CN101716349B - 一种用于栓塞治疗和止痛的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于栓塞治疗和止痛的药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括含有羟基的生物相容性高分子化合物与含有不饱和双键和阴离子基团的单体，以及任选的乙烯基单体通过自由基引发的聚合反应而生成的聚合物，含氨基基团局麻药结合到生成的聚合物的阴离子基团上。本发明将盐酸利多卡因结合到聚合物载体上，可以在栓塞治疗中充分发挥局麻药所具有的止痛功效。聚合物的阴离子部分能够与含氨基基团的局麻药适当地结合，既可以实现较高的载药量，又可以使栓塞剂中的药物被体内的阳离子所交换，从而缓慢地释放。此外，该聚合物栓塞载体制备工艺简单，成本低，适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于介入医学领域，涉及一种用于栓塞治疗和止痛的药物组合物及其制备方法，具体涉及一种用于栓塞治疗的含氨基基团局麻药的药物组合物及其制备方法。
背景技术
介入栓塞治疗是一种利用现代高科技手段进行的微创性治疗方法，是指在医学影像设备的引导下，将栓塞剂通过特制的导管、导丝等精密器械，引入人体进行局部治疗。栓塞疗法在治疗血管瘤、肝癌、子宫肌瘤、乳腺恶性肿瘤、血管畸形和止血等方面均有很好的疗效，已经成为部分手术治疗的替代疗法。
疼痛是栓塞后的主要并发症，常见于子宫肌瘤栓塞、肝动脉(化疗)栓塞、脾栓塞等。特别是子宫动脉栓塞术(UAE)，由于其不良反应少，致使术后疼痛成为影响治疗满意度的主要原因。据报道子宫肌瘤栓塞术后疼痛的发生率超过90％。
在若干治疗疼痛的药物中，由于局麻药的安全性好，因此备受关注，在子宫肌瘤栓塞、肝癌动脉(化疗)栓塞、脾栓塞等的止痛中均有使用。目前常用的方法是将局麻药溶液进行手术部位的动脉灌注。然而，这种方法存在局限性，局麻药被灌注后迅速扩散到给药位部之外，无法维持术后一段时间、甚至手术期间的止痛。
发明内容
因此，本发明提供了一种介入医学栓塞治疗领域中使用的并且可止痛的药物组合物，其中将更多的含氨基基团局麻药结合或包埋在聚合物微球型栓塞剂中，并使药物可控地缓慢释放到栓塞部位，因此能够延长药物局部作用时间并提高局部药物浓度，同时降低全身药物浓度，减少毒副作用。本发明将聚合物微球型栓塞剂和聚合物微球中的药物相结合，在栓塞治疗的同时又完成了止痛治疗，具有栓塞与止痛的双重功效。
用于实现本发明上述目的的技术方案如下：
一种用于栓塞治疗和止痛的药物组合物，该药物组合物包括含有羟基的生物相容性高分子化合物、含有不饱和双键和阴离子基团的单体，以及任选的乙烯基单体通过自由基引发的聚合反应而生成的聚合物，含氨基基团局麻药结合到生成的聚合物的阴离子基团上。
在上述药物组合物中，含有羟基的生物相容性高分子化合物可以为聚乙烯醇、海藻酸、壳聚糖、纤维素或直链淀粉，优选为聚乙烯醇；阴离子基团可以选自羧酸根阴离子、磺酸根阴离子、硫酸根阴离子、膦酸根阴离子、硝酸根阴离子、碳酸根阴离子和磷酸根阴离子中的一种或多种，优选为羧酸根阴离子；优选地，含有不饱和双键和阴离子基团的单体为丙烯酸和/或丙烯酸盐。乙烯基单体可以选自丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸酯和苯乙烯中的一种或多种。含氨基基团局麻药可以选自普鲁卡因、氯普鲁卡因、羟普鲁卡因、丁卡因、对乙氧卡因、徒托卡因、二甲卡因、利多卡因、三甲卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、罗哌卡因、辛可卡因、达克罗宁、法力卡因、奎尼卡因和非那卡因中的一种或多种。
在本发明的一个具体实施方案中，上述药物组合物包括聚乙烯醇与丙烯酸和/或丙烯酸盐通过自由基引发的聚合反应而生成的聚合物，盐酸利多卡因结合到生成的聚合物的羧酸根阴离子上。
上述聚合反应还可以加入交联剂，例如N，N’-亚甲基双丙烯酰胺、N，N’-二烯丙基酒石酸二酰胺或者乙二醛-双丙烯酰胺等中的一种或多种，优选为N，N’-亚甲基双丙烯酰胺；上述聚合反应的引发剂可以选自偶氮类、过氧化合物等，例如偶氮二异丁腈、N-亚硝基酰基苯胺、过硫酸铵、过硫酸钾、双氧水和四价铈中的一种或多种，优选为过硫酸钾；上述聚合反应还可以加入催化剂，如四甲基乙二胺。
在上述药物组合物中，优选地，生成的聚合物为微球，更优选为粒径范围为40～1500μm的微球。
上述药物组合物还可以包括成像剂，例如造影剂。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗肿瘤，例如血管瘤、肝癌、子宫肌瘤或乳腺恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗血管畸形的药物中的用途。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗各种出血的药物中的用途。
本发明还提供了一种上述药物组合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)采用反相悬浮聚合法使含有羟基的生物相容性高分子化合物与含有不饱和双键和阴离子基团的单体，以及任选的乙烯基单体通过自由基引发的聚合反应而生成聚合物；
(2)将生成的聚合物置于含氨基基团局麻药的溶液中。
具体而言，上述制备方法包括以下步骤：
(1)采用反相悬浮聚合法，向含有表面活性剂(例如司盘、或司盘与吐温的混合物)的油相(例如矿物油和/或与水不互溶的有机溶剂)中通入氮气，然后将溶有聚乙烯醇、丙烯酸、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和过硫酸钾的溶液逐滴加至50～70℃的油相中，充分混合后再加入四甲基乙二胺，搅拌下反应后分离出微球，洗净，按粒径大小筛分出不同规格，收集各粒径范围的微球；
(2)吸干微球表面水分后，将其置于含盐酸利多卡因的溶液中，浸泡后洗去表面未交换的药物即得。
本发明具有以下的有益效果：
1、将局麻药结合到用于栓塞治疗的聚合物载体上，可以在栓塞治疗中充分发挥局麻药所具有的止痛的作用。
2、本发明针对多种栓塞治疗中使用的聚合物载体进行了大量的筛选，筛选结果表明：相对于其它的聚合物载体而言，本发明所述的含有羟基的生物相容性高分子化合物与含有不饱和双键和阴离子基团的单体，以及任选的乙烯基单体通过自由基引发的聚合反应而生成的聚合物，特别是聚乙烯醇与丙烯酸和/或丙烯酸盐通过自由基引发的聚合反应而生成的聚合物的阴离子部分能够与含氨基基团的局麻治疗剂适当地结合，既可以实现较高的载药量(高达100mg/ml以上)，又可以使栓塞剂中的药物被体内的阳离子所交换，从而缓慢地释放。
3、本发明通过调节化合物与各种单体等组分的用量，可改变微球弹性，使微球更易于通过栓塞导管，防止导管堵塞。
4、本发明所使用的聚合物栓塞载体制备工艺简单，成本低，适合大规模的工业化生产，有利于产品的临床推广应用。
5、本发明通过反相悬浮聚合反应制得微球型栓塞剂，微球粒径范围为40～1500μm，更适合于临床应用。
6、本发明载药方法简单，载药剂量可以在一定范围内进行调节，更有利于满足临床治疗的需要。
附图说明
图1显示了本发明实施例4中微球载药的重现性；
图2显示了本发明实施例5中药物溶液浓度对微球载药的影响；
图3显示了本发明实施例6中微球粒径对载药的影响；
图4显示了本发明实施例7中微球交换容量对载药的影响；
图5显示了本发明实施例8中灭菌对微球载药的影响；
图6显示了本发明实施例10中PBS和蒸馏水对盐酸利多卡因释放的影响；
图7显示了本发明实施例11中吸取/补充释放液体积对盐酸利多卡因释放的影响；
图8显示了本发明实施例12中微球载药量对盐酸利多卡因释放的影响；
图9显示了本发明实施例13中微球粒径对盐酸利多卡因释放的影响；
图10显示了本发明实施例14中灭菌对盐酸利多卡因释放的影响；
图11显示了本发明实施例15中载药前后微球粒径分布；
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是示例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1：微球制备方法
采用反相悬浮聚合法，在三口烧瓶中加入50ml的液体石蜡和适量Span80，通氮气，然后将溶有聚乙烯醇，丙烯酸，N，N’-亚甲基双丙烯酰胺(交联剂)，过硫酸钾(引发剂)的溶液12.5ml逐滴加入至55℃的油相中，预交联10min后，再加入四甲基乙二胺(催化剂)，500rpm的搅拌下反应4h后，分离出微球，洗净，按粒径大小筛分出不同规格，收集各粒径范围的微球。
通过改变各组分的用量，制备出2批微球，筛分后分别收集150～350μm、350～560μm和560～710μm粒径范围的微球，用于以下实施例。
实施例2：微球交换容量的测定
精密称定100mg干燥微球，以盐酸溶液充分浸泡后用蒸馏水洗涤，吸干表面水分，置于50ml具塞三角瓶中，加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液25ml，60℃水浴加热2h，冷却至室温后，取出5ml溶液，以酚酞为指示剂，用0.1mol/L盐酸标准液进行滴定；同时进行空白对照试验。消耗盐酸标准液体积分别记作V样品和V空白。交换容量Q的计算公式为：Q＝(V空白-V样品)×5×0.1/100。按上述方法测定实施例1制备的2批微球，其交换容量分别为10.6mol/mg和12.6mol/mg。
实施例3：微球加载盐酸利多卡因
标准曲线的建立：将盐酸利多卡因储备液分别稀释成100、200、250、300、350、400、450及500μg/ml的样品溶液，在261nm最大吸收处测定其吸光度。以药物浓度(C)对吸光度(A)作线性回归，所得标准曲线方程为：A＝0.0015C+0.0025，R2＝0.9999。
载药方法：取1ml一定粒径范围的微球，放入10ml西林瓶中，加入已知浓度的盐酸利多卡因溶液5ml，在第0、10、30、60、90、120、240min定时取样50μl，在261nm处测定吸光度，将吸光度值代入标准曲线计算样品所含药物浓度。
载药量计算：载药量＝(载药前溶液含药量-载药后溶液含药量)/微球体积
实施例4：微球载药的重现性
依照实施例3所述方法，将浓度为50mg/ml的盐酸利多卡因溶液加入到粒径为150～350μm，交换容量为10.6mol/mg的微球中，重复4次。结果显示：微球加载盐酸利多卡因的重现性良好(结果见图1)。
实施例5：药物溶液浓度对微球载药的影响
依照实施例3所述方法，将浓度分别为10、50及100mg/ml的盐酸利多卡因溶液加入交换容量为12.6mol/mg，粒径为150～350μm的微球中。载药结果显示，药物在10min左右已加载到微球上，且加载量最大，随后微球中的药物向溶液中扩散，使载药量稍有下降，微球载药量在60～90min内达到平衡(结果见图2)。
实施例6：微球粒径对载药的影响
依照实施例3所述方法，将浓度为50mg/ml的盐酸利多卡因溶液分别加入到粒径为150～350μm及350～560μm，交换容量为10.6mol/mg的微球中。载药结果显示，不同粒径微球的载药量及载药速度基本一致(结果见图3)。
实施例7：微球交换容量对载药的影响
依照实施例3所述方法，将浓度为50mg/ml的盐酸利多卡因溶液加入到粒径为150～350μm，交换容量分别为10.6mol/mg和12.6mol/mg的微球中。载药结果显示，高交换容量微球的载药量大于低交换容量微球的载药量，但两者的载药速度基本一致(结果见图4)。
实施例8：灭菌对微球载药的影响
灭菌方法：采用高压蒸汽灭菌。条件为121℃，30min。
依照实施例3所述方法，将浓度为50mg/ml的盐酸利多卡因溶液分别加入到同批制备的灭菌和未灭菌的微球中，微球粒径为150～350μm，交换容量为10.6mol/mg。载药结果显示，微球灭菌前后的载药量及载药速度基本一致(结果见图5)。
实施例9：药物从微球中的释放
释放测定方法：采用振荡透析法，将1ml载药微球置于透析袋中，加入2mlpH7.4磷酸缓冲液(PBS)，封口。将透析袋放入37℃、20ml的PBS中，振荡速度为每分钟100次。分别在0、15、30、45、60、90、120、180、240、390min吸取2ml释放液，于261nm处测定吸光度，并立即补加2ml等温的PBS；将测得的吸光度值代入盐酸利多卡因在PBS中的标准曲线方程，计算药物释放百分数，药物释放百分数＝(释药量/载药量)×100％。
实施例10：不同释放介质对微球药物释放的影响
依照实施例9所述方法，测定释放液分别为PBS和蒸馏水时微球的释药。微球载药量为87.33mg/ml，粒径150～350μm，交换容量10.6mol/mg。药物释放结果显示，药物在PBS中持续释放而在蒸馏水中几乎没有药物释出(结果见图6)。
实施例11：吸取/补加的释放液体积对微球药物释放的影响
依照实施例9所述方法，测定吸取/补加释放液体积分别为2ml和4ml时微球的释药。微球载药量为87.33mg/ml，粒径150～350μm，交换容量10.6mol/mg。药物释放结果显示，吸取和补加不同释放液体积时，盐酸利多卡因的释放均为缓释；吸取/补加释放液体积大的微球药物释放较快(结果见图7)。
实施例12：微球载药量对药物释放的影响
依照实施例9所述方法，测定载入不同量盐酸利多卡因微球的释药。微球高、中和低的载药量分别为91.35、40.68和8.74mg/ml，微球粒径为150～350μm，交换容量为10.6mol/mg。药物释放结果显示，盐酸利多卡因从不同载药量微球中的释放均为缓释；从高载药量微球中的释放量更大，但释放量占其总载药量的百分数较低，因此药物释放更缓慢(结果见图8和表1)。
表1 微球载药量对盐酸利多卡因释放的影响
实施例13：微球粒径对药物释放的影响
依照实施例9所述方法，测定粒径为150～350μm及355～560μm微球的释药。微球载药量为87.33mg/ml，交换容量为10.6mol/mg。药物释放结果显示，盐酸利多卡因从不同粒径微球中的释放均为缓释；粒径大的微球药物释放较快(结果见图9)。
实施例14：灭菌对微球药物释放的影响
灭菌方法：采用高压蒸汽灭菌。条件为121℃，30min。
依照实施例9所述方法。测定灭菌和未灭菌微球载药后的释药。微球载药量为87.33mg/ml，粒径150～350μm，交换容量10.6mol/mg。药物释放结果显示，微球灭菌前后的药物释放均为缓释；两者的药物释放曲线基本一致(见图10)。
实施例15：载药对微球粒径的影响
依照实施例1所述的方法制备出交换容量为10.6mol/mg的微球。依照实施例3所述的方法，将浓度为50mg/ml的盐酸利多卡因溶液加入到粒径150～710μm范围的微球中。测定微球载药前后的平均粒径及粒径分布。结果表明，微球的平均粒径载药前为351μm，载药后为358μm；微球载药前后粒径分布一致(结果见图11)。
实施例16：盐酸利多卡因的稳定性
建立高效液相色谱法(HPLC)测定盐酸利多卡因的稳定性。采用C18柱(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为乙腈-0.06mol/L磷酸盐缓冲液(40∶60)，流速1.0ml/min，柱温30℃，紫外检测波长为230nm，进样10μl。
分别测定盐酸利多卡因在载药和药物释放过程中的稳定性。HPLC色谱图显示盐酸利多卡因在相似的保留时间仅出现单峰，没有出现杂质峰，说明盐酸利多卡因在加载药物和药物释放过程中稳定性良好。
实施例17：微球弹性的测定
依照实施例1的方法制备出交换容量为10.6mol/mg的微球。将粒径为350～560μm的微球，放置于物性测定仪(TA-Plus，英国Lloyd公司)的样品台上，铺成直径大于8mm的圆形。使用直径为圆柱形的5mm探头，探头下压速度为30mm/min，微球压缩形变至50％时探头停止并维持10s，随后探头按原速返回。测定探头压迫微球过程中微球的受力变化，并观察微球的外观。结果表明，微球在压缩过程中未出现任何破碎、裂隙等现象，解除外力后微球迅速恢复原状(结果见表2)。
表2 微球弹性的测定结果
实施例18空白微球的细胞相容性
采用MTT法测定L929细胞增值率并进行细胞毒性分级。以灭菌微球浸提液作为100％浓度的样品，将其一半用培养液稀释成50％浓度的样品，以培养液为阴性对照，0.64％的苯酚培养液溶液为阳性对照。分别于第1、3、5天取出培养板，用MTT法测定吸光度值(A)，计算相对增殖率(relative growthrate，RGR)，RGR＝(A样品-A空白)/(A阴性对照-A空白)×100％。将细胞相对增殖率换算成毒性分级，各浓度实验组的毒性分级结果均为I级(RGR 75-99％)，说明材料具有很好的生物相容性。
Claims (20)
1.一种用于栓塞治疗和止痛的药物组合物，该药物组合物包括含有羟基的生物相容性高分子化合物、含有不饱和双键和阴离子基团的单体、以及任选的乙烯基单体通过自由基引发的聚合反应而生成的聚合物，含氨基基团局麻药结合到生成的聚合物的阴离子基团上，
其中，所述含有羟基的生物相容性高分子化合物为聚乙烯醇；所述含有不饱和双键和阴离子基团的单体为丙烯酸和/或丙烯酸盐；所述含氨基基团局麻药选自利多卡因和丙胺卡因中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述乙烯基单体选自丙烯酰胺、丙烯腈、丙烯酸酯和苯乙烯中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括聚乙烯醇与丙烯酸通过自由基引发的聚合反应而生成的聚合物，含氨基基团局麻药结合到生成的聚合物的羧酸根阴离子上。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述聚合反应加入交联剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述交联剂选自N，N’-亚甲基双丙烯酰胺、N，N’-二烯丙基酒石酸二酰胺或者乙二醛-双丙烯酰胺中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述交联剂为N，N’-亚甲基双丙烯酰胺。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述聚合反应的引发剂选自偶氮类、过氧化合物。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述聚合反应的引发剂选自偶氮二异丁腈、N-亚硝基酰基苯胺、过硫酸铵、过硫酸钾、双氧水和四价铈中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述聚合反应的引发剂为过硫酸钾。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述聚合反应中加入催化剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述催化剂为四甲基乙二胺。
12.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述生成的聚合物为微球。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述微球的粒径范围为40-1500μm。
14.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括成像剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述成像剂为造影剂。
16.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物在制备治疗肿瘤、血管畸形或各种出血的药物中的用途。
17.根据权利要求16所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为血管瘤、肝癌、子宫肌瘤或乳腺恶性肿瘤。
18.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
(1)采用反相悬浮聚合法使含有羟基的生物相容性高分子化合物与含有不饱和双键和阴离子基团的单体，以及任选的乙烯基单体通过自由基引发的聚合反应而生成聚合物；
(2)将生成的聚合物置于含氨基基团局麻药的溶液中。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)采用反相悬浮聚合法，向含有表面活性剂的油相中通入氮气，然后将溶有聚乙烯醇、丙烯酸、N，N’-亚甲基双丙烯酰胺和过硫酸钾的溶液逐滴加至50～70℃的油相中，充分混合后再加入四甲基乙二胺，搅拌下反应后分离出微球，洗净，按粒径大小筛分出不同规格，收集各粒径范围的微球；
(2)吸干微球表面水分后，将其置于含盐酸利多卡因的溶液中，浸泡后洗去表面未交换的药物即得。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述表面活性剂为司盘、或司盘与吐温的混合物；所述油相为矿物油和/或与水不互溶的有机溶剂。
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| CN1381280A (zh) * | 2002-04-15 | 2002-11-27 | 张军 | 一种介入栓塞剂及使用方法 |
| CN1879607A (zh) * | 2005-06-03 | 2006-12-20 | 北京圣医耀科技发展有限责任公司 | 一种含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂和制备及应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 周超等.栓塞用水凝胶微球的制备及其理化性质的评价.《北京大学学报(医学版)》.2007,第39卷(第2期),182-185. * |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| CN101716349A (zh) | 2010-06-02 |
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