CN101385696B - 含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂及制备方法与用途 - Google Patents

Abstract

本发明属医疗栓塞器材领域，涉及一种含抗肿瘤药物的海藻酸钠微球靶向血管栓塞剂及其制备方法。本发明采用海藻酸为药物载体，抗肿瘤药物依托泊苷为药物活性成分，二价金属阳离子或钙离子溶液为固化剂，所述的海藻酸钠包裹所述的依托泊苷，制成理想可控粒径的含依托泊苷的海藻酸钠微球，解决了依托泊苷传统用药的过敏等毒副反应及不便。改变了依托泊苷抗肿瘤药物的剂型和给药途径，能高效、低毒，应用于临床且安全有效。本发明制备条件温和，操作简便，适合规模生产，可用于血管栓塞，肿瘤局部靶向和术中给药治疗小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、胃癌和肝癌等肿瘤。

Description

含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂及制备方法与用途

技术领域

本发明属医疗栓塞器材领域，涉及一种含抗肿瘤药物的微球血管栓塞材料，具体涉及一种含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法和在介入栓塞治疗肺癌、肝癌、卵巢癌、睾丸癌和胃癌等的应用。 

背景技术

已知鬼臼毒素是从小檗科鬼臼属植物中提取的一种具有抗肿瘤活性的有效成分，其特点是：在丙酮中略溶，在甲醇或氯仿中微溶，在乙醇中极微溶，在水中几乎不溶。 

早在1880年Podwyssotzki从美洲鬼臼树脂中首次得到白色晶状物质，即鬼臼毒(Podophylloloxin)，1932年Borsche和Niemann以及Spath分别独立地提出了鬼臼毒素的结构。1942年Kaplan证实了鬼臼树脂对肿瘤细胞生长有抑制作用。1946-1947年King和Sullivan阐明了鬼臼毒素是通过阻止细胞有丝分裂中期微管束的形成来抑制肿瘤的生长，与秋水仙碱有类似的抗肿瘤作用机理。1951年Hartwell和Schrecker给出了鬼臼毒素的结构。1954年Von Warburg和他的合作者发现了鬼臼毒素的糖配体，鬼柏苦配糖(Picropodophllin glycoside)也在此期间被分离出来。60年代，瑞士山道公司先后合成了依托泊苷(etoposide)VP-16和替尼泊苷(teniposide)并证明是高活性的抗肿瘤药物。1983年依托泊苷(VP-16)通过美国FDA认证，成为常用的抗肿瘤药物之一。研究证实，鬼臼毒素对人体有严重的毒副作用，水溶性差，有关科研工作者通过对其进行适当的结构改造，寻找低毒，水溶性更好的衍生物，如：国内外学者对鬼臼毒素及其衍生物的结构修饰性研究，对合成的有关化合物进行的活性研究及抗肿瘤活性研究等。 

依托泊苷(etoposide，VP-16)是鬼臼毒素的半合成产物，属细胞周期特异性抗肿瘤药物，为乳白色圆柱状颗粒。 

VP-16是一种细胞分裂抑制剂，为细胞周期特异性药物，对癌细胞S期末期及G2期细胞有较强的杀伤作用，通过对细胞内DNA的作用，发挥细胞毒效应，引起细胞剂量依赖性的DNA断裂，其作用机制是抑制DNA拓扑异构酶II，间接诱导DNA断裂。研究显示，VP-16已成为目前临床使用的一种重要的抗癌药物，它对小细胞肺癌、恶性 淋巴瘤、睾丸癌、白血病、卡皮济氏瘤、尤因氏瘤、妊辰胚芽细胞癌、何杰金氏病、大细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胃癌和肝癌有显著疗效。其中，尤其是采用依托泊苷联合治疗复发卵巢癌，临床取得了较顺铂或卡铂为基础的联合化疗更为理想的近期疗效，老年人晚期胃癌的治疗一直是比较棘手的问题，依托泊苷显示了较好的治疗前景。 

肿瘤是多机制的复杂疾病，目前多采用手术、放疗、化疗等综合手段治疗。全身化疗是治疗肿瘤的重要手段之一。但化疗药物大多存在着毒性大，缺乏药理活性的专一性，对正常组织，特别对生长旺盛的消化道粘膜上皮组织，骨髓造血组织以及毛囊等同样有损害作用。抑制细胞分裂的药物有中枢性呕吐作用，使患者用药期间引起恶心、呕吐、厌食等症状，有的发生口腔粘膜溃烂，腹泻，皮肤色素沉着，脱发，白细胞与血小板减少，有的发生严重的变态反应，因此被迫停药，贻误治疗时机。 

改善恶性肿瘤的预后，提高化疗的效果一直是临床治疗及基础科研的重点，改变给药的途径，变换药物剂型及新药物研制等各种各样的尝试从未有过间断。微球是近年来新剂型研究的热点，它以天然、合成、半合成高分子材料为基质，将高浓度的固体或液体药物均匀分散或包埋在骨架中而制成球形载体给药系统。微球血管栓塞制剂具有对特定器官、组织的靶向性，药物在栓塞部位缓慢释放，降低对正常组织的毒副作用，使病变组织的药物浓度增大，增强栓塞治疗效果，因而微球技术正广泛用于临床的各种恶性肿瘤的介入栓塞治疗。 

动脉栓塞术是目前治疗中晚期癌症的首选疗法，包裹抗癌药物制成微球制剂进行动脉栓塞，可起到阻断癌血供及局部缓慢释药的双重作用，进行药物微球栓塞治疗对不同分期的肿瘤都是有益的，对能接受手术切除的肿瘤进行手术前后栓塞治疗，不仅可以减少术中出血，而且可防止术后转移和扩散，对不能手术切除的肿瘤进行药物微球栓塞治疗，一方面可减少全身化疗的副作用，增强局部疗效，另一方面阻断了肿瘤血管，抑制肿瘤生长，赢得手术切除的机会。微球栓塞后即刻给予一次冲击量的抗癌药，而后通过微球裂解，不断释放抗癌药物，在缺氧条件下使抗癌药物发挥最佳效果，药物微球被誉为理想的化疗栓塞剂型。微球除可实现药物的靶向传输外，还可用来提高生物利用度，调节释药速度等。 

目前，临床上所采用的栓塞和药物灌注存在如下缺陷：药物不能相对均匀的持续释放；当局部灌注药物浓度过高时，其药物的冲击波疗效可能产生局部组织坏死或损伤；单纯栓塞仅体现在物理性机械堵塞病变血管，切断病变部位的血液供应。 

本申请的发明人曾针对海藻酸钠作为药物载体包裹紫彬醇进行了较深入的研究并取得了一定的临床前研究效果，但由于依托泊苷的不溶水性和临床应用中的毒副作用，采用所述包裹紫彬醇相同的方法无法实现对依托泊苷的包裹，给依托泊苷的应用带来一定的困难。寻找新型的安全有效的增溶方法，消除传统方法增溶所带来的过敏反应及种种不便，将产生显著的经济和社会效益，目前国内外尚无有关将海藻酸钠作为药物载体包裹依托泊苷抗肿瘤药物制成血管栓塞剂，并应用于肺癌、卵巢癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等病人的介入栓塞治疗的报道。 

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂新剂型。 

由于依托泊苷本身几乎不溶于水，临床用的依托泊苷制剂多采用油剂或有机溶剂制成，其所含抗肿瘤药量少，且易引发过敏反应等不良反应，一般采用乳剂或脂质体包裹。 

本发明采用海藻酸为药物载体，抗肿瘤药物依托泊苷为药物活性成分，用水溶性大分子物质作载体与脂溶性的依托泊苷相连接，解决了依托泊苷的水溶性问题，制成理想可控粒径的含依托泊苷的海藻酸钠微球，解决了依托泊苷传统用药的过敏等毒副反应及种种不便，改变了依托泊苷抗肿瘤药物的剂型和给药途径，达到高效、低毒， 应用于临床且安全有效。 

本发明采用以下技术方案： 

将海藻酸钠、依托泊苷、氯化钙或乳酸钙溶解，按比例混合后，通过微球液滴发生仪在二价金属阳离子或钙离子的作用下，将抗肿瘤药物包裹在微球里，制得含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂。 

1、选择安全的二氯甲烷或乙醇做增溶剂，消除传统方法增溶所带来的过敏反应及种种不便，溶解完全； 

2、利用羧基链与药物表面的疏水基团相互作用，将依托泊苷药物包埋入核心制成微粒或球型制剂； 

3、采用水溶性海藻酸钠溶液与不溶于水的依托泊苷混合液体，在二价金属阳离子的作用下使其凝胶化-即凝胶层在药物周围附着形成包膜； 

4、依托泊苷的包封率在90％以上，释放实验证明，微球的药物释放速率受载药量的影响，随着载药量的提高，微球中药物颗粒增多，这些颗粒彼此连接形成贯穿聚合物基材的药物网络，有利于水向内部的渗透，依托泊苷的溶解和扩散，进而提高了依托泊苷的扩散速率。 

本发明的进一步目的是提供所述的含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法。 

本发明将海藻酸钠、依托泊苷、氯化钙或乳酸钙溶解，按比例混合后，通过微球液滴发生仪在二价金属阳离子或钙离子的作用下，将抗肿瘤药物包裹在微球里，制得含依托泊苷抗肿瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂。所制得的药物微球具有良好的栓塞性能，能将药物分散或包埋在多聚物中，形成粒径为微米级的球状载体给药系统。 

本发明的制备方法包括下述步骤： 

(1)取依托泊苷，用二氯甲烷或无水乙醇按药物比例0.1～35％浓度溶解，得药物溶液； 

(2)将海藻酸钠按0.1～35％比例用生理盐水或注射用水溶解，得海藻酸钠溶液； 

(3)取二价金属阳离子或钙离子，配制成0.1～18％浓度的溶液，得固化液，然后在所得固化液中加入无水乙醇，得含有无水乙醇的固化液；所述的固化液和无水乙醇的体积比为3～99∶2～1；所述阳离子或钙离子选自氯化钙、乳酸钙、氯化镁或氯化 钡； 

(4)将所得的依托泊苷溶液和海藻酸钠溶液混合，得混合液； 

(5)将步骤(4)的混合液通过高压静电微球液滴发生装置，喷雾微滴，分散于(3)的含有无水乙醇的固化液中，待沉淀完全后去除上清液，得含依托泊苷的海藻酸钠微球或微胶珠，海藻酸钠包裹依托泊苷；海藻酸钠与依托泊苷的重量比为1～75∶0.01～0.50； 

(6)将制得的带药微球或微胶珠保存在(3)的含有无水乙醇的固化液中，制得含依托泊苷抗肿瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，灭菌处理，保存，待用。 

所制得的含依托泊苷抗肿瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：包括药物载体海藻酸钠，固化剂，和依托泊苷抗肿瘤药物；所述海藻酸钠包裹所述依托泊苷抗肿瘤药物，其中，海藻酸钠与依托泊苷的重量比为1～75∶0.01～0.50。 

所述的药物载体为海藻酸钠溶液，浓度为0.1～35％； 

所述的固化剂为二价金属阳离子或钙离子溶液，浓度为0.1～18％，所述二价金属阳离子选自氯化钙、乳酸钙、氯化镁或氯化钡； 

一种优选技术方案，其特征在于：所述含依托泊苷抗肿瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂为储存在二价金属阳离子或钙离子溶液中的微胶珠或微球；通过下述方法制备：将所得依托泊苷药物溶液和海藻酸钠溶液混合，在高压静电微球仪上，通过发生装置喷雾与所述固化液混合固化形成微球或微胶珠，经过处理得含依托泊苷的海藻酸钠微胶珠或微球，储存在固化剂溶液中； 

一种优选技术方案，其特征在于：所述储存在固化剂容液中的微球或微胶珠的粒径规格为：20～80μm、80～150μm、50～200μm、200～550μm、550～750μm、750～950μm或950～1250μm； 

一种优选技术方案，其特征在于：所得含依托泊苷抗肿瘤药物的海藻酸钠微球经干燥，得粉末状颗粒；所述粉末状微粒的粒径范围为10～50μm、25～50μm或50～100μm； 

将上述所得微球的上层溶液倾析，用冷冻干燥或烘箱干燥法制得干球，其粒径范围为10～50、40～80、25～120μm、100～350μm、300～550μm或500～750μm； 

将上述制得药物微球湿热灭菌，达到符合临床应用需要，在灭菌过程中和保存期内抗肿瘤药物不渗漏。 

上述步骤(5)的高压静电微球液滴发生装置包括：一静电发生装置，所述静电 发生装置上有正负两极，正极与微量注射泵相连，负极与浸在所述固化液中的不锈钢钢丝相连接；所述微量注射泵的针头下方有调节距离的升降装置； 

所述高压静电微球液滴发生装置的电压为120-140伏，频率为130-160赫兹，脉宽为60-99PS，所述微量注射泵的泵速为30-150毫升/小时，微量注射泵的针头为4.5号到19号。 

上述步骤(4)制备含依托泊苷的海藻酸钠微球时，接通电源后两极间产生高电场，当注射泵以恒定速度将海藻酸钠和依托泊苷混合溶液推出时，电场力克服了海藻酸钠溶液固有的黏滞力和表面张力，使其含药的聚合物溶液分散成一定粒径的雾滴喷射至固化液中，迅速交联成海藻酸钙微球。本发明采用高压静电成球(囊)技术避免使用有机溶剂，有利于提高药物的稳定性，并可通过调节电压调控微球(囊)粒径，操作简便，条件温和，能避免现有技术中使用的有毒的有机溶剂和戊二醛。 

本发明的更进一步目的是提供所述的血管栓塞剂的医用用途。 

本发明可采用介入放射或介入超声的方法，进行靶器官动脉造影，根据造影所见，决定选用栓塞微球的直径，进行靶器官栓塞治疗，尤其是栓塞于靶器官的末梢小动脉血管。 

本发明使用时，优选微导管进行超选择栓塞，采用无菌操作，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。使用时，若含依托泊苷抗肿瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂是粉末状颗粒，则先将保存在密闭容器中干球溶于在生理盐水中还原(即湿球)，再加入适量或稀释后的造影剂混合均匀，使微球充分悬浮于造影剂中，再在影像设备监视下通过导管超选择性栓塞在病变部位的血管内缓慢或缓慢多次注入，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。 

本发明的药物微球栓塞微血管，可以增加不能通透分子的细胞摄取，避免细胞的耐受性，降低药物的毒性，改变药物的动力性质和组织分布，减少药物的消除速度，延长药物的作用时间。所述的依托泊苷带药微球可生物降解，其显著的优点是：1.直接植入瘤床可绕过血脑屏障，增加局部抗肿瘤药物浓度；2.可使不易通过血脑屏障的抗肿瘤药物在瘤内长期定量释放，增加瘤内抗肿瘤药物浓度及作用肿瘤细胞的时间；3.增加局部药物浓度的同时，减少用药的总量，降低全身毒副作用的发生；4.减少半衰期短的药物给药次数；5.生物降解带药微球植入瘤床后，药物的释放可接近零级释 放速率，保持药物浓度平稳，不会产生突释效应，并且微球不需再次手术取出。 

现有技术的依托泊苷注射剂均以聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)为助溶载体，前者有促进组胺释放的作用，常引起严重的过敏反应。 

而本发明海藻酸钠依托泊苷微球靶向栓塞治疗恶性肿瘤时，可视病灶大小，酌情选择剂量，选用介入或手术中插管的方法，将导管插入靶血管，造影后用注射器将带药微球和造影剂混合，缓缓注入导管不凝聚，不堵管。所述药物微球粒径合适，生物相容性好，对人体无毒，无免疫原性，对所载药物具有亲和力等有点。毒副作用小，药物浓度大，利用率高。药物微球中的依托泊苷与微管蛋白结合通过促进细胞在其分裂间期形成不典型的微管框架并阻止微管正常的生理解聚，使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂期间被限制在这一框架内，最后因复制受到阻断而死亡。 

本发明药物微球制成不同大小的规格，可主要用于栓塞末梢小动脉血管，栓塞后不会产生潜在侧支循环血管两端的压力差，不易形成继发性的侧支循环，并能将药物运送到靶器官和靶细胞，应用后可以在病变部位高度集中，正常部位只有最少的药物，最大限度提高治疗效果，减少全身性的毒副作用，从而保证了栓塞效果。有效地切断了肿瘤部位的主要血供，并阻断了血流对药物的冲刷作用，延长了药物作用的持续时间，在最大限度杀伤肿瘤细胞的同时，栓塞作用可以使肿瘤组织进一步缺血缺氧而坏死，以达到治疗目的。 

本发明的突出优点是：采用的溶剂安全有效，成功地解决了依托泊苷不能完全溶解的问题和依托泊苷溶解后与水溶性海藻酸钠溶液混合再结晶的难题，以及解决了在正负电场作用的条件下与其它试剂反应包裹形不成药物微球的现象，制得的抗肿瘤药物微球粒径理想可控，且制得的微球血管栓塞剂具有载药量大，在体内滞留时间长，生物利用度高，释药速度可调节，能实现药物的靶向传输，具有靶向专一性的特点，用于血管栓塞，肿瘤局部靶向和术中给药治疗小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、胃癌和肝癌以及恶性淋巴瘤、恶性神经胶质瘤等肿瘤。 

本发明制备条件温和，操作简便，适合规模生产，药物包封率高达90％以上，灭菌处理，灭菌过程和保存期内抗肿瘤药物无渗漏；扩展了依托泊苷的给药途径和用途。 

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明，但不意味着对本发明保护范围的限制。 

实施例1 制备含依托泊苷抗肿瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂 

①玻璃器皿的处理： 

将清洗干净的玻璃器皿晾干，放在高温烤箱内烘烤； 

②配制抗肿瘤药物依托泊苷药液： 

称取1.5克市售依托泊苷，置于上述玻璃器皿内，用100毫升二氯甲烷搅拌溶解，得所需比例的依托泊苷药物溶液； 

③制备海藻酸钠溶液： 

称取10克海藻酸钠，置于玻璃器皿内，边搅拌边加入生理盐水或注射用水650毫升，至海藻酸钠全部溶解，得所需比例的海藻酸钠溶液； 

④配制固化液： 

取氯化钙250克，置于玻璃器皿内，边搅拌边加入生理盐水或注射用水5000毫升，至氯化钙全部溶解，得所需比例的固化液溶液； 

⑤配制含有无水乙醇的固化液： 

将上述④配制的固化液中，加入1000毫升无水乙醇，得所需比例的含有无水乙醇的固化液； 

⑥将上述依托泊苷溶液和海藻酸钠溶液混合，得含依托泊苷的海藻酸钠混合溶液； 

⑦用无菌注射器吸取上述混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述含有无水乙醇的固化液溶液中，根据需要制得粒径范围不同大小的微球或微胶珠，制备成含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂。 

所述静电发生装置上设有正负两极，正极与微量注射泵相连，负极与浸在所述固化液中的不锈钢钢丝相连接，电压为120-140伏，频率为130-160赫兹，脉宽为60-99PS；所述微量注射泵的泵速为30-150毫升/小时，微量注射泵的针头为4.5号到19号，针头下方有调节距离的升降装置。 

所述储存在固化剂溶液中的微球或微胶珠的粒径分别为：20～80μm、80～150μm、50～200μm、200～550μm、550～750μm、750～950μm或950～1250μm； 

将上述容器的上层溶液倾析后，用生理盐水冲洗两次，即时使用； 

或将上述容器的上层溶液倾析，取微胶珠入烘箱干燥得干球，其粒径范围为10～50、40～80、25～120μm、100～350μm、300～550μm或500～750μm；密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球。 

采用介入放射的方法，治疗肺癌患者，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，选用上述含依托泊苷海藻酸钠微球的适当粒径范围；将依托泊苷海藻酸钠微球(湿球)，用生理盐水冲洗微球三遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。 

经动物实验结果显示，对照为现有技术的依托泊苷注射剂，以聚氧乙烯蓖麻油为助溶载体，有促进组胺释放的作用，引起严重的过敏反应；本发明的药物微球栓塞微血管具有下述优点：1.直接植入瘤床可绕过血脑屏障，增加局部抗肿瘤药物浓度；2.可使不易通过血脑屏障的抗肿瘤药物在瘤内长期定量释放，增加瘤内抗肿瘤药物浓度及作用肿瘤细胞的时间；3.增加局部药物浓度的同时，减少用药的总量，降低全身毒副作用的发生；4.减少半衰期短的药物给药次数；5.生物降解带药微球植入瘤床后，药物的释放可接近零级释放速率，保持药物浓度平稳，不会产生突释效应，并且微球不需再次手术取出。 

实施例2：制备含依托泊苷抗肿瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂 

①玻璃器皿的处理：同实施例1中的①； 

②配制抗肿瘤药物依托泊苷药液： 

称取15克市售依托泊苷，置于上述玻璃器皿内，用150毫升无水乙醇搅拌溶解，得所需比例的依托泊苷药物溶液； 

③制备海藻酸钠溶液： 

称取150克海藻酸钠，置于玻璃器皿内，边搅拌边加入生理盐水或注射用水3000毫升，至海藻酸钠全部溶解，得所需比例的海藻酸钠溶液； 

④配制固化液： 

取氯化钡375克，置于玻璃器皿内，边搅拌边加入生理盐水或注射用水5000毫升，至氯化钡全部溶解，得所需比例的固化液溶液； 

⑤配制含有无水乙醇的固化液： 

将上述④配制的固化液中，加入2000毫升无水乙醇，得所需比例的含有无水乙醇的固化液； 

⑥将上述依托泊苷溶液和海藻酸钠溶液混合，得含依托泊苷的海藻酸钠混合溶液； 

⑦用无菌注射器吸取上述混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述含有 无水乙醇的固化液溶液中，根据需要制得粒径范围不同大小的微球或微胶珠，制备成含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂。 

所述静电发生装置上设有正负两极，正极与微量注射泵相连，负极与浸在所述固化液中的不锈钢钢丝相连接，电压为120-140伏，频率为130-160赫兹，脉宽为60-99PS；所述微量注射泵的泵速为30-150毫升/小时，微量注射泵的针头为4.5号到19号，针头下方有调节距离的升降装置。 

所述储存在固化剂溶液中的微球或微胶珠的粒径分别为：20～80μm、80～150μm、50～200μm、200～550μm、550～750μm、750～950μm或950～1250μm； 

将上述容器的上层溶液倾析后，用生理盐水冲洗两次，即时使用； 

或将上述容器的上层溶液倾析，取微胶珠入烘箱干燥得干球，其粒径范围为10～50、40～80、25～120μm、100～350μm、300～550μm或500～750μm；密闭保存，使用前用生理盐水浸泡数分钟还原成湿球。 

采用介入的方法，治疗卵巢癌患者，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，选用上述含依托泊苷海藻酸钠微球的适当粒径范围，将依托泊苷海藻酸钠微球(湿球)，用生理盐水冲洗微球三遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管视具体情况缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。 

实施例3：制备含依托泊苷抗肿瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂 

①玻璃器皿的处理：同实施例1中的①； 

②配制抗肿瘤药物依托泊苷药液： 

称取30克市售依托泊苷，置于上述玻璃器皿内，用100毫升二氯甲烷搅拌溶解，得所需比例的依托泊苷药物溶液； 

③制备海藻酸钠溶液： 

称取100克海藻酸钠，置于玻璃器皿内，边搅拌边加入生理盐水或注射用水833毫升，至海藻酸钠全部溶解，得所需比例的海藻酸钠溶液； 

④配制固化液： 

取乳酸钙500克，置于玻璃器皿内，边搅拌边加入生理盐水或注射用水5000毫升，至乳酸钙全部溶解，得所需比例的固化液溶液； 

⑤配制含有无水乙醇的固化液： 

将上述④配制的固化液中，加入1500毫升无水乙醇，得所需比例的含有无水乙醇的固化液； 

⑥将上述依托泊苷溶液和海藻酸钠溶液混合，得含依托泊苷的海藻酸钠混合溶液； 

⑦用无菌注射器吸取上述混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述含有无水乙醇的固化液溶液中，根据需要制得粒径范围不同大小的微球或微胶珠，制备成含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂。 

采用介入的方法，治疗肝癌患者，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，选用含依托泊苷海藻酸钠微球的适当粒径范围。将含依托泊苷海藻酸钠微球(湿球)，用生理盐水洗微球三遍，再加入适量的造影剂混均，透视下经导管缓慢注入病灶部位，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。 

Claims (8)

1.含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂，包括药物载体和抗肿瘤药物，其特征在于，采用海藻酸钠为药物载体，依托泊苷为抗肿瘤药物活性成分，氯化钙、乳酸钙、氯化镁或氯化钡溶液为固化剂，所述的海藻酸钠包裹所述的依托泊苷，其中，海藻酸钠与依托泊苷的重量比为1～75∶0.01～0.50；所述的药物载体为海藻酸钠溶液，浓度为0.1～35％；所述的固化剂溶液浓度为0.1～18％；

通过下述步骤制备：

(1)取依托泊苷，用二氯甲烷或无水乙醇按药物比例0.1～35％浓度溶解，得药物溶液；

(2)将海藻酸钠按0.1～35％比例用生理盐水或注射用水溶解，得海藻酸钠溶液；

(3)取氯化钙、乳酸钙、氯化镁或氯化钡，配制成0.1～18％浓度的溶液，得固化液，然后在所得固化液中加入无水乙醇，得含有无水乙醇的固化液；

(4)将所得的依托泊苷溶液和海藻酸钠溶液混合，得混合液；

(5)将步骤(4)的混合液通过高压静电微球液滴发生装置，喷雾微滴，分散于(3)的含有无水乙醇的固化液中，待沉淀完全后去除上清液，得含依托泊苷的海藻酸钠微球或微胶珠；

(6)将制得的带药微球或微胶珠保存在(3)的含有无水乙醇的固化液中，制得含依托泊苷抗肿瘤药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，灭菌处理，保存，待用。

2.按权利要求1所述的含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于，所述的血管栓塞剂为储存在固化剂溶液中的微胶珠或微球；所述的微球或微胶珠的粒径为：20～150μm或200～1250μm。

3.按权利要求1所述的含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于，所述的含有无水乙醇的固化液中的固化液和无水乙醇的体积比为3～99∶2～1。

4.按权利要求1所述的含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征是所述制备方法中步骤(5)的高压静电微球液滴发生装置包括：一静电发生装置，所述静电发生装置上有正负两极，正极相连微量注射泵，负极连接与固化液中的不锈钢钢丝；所述微量注射泵的装有调节距离的升降装置。

5.按权利要求4所述的含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征是所述的高压静电微球液滴发生装置的电压为120-140伏，频率为130-160赫兹，脉宽为60-99PS；所述微量注射泵的泵速为30-150毫升/小时。

6.按权利要求1所述的含依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征是所述的海藻酸钠微球血管栓塞剂其中的依托泊苷的包封率为90％以上，在灭菌过程和保存期内无渗漏。

7.权利要求1的依托泊苷的海藻酸钠微球血管栓塞剂在制备治疗肿瘤靶向制剂中的用途。

8.按权利要求7的用途，其中所述的肿瘤是小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、胃癌或肝癌。