WO2020189000A1 - Ｄ－アロースの癌細胞に取り込まれる性質を利用する薬物輸送担体、薬物輸送方法および腎細胞癌治療のための組成物 - Google Patents
Ｄ－アロースの癌細胞に取り込まれる性質を利用する薬物輸送担体、薬物輸送方法および腎細胞癌治療のための組成物 Download PDFInfo
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- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- the present invention relates to a selective drug transport carrier to renal cell carcinoma cells utilizing the property of D-allose to be incorporated into cancer cells, a drug transport method, and a composition for the treatment of renal cell carcinoma.
- Cancer treatment methods are broadly divided into surgical therapy, radiation therapy, and chemotherapy.
- chemotherapy is a therapy that administers an anticancer drug to cancer patients, and before and after surgical therapy and radiotherapy, preoperative and postoperative adjuvant chemotherapy to improve healing power, surgical therapy, and radiation. It is used to treat metastatic cancer that cannot be treated with therapy.
- anti-cancer agents such as antimetabolites, topoisomerase inhibitors, molecular-targeted drugs, and nucleic acid drugs have been clinically put into practical use, and some cancers have been expected to be cured, but the chemistry of renal cell carcinoma. Chemotherapy has not yet yielded satisfactory results.
- Antineoplastic agents often do not selectively act on tumor cells, but also on normal cells, resulting in high toxicity and side effects. Tissues with high cell division rates are particularly susceptible, and this detrimental systemic toxicity limits the dose of anti-cancer drug that can be administered to cancer patients and limits their effectiveness.
- some of the anti-cancer agents have low solubility and are hydrophobic, so that not only the membrane permeability is low, but also aggregates of the anti-cancer agents that are not dissolved in the aqueous medium are formed, so that they become tumors when administered intravenously. It can cause embolization of capillaries before it penetrates.
- a drug delivery system such as encapsulating a drug in a carrier such as micelles, liposomes, fine particles, an antibody and a drug-polymer conjugate has been developed.
- Patent Document 1 a drug delivery system such as encapsulating a drug in a carrier such as micelles, liposomes, fine particles, an antibody and a drug-polymer conjugate.
- Patent Document 2 an in vivo antioxidant containing D-allose as an active ingredient. It is used as a composition in which D-allose is administered to a patient with liver cancer or skin cancer to treat liver cancer or skin cancer by the in vivo antioxidant action of D-allose.
- the present invention provides a novel use of D-allose utilizing the property of being taken up by cancer cells, that is, providing a new use of D-allose having a property of being taken up by cancer cells as a drug transport carrier. is there. Another object of the present invention is to provide a drug transport method using the product transport carrier. Furthermore, it is an object of the present invention to provide a composition for treating renal cell carcinoma as an anticancer agent having an excellent antitumor effect on renal cell carcinoma. The present invention also provides a composition for treating renal cell carcinoma capable of increasing the uptake of a drug into renal cell carcinoma cells, and a composition or method for increasing the uptake of the drug into renal cell carcinoma cells. The purpose is to do.
- the present inventors have studied diligently to solve the above-mentioned problems, and that D-allose is specifically incorporated into human renal cell carcinoma cells, and that the incorporated D-allose promotes proliferation of renal cell carcinoma cells. For the first time, they have found that they have antitumor activity by suppressing them, and have completed the present invention.
- D-allose incorporated into human renal cell carcinoma cells as a carrier for chemotherapeutic agents and nucleic acid agents which are anticancer agents, the uptake of anticancer agents by renal cell carcinoma cells can be increased and incorporated. The antitumor activity of both D-allose and anticancer agents can be exerted.
- the gist of the present invention is an agent that utilizes the following properties (1) to (4) that are selectively taken up by renal cell carcinoma cells.
- An agent that utilizes the property of being selectively taken up by renal cell carcinoma cells which is characterized by being composed of D-allose.
- the agent according to (1) above, wherein D-allose incorporated into renal cell carcinoma cells exerts an antitumor effect.
- the agent according to (1) or (2) above, wherein D-allose is D-allose and / or a derivative thereof and / or a mixture thereof.
- the D-allose derivative is replaced with a sugar alcohol in which the carbonyl group of D-allose is an alcohol group, uronic acid in which the alcohol group of D-allose is oxidized, and the alcohol group of D-allose is replaced with two NH groups.
- the agent according to (3) above which is a D-alose derivative selected from the amino sugars obtained.
- the gist of the present invention is the selective drug delivery carrier to renal cell carcinoma cells according to (5) to (11) below.
- a selective drug delivery carrier to renal cell carcinoma cells which comprises D-allose.
- the D-allose derivative is replaced with a sugar alcohol in which the carbonyl group of D-allose is an alcohol group, uronic acid in which the alcohol group of D-allose is oxidized, and the alcohol group of D-allose is replaced with two NH groups.
- the selective drug transport carrier to the renal cell cancer cells according to (7) above which is a D-alcohol derivative selected from the amino sugars obtained.
- the drug is a radioisotope, enzyme, prodrug activator, radiation sensitizer, iRNA, alkylating agent, purine antagonist, pyrimidine antagonist, plant alkaloid, intercalate antibiotic, metabolic antagonist, aromatase.
- Selective drug transport to renal cell cancer cells according to any one of (5) to (10) above, which is an inhibitor, a filamentous division inhibitor, a growth factor inhibitor, a cell cycle inhibitor, or a topoisomerase inhibitor.
- Carrier is an inhibitor, a filamentous division inhibitor, a growth factor inhibitor, a cell cycle inhibitor, or a topoisomerase inhibitor.
- the gist of the present invention is the following compositions (12) to (19) for the treatment of renal cell carcinoma.
- (12) A composition for the treatment of renal cell carcinoma, which comprises D-allose.
- (123) The composition for the treatment of renal cell carcinoma according to (12) above, wherein D-allose incorporated into renal cell carcinoma cells exerts an antitumor effect.
- (14) The composition for the treatment of renal cell carcinoma according to (12) or (13) above, wherein D-allose is D-allose and / or a derivative thereof and / or a mixture thereof.
- the D-allose derivative is replaced with a sugar alcohol in which the carbonyl group of D-allose is an alcohol group, uronic acid in which the alcohol group of D-allose is oxidized, and the alcohol group of D-allose is replaced with two NH groups.
- the composition for the treatment of renal cell carcinoma according to (14) above which is a D-alcohol derivative selected from the amino sugars obtained.
- the drug is a radioisotope, enzyme, prodrug activator, radiation sensitizer, iRNA, alkylating agent, purine antagonist, pyrimidine antagonist, plant alkaloid, intercalate antibiotic, metabolic antagonist, aromatase.
- the gist of the present invention is the following methods (20) to (26) for transporting a drug to renal cell carcinoma cells.
- the drug is selected into the cells by carrying the drug on a drug transport carrier to obtain a drug, applying the drug to renal cell carcinoma cells, and selectively incorporating the drug into the renal cell carcinoma cells.
- It is a drug transport to renal cell carcinoma cells, which is characterized in that the carrier is D-allose, and the drug is supported on the D-allose via a chemical bond.
- Drug transport method (21)
- the drug delivery method according to (20) above which is a method for increasing the uptake of a drug into renal cell carcinoma cells by utilizing the property of D-allose to be taken up by cancer cells.
- the drug transport method The drug transport method.
- the drug is a radioisotope, enzyme, prodrug activator, radiation sensitizer, iRNA, alkylating agent, purine antagonist, pyrimidine antagonist, plant alkaloid, intercalate antibiotic, metabolic antagonist, aromatase.
- the drug transport method according to any one of (20) to (23) above which is an inhibitor, a thread division inhibitor, a growth factor inhibitor, a cell cycle inhibitor, or a topoisomerase inhibitor.
- (25) The drug transport method according to any one of (20) to (24) above, wherein D-allose is D-allose and / or a derivative thereof and / or a mixture thereof.
- the D-allose derivative is replaced with a sugar alcohol in which the carbonyl group of D-allose is an alcohol group, uronic acid in which the alcohol group of D-allose is oxidized, and the alcohol group of D-allose is replaced with two NH groups.
- the drug transport method according to (25) above which is a D-alcohol derivative selected from the amino sugars obtained.
- D-allose The antitumor effect of D-allose on liver cancer or skin cancer due to its in vivo antioxidant effect was known, but the antitumor effect on renal cell carcinoma was not known. Moreover, it has not been proved that D-allose is taken up into human cancer cells. The present inventors have found for the first time that D-allose is incorporated into human renal cell carcinoma cells, and that the incorporated D-allose has antitumor activity. Since D-allose is water-soluble, it has high membrane permeability, and since it dissolves in an aqueous medium, no agglomerates are formed.
- the D-allose-containing therapeutic composition for renal cell carcinoma of the present invention is an epoch-making molecule. It has the potential to be a targeted therapeutic agent.
- the results of the survival assay of the renal cell carcinoma cell line are shown.
- the results of the survival assay of the renal cell carcinoma cell line (Caki-I) are shown.
- the results of the survival assay of the renal cell carcinoma cell line (Caki-II) are shown. It is a graph which shows the transition of the D-allose concentration in a tumor after intraperitoneal injection of D-allose into a mouse model of renal cell carcinoma xenograft. It is a graph which shows the transition of the tumor volume in the renal cell carcinoma xenograft mouse model by intraperitoneal injection of D-allose. Effect of D-allose on renal cell carcinoma xenograft mouse model: It is a graph which shows the transition of body weight.
- D-allose is used as an agent that utilizes the property of being selectively taken up by renal cell carcinoma cells. D-allose taken up by renal cell carcinoma cells exerts an antitumor effect.
- D-allose is used as a selective drug transport carrier to renal cell carcinoma cells and provides a method for drug transport to renal cell carcinoma cells.
- the drug comprises an anti-cancer drug, which is covalently associated with D-allose, either directly or via a linker.
- the present invention also comprises a composition for the treatment of renal cell carcinoma comprising D-allose, which comprises an effective amount of D-allose or a pharmacologically acceptable salt and / and hydrate formulation.
- a carrier made of D-allose is used, and as the drug supported on the carrier, various drugs described below can be used, and can be appropriately selected according to the purpose. Since the supported drug is selectively taken up by renal cell carcinoma cells, it is preferable to use a drug such as an anticancer drug. That is, it is desirable to use an anticancer agent as a carrier with the goal of incorporating a carrier composed of D-allose into cancer cells.
- the D-allose used in the present invention is a rare sugar whose abundance is overwhelmingly smaller than that of D-glucose, which is abundant in nature.
- monosaccharides monosaccharides with 6 carbon atoms: hex sauce
- monosaccharides aldose, ketose
- their derivatives sucrose alcohols
- Examples of the method for obtaining D-allose include a method of synthesizing from D-allose using L-rhamnose isomerase (Non-Patent Document 1) isolated from Pseudomonas stutzeri, and a method of synthesizing D-allose in a solution containing D-allose.
- Non-Patent Document 1 a method of synthesizing from D-allose using L-rhamnose isomerase isolated from Pseudomonas stutzeri
- a method of synthesizing D-allose in a solution containing D-allose There is a method obtained by allowing xylose isomerase to act, and for the production of high-purity D-allose, there is a fractionation method by a crystallization method of D-allose (Patent Document 3).
- the D-allose in the present invention is not limited to that, and may be obtained by any method such as those isomerized by a chemical treatment method.
- D-allose which is a raw material of D-allose
- D-allose is generally produced by treating fructose with an enzyme (epimerase), but the production method is not limited to this, and a method using a microorganism that produces the enzyme is used.
- the obtained one may be used, the one extracted from the natural product, the one contained in the natural product may be used as it is, or the one isomerized by a chemical treatment method may be used. Further, a method for purifying D-allulose using an enzyme is known.
- D-allose A compound in which the molecular structure is converted from a certain starting compound by a chemical reaction is called a derivative of the starting compound.
- Derivatives of hexose containing D-allose include glycosides (when monosaccharides are reduced, aldehyde groups and ketone groups become alcohol groups and become polyhydric alcohols with the same number of carbon atoms) and uronic acid (monosaccharides).
- an effective amount of D-allose and / or a derivative thereof and / or a mixture thereof is contained in the composition.
- Effective amount means any amount sufficient to meet its intended purpose (eg, desired biological or medical response in a tissue or subject).
- the growth of renal cell carcinoma cells is suppressed, the drug is delivered inside the renal cell carcinoma cells, and the like.
- Formulations of D-allose or pharmaceutically acceptable salts thereof and / or hydrates thereof of the present invention will be described.
- appropriate additives such as general excipients, stabilizers, preservatives, binders and disintegrants are blended into liquids, capsules, etc.
- Appropriate dosage forms such as granules, pills, powders and tablets can be selected and formulated.
- the composition for the treatment of renal cell carcinoma of the present invention includes various forms, such as water or various types, containing additives such as carriers, excipients, suppositories and binders which are medically acceptable for the active ingredient.
- Liquid preparations, powders, granules, tablets, injections, suppositories, external preparations and the like dissolved in an infusion preparation can be produced by a known preparation technique.
- a dosage form such as an injection, a drip, an external preparation, or a suppository can be selected.
- the injection include a subcutaneous injection, an intramuscular injection, an intraperitoneal injection, and the like. Formulation techniques for the above dosage forms are known.
- an aqueous injection, an aqueous suspension injection, a fat emulsion, a liposome injection, or the like is preferable.
- the rare sugar D-allose according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with purified water, and if necessary, water-soluble or highly water-swellable. Add molecules, pH regulators, surfactants, osmotic pressure regulators, preservatives, preservatives, etc., mix, dissolve or suspend with heating as needed, sterilize and fill in injection container. Seal and use as an aqueous injection or an aqueous suspension injection.
- Aqueous injections can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intradermally, intra-articularly, and the like.
- the aqueous suspension injection can be taken subcutaneously, intramuscularly, intradermally, intraarticularly, or the like. It can also be administered orally.
- gelatin As the water-soluble or water-swellable polymer, gelatin, cellulose derivatives, acrylic acid derivatives, povidone, macrogol, polyamino acid derivatives, or polysaccharides are preferable, purified gelatin is preferable for gelatins, and methylcellulose, for cellulose derivatives.
- hydroxypropylmethylcellulose 2910, hydroxypropylmethylcellulose 2208, hydroxypropylmethylcellulose 2906, hydroxypropylcellulose, low substitution hydroxypropylcellulose, carmellose sodium as acrylic acid derivatives, aminoacrylic methacrylate copolymers, methacrylic acid copolymers, as polyamino acid derivatives Is preferably polylysine or polyglutamic acid.
- the polysaccharide hyaluronic acid, dextran, or dextrin is particularly preferable.
- the amount of the water-soluble or water-swellable polymer added depends on the properties and amount of escretin, its derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the properties, molecular weight, and application site of the water-soluble or water-swellable polymer. However, it can be used in the range of 0.01% to 10% with respect to the total amount of the preparation.
- Acids or alkalis that are harmless to the human body are used as the pH adjuster, and nonionic surfactants, anionic surfactants, and amphoteric surfactants are used as the surfactants.
- the osmotic pressure regulator include sodium chloride and glucose
- examples of preservatives include parabens
- examples of preservatives include ascorbic acid and sulfites.
- the amount of these used is not particularly limited, but can be used within a range in which their actions can be exerted.
- a local anesthetic such as procaine hydrochloride, a soothing agent such as benzyl alcohol, a chelating agent, a buffering agent, a water-soluble organic solvent, or the like may be added.
- the fat emulsion is prepared by mixing an emulsifier and D-allose or a pharmacologically acceptable salt thereof with an appropriate fat and oil, adding purified water, and if necessary, a water-soluble or water-swellable polymer, a pH adjuster, and a surfactant. It is prepared by adding an activator, osmotic pressure regulator, preservative, preservative, etc., emulsifying with a suitable emulsifying device, sterilizing, filling and sealing in an injection container.
- the "drug”, "anticancer agent” of the present invention is administered to a tissue in a cancerous or precancerous state for treatment, and examples thereof include radioactive isotopes (eg, iodine-131, lutetium-177, renium-188, etc.
- radioactive isotopes eg, iodine-131, lutetium-177, renium-188, etc.
- toxins eg, diphtheria, pseudomonas, lysine, geronin
- enzymes enzymes, enzymes that activate prodrugs, radiation sensitizers, interfering RNAs, superantigens, antiangiogenic agents, alkylating agents, purine antagonists , Pyrimidine antagonists, plant alkaloids, intercalate antibiotics, aromatase inhibitors, metabolic antagonists, thread division inhibitors, growth factor inhibitors, cell cycle inhibitors, topoisomerase inhibitors, biological response modifiers, antihormones And anti-androgen etc.
- toxins eg, diphtheria, pseudomonas, lysine, geronin
- enzymes enzymes that activate prodrugs
- radiation sensitizers eg, interfering RNAs, superantigens, antiangiogenic agents, alkylating agents, purine antagonists , Pyrimidine antagonists, plant alkaloids, intercalate antibiotics, aromatase inhibitors, metabolic antagonists, thread
- the drug is used by associating (for example, binding and interacting with D-allose) with D-allose.
- the meetings may be covalent or non-covalent.
- the association of D-allose with the drug requires sufficient strength not to dissociate before or during delivery to and uptake into renal cell carcinoma cells, any chemical known to those of skill in the art. , Biochemical and enzymatic couplings can be used.
- D-allose When the association of D-allose and the drug is non-covalent, hydrophobic interaction, electrostatic interaction, dipole interaction, van der Waals interaction, and hydrogen bond are included, and D-allose When the association of the drug with the drug is covalently linked, it is bound directly or indirectly via a linker. Such covalent bonds are achieved via amide, ester, carbon-carbon, disulfide, carbamate, ether, thioether, urea, amine, or carbonate bonds.
- D-allose required for use as a pharmaceutical ingredient
- the mutagenicity, biodegradability test and three types of acute toxicity tests are defined as the most basic safety tests.
- the safety test of the basic part of D-allose was conducted by requesting a designated organization, and as a result, it was confirmed that there was no problem in its safety.
- the target of the therapeutic composition of the present invention is animals including humans (mammals such as humans, cows, pigs, dogs and cats, birds such as chickens, etc.).
- the cancer cells targeted by the therapeutic composition of the present invention are renal cell carcinoma cells, and examples of cell lines include human renal cell carcinoma cell lines ACHN, Caki-I, and Caki-II.
- the control was one in which no sugar was added to the medium during the culture.
- 1) Cell line used Human bladder cancer cell line (RT112, 253J, J82), human prostate cancer cell line (LNCa, Du145, PC-3), human renal cell cancer cell line (ACHN, Caki-I, Caki-II) was used.
- the monosaccharide in the cell disruption solution was ABEE-labeled and then analyzed by HPLC. From the obtained area, the sugar content of the cells was determined using a calibration curve. As for ketose, two peaks were confirmed after ABEE labeling, so the sugar content in the cells was determined from the calibration curve of both peaks. The results are shown in Table 1 (sugar content in human bladder cancer cell line RT112 cell disruption solution), Table 2 (sugar content in human bladder cancer cell line 253J cell disruption solution), and Table 3 (human bladder cancer cell line J82).
- D-glucose D-glucose
- RPMI-1640 + D-glucose and RPMI having a high content of D-glucose in the medium. It showed a high content in cells cultured in -1640 + D-allose. 13.8 ⁇ g of L-allulose was cultured in cells cultured in RPMI-1640 + L-allulose, 10.0 to 13.0 ⁇ g of D-allulose was cultured in cells cultured in RPMI-1640 + D-allulose, and RPMI-1640 + D-fructose was cultured. The cells contained 12.7 to 15.7 ⁇ g of D-fructose.
- the medium the minimum essential medium (MEM) containing 1000 mg / l of D-glucose was used, and the MEM adjusted to contain each monosaccharide or each rare sugar at 10 mM, 25 mM, and 50 mM [(10) in the figure, It is shown by (25) and (50). ] To evaluate the antitumor effect of rare sugars. In the control, no sugar was added to the MEM.
- MEM minimum essential medium
- the MTT assay is one of the test methods for measuring survival, and utilizes the color reaction of the insoluble formazan dye (blue) associated with the reduction of MTT, which is a tetrazolium salt.
- the reduction of MTT is caused by the mitochondrial reductase succinate-tetrazolium reducetase. In living cells, this enzyme activity is high and coloration is observed, but coloration disappears when cell death including apoptosis occurs. The viability of cells is measured by measuring this coloration with a microplate reader.
- FIGS. 1 to 3 The results of measuring the survival rate of human renal cell carcinoma cells are shown in FIGS. 1 to 3. That is, FIG. 1 shows the results of the survival assay of the renal cell carcinoma cell line (ACHN), FIG. 2 shows the results of the survival assay of the renal cell carcinoma cell line (Caki-I), and FIG. 3 shows the results of the renal cell carcinoma cell line (Cakii). The results of the survival assay of -II) are shown. As shown in FIGS. 1 to 3, in these three cell lines, D-allose significantly reduced viability at all concentrations of 10 mM, 25 mM and 50 mM compared to controls (p ⁇ 0. 05), it exhibited the strongest antitumor effect among the analyzed sugars.
- D-allose significantly reduced viability at all concentrations of 10 mM, 25 mM and 50 mM compared to controls (p ⁇ 0. 05), it exhibited the strongest antitumor effect among the analyzed sugars.
- oxygen respiration in mitochondria increases the production of reactive oxygen species.
- Reactive oxygen species damage cells, suppress proliferation and metastasis, and cause cell death.
- Cancer cells are thought to suppress the use of oxygen in mitochondria so as not to increase the production of active oxygen.
- it is more convenient for survival and proliferation to suppress the metabolism using oxygen in mitochondria.
- increasing the mitochondrial activity of cancer cells suppresses proliferation and metastasis and causes cell death. This is because when glucose is completely decomposed, there is not enough material to increase cells, increased oxygen respiration increases the production of active oxygen, and the damage caused by active oxygen causes cancer cells to self-destruct.
- a therapeutic method that activates the mitochondria of cells can kill only cancer cells while enhancing the function of normal cells.
- D-allose enhances mitochondrial activity and exerts an antitumor effect by being specifically taken up by human renal cell carcinoma cells.
- FIG. 4 shows changes in tumor D-allose concentration after intraperitoneal injection of D-allose into a mouse model of renal cell carcinoma xenograft. As shown in FIG.
- D-allose was measured in both Caki-1 and ACHN tumors 1 hour after intraperitoneal injection of D-allose into a mouse model of renal cell carcinoma xenograft, and in Caki-1, after intraperitoneal injection. At 1 hour, ACHN reached its highest value after 2 hours, and the subsequent D-allose intratumoral concentration decreased.
- the injected solution was obtained by dissolving 0.4 mL of physiological saline, 100 mg / kg, or 400 mg / kg of D-allose in 0.4 mL of physiological saline, and the three groups (C Cincinnatintrellol, D-allose 100 mg / kg, The mice were divided into D-allose (400 mg / kg) and injected once daily into the abdominal cavity for a total of 5 weeks, and the body weight of the mice and the major and minor axes of the tumor were measured twice a week over time. The tumor volume was calculated by the major axis x minor axis x minor axis x 0.5 of the tumor.
- FIG. 5 shows the transition of the tumor volume in the renal cell carcinoma xenograft mouse model by intraperitoneal injection of D-allose.
- the D-allose 400 mg / kg group was significantly smaller after the 13th day than the C Cincinnatintrellol group.
- the tumor volume in the D-allose 400 mg / kg group after the 16th day and in the D-allose 100 mg / kg group after the 31st day was significantly smaller than that in the C Cincinnatintrellol group.
- the tumor volume of the D-allose 400 mg / kg group after the 16th day is significantly smaller than the tumor volume before administration, and in addition to the tumor growth inhibitory effect, a reduction effect is expected depending on the dose of D-allose.
- the result was (Mann-Whitney Utest).
- FIG. 6 shows a graph of the effect of D-allose on the renal cell carcinoma xenograft mouse model: transition of body weight. There was no significant difference in mouse body weight among the three groups (Mann-Whitney U test).
- FIG. 7 shows a micrograph ( ⁇ 100) showing the effect of D-allose on a mouse model of renal cell carcinoma xenograft: changes in renal tissue. No effect of D-allose on kidney tissue (diagnosis by a pathologist).
- FIG. 8 shows a micrograph ( ⁇ 100) showing the effect of D-allose on a xenograft mouse model of renal cell carcinoma: changes in liver tissue. No effect of D-allose on liver tissue (diagnosis by a pathologist).
- D-allose is specifically incorporated into human renal cell carcinoma cells among human cancer cells, and that the incorporated D-allose has antitumor activity. Since D-allose is water-soluble, it has high membrane permeability, and since it dissolves in an aqueous medium, no agglomerates are formed. In addition, since it is specifically taken up by renal cell carcinoma cells, it can be used as a drug carrier capable of selectively delivering an anticancer drug to renal cell carcinoma cells, and it is possible to increase the uptake of the anticancer drug by renal cell carcinoma cells. Since it can exert antitumor activity of both D-allose and anticancer agents, it is expected as an epoch-making molecular targeted therapeutic agent for renal cell carcinoma.
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Abstract
課題：腎細胞癌治療用組成物の提供と腎細胞癌細胞への薬物取り込みを増大させる組成物または方法の提供。 構成：D-アロースを含有してなる腎細胞癌治療用組成物、またはD-アロースを含有してなる腎細胞癌細胞への薬物取り込みを増大させる組成物または方法。該組成物は、ヒトまたはヒト以外の動物における、腎細胞癌の治療を必要とする患者に有効量にて投与するための医薬組成物である。
Description
本発明は、D-アロースの癌細胞に取り込まれる性質を利用する腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体、薬物輸送方法および腎細胞癌治療のための組成物に関する。
癌の治療法は、手術療法、放射線療法、化学療法に大別される。これらのうち、化学療法は、癌患者に抗癌剤を投与する療法であり、手術療法や放射線療法の前後に、治癒力を向上させるための術前・術後の補助化学療法や、手術療法や放射線療法では治療できない転移した癌の治療に使用されている。現在、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼ阻害剤、分子標的薬、核酸薬剤等の抗癌剤が臨床的に実用化され、幾つかの癌については、治癒が期待されるまでに至っているが、腎細胞癌の化学療法では未だ満足な結果は得られていない。
抗癌剤は、しばしば腫瘍細胞に選択的に作用せず、正常細胞にも作用して高い毒性および副作用をもたらす。高い細胞分裂速度を有する組織は特に影響を及ぼされやすく、この有害な全身毒性は、癌患者に投与することのできる抗癌剤の用量を制限し、効果を制限する。また、抗癌剤の一部は、溶解度が低く疎水性であるために、膜透過性が低いばかりか、水性媒体に溶解しなかった抗癌剤の凝集物が形成されるため、静脈内投与時には、腫瘍に浸透する前に毛細血管の塞栓を引き起こす可能性がある。
また、従来、腫瘍に対して選択的に薬物を送達するために、例えば、ミセル、リポソーム、微粒子、抗体および薬物－ポリマー結合体等のキャリアーに薬物を内包する等のドラックデリバリーシステムが開発されている（特許文献１）。このような腫瘍組織への抗癌剤の集積能を向上させる試みにもかかわらず、依然として肝臓や腎臓などの正常組織への抗癌剤の集積を防ぐことは難しく、抗癌剤を癌細胞に選択的に送達し得る薬物キャリアーの開発が望まれている。
一方、医学分野における希少糖の応用研究の成果の中に、D-アロースを有効成分とする生体内抗酸化剤（特許文献２）の発明がある。これは、D-アロースを肝臓癌または皮膚癌の患者に投与して、D-アロースの生体内抗酸化作用で肝臓癌または皮膚癌を治療する組成物として用いるものである。
Ｊ．Ｆｅｒｍｅｎｔ．Ｂｉоｅｎｇ．８４,３１９，１９９７
本発明は、癌細胞に取り込まれる性質を利用するD-アロースの新規用途を提供すること、すなわち、癌細胞に取り込まれる性質をもつD-アロースの薬物輸送担体としての新規用途を提供することにある。また、当該物輸送担体を用いた薬物輸送方法を提供することにある。さらにまた、本発明は、腎細胞癌に対して優れた抗腫瘍効果を有する抗癌剤としての腎細胞癌治療用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、腎細胞癌細胞への薬物の取り込みを増大させることのできる腎細胞癌治療用組成物、および腎細胞癌細胞への薬物の取り込みを増大させるための組成物または方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究し、D-アロースがヒト腎細胞癌細胞に特異的に取り込まれること、そして、取り込まれたD-アロースが腎細胞癌細胞の増殖を抑制して抗腫瘍活性を有することを初めて見出し、本発明を完成するに至った。また、ヒト腎細胞癌細胞に取り込まれるD-アロースを、抗癌剤である化学療法剤や核酸薬剤のためのキャリアーとして使用することにより、腎細胞癌細胞による抗癌剤の取り込みを増大させ得、取り込まれたD-アロースと抗癌剤の両方の抗腫瘍活性を発揮させることができる。
本発明は、以下の（１）ないし（４）の腎細胞癌細胞に選択的に取り込まれる性質を利用する剤を要旨とする。
（１）D-アロースからなることを特徴とする、腎細胞癌細胞に選択的に取り込まれる性質を利用する剤。
（２）腎細胞癌細胞に取り込まれたD-アロースが抗腫瘍効果を発揮する、上記（１）に記載の剤。
（３）D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、上記（１）または（２）に記載の剤。
（４）前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、上記（３）に記載の剤。
（１）D-アロースからなることを特徴とする、腎細胞癌細胞に選択的に取り込まれる性質を利用する剤。
（２）腎細胞癌細胞に取り込まれたD-アロースが抗腫瘍効果を発揮する、上記（１）に記載の剤。
（３）D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、上記（１）または（２）に記載の剤。
（４）前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、上記（３）に記載の剤。
本発明は、以下の（５）ないし（１１）の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体を要旨とする。
（５）D-アロースからなることを特徴とする腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
（６）腎細胞癌細胞に取り込まれたD-アロースが抗腫瘍効果を発揮する、上記（５）に記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
（７）D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、上記（４）または（５）に記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
（８）前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、上記（７）に記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
（９）前記薬物が抗癌剤を含む、上記（５）ないし（８）のいずれかに記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
（１０）D-アロースと前記薬物が、直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合している、上記（５）ないし（９）のいずれかに記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
（１１）前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、上記（５）ないし（１０）のいずれかに記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
（５）D-アロースからなることを特徴とする腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
（６）腎細胞癌細胞に取り込まれたD-アロースが抗腫瘍効果を発揮する、上記（５）に記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
（７）D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、上記（４）または（５）に記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
（８）前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、上記（７）に記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
（９）前記薬物が抗癌剤を含む、上記（５）ないし（８）のいずれかに記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
（１０）D-アロースと前記薬物が、直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合している、上記（５）ないし（９）のいずれかに記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
（１１）前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、上記（５）ないし（１０）のいずれかに記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
本発明は、以下の（１２）ないし（１９）の腎細胞癌治療のための組成物を要旨とする。
（１２）D-アロースを含有することを特徴とする腎細胞癌治療のための組成物。
（１３）腎細胞癌細胞に取り込まれたD-アロースが抗腫瘍効果を発揮する、上記（１２）に記載の腎細胞癌治療のための組成物。
（１４）D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、上記（１２）または（１３）に記載の腎細胞癌治療のための組成物。
（１５）前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、上記（１４）に記載の腎細胞癌治療のための組成物。
（１６）さらにD-アロースに会合した薬物を含有してなる上記（１２）ないし（１５）のいずれかに記載の腎細胞癌治療のための組成物。
（１７）前記薬物が抗癌剤を含む、上記（１６）に記載の腎細胞癌治療のための組成物。
（１８）D-アロースと前記薬物が、直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合している、上記（１６）または（１７）に記載の腎細胞癌治療のための用組成物。
（１９）前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、上記（１６）ないし（１８）のいずれかに記載の腎細胞癌治療のための組成物。
（１２）D-アロースを含有することを特徴とする腎細胞癌治療のための組成物。
（１３）腎細胞癌細胞に取り込まれたD-アロースが抗腫瘍効果を発揮する、上記（１２）に記載の腎細胞癌治療のための組成物。
（１４）D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、上記（１２）または（１３）に記載の腎細胞癌治療のための組成物。
（１５）前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、上記（１４）に記載の腎細胞癌治療のための組成物。
（１６）さらにD-アロースに会合した薬物を含有してなる上記（１２）ないし（１５）のいずれかに記載の腎細胞癌治療のための組成物。
（１７）前記薬物が抗癌剤を含む、上記（１６）に記載の腎細胞癌治療のための組成物。
（１８）D-アロースと前記薬物が、直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合している、上記（１６）または（１７）に記載の腎細胞癌治療のための用組成物。
（１９）前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、上記（１６）ないし（１８）のいずれかに記載の腎細胞癌治療のための組成物。
本発明は、以下の（２０）ないし（２６）の腎細胞癌細胞への薬物輸送方法を要旨とする。
（２０）薬物輸送担体に薬物を担持させて薬剤とし、この薬剤を腎細胞癌細胞に適用し、該薬剤を前記腎細胞癌細胞に選択的に取り込ませることにより、前記薬物を該細胞に選択的に輸送することを特徴とする腎細胞癌細胞への薬物輸送であって、前記担体がD-アロースであり、前記薬剤を該D-アロースに化学結合を介して担持させてなることを特徴とする薬物輸送方法。
（２１）D-アロースの癌細胞に取り込まれる性質を利用する、腎細胞癌細胞への薬物の取り込みを増大させる方法である、上記（２０）に記載の薬物輸送方法。
（２２）前記担体がD-アロースであり、前記薬剤を該D-アロースと直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合して担持させてなることを特徴とする上記（２０）または（２１）に記載の薬物輸送方法。
（２３）前記薬物が抗癌剤を含む、上記（２０）ないし（２２）のいずれかに記載の薬物輸送方法。
（２４）前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、上記（２０）ないし（２３）のいずれかに記載の薬物輸送方法。
（２５）D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、上記（２０）ないし（２４）のいずれかに記載の薬物輸送方法。
（２６）前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、上記（２５）に記載の薬物輸送方法。
（２０）薬物輸送担体に薬物を担持させて薬剤とし、この薬剤を腎細胞癌細胞に適用し、該薬剤を前記腎細胞癌細胞に選択的に取り込ませることにより、前記薬物を該細胞に選択的に輸送することを特徴とする腎細胞癌細胞への薬物輸送であって、前記担体がD-アロースであり、前記薬剤を該D-アロースに化学結合を介して担持させてなることを特徴とする薬物輸送方法。
（２１）D-アロースの癌細胞に取り込まれる性質を利用する、腎細胞癌細胞への薬物の取り込みを増大させる方法である、上記（２０）に記載の薬物輸送方法。
（２２）前記担体がD-アロースであり、前記薬剤を該D-アロースと直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合して担持させてなることを特徴とする上記（２０）または（２１）に記載の薬物輸送方法。
（２３）前記薬物が抗癌剤を含む、上記（２０）ないし（２２）のいずれかに記載の薬物輸送方法。
（２４）前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、上記（２０）ないし（２３）のいずれかに記載の薬物輸送方法。
（２５）D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、上記（２０）ないし（２４）のいずれかに記載の薬物輸送方法。
（２６）前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、上記（２５）に記載の薬物輸送方法。
D-アロースについて、生体内抗酸化作用による肝臓癌または皮膚癌に対する抗腫瘍効果は知られていたが、腎細胞癌に対する抗腫瘍効果は知られていなかった。また、D-アロースがヒト癌細胞内へ取り込まれることは今まで証明されていない。
本発明者らは、D-アロースがヒト腎細胞癌細胞に取り込まれること、そして取り込まれたD-アロースが抗腫瘍活性を有することを初めて見出した。D-アロースは水溶性であるため膜透過性が高く、しかも、水性媒体に溶解するので凝集物が形成されない。
また、ヒト癌細胞のうちでも特に腎細胞癌細胞に特異的に取り込まれるため、抗癌剤を腎細胞癌細胞に選択的に送達し得る薬物キャリアー（選択的薬物輸送担体）として使用でき、腎細胞癌細胞による抗癌剤の取り込みを増大させ得、取り込まれたD-アロースと抗癌剤の両方の抗腫瘍活性を発揮させることができる。
臨床病期ＩＶ期の腎細胞癌における我が国の５年生存率は１８．１％と未だに低いことから、本発明のD-アロースを含有する腎細胞癌治療用組成物は、画期的な分子標的治療薬となる可能性を秘めている。
本発明者らは、D-アロースがヒト腎細胞癌細胞に取り込まれること、そして取り込まれたD-アロースが抗腫瘍活性を有することを初めて見出した。D-アロースは水溶性であるため膜透過性が高く、しかも、水性媒体に溶解するので凝集物が形成されない。
また、ヒト癌細胞のうちでも特に腎細胞癌細胞に特異的に取り込まれるため、抗癌剤を腎細胞癌細胞に選択的に送達し得る薬物キャリアー（選択的薬物輸送担体）として使用でき、腎細胞癌細胞による抗癌剤の取り込みを増大させ得、取り込まれたD-アロースと抗癌剤の両方の抗腫瘍活性を発揮させることができる。
臨床病期ＩＶ期の腎細胞癌における我が国の５年生存率は１８．１％と未だに低いことから、本発明のD-アロースを含有する腎細胞癌治療用組成物は、画期的な分子標的治療薬となる可能性を秘めている。
D-アロースは、腎細胞癌細胞に選択的に取り込まれる性質を利用する剤として用いられる。腎細胞癌細胞に取り込まれたD-アロースは抗腫瘍効果を発揮する。また、D-アロースは、腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体して用いられ、腎細胞癌細胞への薬物輸送方法を提供する。その薬物は抗癌剤を含み、薬物は、直接的にまたはリンカーを介して共有結合によりD-アロースに会合している。また、本発明は、D-アロースを含有してなる腎細胞癌治療用組成物であり、有効量のD-アロースまたは薬理的に許容される塩または／および水和物の製剤を含む。上記の薬物輸送方法では、D-アロースからなる担体を使用し、その担体に担持される薬物としては、以下に述べる種々のものが使用可能であり、目的に応じて適宜選択が可能であるが、担持された薬剤が腎細胞癌細胞に選択的に取り込まれることから、抗癌剤などの薬剤とするのが好ましい。すなわちD-アロースからなる担体が癌細胞に取り込まれることを目標として、抗癌剤を担持させた薬剤とすることが望ましい。
本発明で用いるD-アロースは、自然界に大量に存在するD-グルコースに比べて圧倒的に存在量が少ない希少糖である。糖の基本単位である単糖（炭素数が６つの単糖：ヘキソース）は全部で３４種類あり、アルドースが１６種類、ケトースが８種類、糖アルコールが１０種類ある）のうち、自然界に大量に存在するD-グルコースに代表される「天然型単糖」に対して、自然界に微量にしか存在しない単糖（アルドース、ケトース）およびその誘導体（糖アルコール）を「希少糖」と定義している。現在、大量に生産することができる希少糖は、D-アルロース（D-プシコース）とD-アロースである。D-アロースは、六炭糖のアルドースに分類されるアロースのＤ体である。
D-アロースを得る方法としては、シュードモナススタッツェリ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｔｕｔｚｅｒｉ）から単離されたL-ラムノースイソメラーゼ（非特許文献１）を用いてD-アルロースから合成する方法や、D-アルロース含有溶液にD-キシロース・イソメラーゼを作用させて得る方法があり、また、高純度D-アロースの製造に関しては、D-アロースの結晶化法による分別法（特許文献３）などがある。本発明におけるD-アロースは、それだけに限られず、化学的な処理方法により異性化されたものなど、何れの方法によって得られたものでもよい。D-アロースの原料となるD-アルロースは、現在のところ、フラクトースを酵素（エピメラーゼ）処理して得られる製法が一般的であるが、それだけに限られず、該酵素を生産する微生物を利用した製法により得られたものでも良いし、天然物から抽出されたもの、もしくは天然物中に含まれるものをそのまま用いても良いし、化学的な処理方法により異性化されたものでも良い。また、酵素を利用してD-アルロースを精製する方法は公知である。
D-アロースの誘導体について説明する。ある出発化合物から分子の構造を化学反応により変換した化合物を出発化合物の誘導体と呼称する。D-アロースを含む六炭糖の誘導体には、糖アルコール（単糖類を還元すると、アルデヒド基およびケトン基はアルコール基となり、炭素原子と同数の多価アルコールとなる）や、ウロン酸（単糖類のアルコール基が酸化したもので、天然ではD-グルクロン酸、ガラクチュロン酸、マンヌロン酸が知られている）、アミノ糖（糖分子のＯＨ基がＮＨ２基で置換されたもの、グルコサミン、コンドロサミン、配糖体などがある）などが一般的であるが、それらに限定されるものではない。D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である。
本発明のD-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物を配合した治療用組成物において、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物は、組成物中に有効量含有される。「有効量」とは、その意図された目的（例えば、組織や被験体における望ましい生物学的もしくは医学的応答）を満たすに十分な任意の量をいう。例えば、本発明においては、腎細胞癌細胞の増殖を抑制する、腎細胞癌細胞の内部に薬物を送達すること等である。
本発明のD-アロースあるいはその薬理的に許容される塩、または／および水和物の製剤について説明する。
D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物のみで用いるほか、一般的賦形剤、安定剤、保存剤、結合剤、崩壊剤等の適当な添加剤を配合し、液剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤等の適宜な剤型を選んで製剤することができる。本発明の腎細胞癌治療用組成物としては、有効成分を医学的に許容される担体、賦形剤、滑沢剤、結合剤等の添加物を含有する種々の形態、例えば水または各種の輸液用製剤に溶解させた液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、注射剤、坐剤、または外用製剤等が、公知の製剤技術により製造できる。非経口剤としては、注射剤、点滴剤、外用薬剤、あるいは座剤等の剤型を選択することができる。注射剤には、皮下注射剤、筋肉注射剤、あるいは腹腔内注射剤等を示すことができる。上記の剤型とする製剤技術は公知である。
D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物のみで用いるほか、一般的賦形剤、安定剤、保存剤、結合剤、崩壊剤等の適当な添加剤を配合し、液剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、錠剤等の適宜な剤型を選んで製剤することができる。本発明の腎細胞癌治療用組成物としては、有効成分を医学的に許容される担体、賦形剤、滑沢剤、結合剤等の添加物を含有する種々の形態、例えば水または各種の輸液用製剤に溶解させた液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、注射剤、坐剤、または外用製剤等が、公知の製剤技術により製造できる。非経口剤としては、注射剤、点滴剤、外用薬剤、あるいは座剤等の剤型を選択することができる。注射剤には、皮下注射剤、筋肉注射剤、あるいは腹腔内注射剤等を示すことができる。上記の剤型とする製剤技術は公知である。
本発明のD-アロースあるいはその薬理的に許容される塩などを注射で投与する場合、水性注射剤、水性懸濁注射剤、脂肪乳剤、またはリポソーム注射剤等が好ましい。水性注射剤、または水性懸濁注射剤においては、本発明に係る希少糖D-アロースあるいはその薬理的に許容される塩を、精製水と混合し、必要に応じて水溶性あるいは水膨潤性高分子、ｐＨ調整剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、防腐剤、または保存剤などを加え、混合して、必要に応じて加熱しながら溶解乃至懸濁させ、滅菌して注射剤容器に充填密封し、水性注射剤、または水性懸濁注射剤とする。水性注射剤は、静脈内、皮下、筋肉内、皮内、または関節腔内等に投与することができる。また、水性懸濁注射剤は皮下、筋肉内、皮内、または関節腔内等に服用することができる。また経口でも投与することができる。
水溶性あるいは水膨潤性高分子としては、ゼラチン、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ポビドン、マクロゴール、ポリアミノ酸誘導体、または多糖体類が好ましく、ゼラチン類では精製ゼラチンが好ましく、セルロース誘導体では、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アクリル酸誘導体として、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、ポリアミノ酸誘導体としては、ポリリジン、ポリグルタミン酸が好ましい。多糖体としては、ヒアルロン酸、デキストラン、またはデキストリンが特に好ましい。水溶性あるいは水膨潤性高分子の添加量は、エスクレチン、その誘導体、あるいはその薬理的に許容される塩の性質、量、並びに水溶性あるいは水膨潤性高分子の性質、分子量、適用部位によって異なるが、おおむね製剤全量に対し、０．０１％～１０％の範囲で使用可能である。
ｐＨ調整剤には、人体に無害な酸あるいはアルカリが用いられ、界面活性剤には、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤が用いられる。また、浸透圧調整剤には、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が、防腐剤にはパラベン類が、保存剤にはアスコルビン酸や亜硫酸塩類が例示される。これらの使用量は、特に限定はないが、その作用がそれぞれ発揮できる範囲で用いることができる。また、必要に応じ塩酸プロカイン等の局所麻酔剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤、キレート剤、緩衝剤、あるいは水溶性有機溶剤等を加えてもよい。
脂肪乳剤は適当な油脂に乳化剤とD-アロース、あるいはその薬理的に許容される塩を配合し、精製水を加えて、必要に応じて水溶性あるいは水膨潤性高分子、ｐＨ調整剤、界面活性剤、浸透圧調整剤、防腐剤、または保存剤などを加え、適当な乳化装置で乳化し、滅菌して注射剤容器に充填密封することによって調製される。
本発明の「薬物」、「抗癌剤」は、治療のために癌または前癌状態の組織に投与されるもので、例えば、放射性同位体（例えば、ヨウ素－１３１、ルテチウム－１７７、レニウム－１８８、イットリウム－９０）、毒素（例えば、ジフテリア、シュードモナス、リシン、ゲロニン）、酵素、プロドラッグを活性化する酵素、放射線増感剤、干渉ＲＮＡ、スーパー抗原、抗血管新生剤、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、アロマターゼ阻害剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変因子、抗ホルモンおよび抗アンドロゲン等が挙げられる
薬物は、D-アロースに会合（例えば、結合、相互作用）させて用いる。会合は、共有結合的であってもよいし、非共有結合的であってもよい。D-アロースと薬物の会合は、腎細胞癌細胞への送達および腎細胞癌細胞内への取り込みの前またはその間に解離しない十分な強さが必要であり、当業者に公知の任意の化学的、生化学的、酵素的カップリングを使用し得る。
D-アロースと薬物の会合が非共有結合的である場合には、疎水性相互作用、静電的相互作用、双極子相互作用、ファンデルワールス相互作用、および水素結合が挙げられ、D-アロースと薬物の会合が共有結合的である場合には、直接的またはリンカーを介して間接的に結合される。このような共有結合は、アミド、エステル、炭素－炭素、ジスルフィド、カルバメート、エーテル、チオエーテル、尿素、アミン、もしくはカーボネート結合を介して達成される。
医薬成分として用いるために必要なD-アロースの安全性の検証については、希少糖は微量ながらも自然界に存在する単糖であるので、安全であると予想はできた。変異原性、生分解度試験および３種類の急性毒性試験（経口急性毒性試験、皮膚一次刺激試験、眼一次刺激試験）が最も基本的な安全性試験として定められており、発明者らは、D-アロースの基本的な部分の安全性試験を指定機関に依頼して実施し、その結果、その安全性において問題がないことが確認されている。
本発明の治療用組成物の対象は、ヒトを含む動物（ヒト、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等の哺乳類、ニワトリ等の鳥類等）である。また、本発明の治療用組成物が標的とする癌細胞は腎細胞癌細胞であり、細胞株としては、ヒト腎細胞癌細胞株であるＡＣＨＮ、Ｃａｋｉ－Ｉ、Ｃａｋｉ－ＩＩが挙げられる。
次に、本発明の詳細を実施例で説明する。本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
[ヒト膀胱癌細胞株、ヒト前立腺癌細胞株、ヒト腎細胞癌細胞株を用いた希少糖の取り込み実験]
３癌種の細胞株を使用して、培地に添加した希少糖の癌細胞内への取り込み量を分析した。希少糖として、D-アロース、D-アルロース（D-プシコース）、L-アルロース（L-プシコース）、またはアリトールの４種類を用い、希少糖でない単糖として、D-グルコースとフラクトースを用いた。
各細胞株の細胞をＲＰＭＩ－１６４０培地中で培養し、途中で各６種類の糖をそれぞれ培地に添加して培養し、培養後に細胞内に取り込まれた糖の量を分析した。培養途中で糖を培地に添加しないものをコントロールとした。
１）使用細胞株
ヒト膀胱癌細胞株（ＲＴ１１２、２５３Ｊ、Ｊ８２）、ヒト前立腺癌細胞株（ＬＮＣａ、Ｄｕ１４５、ＰＣ-３）、ヒト腎細胞癌細胞株（ＡＣＨＮ、Ｃａｋｉ-Ｉ、Ｃａｋｉ-II）を用いた。
３癌種の細胞株を使用して、培地に添加した希少糖の癌細胞内への取り込み量を分析した。希少糖として、D-アロース、D-アルロース（D-プシコース）、L-アルロース（L-プシコース）、またはアリトールの４種類を用い、希少糖でない単糖として、D-グルコースとフラクトースを用いた。
各細胞株の細胞をＲＰＭＩ－１６４０培地中で培養し、途中で各６種類の糖をそれぞれ培地に添加して培養し、培養後に細胞内に取り込まれた糖の量を分析した。培養途中で糖を培地に添加しないものをコントロールとした。
１）使用細胞株
ヒト膀胱癌細胞株（ＲＴ１１２、２５３Ｊ、Ｊ８２）、ヒト前立腺癌細胞株（ＬＮＣａ、Ｄｕ１４５、ＰＣ-３）、ヒト腎細胞癌細胞株（ＡＣＨＮ、Ｃａｋｉ-Ｉ、Ｃａｋｉ-II）を用いた。
２）使用培地
ＲＰＭＩ－１６４０（２０００ｍｇD-グルコース/Ｌ）培地で細胞を培養後、各培地にそれぞれの単糖、希少糖を添加した。具体的には、ＲＰＭＩ－１６４０単独（コントロール）、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-グルコース、ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロース、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロース、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトース、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アロース、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アリトールの７種類で、添加した糖の培地における最終濃度は１０ｍＭとし、コントロールでは添加しなかった。
ＲＰＭＩ－１６４０（２０００ｍｇD-グルコース/Ｌ）培地で細胞を培養後、各培地にそれぞれの単糖、希少糖を添加した。具体的には、ＲＰＭＩ－１６４０単独（コントロール）、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-グルコース、ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロース、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロース、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトース、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アロース、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アリトールの７種類で、添加した糖の培地における最終濃度は１０ｍＭとし、コントロールでは添加しなかった。
３）培養方法
ＲＰＭＩ－１６４０を用いて作製した３．０×１０４ｃｅｌｌｓ/ｍｌの細胞懸濁液を直径６ｃｍのディッシュに５ｍｌずつ播種（１．５×１０５ｃｅｌｌｓ/ディッシュ）し、栄養源としてのD-グルコースを２０００ｍｇ/ｌ含むＲＰＭＩ－１６４０培地中で２４時間培養した。２４時間後に上記２）に記載した単糖、希少糖のそれぞれを含む培養液へ変更して４８時間培養した。
ＲＰＭＩ－１６４０を用いて作製した３．０×１０４ｃｅｌｌｓ/ｍｌの細胞懸濁液を直径６ｃｍのディッシュに５ｍｌずつ播種（１．５×１０５ｃｅｌｌｓ/ディッシュ）し、栄養源としてのD-グルコースを２０００ｍｇ/ｌ含むＲＰＭＩ－１６４０培地中で２４時間培養した。２４時間後に上記２）に記載した単糖、希少糖のそれぞれを含む培養液へ変更して４８時間培養した。
４）培養細胞内の糖の分析方法
４８時間の培養後に接着したヒト癌細胞を機械的に剥がし、培養液と浮遊細胞を含めてスピッツに採取した。遠心（４℃・１２００ｒｐｍ・５分間）で形成された上澄みを除去し細胞ペレットのみとしたのちに、洗浄を目的として５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で細胞ペレットを細胞懸濁液とし、再度４℃、１２００ｒｐｍで５分間遠心し上澄みを除去した。洗浄後の細胞ペレットに１ｍｌの純水を加えて懸濁後、超音波破砕（強度４０％、３０秒）を行い、細胞破砕液中の単糖をＡＢＥＥ標識した後、ＨＰＬＣで分析した。得られた面積から検量線を用いて細胞の糖含量を求めた。ケトースに関してはＡＢＥＥ標識後に２つのピークが確認されるため、両ピークの検量線から細胞中の糖含量を求めた。
結果を、以下の表１（ヒト膀胱癌細胞株ＲＴ１１２細胞破砕液中の糖含量）、表２（ヒト膀胱癌細胞株２５３Ｊ細胞破砕液中の糖含量）、表３（ヒト膀胱癌細胞株Ｊ８２細胞破砕液中の糖含量）、表４（ヒト前立腺癌細胞株ＬＮＣａ細胞破砕液中の糖含量）、表５（ヒト前立腺癌細胞株Ｄｕ１４５細胞破砕液中の糖含量）、表６（ヒト前立腺癌細胞株ＰＣ-３細胞破砕液中の糖含量）、表７（ヒト腎細胞癌細胞株ＡＣＨＮ細胞破砕液中の糖含量）、表８（ヒト腎細胞癌細胞株Ｃａｋｉ-Ｉ細胞破砕液中の糖含量）、表９（ヒト腎細胞癌細胞株Ｃａｋｉ-II細胞破砕液中の糖含量）に示す。
４８時間の培養後に接着したヒト癌細胞を機械的に剥がし、培養液と浮遊細胞を含めてスピッツに採取した。遠心（４℃・１２００ｒｐｍ・５分間）で形成された上澄みを除去し細胞ペレットのみとしたのちに、洗浄を目的として５ｍｌのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で細胞ペレットを細胞懸濁液とし、再度４℃、１２００ｒｐｍで５分間遠心し上澄みを除去した。洗浄後の細胞ペレットに１ｍｌの純水を加えて懸濁後、超音波破砕（強度４０％、３０秒）を行い、細胞破砕液中の単糖をＡＢＥＥ標識した後、ＨＰＬＣで分析した。得られた面積から検量線を用いて細胞の糖含量を求めた。ケトースに関してはＡＢＥＥ標識後に２つのピークが確認されるため、両ピークの検量線から細胞中の糖含量を求めた。
結果を、以下の表１（ヒト膀胱癌細胞株ＲＴ１１２細胞破砕液中の糖含量）、表２（ヒト膀胱癌細胞株２５３Ｊ細胞破砕液中の糖含量）、表３（ヒト膀胱癌細胞株Ｊ８２細胞破砕液中の糖含量）、表４（ヒト前立腺癌細胞株ＬＮＣａ細胞破砕液中の糖含量）、表５（ヒト前立腺癌細胞株Ｄｕ１４５細胞破砕液中の糖含量）、表６（ヒト前立腺癌細胞株ＰＣ-３細胞破砕液中の糖含量）、表７（ヒト腎細胞癌細胞株ＡＣＨＮ細胞破砕液中の糖含量）、表８（ヒト腎細胞癌細胞株Ｃａｋｉ-Ｉ細胞破砕液中の糖含量）、表９（ヒト腎細胞癌細胞株Ｃａｋｉ-II細胞破砕液中の糖含量）に示す。
膀胱癌細胞株ＲＴ１１２細胞破砕液をＨＣＰＬで分析した結果、すべての培地で細胞内にD-グルコース（D-ｇｌｕｃｏｓｅ）が確認され、培地にD-グルコースの含量の多いＲＰＭＩ－１６４０＋D-グルコースとＲＰＭＩ－１６４０＋D-アロースで培養した細胞において高い含有量を示した。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１３．８μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１０．０～１３．０μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが１２．７～１５．７μｇ含まれていた。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１３．８μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１０．０～１３．０μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが１２．７～１５．７μｇ含まれていた。
膀胱癌細胞株２５３Ｊ細胞破砕液をＨＣＰＬで分析した結果、すべての培地で細胞内にD-グルコースが確認され、培地にD-グルコースの含量の多いＲＰＭＩ－１６４０＋D-グルコース、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースとＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞において高い含有量を示した。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１５．５～１７．０μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１４．１～１５．８μｇ含まれていた。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１５．５～１７．０μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１４．１～１５．８μｇ含まれていた。
膀胱癌細胞株Ｊ８２細胞破砕液をＨＣＰＬで分析した結果、すべての培地で細胞内にD-グルコースが確認され、培地にD-グルコースの含量の多いＲＰＭＩ－１６４０＋D-グルコースとＲＰＭＩ－１６４０＋D-アロースで培養した細胞において高い含有量を示した。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１３．２～１４．１μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１１．８～１４．３μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが１１．１～１５．０μｇ含まれていた。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１３．２～１４．１μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１１．８～１４．３μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが１１．１～１５．０μｇ含まれていた。
前立腺癌細胞株ＬＮＣａ細胞破砕液をＨＣＰＬで分析した結果、すべての培地で細胞内にD-グルコースが確認され、培地にＲＰＭＩ－１６４０、ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースとＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞において高い含有量を示した。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１６．４～１９．７μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１４．６～１７．８μｇ含まれていた。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１６．４～１９．７μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１４．６～１７．８μｇ含まれていた。
前立腺癌細胞株Ｄｕ１４５細胞破砕液をＨＣＰＬで分析した結果、すべての培地で細胞内にD-グルコースが確認され、培地にＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞において高い含有量を示した。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１０．８～１１．７μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１２．６～１５．５μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが１２．９～１７．０μｇ含まれていた。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１０．８～１１．７μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１２．６～１５．５μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが１２．９～１７．０μｇ含まれていた。
前立腺癌細胞株ＰＣ-３細胞破砕液をＨＣＰＬで分析した結果、すべての培地で細胞内にD-グルコースが確認され、培地にＲＰＭＩ－１６４０＋D-グルコースで培養した細胞において高い含有量を示した。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１７．９～２１．６μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１４．７～１９．７μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが１６．５～２０．１μｇ含まれていた。
また、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アロースで培養した細胞中にD-アルロースが７．５μｇ含まれていた。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１７．９～２１．６μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１４．７～１９．７μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが１６．５～２０．１μｇ含まれていた。
また、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アロースで培養した細胞中にD-アルロースが７．５μｇ含まれていた。
腎細胞癌細胞株ＡＣＨＮ細胞破砕液をＨＣＰＬで分析した結果、すべての培地で細胞内にD-グルコースが確認され、培地にＲＰＭＩ－１６４０＋D-グルコースで培養した細胞において高い含有量を示した。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１６．６～２３．４μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１５．８～２２．１μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが１６．８～１９．０μｇ含まれていた。
また、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アロースで培養した細胞中にD-アルロースが１１．２μｇ含まれていた。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１６．６～２３．４μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１５．８～２２．１μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが１６．８～１９．０μｇ含まれていた。
また、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アロースで培養した細胞中にD-アルロースが１１．２μｇ含まれていた。
腎細胞癌細胞株Ｃａｋｉ-Ｉ細胞破砕液をＨＣＰＬで分析した結果、すべての培地で細胞内にD-グルコースが確認され、培地にＲＰＭＩ－１６４０＋D-グルコースで培養した細胞において高い含有量を示した。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１６．０～２１．２μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１７．２～２３．１μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが１６．７～２０．７μｇ含まれていた。
また、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アロースで培養した細胞中にD-アルロースが１３．２μｇ含まれていた。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１６．０～２１．２μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１７．２～２３．１μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが１６．７～２０．７μｇ含まれていた。
また、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アロースで培養した細胞中にD-アルロースが１３．２μｇ含まれていた。
腎細胞癌細胞株Ｃａｋｉ-II細胞破砕液をＨＣＰＬで分析した結果、すべての培地で細胞内にD-グルコースが確認され、培地にＲＰＭＩ－１６４０＋D-グルコースで培養した細胞において高い含有量を示した。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１４．５～１７．８μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１６．５～２１．４μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが２０．４～２１．３μｇ含まれていた。
また、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アロースで培養した細胞中にD-アルロースが１１．２μｇ含まれていた。
ＲＰＭＩ－１６４０＋L-アルロースで培養した細胞中にL-アルロースが１４．５～１７．８μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アルロースで培養した細胞中にD-アルロースが１６．５～２１．４μｇ、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-フラクトースで培養した細胞中にD-フラクトースが２０．４～２１．３μｇ含まれていた。
また、ＲＰＭＩ－１６４０＋D-アロースで培養した細胞中にD-アルロースが１１．２μｇ含まれていた。
〈実験結果のまとめ〉
すべてのヒト癌細胞株で、D-アルロースおよびL-アルロースの細胞内への取り込みが示されたのに対して、D-アロースに関しては、ヒト膀胱癌細胞株では取り込みを認めず、ヒト前立腺癌細胞株では３つのうち１つの細胞株（ＰＣ-３）でのみ取り込みが示された一方、ヒト腎細胞癌細胞株ではすべての細胞株（ＡＣＨＮ、Ｃａｋｉ-Ｉ、Ｃａｋｉ-II）で、D-アロースの細胞内への取り込みが示された。
すべてのヒト癌細胞株で、D-アルロースおよびL-アルロースの細胞内への取り込みが示されたのに対して、D-アロースに関しては、ヒト膀胱癌細胞株では取り込みを認めず、ヒト前立腺癌細胞株では３つのうち１つの細胞株（ＰＣ-３）でのみ取り込みが示された一方、ヒト腎細胞癌細胞株ではすべての細胞株（ＡＣＨＮ、Ｃａｋｉ-Ｉ、Ｃａｋｉ-II）で、D-アロースの細胞内への取り込みが示された。
[ヒト腎細胞癌細胞株を対象とした希少糖の抗腫瘍効果の解析]
実施例１で用いた３種類のヒト腎細胞癌細胞株（ＡＣＨＮ、Ｃａｋｉ-Ｉ、Ｃａｋｉ-II）を使用して、希少糖の抗腫瘍効果を解析した。希少糖として、L-アルロース、D-アルロース、D-アロース、L-フラクトース、D-マンノース、L-ソルボース、D-タガトース、D-ガラクトース、D-ソルボースおよびL-タガトースの１０種類を用い、希少糖でない単糖として、D-グルコースとD-フラクトースを用いた。
実施例１で用いた３種類のヒト腎細胞癌細胞株（ＡＣＨＮ、Ｃａｋｉ-Ｉ、Ｃａｋｉ-II）を使用して、希少糖の抗腫瘍効果を解析した。希少糖として、L-アルロース、D-アルロース、D-アロース、L-フラクトース、D-マンノース、L-ソルボース、D-タガトース、D-ガラクトース、D-ソルボースおよびL-タガトースの１０種類を用い、希少糖でない単糖として、D-グルコースとD-フラクトースを用いた。
［使用培地］
培地には、D-グルコースを１０００ｍｇ/ｌ含む最小必須培地（ＭＥＭ）を用い、各単糖、あるいは各希少糖が１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭ含まれるように調整したＭＥＭ〔図中、（１０）、（２５）、（５０）で示す。〕で希少糖の抗腫瘍効果を評価した。尚、コントロールではＭＥＭに糖を添加しなかった。
培地には、D-グルコースを１０００ｍｇ/ｌ含む最小必須培地（ＭＥＭ）を用い、各単糖、あるいは各希少糖が１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭ含まれるように調整したＭＥＭ〔図中、（１０）、（２５）、（５０）で示す。〕で希少糖の抗腫瘍効果を評価した。尚、コントロールではＭＥＭに糖を添加しなかった。
［実験手順］
ＭＥＭで、各々５．０×１０４ｃｅｌｌｓ/ｍｌの細胞懸濁液を作製し、９６ｗｅｌｌプレートに０．１ｍｌ/ｗｅｌｌずつ分配したのち、２４時間培養した。その後に培養液を除去し、ＭＥＭに１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭの各単糖、あるいは各希少糖を含む培養液を０．１ｍｌ/ｗｅｌｌずつ添加し２４時間培養した（＃１～＃１３）。
＃１：ＭＥＭ溶液単独（図中、Ｃｏｎｔｒｏｌ）
＃２：D-グルコース溶液（図中、D-Ｇｌｕｃｏｓｅ)
＃３：L-アルロース溶液（図中、L-Ａｌｌｕｌｏｓｅ)
＃４：D-アルロース溶液（図中、D-Ａｌｌｕｌｏｓｅ)
＃５：D-フラクトース溶液（図中、D-Ｆｒｕｃｔｏｓｅ)
＃６：D-アロース溶液（図中、D-Ａｌｌｏｓｅ)
＃７：L-フラクトース溶液（図中、L-Ｆｒｕｃｔｏｓｅ)
＃８：D-マンノース溶液（図中、D-Ｍａｎｎｏｓｅ)
＃９：L-ソルボース溶液（図中、L-Ｓｏｒｂｏｓｅ)
＃１０：D-タガトース溶液（図中、D-Ｔａｇａｔｏｓｅ)
＃１１：D-ガラクトース溶液（図中、D-Ｇａｌａｃｔｏｓｅ)
＃１２：D-ソルボース溶液（図中、D-Ｓｏｒｂｏｓｅ)
＃１３：L-タガトース溶液（図中、L-Ｔａｇａｔｏｓｅ)
ＭＥＭで、各々５．０×１０４ｃｅｌｌｓ/ｍｌの細胞懸濁液を作製し、９６ｗｅｌｌプレートに０．１ｍｌ/ｗｅｌｌずつ分配したのち、２４時間培養した。その後に培養液を除去し、ＭＥＭに１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭの各単糖、あるいは各希少糖を含む培養液を０．１ｍｌ/ｗｅｌｌずつ添加し２４時間培養した（＃１～＃１３）。
＃１：ＭＥＭ溶液単独（図中、Ｃｏｎｔｒｏｌ）
＃２：D-グルコース溶液（図中、D-Ｇｌｕｃｏｓｅ)
＃３：L-アルロース溶液（図中、L-Ａｌｌｕｌｏｓｅ)
＃４：D-アルロース溶液（図中、D-Ａｌｌｕｌｏｓｅ)
＃５：D-フラクトース溶液（図中、D-Ｆｒｕｃｔｏｓｅ)
＃６：D-アロース溶液（図中、D-Ａｌｌｏｓｅ)
＃７：L-フラクトース溶液（図中、L-Ｆｒｕｃｔｏｓｅ)
＃８：D-マンノース溶液（図中、D-Ｍａｎｎｏｓｅ)
＃９：L-ソルボース溶液（図中、L-Ｓｏｒｂｏｓｅ)
＃１０：D-タガトース溶液（図中、D-Ｔａｇａｔｏｓｅ)
＃１１：D-ガラクトース溶液（図中、D-Ｇａｌａｃｔｏｓｅ)
＃１２：D-ソルボース溶液（図中、D-Ｓｏｒｂｏｓｅ)
＃１３：L-タガトース溶液（図中、L-Ｔａｇａｔｏｓｅ)
[細胞生存アッセイ（ＭＴＴアッセイ）]
ＭＴＴアッセイは、生存を測定する検査法の一つで、テトラゾリウム塩であるＭＴＴの還元に伴う不溶性ホルマザン色素（青色）の呈色反応を利用している。ＭＴＴの還元は、ミトコンドリアの還元酵素であるｓｕｃｃｉｎａｔｅ－ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｒｅｄｕｃｔａｓｅによって起こる。生細胞ではこの酵素活性が高く、呈色が認められるが、アポトーシスを含め細胞死が起こると呈色がなくなる。この呈色をマイクロプレートリーダーで測定することによって細胞の生存率を測定する。
ＭＴＴアッセイは、生存を測定する検査法の一つで、テトラゾリウム塩であるＭＴＴの還元に伴う不溶性ホルマザン色素（青色）の呈色反応を利用している。ＭＴＴの還元は、ミトコンドリアの還元酵素であるｓｕｃｃｉｎａｔｅ－ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｒｅｄｕｃｔａｓｅによって起こる。生細胞ではこの酵素活性が高く、呈色が認められるが、アポトーシスを含め細胞死が起こると呈色がなくなる。この呈色をマイクロプレートリーダーで測定することによって細胞の生存率を測定する。
［細胞生存アッセイの結果］
ヒト腎細胞癌細胞の生存率を測定の結果を図１ないし図３に示す。すなわち、図１に腎細胞癌細胞株（ＡＣＨＮ）の生存アッセイの結果を、図２に腎細胞癌細胞株（Ｃａｋｉ-Ｉ）の生存アッセイの結果を、図３に腎細胞癌細胞株（Ｃａｋｉ-II）の生存アッセイの結果を示す。図１ないし図３に示すように、これらの３つの細胞株において、D-アロースは１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭのすべての濃度で、生存率をコントロールと比較して有意に低下させ（ｐ＜０．０５）、解析した糖のなかで最も強い抗腫瘍効果を発揮した。
ヒト腎細胞癌細胞の生存率を測定の結果を図１ないし図３に示す。すなわち、図１に腎細胞癌細胞株（ＡＣＨＮ）の生存アッセイの結果を、図２に腎細胞癌細胞株（Ｃａｋｉ-Ｉ）の生存アッセイの結果を、図３に腎細胞癌細胞株（Ｃａｋｉ-II）の生存アッセイの結果を示す。図１ないし図３に示すように、これらの３つの細胞株において、D-アロースは１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭのすべての濃度で、生存率をコントロールと比較して有意に低下させ（ｐ＜０．０５）、解析した糖のなかで最も強い抗腫瘍効果を発揮した。
［考察］
癌細胞ではミトコンドリアでのＡＴＰ産生が抑制されている。癌細胞では酸素を使わないでブドウ糖（グルコース）からＡＴＰを産生する「解糖」という代謝系が亢進している。解糖は細胞質で行われる。癌細胞がミトコンドリアでの酸素呼吸を抑制する理由が幾つかある。
一つは、細胞構成成分を合成する材料として多量のブドウ糖が必要になっているためである。細胞が分裂して数を増やすためには核酸や細胞膜やタンパク質などの細胞構成成分を新たに作る必要がある。細胞は、解糖系やその経路から派生する様々な細胞内代謝経路によってブドウ糖から核酸や脂質やアミノ酸を作ることができる。ミトコンドリアで酸素を使ってブドウ糖を全てＡＴＰ産生に使うと細胞を作る材料が無くなる。
癌細胞ではミトコンドリアでのＡＴＰ産生が抑制されている。癌細胞では酸素を使わないでブドウ糖（グルコース）からＡＴＰを産生する「解糖」という代謝系が亢進している。解糖は細胞質で行われる。癌細胞がミトコンドリアでの酸素呼吸を抑制する理由が幾つかある。
一つは、細胞構成成分を合成する材料として多量のブドウ糖が必要になっているためである。細胞が分裂して数を増やすためには核酸や細胞膜やタンパク質などの細胞構成成分を新たに作る必要がある。細胞は、解糖系やその経路から派生する様々な細胞内代謝経路によってブドウ糖から核酸や脂質やアミノ酸を作ることができる。ミトコンドリアで酸素を使ってブドウ糖を全てＡＴＰ産生に使うと細胞を作る材料が無くなる。
また、ミトコンドリアでの酸素呼吸は活性酸素の産生を増やす。活性酸素は細胞にダメージを与え、増殖や転移を抑制し、細胞死を引き起こす原因になる。癌細胞は活性酸素の産生を増やさないように、ミトコンドリアでの酸素の利用を抑制していると考えられている。癌細胞にとっては、ミトコンドリアでの酸素を使った代謝を抑えておく方が生存や増殖に都合が良い。
癌細胞の場合、癌細胞のミトコンドリアの活性を高めると、増殖や転移が抑制され、細胞死が引き起こされることが分かっている。それは、ブドウ糖が完全に分解されると細胞を増やすための材料が足りなくなり、酸素呼吸の亢進は活性酸素の産生を増やし、活性酸素によるダメージで癌細胞が自滅するからである。つまり、細胞のミトコンドリアを活性化する治療法は、正常細胞の働きを高めながら、癌細胞だけを死滅できると考えられる。
癌細胞の場合、癌細胞のミトコンドリアの活性を高めると、増殖や転移が抑制され、細胞死が引き起こされることが分かっている。それは、ブドウ糖が完全に分解されると細胞を増やすための材料が足りなくなり、酸素呼吸の亢進は活性酸素の産生を増やし、活性酸素によるダメージで癌細胞が自滅するからである。つまり、細胞のミトコンドリアを活性化する治療法は、正常細胞の働きを高めながら、癌細胞だけを死滅できると考えられる。
D-アロースは、ヒト腎細胞癌細胞に特異的に取り込まれることにより、ミトコンドリアの活性を高めて抗腫瘍効果を発揮することが示唆された。
［腎細胞癌異種移植マウスの作製方法］
本実施例の実験は２種類のヒト腎細胞癌細胞株（Ｃａｋｉ-１、ＡＣＨＮ）を用いた。各細胞は１０％ウシ胎児血清、およびＨＥＰＥＳ緩衝液とｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ-ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｉｎを含むＲＰＭＩ-１６４０培養液（２０００ｍｇ D-グルコース/Ｌ）を使用し、３７℃で５％ＣＯ２の湿潤環境で培養した。
腎細胞癌異種移植マウスモデルは、培養細胞をＭＥＭ培養液で１．０×１０５ ｃｅｌｌｓ/ｍLの細胞懸濁液に調整し、Ｆｅｍａｌｅ ａｔｈｙｍｉｃ ｎｕｄｅ ｍｉｃｅ（ＢＡＬＢ/ｃ-ｎｕ/ｎｕ,６週齢）の大腿部皮下組織に０．１ｍL注入し、その１週間後に腫瘍体積が２００ｍｍ３以上であることを確認しその後の実験に用いた。
本実施例の実験は２種類のヒト腎細胞癌細胞株（Ｃａｋｉ-１、ＡＣＨＮ）を用いた。各細胞は１０％ウシ胎児血清、およびＨＥＰＥＳ緩衝液とｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ-ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｉｎを含むＲＰＭＩ-１６４０培養液（２０００ｍｇ D-グルコース/Ｌ）を使用し、３７℃で５％ＣＯ２の湿潤環境で培養した。
腎細胞癌異種移植マウスモデルは、培養細胞をＭＥＭ培養液で１．０×１０５ ｃｅｌｌｓ/ｍLの細胞懸濁液に調整し、Ｆｅｍａｌｅ ａｔｈｙｍｉｃ ｎｕｄｅ ｍｉｃｅ（ＢＡＬＢ/ｃ-ｎｕ/ｎｕ,６週齢）の大腿部皮下組織に０．１ｍL注入し、その１週間後に腫瘍体積が２００ｍｍ３以上であることを確認しその後の実験に用いた。
［腎細胞癌異種移植マウスモデルへのD-アロース腹腔内注入後の腫瘍中D-アロース濃度の推移］
希少糖D-アロースを４００ｍｇ/ｋｇ/０．４ｍＬに生理食塩水を用いて溶液化し、２種類のヒト腎細胞癌細胞株（Ｃａｋｉ-Ｉ、ＡＣＨＮ）の異種移植マウスモデルの腹腔内に２７G針を用いて注入した。D-アロース投与前、投与後１時間目、２時間目、および４時間目にマウスより腫瘍を核出した。腫瘍は、１ｍL ＰＢＳの中で超音波破砕し、３０００回転５分間の遠心分離にて得られた上澄み中の単糖をＡＢＥＥ(４-ａｍｉｎоｂｅｎｚоｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ)標識し、ＨＰＬＣ(ｈｉｇｈ ｐｅｆоｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒоｍａｔоｇｒａｐｈｙ)でD-アロースを定量分析した。図４に腎細胞癌異種移植マウスモデルへのD-アロース腹腔内注入後の腫瘍中D-アロース濃度の推移を示す。図４に示すように、腎細胞癌異種移植マウスモデルへのD-アロースの腹腔内注入後1時間で、Ｃａｋｉ-１とＡＣＨＮ腫瘍ともにD-アロースが測定され、Ｃａｋｉ-１では腹腔内注入後1時間目に、ＡＣＨＮでは２時間目後に最高値となり、以後のD-アロース腫瘍内濃度は低下した。
希少糖D-アロースを４００ｍｇ/ｋｇ/０．４ｍＬに生理食塩水を用いて溶液化し、２種類のヒト腎細胞癌細胞株（Ｃａｋｉ-Ｉ、ＡＣＨＮ）の異種移植マウスモデルの腹腔内に２７G針を用いて注入した。D-アロース投与前、投与後１時間目、２時間目、および４時間目にマウスより腫瘍を核出した。腫瘍は、１ｍL ＰＢＳの中で超音波破砕し、３０００回転５分間の遠心分離にて得られた上澄み中の単糖をＡＢＥＥ(４-ａｍｉｎоｂｅｎｚоｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ)標識し、ＨＰＬＣ(ｈｉｇｈ ｐｅｆоｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒоｍａｔоｇｒａｐｈｙ)でD-アロースを定量分析した。図４に腎細胞癌異種移植マウスモデルへのD-アロース腹腔内注入後の腫瘍中D-アロース濃度の推移を示す。図４に示すように、腎細胞癌異種移植マウスモデルへのD-アロースの腹腔内注入後1時間で、Ｃａｋｉ-１とＡＣＨＮ腫瘍ともにD-アロースが測定され、Ｃａｋｉ-１では腹腔内注入後1時間目に、ＡＣＨＮでは２時間目後に最高値となり、以後のD-アロース腫瘍内濃度は低下した。
［D-アロース腹腔内注入による腎細胞癌異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積の推移］
腎細胞癌異種移植マウスモデルの腫瘍サイズが２００ｍｍ３以上となった日をｄａｙ０とし、ｄａｙ１より腹腔内へのD-アロースを含む溶液の注入を開始した。注入した溶液は０．４ｍＬの生理食塩水、１００ｍｇ/ｋｇ、あるいは４００ｍｇ/ｋｇのD-アロースを０．４ｍＬの生理食塩水で溶解したもので、３群（Ｃоｎｔｒоｌ、D-アロース１００ｍｇ/ｋｇ、D-アロース４００ｍｇ/ｋｇ）に分けたマウスの腹腔内へ毎日１回、計５週間注入し、週２回で経時的にマウスの体重と腫瘍の長短径を測定した。尚、腫瘍体積は腫瘍の長径×短径×短径×０．５で算出した。腹腔内への注入開始後３５日目にマウスから腫瘍と共に肝臓と腎臓を摘出し、その後の実験に用いた。
D-アロース腹腔内注入による腎細胞癌異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積の推移を図５に示す。
図５に示すように、ＡＣＨＮを用いて作製した異種移植マウスモデルの腫瘍体積評価において、D-アロース４００ｍｇ/ｋｇ群は、Ｃоｎｔｒоｌ群と比較して、１３日目以降で有意に小さかった。Ｃａｋｉ-１で作製した異種移植マウスモデルにおいて、D-アロース４００ｍｇ/ｋｇ群で１６日目以降、かつD-アロース１００ｍｇ/ｋｇ群で３１日目以降の腫瘍体積はＣоｎｔｒоｌ群よりも有意に小さく、加えてD-アロース４００ｍｇ/ｋｇ群の１６日目以降の腫瘍体積は投与前の腫瘍体積よりも有意に小さく、腫瘍増殖抑制効果に加え、D-アロースの投与量によっては縮小効果も期待される結果となった（Ｍａｎｎ-Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ ｔｅｓｔ）。
腎細胞癌異種移植マウスモデルの腫瘍サイズが２００ｍｍ３以上となった日をｄａｙ０とし、ｄａｙ１より腹腔内へのD-アロースを含む溶液の注入を開始した。注入した溶液は０．４ｍＬの生理食塩水、１００ｍｇ/ｋｇ、あるいは４００ｍｇ/ｋｇのD-アロースを０．４ｍＬの生理食塩水で溶解したもので、３群（Ｃоｎｔｒоｌ、D-アロース１００ｍｇ/ｋｇ、D-アロース４００ｍｇ/ｋｇ）に分けたマウスの腹腔内へ毎日１回、計５週間注入し、週２回で経時的にマウスの体重と腫瘍の長短径を測定した。尚、腫瘍体積は腫瘍の長径×短径×短径×０．５で算出した。腹腔内への注入開始後３５日目にマウスから腫瘍と共に肝臓と腎臓を摘出し、その後の実験に用いた。
D-アロース腹腔内注入による腎細胞癌異種移植マウスモデルにおける腫瘍体積の推移を図５に示す。
図５に示すように、ＡＣＨＮを用いて作製した異種移植マウスモデルの腫瘍体積評価において、D-アロース４００ｍｇ/ｋｇ群は、Ｃоｎｔｒоｌ群と比較して、１３日目以降で有意に小さかった。Ｃａｋｉ-１で作製した異種移植マウスモデルにおいて、D-アロース４００ｍｇ/ｋｇ群で１６日目以降、かつD-アロース１００ｍｇ/ｋｇ群で３１日目以降の腫瘍体積はＣоｎｔｒоｌ群よりも有意に小さく、加えてD-アロース４００ｍｇ/ｋｇ群の１６日目以降の腫瘍体積は投与前の腫瘍体積よりも有意に小さく、腫瘍増殖抑制効果に加え、D-アロースの投与量によっては縮小効果も期待される結果となった（Ｍａｎｎ-Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ ｔｅｓｔ）。
［腎細胞癌異種移植マウスモデルにおけるD-アロースの抗腫瘍効果：壊死率と核分裂数］
摘出した腫瘍、腎臓と肝臓は、４％パラホルムアルデヒド・リン酸緩衝液で組織を固定し、パラフィン包埋したものを４μｍ厚に薄切した。薄切切片はヘマトキシリン・エオジン染色し、病理医専門医が評価した。D-アロースが腫瘍組織に及ぼす影響を壊死率（％）と核分裂数（Ｃｅｌｌｓ/ＨＰＦ）像で評価した。尚、壊死率は画像記録ソフトのＮｉｋоｎ ＮＩＳ-Ｅｌｅｍｅｎｔｓ Ｄを用いて計測し、小数点以下を切り捨てて示した。一方、核分裂数は３視野の平均値で算出し、こちらも小数点以下を切り捨てた。腎細胞癌異種移植マウスモデルにおけるD-アロースの抗腫瘍効果：壊死率と核分裂数を表１０に示す。
摘出した腫瘍、腎臓と肝臓は、４％パラホルムアルデヒド・リン酸緩衝液で組織を固定し、パラフィン包埋したものを４μｍ厚に薄切した。薄切切片はヘマトキシリン・エオジン染色し、病理医専門医が評価した。D-アロースが腫瘍組織に及ぼす影響を壊死率（％）と核分裂数（Ｃｅｌｌｓ/ＨＰＦ）像で評価した。尚、壊死率は画像記録ソフトのＮｉｋоｎ ＮＩＳ-Ｅｌｅｍｅｎｔｓ Ｄを用いて計測し、小数点以下を切り捨てて示した。一方、核分裂数は３視野の平均値で算出し、こちらも小数点以下を切り捨てた。腎細胞癌異種移植マウスモデルにおけるD-アロースの抗腫瘍効果：壊死率と核分裂数を表１０に示す。
その結果、Ｃａｋｉ-１とＡＣＨＮを用いて作製した腎細胞癌異種移植マウスモデルの腫瘍組織において、D-アロースの投与量に依存して、壊死率は増加し、核分裂数は減少した。
図６に、腎細胞癌異種移植マウスモデルに対するD-アロースの影響：体重の推移のグラフを示す。マウス体重は３群間で有意差を認めなかった（Ｍａｎｎ-Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ ｔｅｓｔ）。
図７に、腎細胞癌異種移植マウスモデルにおけるD-アロースの影響：腎臓組織の変化を現わす顕微鏡写真（×１００）を示す。腎臓組織におけるD-アロースの影響は認められない（病理専門医による診断）。
図８に、腎細胞癌異種移植マウスモデルにおけるD-アロースの影響：肝臓組織の変化を現わす顕微鏡写真（×１００）を示す。肝臓組織におけるD-アロースの影響は認められない（病理専門医による診断）。
図６に、腎細胞癌異種移植マウスモデルに対するD-アロースの影響：体重の推移のグラフを示す。マウス体重は３群間で有意差を認めなかった（Ｍａｎｎ-Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ ｔｅｓｔ）。
図７に、腎細胞癌異種移植マウスモデルにおけるD-アロースの影響：腎臓組織の変化を現わす顕微鏡写真（×１００）を示す。腎臓組織におけるD-アロースの影響は認められない（病理専門医による診断）。
図８に、腎細胞癌異種移植マウスモデルにおけるD-アロースの影響：肝臓組織の変化を現わす顕微鏡写真（×１００）を示す。肝臓組織におけるD-アロースの影響は認められない（病理専門医による診断）。
本発明者らは、D-アロースが、ヒト癌細胞のうちヒト腎細胞癌細胞に特異的に取り込まれること、そして取り込まれたD-アロースが抗腫瘍活性を有することを見出した。D-アロースは水溶性であるため膜透過性が高く、しかも、水性媒体に溶解するので凝集物が形成されない。
また、特に腎細胞癌細胞に特異的に取り込まれるため、抗癌剤を腎細胞癌細胞に選択的に送達し得る薬物キャリアーとして使用でき、腎細胞癌細胞による抗癌剤の取り込みを増大させ得、取り込まれたD-アロースと抗癌剤の両方の抗腫瘍活性を発揮させることができるので、腎細胞癌に対する画期的な分子標的治療薬として期待される。
また、特に腎細胞癌細胞に特異的に取り込まれるため、抗癌剤を腎細胞癌細胞に選択的に送達し得る薬物キャリアーとして使用でき、腎細胞癌細胞による抗癌剤の取り込みを増大させ得、取り込まれたD-アロースと抗癌剤の両方の抗腫瘍活性を発揮させることができるので、腎細胞癌に対する画期的な分子標的治療薬として期待される。
Claims (26)
- D-アロースからなることを特徴とする、腎細胞癌細胞に選択的に取り込まれる性質を利用する剤。
- 腎細胞癌細胞に取り込まれたD-アロースが抗腫瘍効果を発揮する、請求項１に記載の剤。
- D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、請求項１または２に記載の剤。
- 前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、請求項３に記載の剤。
- D-アロースからなることを特徴とする腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
- 腎細胞癌細胞に取り込まれたD-アロースが抗腫瘍効果を発揮する、請求項５に記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
- D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、請求項４または５に記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
- 前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、請求項７に記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
- 前記薬物が抗癌剤を含む、請求項５ないし８のいずれかに記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
- D-アロースと前記薬物が、直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合している、請求項５ないし９のいずれかに記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
- 前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項５ないし１０のいずれかに記載の腎細胞癌細胞への選択的薬物輸送担体。
- D-アロースを含有することを特徴とする腎細胞癌治療のための組成物。
- 腎細胞癌細胞に取り込まれたD-アロースが抗腫瘍効果を発揮する、請求項１２に記載の腎細胞癌治療のための組成物。
- D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、請求項１２または１３に記載の腎細胞癌治療のための組成物。
- 前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、請求項１４に記載の腎細胞癌治療のための組成物。
- さらにD-アロースに会合した薬物を含有してなる、請求項１２ないし１５のいずれかに記載の腎細胞癌治療のための組成物。
- 前記薬物が抗癌剤を含む、請求項１６に記載の腎細胞癌治療のための組成物。
- D-アロースと前記薬物が、直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合している、請求項１６または１７に記載の腎細胞癌治療のための用組成物。
- 前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項１６ないし１８のいずれかに記載の腎細胞癌治療のための組成物。
- 薬物輸送担体に薬物を担持させて薬剤とし、この薬剤を腎細胞癌細胞に適用し、該薬剤を前記腎細胞癌細胞に選択的に取り込ませることにより、前記薬物を該細胞に選択的に輸送することを特徴とする腎細胞癌細胞への薬物輸送方法であって、前記担体がD-アロースであり、前記薬剤を該D-アロースに化学結合を介して担持させてなることを特徴とする薬物輸送方法。
- D-アロースの癌細胞に取り込まれる性質を利用する、腎細胞癌細胞への薬物の取り込みを増大させる方法である、請求項２０に記載の薬物輸送方法。
- 前記担体がD-アロースであり、前記薬剤を該D-アロースと直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合して担持させてなることを特徴とする請求項２０または２１に記載の薬物輸送方法。
- 前記薬物が抗癌剤を含む、請求項２０ないし２２のいずれかに記載の薬物輸送方法。
- 前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項２０ないし２３のいずれかに記載の薬物輸送方法。
- D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、請求項２０ないし２４のいずれかに記載の薬物輸送方法。
- 前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、請求項２５に記載の薬物輸送方法。
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|---|---|---|---|
| EP20771974.1A EP3943078A4 (en) | 2019-03-20 | 2020-01-23 | DRUG VEHICLE USING PROPERTY OF D-ALLOSE TO BE ABSORBED BY CANCER CELL, DRUG DELIVERY METHOD, AND COMPOSITION FOR TREATING KIDNEY CELL CARCINOMA |
| CN202080023268.0A CN113613639A (zh) | 2019-03-20 | 2020-01-23 | 利用d-阿洛糖被癌细胞摄取的性质的药物输送载体、药物输送方法和用于治疗肾细胞癌的组合物 |
| US17/440,285 US20220152068A1 (en) | 2019-03-20 | 2020-01-23 | Drug delivery carrier utilizing property of d-allose being uptaken by cancer cell, drug delivery method, and composition for treating renal cell carcinoma |
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