し、すでに特
許を取得している（特許第2947298号）。
【００１３】さらに、石原は、Polymer Journal, Vol.
31, No. 12, pp1231-1236 (1999)において、上記共重合
体のうち、水溶性のPMB30W（後述する）が、疎水性薬物
を、その多分子会合体（ポリマーアグリゲート）内部に
安定に保持する、新規な薬物キャリアとしての利用可能
性を示唆している。しかしながら、具体的な難水溶性薬
物の可溶化及びその可溶化の程度については何ら言及し
ていない。
31, No. 12, pp1231-1236 (1999)において、上記共重合
体のうち、水溶性のPMB30W（後述する）が、疎水性薬物
を、その多分子会合体（ポリマーアグリゲート）内部に
安定に保持する、新規な薬物キャリアとしての利用可能
性を示唆している。しかしながら、具体的な難水溶性薬
物の可溶化及びその可溶化の程度については何ら言及し
ていない。
【００１４】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、本発明者らは、鋭意検討を行い、水溶性の２−メタ
クリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメ
タクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PM
B）の水溶液に、難水溶性薬物を混合することより、高
濃度の均一な薬物水溶液が得られることを見出し、本発
明に到達した。
め、本発明者らは、鋭意検討を行い、水溶性の２−メタ
クリロイルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメ
タクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PM
B）の水溶液に、難水溶性薬物を混合することより、高
濃度の均一な薬物水溶液が得られることを見出し、本発
明に到達した。
【００１５】すなわち、本発明の第１の態様は、難水溶
性薬物を、後述する一般式(I)で示される繰り返し単位
を有し、分子量5000以上を有する２−メタクリロイルオ
キシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ
−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（以下、PMBという
ことがある）の水溶液中に溶解させることを特徴とす
る、難水溶性薬物の可溶化方法を提供する。
性薬物を、後述する一般式(I)で示される繰り返し単位
を有し、分子量5000以上を有する２−メタクリロイルオ
キシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ
−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（以下、PMBという
ことがある）の水溶液中に溶解させることを特徴とす
る、難水溶性薬物の可溶化方法を提供する。
【００１６】本発明においては、難水溶性薬物は、予め
医薬的に許容可能な有機溶媒に溶解した溶液として、PM
B水溶液に滴加・混合することが好ましい。
医薬的に許容可能な有機溶媒に溶解した溶液として、PM
B水溶液に滴加・混合することが好ましい。
【００１７】本発明においては、難水溶性薬物とPMB水
溶液との混合物を、加熱することによって、難水溶性薬
物を可溶化させてもよい。
溶液との混合物を、加熱することによって、難水溶性薬
物を可溶化させてもよい。
【００１８】後述する一般式(I)において、ｎ：ｍは0.2
5：0.75〜0.95：0.05の範囲内であり、好ましくは0.2
5：0.75〜0.90：0.10の範囲内である。Rはブチル基、ス
テアリル基及びベンジル基からなる群から選択されるこ
とが好ましい。特に、ｎ：ｍが0.30：0.70であり、Rが
ブチル基であることが好ましい。
5：0.75〜0.95：0.05の範囲内であり、好ましくは0.2
5：0.75〜0.90：0.10の範囲内である。Rはブチル基、ス
テアリル基及びベンジル基からなる群から選択されるこ
とが好ましい。特に、ｎ：ｍが0.30：0.70であり、Rが
ブチル基であることが好ましい。
【００１９】本発明においては、難水溶性薬物は、1.0
μg/mL以下の水溶性を有し、且つ、24.5〜30.0 [J/m3]
1/2・10-3の範囲の溶解度パラメーターを有する溶媒に溶
解可能な化合物であることが好ましい。より具体的に
は、難水溶性薬物は、タキソール、アムホテリシンB、
カンプトテシン及びアドリアマイシンからなる群から選
択されることが好ましく、タキソールであることが特に
好ましい。
μg/mL以下の水溶性を有し、且つ、24.5〜30.0 [J/m3]
1/2・10-3の範囲の溶解度パラメーターを有する溶媒に溶
解可能な化合物であることが好ましい。より具体的に
は、難水溶性薬物は、タキソール、アムホテリシンB、
カンプトテシン及びアドリアマイシンからなる群から選
択されることが好ましく、タキソールであることが特に
好ましい。
【００２０】本発明においては、医薬的に許容可能な有
機溶媒は、メタノール、エタノール、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドからなる群から選択される
ことが好ましい。
機溶媒は、メタノール、エタノール、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドからなる群から選択される
ことが好ましい。
【００２１】本発明においては、水溶性共重合体（PM
B）の水溶液の濃度は、0.001〜20重量％の範囲内である
ことが好ましく、0.1〜10重量％の範囲内であることが
より好ましい。
B）の水溶液の濃度は、0.001〜20重量％の範囲内である
ことが好ましく、0.1〜10重量％の範囲内であることが
より好ましい。
【００２２】本発明の第２の態様は、２−メタクリロイ
ルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル
酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）によっ
て、水に対する溶解度の100倍以上の濃度で水可溶化さ
れた難水溶性薬物を含有することを特徴とする医薬組成
物を提供する。
ルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル
酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）によっ
て、水に対する溶解度の100倍以上の濃度で水可溶化さ
れた難水溶性薬物を含有することを特徴とする医薬組成
物を提供する。
【００２３】本発明においては、難水溶性薬物は、タキ
ソール、アムホテリシンB、カンプトテシン及びアドリ
アマイシンからなる群から選択されることが好ましく、
タキソールであることが特に好ましい。
ソール、アムホテリシンB、カンプトテシン及びアドリ
アマイシンからなる群から選択されることが好ましく、
タキソールであることが特に好ましい。
【００２４】本発明の第３の態様は、少なくともタキソ
ール、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリ
ン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性
共重合体（PMB）及び水を含み、0.1〜25 mg/mLの濃度で
タキソールを含有する抗癌剤組成物；少なくともアムホ
テリシンB、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリ
ルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との
水溶性共重合体（PMB）及び水を含み、0.1〜20 mg/mLの
濃度でアムホテリシンBを含有する抗真菌性組成物；少
なくともカンプトテシン、２−メタクリロイルオキシエ
チルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチ
ル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）及び水を含み、0.
1〜20 mg/mLの濃度でカンプトテシンを含有する抗癌剤
組成物；及び、少なくともアドリアマイシン、請求項１
に記載の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコ
リン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶
性共重合体（PMB）及び水を含み、0.1〜10 mg/mLの濃度
でアドリアマイシンを含有する抗癌剤組成物を提供す
る。
ール、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリ
ン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性
共重合体（PMB）及び水を含み、0.1〜25 mg/mLの濃度で
タキソールを含有する抗癌剤組成物；少なくともアムホ
テリシンB、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリ
ルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との
水溶性共重合体（PMB）及び水を含み、0.1〜20 mg/mLの
濃度でアムホテリシンBを含有する抗真菌性組成物；少
なくともカンプトテシン、２−メタクリロイルオキシエ
チルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチ
ル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）及び水を含み、0.
1〜20 mg/mLの濃度でカンプトテシンを含有する抗癌剤
組成物；及び、少なくともアドリアマイシン、請求項１
に記載の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコ
リン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶
性共重合体（PMB）及び水を含み、0.1〜10 mg/mLの濃度
でアドリアマイシンを含有する抗癌剤組成物を提供す
る。
【００２５】本発明の第４の態様は、２−メタクリロイ
ルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル
酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）からな
る、タキソールのための可溶化剤を提供する。
ルオキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル
酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）からな
る、タキソールのための可溶化剤を提供する。
【００２６】
【発明の実施の形態】以下、本発明をより詳細に説明す
る。
る。
【００２７】本発明の第１の態様である難水溶性薬物の
可溶化方法は、難水溶性薬物を、２−メタクリロイルオ
キシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ
−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）の水溶液中
に溶解させることを特徴とする。
可溶化方法は、難水溶性薬物を、２−メタクリロイルオ
キシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ
−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）の水溶液中
に溶解させることを特徴とする。
【００２８】本発明において、「難水溶性薬物」とは、
水への溶解性が1.0μg/mL以下である薬物をいう。本発
明の方法で可溶化可能な難水溶性薬物は、24.5〜30.0
[J/m3]1/2・10-3の範囲の溶解度パラメーターを有する有
機溶媒に溶解可能な化合物であればよい。このような溶
解度パラメーターを有する有機溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメ
チルスルホキシド（DMSO）などが挙げられる。
水への溶解性が1.0μg/mL以下である薬物をいう。本発
明の方法で可溶化可能な難水溶性薬物は、24.5〜30.0
[J/m3]1/2・10-3の範囲の溶解度パラメーターを有する有
機溶媒に溶解可能な化合物であればよい。このような溶
解度パラメーターを有する有機溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメ
チルスルホキシド（DMSO）などが挙げられる。
【００２９】本発明によって可溶化される難水溶性薬物
の具体例としては、タキソール、アムホテリシンB、カ
ンプトテシン、アドリアマイシンなどが挙げられ、これ
らのうち、タキソールは、水に対する溶解性を飛躍的に
向上でき、極めて高濃度の水溶液が得られることから、
特に好ましい。
の具体例としては、タキソール、アムホテリシンB、カ
ンプトテシン、アドリアマイシンなどが挙げられ、これ
らのうち、タキソールは、水に対する溶解性を飛躍的に
向上でき、極めて高濃度の水溶液が得られることから、
特に好ましい。
【００３０】本発明において、「医薬的に許容可能な有
機溶媒」とは、例えば、メタノール、エタノール、ジメ
チルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMS
O）の他、医薬品の製造において通常に用いられている
有機溶媒をいう。本発明の方法によって製造された薬液
は、患者に投与されるものであるから、生体に悪影響を
及ぼさない溶媒を用いることが必要とされるためであ
る。
機溶媒」とは、例えば、メタノール、エタノール、ジメ
チルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMS
O）の他、医薬品の製造において通常に用いられている
有機溶媒をいう。本発明の方法によって製造された薬液
は、患者に投与されるものであるから、生体に悪影響を
及ぼさない溶媒を用いることが必要とされるためであ
る。
【００３１】本発明で用いる２−メタクリロイルオキシ
エチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブ
チル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）は、一般式(I)
エチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブ
チル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）は、一般式(I)
【００３２】
【化３】
（式中、ｎ：ｍは0.25：0.75〜0.95：0.05の範囲内であ
り、Ｒは水素原子又は脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化
水素基である）で示される繰り返し単位を有し、分子量
5000以上を有する水溶性の共重合体である。
り、Ｒは水素原子又は脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化
水素基である）で示される繰り返し単位を有し、分子量
5000以上を有する水溶性の共重合体である。
【００３３】PMBは、優れた血液適合性を有し、生体に
異物として認識されず、低濃度において多分子会合体
（ポリマーアグリゲート）を形成し、安定な疎水性ドメ
インを水溶媒系に構築することができ、この会合体内部
の疎水領域を利用して難水溶性薬物を水に可溶化せしめ
る機能を果たす。
異物として認識されず、低濃度において多分子会合体
（ポリマーアグリゲート）を形成し、安定な疎水性ドメ
インを水溶媒系に構築することができ、この会合体内部
の疎水領域を利用して難水溶性薬物を水に可溶化せしめ
る機能を果たす。
【００３４】上記一般式(I)において、ｎ：ｍは、好ま
しくは0.25：0.75〜0.90：0.10の範囲内、より好ましく
は0.30：0.70〜0.80：0.20の範囲内、特にｎ：ｍが0.3
0：0.70であることが好ましい。
しくは0.25：0.75〜0.90：0.10の範囲内、より好ましく
は0.30：0.70〜0.80：0.20の範囲内、特にｎ：ｍが0.3
0：0.70であることが好ましい。
【００３５】上記一般式(I)において、Ｒとしては、ブ
チル基、ステアリル基又はベンジル基であることが好ま
しく、ブチル基であることが特に好ましい。
チル基、ステアリル基又はベンジル基であることが好ま
しく、ブチル基であることが特に好ましい。
【００３６】上記一般式(I)において、ｎ：ｍが0.30：
0.70であり、Ｒがブチル基である、分子量50000のPMB
（以下、PMB30Wという）が特に好ましい。PMB30Wの化学
構造を下記に示す。
0.70であり、Ｒがブチル基である、分子量50000のPMB
（以下、PMB30Wという）が特に好ましい。PMB30Wの化学
構造を下記に示す。
【００３７】
【化４】
PMB30Wは、疎水性ユニット（メタクリル酸ｎ−ブチル
（BMA）ユニット）を70mol％含むにも拘わらず水溶性で
あり、かつ水中に安定な疎水性ドメインを構築すること
ができ、疎水性物質を安定に内包することができること
は、前記Polymer Journal, Vol. 31, No. 12, pp1231-1
236 (1999)に開示されている。
（BMA）ユニット）を70mol％含むにも拘わらず水溶性で
あり、かつ水中に安定な疎水性ドメインを構築すること
ができ、疎水性物質を安定に内包することができること
は、前記Polymer Journal, Vol. 31, No. 12, pp1231-1
236 (1999)に開示されている。
【００３８】本発明で用いるPMBは、Polymer J.,22,35,
355(1990)に記載の方法に従って製造することができ
る。すなわち、MPC及びBMAを、好ましくは2：98〜50：5
0、更に好ましくは5：95〜40：60のモル比で用い、好ま
しくはテトラヒドロフラン及びエタノールの混合溶媒
中、開始剤、好ましくはα、α´−アゾビスイソブチロ
ニトリルの存在下で、好ましくは60〜65℃で4〜20時間
反応させることにより合成することができる。
355(1990)に記載の方法に従って製造することができ
る。すなわち、MPC及びBMAを、好ましくは2：98〜50：5
0、更に好ましくは5：95〜40：60のモル比で用い、好ま
しくはテトラヒドロフラン及びエタノールの混合溶媒
中、開始剤、好ましくはα、α´−アゾビスイソブチロ
ニトリルの存在下で、好ましくは60〜65℃で4〜20時間
反応させることにより合成することができる。
【００３９】本発明の方法において、PMB水溶液の濃度
は、0.001〜20重量％であることが好ましく、0.1〜10重
量％であることがより好ましい。0.001重量％未満の濃
度では、難水溶性薬物を可溶化させる機能が不十分であ
り、また、20重量％より高い濃度では、PMB水溶液の粘
性が急激に高くなるため、好ましくない。
は、0.001〜20重量％であることが好ましく、0.1〜10重
量％であることがより好ましい。0.001重量％未満の濃
度では、難水溶性薬物を可溶化させる機能が不十分であ
り、また、20重量％より高い濃度では、PMB水溶液の粘
性が急激に高くなるため、好ましくない。
【００４０】次に、本発明の方法による、難水溶性薬物
の可溶化手順について説明する。水溶液としたときに、
最終濃度が所望の薬物濃度となる量の難水溶性薬物を、
PMB水溶液に添加・混合する。難水溶性薬物は、それを
溶解する医薬的に許容可能な有機溶媒の少量に溶解して
からPMB水溶液に滴加・混合することが望ましい。これ
は、難水溶性薬物の粉末を、そのままPMB水溶液に添加
・混合するよりも、より可溶化されやすく、均一な水溶
液が得られるからである。なお、均一な水溶液を得るた
めには、難水溶性薬物を溶解する有機溶媒それ自体もPM
Bに溶解できるものでなければならない。
の可溶化手順について説明する。水溶液としたときに、
最終濃度が所望の薬物濃度となる量の難水溶性薬物を、
PMB水溶液に添加・混合する。難水溶性薬物は、それを
溶解する医薬的に許容可能な有機溶媒の少量に溶解して
からPMB水溶液に滴加・混合することが望ましい。これ
は、難水溶性薬物の粉末を、そのままPMB水溶液に添加
・混合するよりも、より可溶化されやすく、均一な水溶
液が得られるからである。なお、均一な水溶液を得るた
めには、難水溶性薬物を溶解する有機溶媒それ自体もPM
Bに溶解できるものでなければならない。
【００４１】また、より高濃度の薬液を得たい場合及び
難水溶性薬物とPMB水溶液との混合物が懸濁液となり、
薬物が溶解しない場合には、この混合物を加熱して薬物
を溶解させ、溶解した薬液を冷却することによって透明
で均一な高濃度の薬液を得ることができる。加熱によっ
て一旦溶解した薬物は冷却されても溶解状態のままであ
る。これは、加熱により、PMB会合体の運動性が上昇
し、薬物がPMB会合体の疎水領域に捕獲されやすくなる
ためと考えられる。また、一旦疎水領域に取り込まれた
薬物は、PMB会合体とのコンジュゲートとして安定化さ
れるため、冷却しても、溶解した状態が維持される。PM
Bのこのような性質により、より高濃度の患者に投与可
能な薬液を提供することができるのである。
難水溶性薬物とPMB水溶液との混合物が懸濁液となり、
薬物が溶解しない場合には、この混合物を加熱して薬物
を溶解させ、溶解した薬液を冷却することによって透明
で均一な高濃度の薬液を得ることができる。加熱によっ
て一旦溶解した薬物は冷却されても溶解状態のままであ
る。これは、加熱により、PMB会合体の運動性が上昇
し、薬物がPMB会合体の疎水領域に捕獲されやすくなる
ためと考えられる。また、一旦疎水領域に取り込まれた
薬物は、PMB会合体とのコンジュゲートとして安定化さ
れるため、冷却しても、溶解した状態が維持される。PM
Bのこのような性質により、より高濃度の患者に投与可
能な薬液を提供することができるのである。
【００４２】次に、本発明の医薬組成物は、前記PMBに
よって水可溶化された難水溶性薬物を含有することを特
徴とし、難水溶性薬物は、タキソール、アムホテリシン
B、カンプトテシン及びアドリアマイシンからなる群か
ら選択されることが好ましい。
よって水可溶化された難水溶性薬物を含有することを特
徴とし、難水溶性薬物は、タキソール、アムホテリシン
B、カンプトテシン及びアドリアマイシンからなる群か
ら選択されることが好ましい。
【００４３】これらの難水溶性薬物は、水への溶解度が
極めて低く、従来の溶解補助剤を用いても十分な濃度の
水溶液が得られていないのが現状である。本発明の医薬
組成物は、従来の溶解補助剤を用いた場合に比べ、約10
〜800倍もの高濃度の水溶液である。PMBは生体適合性が
良く、従来の溶解補助剤のような副作用の問題が無いの
で、本発明の医薬組成物を用いることによって、治療効
果を大きく改善することができる。
極めて低く、従来の溶解補助剤を用いても十分な濃度の
水溶液が得られていないのが現状である。本発明の医薬
組成物は、従来の溶解補助剤を用いた場合に比べ、約10
〜800倍もの高濃度の水溶液である。PMBは生体適合性が
良く、従来の溶解補助剤のような副作用の問題が無いの
で、本発明の医薬組成物を用いることによって、治療効
果を大きく改善することができる。
【００４４】次に、本発明の治療剤は、少なくともタキ
ソール、アムホテリシンB、カンプトテシン又はアドリ
アマイシンのいずれか１種と、PMB及び水を含み、特定
の濃度で各薬物を含有する抗癌剤組成物又は抗真菌性組
成物である。
ソール、アムホテリシンB、カンプトテシン又はアドリ
アマイシンのいずれか１種と、PMB及び水を含み、特定
の濃度で各薬物を含有する抗癌剤組成物又は抗真菌性組
成物である。
【００４５】本発明の治療剤は、従来の各治療剤組成物
に比べて、高濃度の有効成分（薬物）を含有するため、
高い治療効果が得られる。また、生体適合性の良いPMB
を用いて可溶化しているため、従来の溶解補助剤による
副作用が発生しない。
に比べて、高濃度の有効成分（薬物）を含有するため、
高い治療効果が得られる。また、生体適合性の良いPMB
を用いて可溶化しているため、従来の溶解補助剤による
副作用が発生しない。
【００４６】本発明のタキソールのための可溶化剤は、
上記PMBからなることを特徴とする。後述する試験例５
に示されるように、PMBは、種々の難水溶性薬物を可溶
化できるが、特に、タキソールについては、他の薬物に
比べて極めて高濃度に可溶化することができる。従っ
て、PMBはタキソールを水に溶解させるための可溶化剤
として極めて有用である。
上記PMBからなることを特徴とする。後述する試験例５
に示されるように、PMBは、種々の難水溶性薬物を可溶
化できるが、特に、タキソールについては、他の薬物に
比べて極めて高濃度に可溶化することができる。従っ
て、PMBはタキソールを水に溶解させるための可溶化剤
として極めて有用である。
【００４７】
【実施例】以下、試験例及び実施例を記載して発明をよ
り具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定され
るものではない。試験例１ 下記表１に記載のPMBの5重量％水溶液及び対照としてBM
Aユニットを全く含まないポリ（MPC）の10 mLに、1.0 m
g/mL濃度のタキソールのエタノール溶液1 mLを室温で滴
加・混合し、0.22μmのフィルタを用いて濾過した後、
濾液について229 nmの波長でUV測定を行い、水溶液中の
タキソール濃度を求めた。得られたタキソール濃度を下
記表１に示す。
り具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定され
るものではない。試験例１ 下記表１に記載のPMBの5重量％水溶液及び対照としてBM
Aユニットを全く含まないポリ（MPC）の10 mLに、1.0 m
g/mL濃度のタキソールのエタノール溶液1 mLを室温で滴
加・混合し、0.22μmのフィルタを用いて濾過した後、
濾液について229 nmの波長でUV測定を行い、水溶液中の
タキソール濃度を求めた。得られたタキソール濃度を下
記表１に示す。
【００４８】
【表１】
表１の結果から、上記PMBのうち、タキソールを最も高
濃度に可溶化させることができるのは、PMB30Wであるこ
とがわかった。試験例２ 下記表２に示す濃度に調製したPMB30W水溶液及び対照と
して蒸留水の10 mLに、2.0 mg/mL濃度のタキソールのエ
タノール溶液1 mLを室温で滴加・混合し、試験例１と同
様に処理して、水溶液中のタキソール濃度を求めた。得
られたタキソール濃度を下記表２に示す。
濃度に可溶化させることができるのは、PMB30Wであるこ
とがわかった。試験例２ 下記表２に示す濃度に調製したPMB30W水溶液及び対照と
して蒸留水の10 mLに、2.0 mg/mL濃度のタキソールのエ
タノール溶液1 mLを室温で滴加・混合し、試験例１と同
様に処理して、水溶液中のタキソール濃度を求めた。得
られたタキソール濃度を下記表２に示す。
【００４９】
【表２】
表２の結果から、タキソール2.0 mgを溶解するには、PM
B30W水溶液の濃度は、約0.09〜9重量％の範囲が特に好
ましいことがわかる。試験例３ 50 mg/mLのタキソールのエタノール溶液1 を、100 mg/m
L（0.1重量％）のPMB30W水溶液10 mLに室温で滴加・混
合したところ、白濁状態であった。この混合物を70℃ま
で加熱すると、PMB30W会合体の運動性が上昇することに
より、タキソールが溶解して透明になり、5.0 mg/mLの
高濃度のタキソール水溶液を得た。一旦透明になったタ
キソール水溶液は、その後冷却しても透明のままで安定
であった。
B30W水溶液の濃度は、約0.09〜9重量％の範囲が特に好
ましいことがわかる。試験例３ 50 mg/mLのタキソールのエタノール溶液1 を、100 mg/m
L（0.1重量％）のPMB30W水溶液10 mLに室温で滴加・混
合したところ、白濁状態であった。この混合物を70℃ま
で加熱すると、PMB30W会合体の運動性が上昇することに
より、タキソールが溶解して透明になり、5.0 mg/mLの
高濃度のタキソール水溶液を得た。一旦透明になったタ
キソール水溶液は、その後冷却しても透明のままで安定
であった。
【００５０】上記実験結果から、加熱することにより、
PMB30W水溶液中にタキソールを完全に溶解した、5.0 mg
/mLの水溶液を得ることができることがわかる。試験例４ 下記表３に示す難水溶性薬物が、どのような溶解度パラ
メーター範囲の有機溶媒に可溶であるかを検討した。一
方、如何なる範囲の溶解度パラメーターを有する有機溶
媒であれば、PMB30Wが可溶化できるかを検討した。本試
験により、如何なる種類の難水溶性薬物の有機溶媒溶液
をPMB30Wによって可溶化できるかを検討した。
PMB30W水溶液中にタキソールを完全に溶解した、5.0 mg
/mLの水溶液を得ることができることがわかる。試験例４ 下記表３に示す難水溶性薬物が、どのような溶解度パラ
メーター範囲の有機溶媒に可溶であるかを検討した。一
方、如何なる範囲の溶解度パラメーターを有する有機溶
媒であれば、PMB30Wが可溶化できるかを検討した。本試
験により、如何なる種類の難水溶性薬物の有機溶媒溶液
をPMB30Wによって可溶化できるかを検討した。
【００５１】下記表３に示す薬物1 mgを、表３に示す各
溶媒1 mLに添加・混合し、溶解した場合を「○」、溶解
しなかった場合を「×」で示した。
溶媒1 mLに添加・混合し、溶解した場合を「○」、溶解
しなかった場合を「×」で示した。
【００５２】
【表３】
表３の結果から、PMB30Wを用いて可溶化できる難水溶性
薬物は、水〜DMSOの範囲、すなわち、溶解度パラメータ
ーが24.5〜30.0 [J/m3]1/2・10-3の範囲の有機溶媒に可
溶な化合物であることがわかる。試験例５ タキソール、アムホテリシンB及びカンプトテシン各2 m
gをそれぞれDMSO 1 mLに溶解してDMSO溶液とし、下記表
４に記載の各濃度のPMB30W水溶液10 mLに滴加・混合
し、上記試験例と同様に濾過した。得られた濾液につい
て、タキソールの場合には、HPLCによって、アムホテリ
シンB及びカンプトテシンの場合にはUV吸収によって可
溶化量を測定した。
薬物は、水〜DMSOの範囲、すなわち、溶解度パラメータ
ーが24.5〜30.0 [J/m3]1/2・10-3の範囲の有機溶媒に可
溶な化合物であることがわかる。試験例５ タキソール、アムホテリシンB及びカンプトテシン各2 m
gをそれぞれDMSO 1 mLに溶解してDMSO溶液とし、下記表
４に記載の各濃度のPMB30W水溶液10 mLに滴加・混合
し、上記試験例と同様に濾過した。得られた濾液につい
て、タキソールの場合には、HPLCによって、アムホテリ
シンB及びカンプトテシンの場合にはUV吸収によって可
溶化量を測定した。
【００５３】対照として、各薬物のDMSO溶液1 mLを純水
10 mLに滴加・混合し、10重量％DMSO水溶液とし、上記
と同様に濾過した。得られた濾液について、上記と同様
にして得られた10重量％DMSO水溶液中の各薬物の可溶化
量を基準（1.0）として、上記PMB30W水溶液での可溶化
量の比を下記表４に示す。
10 mLに滴加・混合し、10重量％DMSO水溶液とし、上記
と同様に濾過した。得られた濾液について、上記と同様
にして得られた10重量％DMSO水溶液中の各薬物の可溶化
量を基準（1.0）として、上記PMB30W水溶液での可溶化
量の比を下記表４に示す。
【００５４】
【表４】
表４の結果から、PMB30W水溶液を用いることにより、い
ずれの薬物も、10重量％DMSO水溶液に比べて数倍から数
百倍多量に可溶化できることがわかる。特に、タキソー
ルについては、PMB30W濃度が0.01重量％でも、15倍の量
が可溶化でき、PMB30W濃度が0.1重量％以上では、驚く
べきことに580〜735倍という量が可溶化でき、他の難水
溶性薬物に比べても、極めて高濃度の水溶液が得られる
ことがわかる。実施例１：PMB30Wによるタキソールの可溶化 タキソール10 mgをメタノール1 mLに溶解して、メタノ
ール溶液とした後、10mg/mL（1重量％）のPMB30W水溶液
10 mLに室温で滴加・混合した。得られた水溶液を上記
試験例１と同様に濾過し、UV測定を行った。得られた水
溶液中には凝集・沈殿は確認されず、濾液中に、全量の
タキソールが可溶化されている（タキソール濃度：1.0
mg/mL）ことが確認された。
ずれの薬物も、10重量％DMSO水溶液に比べて数倍から数
百倍多量に可溶化できることがわかる。特に、タキソー
ルについては、PMB30W濃度が0.01重量％でも、15倍の量
が可溶化でき、PMB30W濃度が0.1重量％以上では、驚く
べきことに580〜735倍という量が可溶化でき、他の難水
溶性薬物に比べても、極めて高濃度の水溶液が得られる
ことがわかる。実施例１：PMB30Wによるタキソールの可溶化 タキソール10 mgをメタノール1 mLに溶解して、メタノ
ール溶液とした後、10mg/mL（1重量％）のPMB30W水溶液
10 mLに室温で滴加・混合した。得られた水溶液を上記
試験例１と同様に濾過し、UV測定を行った。得られた水
溶液中には凝集・沈殿は確認されず、濾液中に、全量の
タキソールが可溶化されている（タキソール濃度：1.0
mg/mL）ことが確認された。
【００５５】これに対し、対照として、上記タキソール
のメタノール溶液を、純水10 mLに滴加・混合したとこ
ろ、凝集・沈殿が認められた。これを上記と同様に濾過
後、UV測定を行ったところ、濾液中には可溶化されたタ
キソールは認められなかった。実施例２〜４ タキソールの代わりに、アムホテリシンB、カンプトテ
シン又はアドリアマイシンを用いた以外は実施例１と同
様に、PMB30W水溶液及び対照として純水への溶解性を検
討したところ、タキソールと同様の結果が得られた。
のメタノール溶液を、純水10 mLに滴加・混合したとこ
ろ、凝集・沈殿が認められた。これを上記と同様に濾過
後、UV測定を行ったところ、濾液中には可溶化されたタ
キソールは認められなかった。実施例２〜４ タキソールの代わりに、アムホテリシンB、カンプトテ
シン又はアドリアマイシンを用いた以外は実施例１と同
様に、PMB30W水溶液及び対照として純水への溶解性を検
討したところ、タキソールと同様の結果が得られた。
【００５６】
【発明の効果】本発明によれば、生体適合性の良いPMB
を用いて難水溶性薬物を高濃度で水に溶解することがで
きるため、従来の界面活性剤などの溶解補助剤に起因す
るような副作用を生じることが無く、難水溶性薬物の臨
床での適用を容易にすると共に、患者への負担を軽減す
ることができる。
を用いて難水溶性薬物を高濃度で水に溶解することがで
きるため、従来の界面活性剤などの溶解補助剤に起因す
るような副作用を生じることが無く、難水溶性薬物の臨
床での適用を容易にすると共に、患者への負担を軽減す
ることができる。
【００５７】本発明によれば、特にタキソールを極めて
高い濃度で溶解させることができるので、今後のタキソ
ールの臨床適用に大きく貢献できるものである。
高い濃度で溶解させることができるので、今後のタキソ
ールの臨床適用に大きく貢献できるものである。
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10
47/16 47/16
47/20 47/20
Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10
35/00 35/00
Ｃ０８Ｆ 230/02 Ｃ０８Ｆ 230/02
(72)発明者 金野 智浩
東京都世田谷区桜上水２−15−５
Ｆターム(参考） 4C076 AA12 CC27 DD37E EE12E
EE48E FF15 GG46
4C086 AA01 AA02 BB02 CB22 EA10
EA15 MA02 MA03 MA05 MA17
ZB26 ZB35
4J100 AL03Q AL05Q AL08P AL08Q
BA32P BA62P BC43Q CA04
DA01 JA53
Claims (17)
- 【請求項１】 難水溶性薬物を、一般式(I) 【化１】 （式中、ｎ：ｍは0.25：0.75〜0.95：0.05の範囲内であ
り、Ｒは水素原子又は脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化
水素基である）で示される繰り返し単位を有し、分子量
5000以上を有する２−メタクリロイルオキシエチルホス
ホリルコリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）
との水溶性共重合体（以下、PMBということがある）の
水溶液中に溶解させることを特徴とする、難水溶性薬物
の可溶化方法。 - 【請求項２】 前記難水溶性薬物を、予め医薬的に許容
可能な有機溶媒に溶解した溶液を、PMB水溶液に滴加・
混合することを特徴とする、請求項１に記載の可溶化方
法。 - 【請求項３】 前記難水溶性薬物とPMB水溶液との混合
物を加熱することを特徴とする、請求項１又は２に記載
の可溶化方法。 - 【請求項４】 前記一般式(I)において、ｎ：ｍが0.2
5：0.75〜0.90：0.10の範囲内であることを特徴とす
る、請求項1〜３のいずれか１項に記載の可溶化方法。 - 【請求項５】 前記一般式(I)において、Rがブチル基、
ステアリル基及びベンジル基からなる群から選択される
ことを特徴とする、請求項1〜４のいずれか１項に記載
の可溶化方法。 - 【請求項６】 前記一般式(I)において、ｎ：ｍが0.3
0：0.70であり、Rがブチル基であることを特徴とする、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の可溶化方法。 - 【請求項７】 前記難水溶性薬物が、1.0μg/mL以下の
水溶性を有し、且つ、24.5〜30.0 [J/m3]1/2・10-3の範
囲の溶解度パラメーターを有する溶媒に溶解可能な化合
物であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１
項に記載の可溶化方法。 - 【請求項８】 前記難水溶性薬物が、タキソール、アム
ホテリシンB、カンプトテシン及びアドリアマイシンか
らなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜
７のいずれか１項に記載の可溶化方法。 - 【請求項９】 前記医薬的に許容可能な有機溶媒が、メ
タノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドからなる群から選択されることを特徴と
する、請求項１〜８のいずれか1項に記載の可溶化方
法。 - 【請求項１０】 前記水溶性共重合体（PMB）の水溶液
の濃度が、0.001〜20重量％の範囲内であることを特徴
とする、請求項１〜９のいずれか1項に記載の可溶化方
法。 - 【請求項１１】 請求項１に記載の２−メタクリロイル
オキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸
ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）によっ
て、水に対する溶解度の100倍以上の濃度で溶解されて
いる水可溶化された難水溶性薬物を含有することを特徴
とする医薬組成物。 - 【請求項１２】 前記難水溶性薬物が、タキソール、ア
ムホテリシンB、カンプトテシン及びアドリアマイシン
からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１
１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 少なくともタキソール、請求項１に記
載の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン
（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共
重合体（PMB）及び水を含み、0.1〜25 mg/mLの濃度でタ
キソールを含有する抗癌剤組成物。 - 【請求項１４】 少なくともアムホテリシンB、請求項
１に記載の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリル
コリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水
溶性共重合体（PMB）及び水を含み、0.1〜20 mg/mLの濃
度でアムホテリシンBを含有する抗真菌性組成物。 - 【請求項１５】 少なくともカンプトテシン、請求項１
に記載の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコ
リン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水溶
性共重合体（PMB）及び水を含み、0.1〜20 mg/mLの濃度
でカンプトテシンを含有する抗癌剤組成物。 - 【請求項１６】 少なくともアドリアマイシン、請求項
１に記載の２−メタクリロイルオキシエチルホスホリル
コリン（MPC）とメタクリル酸ｎ−ブチル（BMA）との水
溶性共重合体（PMB）及び水を含み、0.1〜10 mg/mLの濃
度でアドリアマイシンを含有する抗癌剤組成物。 - 【請求項１７】 請求項１に記載の２−メタクリロイル
オキシエチルホスホリルコリン（MPC）とメタクリル酸
ｎ−ブチル（BMA）との水溶性共重合体（PMB）からな
る、タキソールのための可溶化剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001338382A JP4233251B2 (ja) | 2001-11-02 | 2001-11-02 | ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001338382A JP4233251B2 (ja) | 2001-11-02 | 2001-11-02 | ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003137816A true JP2003137816A (ja) | 2003-05-14 |
| JP4233251B2 JP4233251B2 (ja) | 2009-03-04 |
Family
ID=19152885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001338382A Expired - Fee Related JP4233251B2 (ja) | 2001-11-02 | 2001-11-02 | ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4233251B2 (ja) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009067764A (ja) * | 2007-09-18 | 2009-04-02 | Nippon Menaade Keshohin Kk | 毛髪用組成物 |
| WO2010071230A1 (ja) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | 学校法人慶應義塾 | 細胞特異的能動集積性を有する光線力学療法剤 |
| WO2011093416A1 (ja) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | 富士フイルム株式会社 | 医薬用組成物及び経口投与製剤 |
| JP2012036126A (ja) * | 2010-08-06 | 2012-02-23 | Chanel Keshohin Gijutsu Kaihatsu Kenkyusho:Kk | トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩を含む外用組成物の製造方法 |
| JPWO2010055914A1 (ja) * | 2008-11-14 | 2012-04-12 | 国立大学法人 東京大学 | 酸素透過性及び耐汚れ性に優れたポリマー材料 |
| KR101336187B1 (ko) | 2012-03-02 | 2013-12-05 | 썬텍 주식회사 | 포스포릴콜린기를 함유하는 공중합체와 이의 제조 및 이용방법 |
| JP2015119687A (ja) * | 2013-12-25 | 2015-07-02 | 日油株式会社 | 細胞培養用組成物及び細胞培養方法 |
| JP2016534787A (ja) * | 2013-10-25 | 2016-11-10 | マーケイター メドシステムズ， インコーポレイテッド | 細胞毒性、細胞増殖抑制、または抗新生物剤の局所送達による気管支開存度の維持 |
| CN109666100A (zh) * | 2018-04-03 | 2019-04-23 | 苏州怡彼得生物技术有限公司 | 一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法 |
| JP2019069926A (ja) * | 2017-10-11 | 2019-05-09 | 小林製薬株式会社 | 口腔用組成物 |
| WO2021215293A1 (ja) | 2020-04-20 | 2021-10-28 | 日油株式会社 | 可溶化剤および可溶化溶液 |
| WO2021235372A1 (ja) * | 2020-05-18 | 2021-11-25 | 第一三共株式会社 | 固体分散体を製造するための可溶化剤及びそれを含有する固体分散体 |
-
2001
- 2001-11-02 JP JP2001338382A patent/JP4233251B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009067764A (ja) * | 2007-09-18 | 2009-04-02 | Nippon Menaade Keshohin Kk | 毛髪用組成物 |
| JPWO2010055914A1 (ja) * | 2008-11-14 | 2012-04-12 | 国立大学法人 東京大学 | 酸素透過性及び耐汚れ性に優れたポリマー材料 |
| WO2010071230A1 (ja) | 2008-12-17 | 2010-06-24 | 学校法人慶應義塾 | 細胞特異的能動集積性を有する光線力学療法剤 |
| EP2529755A4 (en) * | 2010-01-29 | 2014-04-16 | Fujifilm Corp | PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND PREPARATION THEREFOR FOR ORAL ADMINISTRATION |
| EP2529755A1 (en) * | 2010-01-29 | 2012-12-05 | FUJIFILM Corporation | Pharmaceutical composition and preparation for oral administration |
| JPWO2011093416A1 (ja) * | 2010-01-29 | 2013-06-06 | 富士フイルム株式会社 | 医薬用組成物及び経口投与製剤 |
| WO2011093416A1 (ja) | 2010-01-29 | 2011-08-04 | 富士フイルム株式会社 | 医薬用組成物及び経口投与製剤 |
| US8815262B2 (en) | 2010-01-29 | 2014-08-26 | Fujifilm Corporation | Pharmaceutical composition and preparation for oral administration |
| JP2012036126A (ja) * | 2010-08-06 | 2012-02-23 | Chanel Keshohin Gijutsu Kaihatsu Kenkyusho:Kk | トラネキサム酸エステルの生理学的に許容される塩を含む外用組成物の製造方法 |
| KR101336187B1 (ko) | 2012-03-02 | 2013-12-05 | 썬텍 주식회사 | 포스포릴콜린기를 함유하는 공중합체와 이의 제조 및 이용방법 |
| JP2016534787A (ja) * | 2013-10-25 | 2016-11-10 | マーケイター メドシステムズ， インコーポレイテッド | 細胞毒性、細胞増殖抑制、または抗新生物剤の局所送達による気管支開存度の維持 |
| JP2015119687A (ja) * | 2013-12-25 | 2015-07-02 | 日油株式会社 | 細胞培養用組成物及び細胞培養方法 |
| JP2019069926A (ja) * | 2017-10-11 | 2019-05-09 | 小林製薬株式会社 | 口腔用組成物 |
| CN109666100A (zh) * | 2018-04-03 | 2019-04-23 | 苏州怡彼得生物技术有限公司 | 一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法 |
| CN109666100B (zh) * | 2018-04-03 | 2021-01-26 | 苏州怡彼得生物技术有限公司 | 一种人造细胞膜材料聚季铵盐-51的合成方法 |
| WO2021215293A1 (ja) | 2020-04-20 | 2021-10-28 | 日油株式会社 | 可溶化剤および可溶化溶液 |
| WO2021235372A1 (ja) * | 2020-05-18 | 2021-11-25 | 第一三共株式会社 | 固体分散体を製造するための可溶化剤及びそれを含有する固体分散体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4233251B2 (ja) | 2009-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI394773B (zh) | Novel block copolymers, microcell modifiers, and anticancer agents that are useful as an active ingredient | |
| CA2723118C (en) | Polymerized cyclic nitroxide radical compound and use thereof | |
| JP5587198B2 (ja) | タキサン誘導体を含有する、安定性が改良された凍結乾燥医薬組成物、及びその製法 | |
| JP5037684B2 (ja) | ドセタキセル高分子誘導体、並びにその製造方法及びその用途 | |
| JP4233251B2 (ja) | ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとメタクリル酸ｎ−ブチルとの共重合体による難水溶性化合物の可溶化方法 | |
| WO2008106129A2 (en) | Polymeric micelles for combination drug delivery | |
| KR20140121827A (ko) | 퓨마질린 유도체-phf 결합체의 약제학적 제형 | |
| CN104383554A (zh) | 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物 | |
| EP3364947A1 (en) | Aqueous composition comprising dantrolene | |
| CN1694728B (zh) | 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物 | |
| JP2007531725A (ja) | 癌治療用の注射可能な組成物 | |
| RU2398578C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая производное таксана, которая предназначена для приготовления инфузионного раствора, способ его приготовления и использование | |
| KR101739816B1 (ko) | 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 주사용 액제 조성물 또는 주사용 건조 분말 | |
| JP2024028941A (ja) | 血液中のＣａｎｄｉｄａ ａｕｒｉｓを処置するための方法および医薬組成物 | |
| RU2440113C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для инъекционного особенно целенаправленного местного применения | |
| AU2427092A (en) | Leukotriene receptor antagonist-antihistamine complex | |
| CN109223769B (zh) | 一种对番荔枝内酯类药物具有增效减毒作用的纳米粒及其制备方法和应用 | |
| EA021117B1 (ru) | Способ получения водорастворимой фармацевтической композиции антибиотика из группы рифамицинов и фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, связанных с helicobacter pylori | |
| CN112138001A (zh) | 一种槲皮素-低分子肝素-紫杉醇结合物、制备方法及应用 | |
| CN106133024A (zh) | 用于疏水性药物递送的新颖的基于聚合物的助水溶物 | |
| JPWO2011093416A1 (ja) | 医薬用組成物及び経口投与製剤 | |
| WO2014007239A1 (ja) | アムホテリシンｂ含有組成物 | |
| WO2000043042A1 (en) | Parenteral metolazone formulations | |
| CN1554336A (zh) | 水溶性青蒿素制剂的制备方法 | |
| KR20240003032A (ko) | 다중 작용 기전을 가지는 초미립 크기의 항암 약물이 탑재된 나노 약물전달 플랫폼, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A072 | Dismissal of procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073 Effective date: 20040615 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040802 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20040802 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040802 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080507 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080707 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080729 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080826 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080919 |
|
| A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20081023 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081111 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081117 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081209 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081209 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111219 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4233251 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111219 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121219 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131219 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |