CN1879607A - 一种含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂和制备及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂和制备及应用。该含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂为可降解生物材料制成的湿球和干球两剂型，其载体包括海藻酸钠、人血清白蛋白、壳聚糖或透明质酸钠溶液，在静电的作用下与钙离子溶液形成固化，制成20μm－1000μm的微球，根据需要可分成大小不等规格的微球。本发明所用原料具有很好的机械强度，生物相容性，生物降解性和稳定性，经体外实验、动物实验和临床观察，是一种安全、有效、栓塞加靶向化疗的新剂型。用于治疗人或动物的实体瘤，如原发性肝癌，肺癌，肾癌，膀胱癌，子宫癌，卵巢癌，结、直肠癌等各种恶性肿瘤的动脉栓塞和局部靶向免疫化学治疗。
Description
技术领域
本发明涉及血管栓塞剂及其制备和应用，特别涉及含水溶性药物的可降解生物材料微球血管栓塞剂为湿球和干球两剂型，其载体包括海藻酸钠、人血清白蛋白、壳聚糖或透明质酸钠溶液，在静电的作用下与钙离子溶液形成固化，再在丙酮的强固化下制成20μm--1000μm的微球，根据需要可分成大小不等规格的微球。即可湿球保存，还可用冷冻技术将带药微球制成干球保存。水溶性药物制做的微球，用湿球保存的方法目前国内还没见报道。本发明所用原料具有很好的生物相容性，生物降解性，经动物实验和临床观察，是一种安全、有效、栓塞加靶向化疗的新剂型。用于治疗人或动物的实体瘤，如原发性肝癌，肺癌，肾癌，胃癌，膀胱癌，子宫癌，卵巢癌，结直肠癌等各种恶性肿瘤的动脉栓塞和局部靶向免疫化学治疗。
背景技术
三氧化二砷(Arsenic Trioxide，As2O3)是中药砒霜的主要有效成份，作为药物应用已有2400多年历史。我国古代就有利用含砷中药进行多种疾病治疗的记载。二十世纪七十年代初期，哈尔滨医科大学学者根据民间研制的癌灵I号注射液治疗白血病。自从1996年8月《science》杂志以《古老的药物放出新的光彩》为题介绍中国科学家应用As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的研究成果以来，砷制剂成为肿瘤治疗的热点之一。砷制剂的生物学特性分两方面，一方面是剧毒物质，在体内有蓄积作用，能与巯基蛋白结合，影响重要酶系统，从而影响细胞代谢氧化过程，同时诱发瘤，但不是致癌剂；另一方面，砷是广泛分布在环境中的自然物质，作为微量元素存在于正常人体内，总量约为14-21mg，是生命的必须元素，适量的砷可以刺激造血，促进细胞生长。在抗白血病的应用中呈明显优势，如无骨髓抑制，不易诱发DIC，不引起严重感染及出血，可以透过血脑屏障等。在抗实体瘤如抗原发性肝癌方面，疗效明显，对癌细胞选择性高，毒副作用小等。
目前国内外研究显示：As2O3对肝癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、结肠癌、肺癌、艾氏腹水瘤，神经母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌和乳腺癌等大量实体瘤均有明显抑制作用。国内近年来多个研究单位报道As2O3治疗APL的安全性和有效性，目前美国正在进行APL的多中心研究，以进一步确定As2O3治疗APL的安全性和有效性。1999年SDA批准As2O3为国家II类新药，由哈尔滨伊达药业有限公司正式生产和销售，美国FDA也于2000年9月底批准美国CellTherapeutic公司生产As2O3的注射液上市作为复发性APL二线治疗药物，目前国内外正在进行多发性骨髓瘤，恶性淋巴瘤，MDS等其他恶性肿瘤的临床试验。
研究显示As2O3的作用机制是：1、砷剂具有一定的细胞毒(原浆毒)作用，抑制细胞增殖。抑制瘤细胞核酸代谢，干扰DNA和RNA的合成，抑制蛋白合成，阻滞细胞的有丝分裂，从而使杀灭瘤细胞；2、诱导细胞凋亡，如通过与含巯基(-SH)物质结合、影响线粒体跨膜电位、下调Bcl-2/Bax比值、激活凋亡效应分子caspase3，8、Fas及Fas-L表达增加、细胞内游离Ca2+升高等方面；3、诱导细胞分化，在抗白血病研究过程中，显示其可诱导早幼粒细胞成熟分化作用，但实体瘤细胞尚未报道；4、诱导血管内皮细胞的细胞凋亡和抑制血管生成。喻智勇等对三氧化二砷对人脐静脉血管内皮细胞的细胞凋亡和抑制血管生成进行实验研究。结果显示As2O3抑制HUVECs生长、诱导细胞凋亡，对血管生成有抑制作用。
黄守国等比较As2O3和顺铂对人卵巢癌细胞株3AO效应的对比研究，As2O3作用后，S期细胞通过受阻，形态学观察发现细胞呈典型的凋亡细胞特征。与cDDP相比，As2O3对卵巢癌细胞株3AO细胞具有更有效的生长抑制作用及诱导凋亡作用，并使S期细胞阻滞。魏国庆等研究三氧化二砷与化疗药物柔红霉素(DNR)、阿糖胞苷(Ara-C)、三尖杉酯碱(H)和长春新碱(VCR)联合对急性非早幼粒细胞白血病体外细胞毒性的实验研究。结果显示As2O3与Ara-C、H及VCR无交叉耐药性，与DNR有部分交叉耐药性；可与DNR、VCR等组成新的化疗方案，治疗初治及难治复发ANPL患者。张大昕等以人卵巢癌细胞SKOV3为实验对象，探讨三氧化二砷联合放射对肿瘤细胞杀灭的影响。结果提示As2O3在临床应用剂量范围内，与常规分割剂量放射治疗联合时，有望对肿瘤有较好的放射增强作用。
朱宏丽等探讨VP16、As2O3及维甲酸(ATRA)化疗药物与细胞因子IL2，IL6和GM CSF对小鼠T淋巴瘤细胞凋亡的作用，结果显示化疗药物与细胞因子并用时可减低药物引发细胞凋亡的浓度，并使细胞凋亡发生的时间提前。在诱导细胞凋亡中两者具有协同作用。化疗药物配伍使用治疗恶性淋巴瘤提供了一定实验依据。苏颖等采用三氧化二砷及干扰素联用对K562及K562/ADM耐药细胞系的作用进行研究。结果As2O3抑制K562、K562/ADM细胞Bcl-2蛋白的表达，诱导细胞凋亡，并有计量时间效应；IFN α-2b与As2O3联用可增强对K562细胞的作用，对K562/ADM细胞未见明显增强效应。提示As2O3具有抑制K562、K562/ADM细胞GST-π、Bcl-2蛋白的表达及诱导细胞凋亡作用；对P-gp蛋白表达无明显影响；IFN α-2b可增强其对K562细胞的这种作用。宋铁芳等采用As2O3与肿瘤坏死因子联合对人肝癌细胞系HepG2抑制作用的研究，结果显示As2O3与肿瘤坏死因子联合有协同作用，较单独使用肿瘤坏死因子或As2O3有更强的诱导凋亡作用。
目前砷剂的用法多为非胃肠道给药如：静脉注射、肌肉注射、局部注射，腔内给药、药泵给药和介入给药。郑明友等探讨不同浓度As2O3经肝动脉插管灌注治疗肝移植瘤的抑制作用。结果提示经肝动脉灌注As2O3治疗兔Vx2肝移植瘤，有显著的抗肿瘤作用，并具有剂量依赖特点。其诱导瘤细胞凋亡可能主要通过上调bax基因表达起作用。戚晓军等超引导下经皮肝穿刺瘤内注射三氧化二砷配合肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌，结果提示原发性肝癌注射治疗联合三氧化二砷疗效优于单纯肝动脉化疗栓塞术，是一种较好的治疗方法。朱安龙等对三氧化二砷进行原发性肝癌的化疗价值及其最佳给药方法进行研究。17例不适合手术治疗的肝癌病人做经股或腋动脉穿刺，肝动脉造影(DSA)后明确肿瘤的位置和范围，分别在肝左、肝右、肝固有动脉留置皮下埋藏式灌注装置(微泵)，然后将微泵与微量注射泵连接，给予As2O3连续区域化疗(20mg/天，连续5天)。结果4个疗程后，6例肿瘤体积缩小50％以上，无新病灶出现(PR＝35.2％)；8例缩小10％～49％(显效率41.1％)，1例无变化，2例肿瘤体积增大25％以上，无明显副作用。提示应用As2O3连续区域化疗对实体瘤具有一定治疗价值，具有毒副反应低，疗效确切的优点。
常见副作用：口干、口苦、腹胀等消化道反应，皮肤瘙痒，皮疹等皮肤反应，少数出现颜面下肢水肿等泌尿系反应，白细胞减少等，但很少发生凝血机制等。有关其最佳给药剂量，配伍及疗程有待研究。APL外，哪些实体肿瘤尚对As2O3敏感有效，安全性如急慢性砷中毒，是否会引起二次肿瘤，是否会产生耐药，与其他药物的联合等。
肿瘤动脉栓塞疗法是在支配癌组织的微动脉内注入栓塞物质，使该处微动脉发生机械式栓塞，达到抑制肿瘤生长目的的一种新疗法。1981年Kato首先提出化疗栓塞法，将化疗药物与栓塞物质有效有机结合，对一些不能手术的恶性肿瘤提出新方法。近年来国内外应用化疗栓塞疗法在临床上可用于肝癌、肾癌、盆腔肿瘤及头颈部肿瘤等治疗，收到较好的疗效，但栓塞后复发率较高。
微球制剂系药物与适宜的辅料通过微型包裹技术制的粒经为20-1000μm微球。栓塞微球的疗效与其粒径、骨架降解速率、载药及其释药速度等因素有很大关系。用含药物的微球制剂堵塞支配癌组织的微动脉，栓塞部位可不断定向癌靶区释放抗癌药物，杀伤癌细胞，使药物具有靶向性和控释作用，且改变了药物在体内分布及动力学，提高药物的生物利用度，治疗效果显著，毒副作用降低。
肿瘤动脉栓塞疗法选用的微球类制剂应具有以下性质：栓塞力强，有足够的机械强度和理化稳定性；药物从载体上释放缓慢而持久，能在靶区维持治疗浓度；载体能被机体逐渐蚀解消失，具有生物相容性；无抗原性，长时间滞留于靶区对机体无害等。
因此，如何利用可降解生物材料的特性，制备包载成抗肿瘤的三氧化二砷微球血管栓塞剂；如何将其用于肿瘤的局部化学治疗；如何使可降解生物材料包载的三氧化二砷；如何解决水溶性药物微球湿球保存不外漏的问题；就成为本领域急需研究的课题。
微球制剂系药物与适宜的辅料通过微型包裹技术制的微球，药物以微球形式给药后，可使药物具有靶向性和控释作用，同时可改变药物体内动力学，提高其生物利用度，降低毒副作用。微球化疗血管栓塞对肿瘤细胞的杀伤机制是使含药物微球聚集于肿瘤附近动脉血管，一方面阻断肿瘤组织供血，另一方面，在肿瘤局部持续释放化疗药物，有效地诱发癌细胞凋亡，最终导致癌细胞缺血，缺氧坏死及凋亡。目前临床上所用的是三氧化二砷注射液，静脉给药后血浆砷浓度很快升高，并迅速弥散至周围组织，可使患者出现消化道症状，末梢神经炎，皮肤干燥和色素沉着，甚至出现肾功能损害或胸腔积液，腹水等不良反应。本发明将水溶性药物与某些特殊载体，通过一定的化学、物理方法制备成新剂型——水溶性药物海藻酸钠微球血管栓塞剂。通过区域或介入途径对实体瘤进行治疗，以达到减少用药量、减轻不良反应和提高疗效的目的。
发明内容
本发明目的之一是提供一种含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂。
本发明目的之二是提供含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法。
本发明目的之三是提供含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂为湿球保存和干球保存两种剂型。
本发明目的之四是提供含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂在制备用于治疗人或动物的实体瘤，如原发性肝癌，肺癌，肾癌，胃癌，膀胱癌，子宫癌，卵巢癌，结肠癌，直肠癌等各种恶性肿瘤的动脉栓塞和局部靶向免疫化学治疗的药中的应用。
本发明的技术方案是通过以下技术手段达到的：
一种含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：包括复合药物载体和水溶性药物，所述复合药物载体包裹所述水溶性药物。
一种优选技术方案，其特征在于：所述复合药物载体与所述水溶性药物的重量比的范围为3∶1～30∶1。
一种优选技术方案，其特征在于：所述水溶性药物为三氧化砷、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶、顺铂、环磷酰胺、长春碱、长春新碱、喜树碱。
一种优选技术方案，其特征在于：所述复合药物载体包括海藻酸钠、人血清白蛋白和壳聚糖的混合液或海藻酸钠、人血清白蛋白和透明质酸钠的混合物，其中海藻酸钠∶人血清白蛋白∶壳聚糖或透明质酸钠之间的重量比的范围是1∶1∶0.1～1∶10∶0.9。
一种优选技术方案，其特征在于：所述含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂是储存在二价金属阳离子固化液当中的圆形或类圆形的微胶珠或微球。
一种优选技术方案，其特征在于：所述二价金属阳离子固化液为氯化钙或氯化钡固化液。
一种优选技术方案，其特征在于：所述微胶珠或微球的粒径范围在20～1000μm。
一种优选技术方案，其特征在于：所述含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂为粉末状微粒。
一种优选技术方案，其特征在于：所述粉末状微粒的粒径范围在10～800μm。
一种含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法，其步骤如下：
(1)将水溶性药物按上述比例称重，用溶剂溶解；得水溶性药物溶液；
(2)将海藻酸钠、人血清白蛋白、壳聚糖或透明质酸钠按1∶1∶0.1～1∶10∶0.9称重，用水溶解，分别得海藻酸钠、人血清白蛋白、壳聚糖或透明质酸钠溶液；
(3)将氯化钙或氯化钡，用水配制成1～20％浓度的溶液，得固化液；
(4)先将步骤(1)所得的水溶性药物溶液，和步骤(2)所得的人血清白蛋白溶液混合，再依次加入海藻酸钠溶液和壳聚糖溶液或透明质酸钠溶液，最后通过高压静电微球液滴发生装置将所得混合液滴入所述固化液中形成圆形或类圆形的微球或微胶珠；
(5)将步骤(4)所得固化液中形成的圆形或类圆形的微球或微胶珠中的固化液倾析去除，得含水溶性药物的海藻酸钠微胶珠或微球；
(6)按丙酮与步骤(3)所得固化液以体积比为1∶0.5～100的比例混合，得到强化固化液，将其倒入步骤(5)所得的含水溶性药物的海藻酸钠微胶珠或微球中，保留三分钟至三十分钟；
(7)倾析去除步骤(6)中的强化固化液，用步骤(3)所得固化液洗涤至少二次；再倒入适量的液体石蜡或碘油作为微胶珠或微球的储存液，以微胶珠或微球完全浸泡在储存液液体石蜡当中为准，分装保存，得水溶性药物海藻酸钠微胶珠或微球混悬液。
一种优选技术方案，其特征在于：所述第(5)步中所用高压静电微球液滴发生装置包括：一静电发生装置，所述静电发生装置上有正负两极，正极与微量注射装置的针头相连，负极与浸在所述固化液中的不锈钢圈相连接，注射装置内装有水溶性药物、海藻酸钠、人血清白蛋白、壳聚糖或透明质酸钠混合溶液，滴入所述固化液中形成微球。
一种优选技术方案，其特征在于：取步骤(7)所得的水溶性药物海藻酸钠微胶珠或微球混悬液1-5份，水1-3份，5-25％甘露醇溶液10-30份混合，置低温冰箱中冷冻2小时以上，然后置冷冻干燥机中冷冻干燥15-48小时即得粉末状微粒。
一种含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂在制备用于治疗原发性肝癌，肺癌，肾癌，子宫癌，卵巢癌，以及胃癌，膀胱癌，结肠癌，直肠癌的动脉栓塞和局部靶向免疫化学治疗的药物中的应用。
临床应用：采用介入放射或介入超声的方法，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，决定选用栓塞微球的直径。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将瓶盖开封，静置沉淀后，用注射器将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗内，用50～60ml生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。
如果含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂是粉末状颗粒，则先将保存在密闭容器中干球溶于在生理盐水中溶胀(湿球)，再加入适量或稀释后的造影剂混合均匀(使微球充分悬浮于造影剂中)，再在影像设备监视下通过导管超选择性栓塞在病变部位的血管内缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。
本发明的海藻酸钠药物载体为天然提取物，是从天然植物褐藻中提取的β-D-甘露醇和α-L-古罗糖混合组成的多糖钠盐，是一种线性大分子，分子量50,000-200,000道尔顿，水合力强，溶于水可形成粘稠胶体，在钙离子作用下产生大分子链间交联固化，可根据临床需要加工成不同大小规格圆形或类圆形的湿微球或固态微球。此种微球具有良好的生物相容性，在生物机体内，钙离子渐渐析出，微球以分子脱链的形式在3-6个月内无毒降解。降解时不产生碎屑，并可造成靶器官血管的永久性栓塞(当栓塞剂在血管内长达2个月之久时，病人血管内的血栓形成而达到永久性栓塞的目的)，而达到治疗的目的。
实际操作中，用这种“生物多功能微球”栓塞材料通过物理堵塞肿瘤或治疗部位周围的小动脉血管，造成相应的血管闭锁，切断对该部位组织的血供与营养，导致其因缺血缺氧而萎缩和坏死。同时也可通过减少靶器官的血供，为手术治疗创造有利条件。将此种微球作为加入肿瘤治疗用药的载体，定时、定位、定向地对局部病灶组织缓慢释放，从而大大提高疗效，降低药物的毒副作用，具有栓塞与药物双重治疗作用。
本发明根据水溶性药物独特的抗癌作用机制和临床应用情况，根据生物降解材料微球的半互穿网络结构和可降解原理，结合以往生物降解材料微球栓塞剂应用实际，从安全，无毒，无免疫原性，无遗传毒性，无生殖毒性，无致癌性等方面考虑。选用生物降解材料作为载体加入抗肿瘤的靶药，定时、定点、定向、定期的局部释放靶药，杀伤肿瘤细胞，达到治疗目的。
本发明人通过研究发现，先将水溶性药物溶液和人血清白蛋白溶液混合，水溶性药物先被人血清白蛋白吸附，再依次加入海藻酸钠溶液和壳聚糖溶液或透明质酸钠溶液，形成混合液，最后通过高压静电微球液滴发生装置将所得混合液滴入固化液中形成圆形或类圆形的微球或微胶珠。用海藻酸钠和壳聚糖或透明质酸钠混合可以使药物载体的网状结构密度增大，提高药物释放的难度；解决单纯用单一载体包裹水溶性药物包不住的难题。
将水溶性药物溶液和海藻酸钠、人血清白蛋白、壳聚糖或水溶性药物溶液和海藻酸钠、人血清白蛋白和透明质酸钠溶液混合后，再通过高压静电微球液滴发生装置将所得混合液滴入所述固化液中形成圆形或类圆形的微球或微胶珠；其中水溶性药物优先被人血清白蛋白吸附。
在研究生物降解材料包裹水溶性药物微球靶向缓释血管栓塞剂过程中完成了水溶性药物易溶于水，被包封的水溶性药物微滴不沉淀，形不成微球，易析出等步骤，经加入特别混合试剂-有机溶剂丙酮做强化固化液，进一步固化湿微胶珠或湿微球，调整浓度、频率及速度后，包封非常好，微球均匀，圆滑，药物分散均匀。药物经微球携带后，保护药物的活性基团，在内环境中维持体内的稳定性，避免水溶性药物从体内过早过快地漏出，达到符合临床应用需要。
本发明含水溶性药物的生物降解材料微球血管栓塞剂，具有药物微球载药量大，在体内滞留时间长，又具有靶向专一性的优点，成为目前最有前途的靶向释药系统。用生物降解材料制作的微球颗粒表面带有一定的负电荷，其颗粒之间相斥，在使用过程中，应视病灶情况选择剂量，可选用介入放射或手术中插管的方法，将导管插入靶血管，造影后用注射器将药物微球和造影剂混合，缓缓注入，在导管内不凝聚，不堵管。
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但不意味着对本发明保护范围的限制。
具体实施方式：
实施例1：
含三氧化二砷、人血清白蛋白、壳聚糖的海藻酸钠微球的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②三氧化二砷和人血清白蛋白的混合溶液的配制：
称取700毫克市售三氧化二砷，置于上述玻璃器皿内，滴加注射用水溶解；用注射用水溶解人血清白蛋白1000毫克，得三氧化二砷和人血清白蛋白的混合溶液；
③海藻酸钠溶液的制备：
称取1克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入生理盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
④配制7％的氯化钙溶液；
⑤用注射用水溶解100毫克壳聚糖，配制0.2wt％的壳聚糖溶液；
⑥将上述三氧化二砷和人血清白蛋白的混合溶液、壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液混合，得混合液；
⑦用一次性无菌注射器吸取步骤⑥的混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述氯化钙溶液中，得含三氧化二砷的海藻酸钠微胶珠或微球沉入容器下面；微球的粒径范围在100～300μm之间。
⑧按丙酮与步骤④所得固化液以体积比为1∶0.5的比例混合，得到强化固化液，将其倒入步骤⑦所得的含三氧化二砷的海藻酸钠微胶珠或微球中，保留三分钟至三十分钟；
⑨倾析去除步骤⑧中的强化固化液，用步骤④所得固化液洗涤至少二次；再倒入适量的液体石蜡作为微胶珠或微球的储存液，以微胶珠或微球完全浸泡在储存液液体石蜡当中为准，分装保存，得三氧化二砷海藻酸钠微胶珠或微球混悬液。
⑩微球的冷冻干燥工艺：取上述步骤⑨所得三氧化二砷海藻酸钠微球混悬液1份，水1份，甘露醇溶液10份混合，置低温冰箱中冷冻2小时，然后置冷冻干燥机中冷冻干燥15小时即得粉末状微粒。
(11)将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠放入烘箱干燥，密闭保存，所得粉末状微粒的粒径范围为在75～150μm之间。使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用水冲洗两次，即时使用。
实施例2：
含阿霉素、人血清白蛋白、透明质酸钠的海藻酸钠微球的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②阿霉素和人血清白蛋白的混合溶液的配制：
称取700毫克市售阿霉素，置于上述玻璃器皿内，滴加注射用水溶解；用注射用水溶解人血清白蛋白10克，得阿霉素和人血清白蛋白的混合溶液；
③海藻酸钠溶液的制备：
称取10克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入生理盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
④配制7％的氯化钡溶液；
⑤用注射用水溶解1克透明质酸钠，配制0.2wt％的透明质酸钠溶液；
⑥将上述阿霉素和人血清白蛋白的混合溶液、透明质酸钠溶液和海藻酸钠溶液混合，得混合液；
⑦用一次性无菌注射器吸取步骤⑥的混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述氯化钡溶液中，得含阿霉素的海藻酸钠微胶珠或微球沉入容器下面；微球的粒径范围在150～450μm之间。
⑧按丙酮与步骤④所得固化液以体积比为1∶100的比例混合，得到强化固化液，将其倒入步骤⑦所得的含阿霉素的海藻酸钠微胶珠或微球中，保留三分钟至三十分钟；
⑨倾析去除步骤⑧中的强化固化液，用步骤④所得固化液洗涤至少二次；再倒入适量的碘油作为微胶珠或微球的储存液，以微胶珠或微球完全浸泡在储存液碘油当中为准，分装保存，得阿霉素海藻酸钠微胶珠或微球混悬液。
⑩微球的冷冻干燥工艺：取上述步骤⑨所得阿霉素的海藻酸钠微球混悬液5份，水3份，甘露醇溶液30份混合，置低温冰箱中冷冻12小时，然后置冷冻干燥机中冷冻干燥48小时即得粉末状微粒。
(11)将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠放入烘箱干燥，密闭保存，所得粉末状微粒的粒径范围为在100～250μm之间。使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用水冲洗两次，即时使用。
实施例3：
含柔红霉素、人血清白蛋白、壳聚糖的海藻酸钠微球的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②柔红霉素和人血清白蛋白的混合溶液的配制：
称取700毫克市售柔红霉素，置于上述玻璃器皿内，滴加注射用水溶解；用注射用水溶解人血清白蛋白1000毫克，得柔红霉素和人血清白蛋白的混合溶液；
③海藻酸钠溶液的制备：
称取1克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入生理盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
④配制7％的氯化钙溶液；
⑤用注射用水溶解100毫克壳聚糖，配制0.2wt％的壳聚糖溶液；
⑥将上述柔红霉素和人血清白蛋白的混合溶液、壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液混合，得混合液；
⑦用一次性无菌注射器吸取步骤⑥的混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述氯化钙溶液中，得含柔红霉素的海藻酸钠微胶珠或微球沉入容器下面；微球的粒径范围在300～500μm之间。
⑧按丙酮与步骤④所得固化液以体积比为1∶10的比例混合，得到强化固化液，将其倒入步骤⑦所得的含柔红霉素的海藻酸钠微胶珠或微球中，保留三分钟至三十分钟；
⑨倾析去除步骤⑧中的强化固化液，用步骤④所得固化液洗涤至少二次；再倒入适量的液体石蜡作为微胶珠或微球的储存液，以微胶珠或微球完全浸泡在储存液液体石蜡当中为准，分装保存，得柔红霉素海藻酸钠微胶珠或微球混悬液。
⑩微球的冷冻干燥工艺：取上述步骤⑨所得柔红霉素海藻酸钠微球混悬液1份，水3份，甘露醇溶液20份混合，置低温冰箱中冷冻12小时，然后置冷冻干燥机中冷冻干燥48小时即得粉末状微粒。
(11)将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠放入烘箱干燥，密闭保存，所得粉末状微粒的粒径范围为在150～350μm之间。使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用水冲洗两次，即时使用。
实施例4：
含丝裂霉素、人血清白蛋白、透明质酸钠的海藻酸钠微球的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②丝裂霉素和人血清白蛋白的混合溶液的配制：
称取70毫克市售丝裂霉素，置于上述玻璃器皿内，滴加注射用水溶解；用注射用水溶解人血清白蛋白1克，得丝裂霉素和人血清白蛋白的混合溶液；
③海藻酸钠溶液的制备：
称取1克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入生理盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
④配制7％的氯化钡溶液；
⑤用注射用水溶解100毫克透明质酸钠，配制0.2wt％的透明质酸钠溶液；
⑥将上述丝裂霉素和人血清白蛋白的混合溶液、透明质酸钠溶液和海藻酸钠溶液混合，得混合液；
⑦用一次性无菌注射器吸取步骤⑥的混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述氯化钡溶液中，得含丝裂霉素的海藻酸钠微胶珠或微球沉入容器下面；微球的粒径范围在20～50μm之间。
⑧按丙酮与步骤④所得固化液以体积比为1∶100的比例混合，得到强化固化液，将其倒入步骤⑦所得的含丝裂霉素的海藻酸钠微胶珠或微球中，保留三分钟至三十分钟；
⑨倾析去除步骤⑧中的强化固化液，用步骤④所得固化液洗涤至少二次；再倒入适量的碘油作为微胶珠或微球的储存液，以微胶珠或微球完全浸泡在储存液碘油当中为准，分装保存，得丝裂霉素海藻酸钠微胶珠或微球混悬液。
⑩微球的冷冻干燥工艺：取上述步骤⑨所得丝裂霉素的海藻酸钠微球混悬液5份，水3份，甘露醇溶液30份混合，置低温冰箱中冷冻12小时，然后置冷冻干燥机中冷冻干燥48小时即得粉末状微粒。
(11)将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠放入烘箱干燥，密闭保存，所得粉末状微粒的粒径范围为在10～35μm之间。使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用水冲洗两次，即时使用。
实施例5：
含氟尿嘧啶、人血清白蛋白、壳聚糖的海藻酸钠微球的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②氟尿嘧啶和人血清白蛋白的混合溶液的配制：
称取700毫克市售氟尿嘧啶，置于上述玻璃器皿内，滴加注射用水溶解；用注射用水溶解人血清白蛋白1000毫克，得氟尿嘧啶和人血清白蛋白的混合溶液；
③海藻酸钠溶液的制备：
称取1克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入生理盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
④配制7％的氯化钙溶液；
⑤用注射用水溶解100毫克壳聚糖，配制0.2wt％的壳聚糖溶液；
⑥将上述氟尿嘧啶和人血清白蛋白的混合溶液、壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液混合，得混合液；
⑦用一次性无菌注射器吸取步骤⑥的混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述氯化钙溶液中，得含氟尿嘧啶的海藻酸钠微胶珠或微球沉入容器下面；微球的粒径范围在500～700μm之间。
⑧按丙酮与步骤④所得固化液以体积比为1∶0.5的比例混合，得到强化固化液，将其倒入步骤⑦所得的含氟尿嘧啶的海藻酸钠微胶珠或微球中，保留三分钟至三十分钟；
⑨倾析去除步骤⑧中的强化固化液，用步骤④所得固化液洗涤至少二次；再倒入适量的液体石蜡作为微胶珠或微球的储存液，以微胶珠或微球完全浸泡在储存液液体石蜡当中为准，分装保存，得氟尿嘧啶海藻酸钠微胶珠或微球混悬液。
⑩微球的冷冻干燥工艺：取上述步骤⑨所得氟尿嘧啶海藻酸钠微球混悬液1份，水1份，甘露醇溶液10份混合，置低温冰箱中冷冻2小时，然后置冷冻干燥机中冷冻干燥25小时即得粉末状微粒。
(11)将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠放入烘箱干燥，密闭保存，所得粉末状微粒的粒径范围为在350～500μm之间。使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用水冲洗两次，即时使用。
实施例5：
含顺铂、人血清白蛋白、壳聚糖的海藻酸钠微球的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②顺铂和人血清白蛋白的混合溶液的配制：
称取700毫克市售顺铂，置于上述玻璃器皿内，滴加注射用水溶解；用注射用水溶解人血清白蛋白1000毫克，得顺铂和人血清白蛋白的混合溶液；
③海藻酸钠溶液的制备：
称取1克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入生理盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
④配制7％的氯化钙溶液；
⑤用注射用水溶解100毫克壳聚糖，配制0.2wt％的壳聚糖溶液；
⑥将上述顺铂和人血清白蛋白的混合溶液、壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液混合，得混合液；
⑦用一次性无菌注射器吸取步骤⑥的混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述氯化钙溶液中，得含顺铂的海藻酸钠微胶珠或微球沉入容器下面；微球的粒径范围在700～900μm之间。
⑧按丙酮与步骤④所得固化液以体积比为1∶0.5的比例混合，得到强化固化液，将其倒入步骤⑦所得的含顺铂的海藻酸钠微胶珠或微球中，保留三分钟至三十分钟；
⑨倾析去除步骤⑧中的强化固化液，用步骤④所得固化液洗涤至少二次；再倒入适量的液体石蜡作为微胶珠或微球的储存液，以微胶珠或微球完全浸泡在储存液液体石蜡当中为准，分装保存，得顺铂海藻酸钠微胶珠或微球混悬液。
⑩微球的冷冻干燥工艺：取上述步骤⑨所得顺铂海藻酸钠微球混悬液1份，水1份，甘露醇溶液10份混合，置低温冰箱中冷冻10小时，然后置冷冻干燥机中冷冻干燥48小时即得粉末状微粒。
(11)将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠放入烘箱干燥，密闭保存，所得粉末状微粒的粒径范围为在500～700μm之间。使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用水冲洗两次，即时使用。
实施例5：
含环磷酰胺、人血清白蛋白、壳聚糖的海藻酸钠微球的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②环磷酰胺和人血清白蛋白的混合溶液的配制：
称取700毫克市售环磷酰胺，置于上述玻璃器皿内，滴加注射用水溶解；用注射用水溶解人血清白蛋白1000毫克，得环磷酰胺和人血清白蛋白的混合溶液；
③海藻酸钠溶液的制备：
称取1克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入生理盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
④配制7％的氯化钙溶液；
⑤用注射用水溶解100毫克壳聚糖，配制0.2wt％的壳聚糖溶液；
⑥将上述环磷酰胺和人血清白蛋白的混合溶液、壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液混合，得混合液；
⑦用一次性无菌注射器吸取步骤⑥的混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述氯化钙溶液中，得含环磷酰胺的海藻酸钠微胶珠或微球沉入容器下面；微球的粒径范围在800～1000μm之间。
⑧按丙酮与步骤④所得固化液以体积比为1∶0.5的比例混合，得到强化固化液，将其倒入步骤⑦所得的含环磷酰胺的海藻酸钠微胶珠或微球中，保留三分钟至三十分钟；
⑨倾析去除步骤⑧中的强化固化液，用步骤④所得固化液洗涤至少二次；再倒入适量的液体石蜡作为微胶珠或微球的储存液，以微胶珠或微球完全浸泡在储存液液体石蜡当中为准，分装保存，得环磷酰胺海藻酸钠微胶珠或微球混悬液。
⑩微球的冷冻干燥工艺：取上述步骤⑨所得环磷酰胺海藻酸钠微球混悬液1份，水1份，甘露醇溶液10份混合，置低温冰箱中冷冻10小时，然后置冷冻干燥机中冷冻干燥48小时即得粉末状微粒。
(11)将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠放入烘箱干燥，密闭保存，所得粉末状微粒的粒径范围为在600～750μm之间。使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用水冲洗两次，即时使用。
实施例5：
含长春碱、人血清白蛋白、壳聚糖的海藻酸钠微球的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②长春碱和人血清白蛋白的混合溶液的配制：
称取700毫克市售长春碱，置于上述玻璃器皿内，滴加注射用水溶解；用注射用水溶解人血清白蛋白1000毫克，得长春碱和人血清白蛋白的混合溶液；
③海藻酸钠溶液的制备：
称取1克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入生理盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
④配制7％的氯化钙溶液；
⑤用注射用水溶解100毫克壳聚糖，配制0.2wt％的壳聚糖溶液；
⑥将上述长春碱和人血清白蛋白的混合溶液、壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液混合，得混合液；
⑦用一次性无菌注射器吸取步骤⑥的混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述氯化钙溶液中，得含长春碱的海藻酸钠微胶珠或微球沉入容器下面；微球的粒径范围在300～500μm之间。
⑧按丙酮与步骤④所得固化液以体积比为1∶0.5的比例混合，得到强化固化液，将其倒入步骤⑦所得的含长春碱的海藻酸钠微胶珠或微球中，保留三分钟至三十分钟；
⑨倾析去除步骤⑧中的强化固化液，用步骤④所得固化液洗涤至少二次；再倒入适量的液体石蜡作为微胶珠或微球的储存液，以微胶珠或微球完全浸泡在储存液液体石蜡当中为准，分装保存，得长春碱海藻酸钠微胶珠或微球混悬液。
⑩微球的冷冻干燥工艺：取上述步骤⑨所得长春碱海藻酸钠微球混悬液1份，水1份，甘露醇溶液10份混合，置低温冰箱中冷冻10小时，然后置冷冻干燥机中冷冻干燥48小时即得粉末状微粒。
(11)将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠放入烘箱干燥，密闭保存，所得粉末状微粒的粒径范围为在150～250μm之间。使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用水冲洗两次，即时使用。
实施例6：
含长春新碱、人血清白蛋白、壳聚糖的海藻酸钠微球的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②长春新碱和人血清白蛋白的混合溶液的配制：
称取700毫克市售长春新碱，置于上述玻璃器皿内，滴加注射用水溶解；用注射用水溶解人血清白蛋白1000毫克，得长春新碱和人血清白蛋白的混合溶液；
③海藻酸钠溶液的制备：
称取1克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入生理盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
④配制7％的氯化钙溶液；
⑤用注射用水溶解100毫克壳聚糖，配制0.2wt％的壳聚糖溶液；
⑥将上述长春新碱和人血清白蛋白的混合溶液、壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液混合，得混合液；
⑦用一次性无菌注射器吸取步骤⑥的混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述氯化钙溶液中，得含长春新碱的海藻酸钠微胶珠或微球沉入容器下面；微球的粒径范围在300～500μm之间。
⑧按丙酮与步骤④所得固化液以体积比为1∶0.5的比例混合，得到强化固化液，将其倒入步骤⑦所得的含长春新碱的海藻酸钠微胶珠或微球中，保留三分钟至三十分钟；
⑨倾析去除步骤⑧中的强化固化液，用步骤④所得固化液洗涤至少二次；再倒入适量的液体石蜡作为微胶珠或微球的储存液，以微胶珠或微球完全浸泡在储存液液体石蜡当中为准，分装保存，得长春新碱海藻酸钠微胶珠或微球混悬液。
⑩微球的冷冻干燥工艺：取上述步骤⑨所得长春新碱海藻酸钠微球混悬液1份，水1份，甘露醇溶液10份混合，置低温冰箱中冷冻10小时，然后置冷冻干燥机中冷冻干燥48小时即得粉末状微粒。
(11)将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠放入烘箱干燥，密闭保存，所得粉末状微粒的粒径范围为在150～250μm之间。使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用水冲洗两次，即时使用。
实施例7：
含喜树碱、人血清白蛋白、壳聚糖的海藻酸钠微球的制备
1、包裹前的准备工作：
①玻璃器皿的处理：
将清洗干净的玻璃器皿凉干，放在高温烤箱内在300摄氏度下烘烤3小时(除菌去热源)；
②喜树碱和人血清白蛋白的混合溶液的配制：
称取700毫克市售喜树碱，置于上述玻璃器皿内，滴加注射用水溶解；用注射用水溶解人血清白蛋白1000毫克，得喜树碱和人血清白蛋白的混合溶液；
③海藻酸钠溶液的制备：
称取1克市售海藻酸钠，置于玻璃器皿内，一边搅拌，一边加入生理盐水，直至海藻酸钠全部溶解，得海藻酸钠溶液；
④配制7％的氯化钙溶液；
⑤用注射用水溶解100毫克壳聚糖，配制0.2wt％的壳聚糖溶液；
⑥将上述喜树碱和人血清白蛋白的混合溶液、壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液混合，得混合液；
⑦用一次性无菌注射器吸取步骤⑥的混合液，通过高压静电微球液滴发生装置滴入上述氯化钙溶液中，得含喜树碱的海藻酸钠微胶珠或微球沉入容器下面；微球的粒径范围在300～500μm之间。
⑧按丙酮与步骤④所得固化液以体积比为1∶0.5的比例混合，得到强化固化液，将其倒入步骤⑦所得的含喜树碱的海藻酸钠微胶珠或微球中，保留三分钟至三十分钟；
⑨倾析去除步骤⑧中的强化固化液，用步骤④所得固化液洗涤至少二次；再倒入适量的液体石蜡作为微胶珠或微球的储存液，以微胶珠或微球完全浸泡在储存液液体石蜡当中为准，分装保存，得喜树碱海藻酸钠微胶珠或微球混悬液。
⑩微球的冷冻干燥工艺：取上述步骤⑨所得喜树碱海藻酸钠微球混悬液1份，水1份，甘露醇溶液10份混合，置低温冰箱中冷冻10小时，然后置冷冻干燥机中冷冻干燥48小时即得粉末状微粒。
(11)将上述容器的上层溶液倾析，将下面的微胶珠放入烘箱干燥，密闭保存，所得粉末状微粒的粒径范围为在150～250μm之间。使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。
也可以将上述容器的上层溶液倾析后，用水冲洗两次，即时使用。
试验实施例1：
含三氧化二砷的海藻酸钠微球血管栓塞剂的应用
1.兔肝癌模型建立及应用对象：纯种、清洁新西兰大白兔50只(由北京实验动物中心提供)，雌雄不均，3～4月龄，体质量2～3kg。
(2)：实验材料：皮下Vx2移植瘤种兔由北京医科大学超声生物工程研究所提供。bcl2、bax免疫组化染色试剂盒购自博士德公司，VEGF免疫组化染色试剂盒购自Neo Marker公司。DAB显色试剂盒、粘片剂购自迈新公司。肝动脉插管购自BD公司。
(3)实验方法一：将靠近Vx2移植瘤种兔肿块边缘生长旺盛的鱼肉样组织切成1～2mm3瘤块，将肿瘤块植入肝左前叶内。两周后肝脏上形成一直径约1cm浸润性生长的肿瘤。肝脏移植瘤术后的第2周末，在肝动脉根部穿刺置管并固定。数字表法随机将实验动物平均分成5组(每组10只动物)：阴性对照组(生理盐水)、阳性对照组(顺铂1.28mg·kg-1·d-1)、实验组1(As2O30.6mg·kg-1·d-1)、实验组2(As2O31.2mg·kg-1·d-1)、实验组3(As2O31.96mg·kg-1·d-1)。每天经肝动脉插管灌注实施例1所得实验用药，连续治疗7d。肝脏移植瘤术后第5周末后，切取邻近(15cm)肿瘤相同部位正常肝组织和全部肝癌组织。称瘤重，取肿瘤及肝组织光镜、电镜标本各1份。
(4)实验方法二：纯种、清洁新西兰大白兔30只(由北京实验动物中心提供)，雌雄不均，3～4月龄，体质量2～3kg，随机分成3组，每组10只。制作兔肝肿瘤模型两周后，均经右侧股动脉插管至肝动脉，向肿瘤供血动脉给药：(a)对照组：经肝动脉注入生理盐水10ml；(b)空白微球栓塞组：注入海藻酸钠微球5mg/kg；(C)三氧化二砷海藻酸钠微球栓塞组：注入三氧化二砷海藻酸钠微球5mg/kg。第21天肝脏螺旋CT动态扫描，处死动物，取出肝脏，10％福尔马林固定。多点切取肿瘤组织，石蜡包埋，病理切片，HE染色，显微镜检，计算肿瘤体积。
(5)观察指标：
阳性对照组、实验组的肿瘤重量及其平均瘤重抑制率：
平均瘤重抑制率＝(1-给药组的平均瘤重 阴性对照组的平均瘤重)×100％。透射电镜观察：瘤细胞、肝细胞的细胞体积、核形态及核染色质变化。检测bcl2bax基因表达及VEGF表达：其中染色结果判断标准bcl2bax基因表达：以胞浆或和胞膜着色呈棕黄色的瘤细胞为阳性细胞。阳性细胞数＜5％为(-)，5％～15％为(+)，15％～50％为(++)，＞50％为(+++)。VEGF表达为新生毛细血管内皮细胞及部分肿瘤细胞胞浆和或胞膜着色呈棕色为阳性细胞。染色明显者为VEGF阳性，染色弱或不染色为VEGF阴性。
(6)统计学方法：实验数据以x±s表示，用SAS8.1统计软件行q检验、Fisher′s精确检验。免疫化疗微球经动脉栓塞进行荷人宫颈癌的裸鼠的治疗。
试验实施例2：
小鼠U14宫颈癌移植瘤模型
1.将U14宫颈癌细胞稀释成7×106个/ml，将平均体重18-22g的NIH小鼠34只小鼠右前肢腋窝区消毒后，皮下注射上述瘤细胞悬液0.1ml/只(细胞数7×105个/只)。生长3-4周后，将移植肿瘤取下，切成1mm×1mm×1mm大小的瘤块，再次接种于小鼠的肝左叶被膜下。
2.荷人宫颈癌的裸鼠的治疗
瘤块注药接种10天后，再次取原切口，在手术显微镜下测种植瘤结节的最大经和最小经，并行肝动脉插管注药。其中动物随机分为：A生理盐水组；B IL-2组；C IL-2脂质体组；D单纯化疗组；E IL-2+化疗组；F IL-2脂质体组+化疗组。
2周后每组取6只，再次测量种植瘤结节的最大经和最小经，计算肿瘤体积，比较肿瘤生长率。(其中肿瘤体积生长率为治疗后体积除以治疗前体积)，行HE染色观察肿瘤坏死程度(轻：0-30％，中：30-70％，重：71-100％)及淋巴细胞浸润情况，治疗后荷瘤大鼠自然存活时间。
大鼠肝癌动脉栓塞
3、大鼠移植瘤肝癌模型建立
取接种Walker-256瘤细胞3-5天后Wistar大鼠癌性腹水0.5-1ml，无均条件下注射至健康大鼠皮下，7-10天可以长直径约1-2cm肿瘤，切取新鲜鱼肉样瘤组织剪成1m3组织块，接种到大鼠肝左外叶，1周后复制成直径为0.5-1cm的肝癌模型。取肝癌模型大鼠30只。用PE-50管在手术显微镜下经胃十二指肠动脉逆行插入肝固有动脉注入栓塞剂，进行肝动脉栓塞，注药的同时暂时阻断肝总动脉及肝右动脉。注药结束后结束后胃十二肠动脉，关腹，归笼饲养。
试验实施例2-7：分别用实施例2-7所制备的含有阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶、顺铂、环磷酰胺、长春碱、长春新碱、喜树碱的海藻酸钠微球血管栓塞剂进行同样的试验。
临床应用：
1、采用介入放射或介入超声的方法，用实施例1的含三氧化二砷的海藻酸钠微球血管栓塞剂治疗患有原发性肝癌的病人，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，决定选用栓塞微球的直径。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将瓶盖开封，静置沉淀后，用注射器将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗内，用50～60ml生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。
2、采用介入放射或介入超声的方法，用实施例2的含阿霉素的海藻酸钠微球血管栓塞剂对于患有肺癌的病人，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，决定选用栓塞微球的直径。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将瓶盖开封，静置沉淀后，用注射器将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗内，用50～60ml生理盐水冲洗微球三遍弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。
3、采用介入放射或介入超声的方法，用实施例3的含柔红霉素的海藻酸钠微球血管栓塞剂对于患有肾癌的病人，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，决定选用栓塞微球的直径。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将瓶盖开封，静置沉淀后，用注射器将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗内，用50～60ml生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。
4、采用介入放射或介入超声的方法，用实施例1的含三氧化二砷的海藻酸钠微球血管栓塞剂对于患有子宫癌的病人，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，决定选用栓塞微球的直径。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将瓶盖开封，静置沉淀后，用注射器将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗内，用50～60ml生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。
5、采用介入放射或介入超声的方法，用实施例1的含三氧化二砷的海藻酸钠微球血管栓塞剂对于患有卵巢癌的病人，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，决定选用栓塞微球的直径。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将瓶盖开封，静置沉淀后，用注射器将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗内，用50～60ml生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。
6、采用介入放射或介入超声的方法，用实施例1的含三氧化二砷的海藻酸钠微球血管栓塞剂对于患有胃癌的病人，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，决定选用栓塞微球的直径。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将瓶盖开封，静置沉淀后，用注射器将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗内，用50～60ml生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。
7、采用介入放射或介入超声的方法，用实施例4的含丝裂霉素的海藻酸钠微球血管栓塞剂对于患有膀胱癌的病人，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，决定选用栓塞微球的直径。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将瓶盖开封，静置沉淀后，用注射器将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗内，用50～60ml生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。
8、采用介入放射或介入超声的方法，实施例4的含丝裂霉素的海藻酸钠微球血管栓塞剂对于患有结肠癌，直肠癌的病人，将导管插入靶器官供血动脉，行动脉造影，根据造影所见，决定选用栓塞微球的直径。尽量使用微导管进行超选择栓塞，使用时要无菌操作。将瓶盖开封，静置沉淀后，用注射器将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量的生理盐水冲洗微球三遍或将瓶中保养液(即固化液)抽掉加等量生理盐水，连同生理盐水及微球倒入无菌碗内，用50～60ml生理盐水冲洗微球一遍弃掉冲洗液，再加入适量或稀释后的造影剂混均(使微球充分悬浮于造影剂中)，透视下经导管视具体情况缓慢或缓慢多次注入(切忌过量栓塞)，直到造影剂流速明显减慢时，即完成栓塞。再次行动脉造影判定栓塞效果。
Claims (13)
1、一种含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：包括复合药物载体和水溶性药物，所述复合药物载体包裹所述水溶性药物。
2、按权利要求1所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：所述复合药物载体与所述水溶性药物的重量比的范围为3∶1～30∶1。
3、按权利要求2所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：所述水溶性药物为三氧化二砷、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、氟尿嘧啶、顺铂、环磷酰胺、长春碱、长春新碱、喜树碱等。
4、按权利要求3所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：所述复合药物载体包括海藻酸钠、人血清白蛋白和壳聚糖的混合液或海藻酸钠、人血清白蛋白和透明质酸钠的混合物，其中海藻酸钠：人血清白蛋白：壳聚糖或透明质酸钠之间的重量比的范围是1∶1∶0.1～1∶10∶0.9。
5、按权利要求3所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：所述含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂是储存在二价金属阳离子固化液当中的圆形或类圆形的微胶珠或微球。
6、按权利要求3所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：所述二价金属阳离子固化液为氯化钙或氯化钡固化液。
7、按权利要求5所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：所述微胶珠或微球的粒径范围在20～1000μm。
8、按权利要求3所述的含水溶性药物的的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：所述含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂为粉末状微粒。
9、按权利要求7所述的含水溶性药物的的海藻酸钠微球血管栓塞剂，其特征在于：所述粉末状微粒的粒径范围在10～800μm。
10、根据权利要求1-8所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法，其步骤如下：
(1)将水溶性药物按比例称重，用溶剂溶解；得水溶性药物溶液；
(2)将海藻酸钠、人血清白蛋白、壳聚糖或透明质酸钠按1∶1～10∶0.1～0.9∶0.1～0.9称重，用水溶解，分别得海藻酸钠、人血清白蛋白、壳聚糖或透明质酸钠溶液；
(3)将氯化钙或氯化钡，用水配制成1～20％浓度的溶液，得固化液；
(4)先将步骤(1)所得的水溶性药物溶液，和步骤(2)所得的人血清白蛋白溶液混合，再依次加入海藻酸钠溶液和壳聚糖溶液或透明质酸钠溶液，最后通过高压静电微球液滴发生装置将所得混合液滴入所述固化液中形成圆形或类圆形的微球或微胶珠；
(5)将步骤(4)所得固化液中形成的圆形或类圆形的微球或微胶珠中的固化液倾析去除，得含水溶性药物的海藻酸钠微胶珠或微球；
(6)按丙酮与步骤(3)所得固化液以体积比为1∶0.5～100的比例混合，得到强化固化液，将其倒入步骤(5)所得的含水溶性药物的海藻酸钠微胶珠或微球中，保留三分钟至三十分钟；
(7)倾析去除步骤(6)中的强化固化液，用步骤(3)所得固化液洗涤至少二次；再倒入适量的液体石蜡或碘油作为微胶珠或微球的储存液，以微胶珠或微球完全浸泡在储存液液体石蜡当中为准，分装保存，得水溶性药物海藻酸钠微胶珠或微球混悬液。
11、按权利要求9所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法，其特征在于：所述第(5)步中所用高压静电微球液滴发生装置包括：一静电发生装置，所述静电发生装置上有正负两极，正极与微量注射装置的针头相连，负极与浸在所述固化液中的不锈钢圈相连接，注射装置内装有水溶性药物、海藻酸钠、人血清白蛋白、壳聚糖或透明质酸钠混合溶液，滴入所述固化液中形成微球。
12、按权利要求9或10所述的含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法，其特征在于：取步骤(7)所得的水溶性药物海藻酸钠微胶珠或微球混悬液1-5份，水1-3份，5-25％甘露醇溶液10-30份混合，置低温冰箱中冷冻2小时以上，然后置冷冻干燥机中冷冻干燥15-48小时即得粉末状微粒。
13、一种含水溶性药物的海藻酸钠微球血管栓塞剂在制备用于治疗原发性肝癌，肺癌，肾癌，子宫癌，卵巢癌，以及胃癌，膀胱癌，结肠癌，直肠癌的动脉栓塞和局部靶向免疫化学治疗的药物中的应用。
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