JPS64926B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS64926B2
JPS64926B2 JP57218134A JP21813482A JPS64926B2 JP S64926 B2 JPS64926 B2 JP S64926B2 JP 57218134 A JP57218134 A JP 57218134A JP 21813482 A JP21813482 A JP 21813482A JP S64926 B2 JPS64926 B2 JP S64926B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fine particles
estrasite
estracyte
particles
microparticles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP57218134A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS59108800A (ja
Inventor
Masaru Yoshida
Masaharu Asano
Isao Kaetsu
Katsuyuki Nakai
Eiju Yamanaka
Keizo Shida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Japan Atomic Energy Agency
Original Assignee
Japan Atomic Energy Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Atomic Energy Research Institute filed Critical Japan Atomic Energy Research Institute
Priority to JP57218134A priority Critical patent/JPS59108800A/ja
Priority to PCT/SE1983/000440 priority patent/WO1984002270A1/en
Priority to EP84900138A priority patent/EP0128186A1/en
Publication of JPS59108800A publication Critical patent/JPS59108800A/ja
Publication of JPS64926B2 publication Critical patent/JPS64926B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6925—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a microcapsule, nanocapsule, microbubble or nanobubble
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は誘導ミサイル作用および徐放性機能を
もつ微粒子に関する。より詳細に述べると、本発
明はEstracyt の持つ誘頭ミサイルとしての作用
および臓器萎縮作用および制癌剤の徐放性機能を
持つ微粒子に関する。 Estracyt （以下、“エストサイト”と略記す
る）は1966年スウエーデン・Ａ／BLEO社におい
て開発されたエストラジオール―3N―ビス―
（２―クロロエチル）―カルバメート―17β―フ
オスフエート（estradiol―3N―Bis―（２―
chloroethyl）―carbamate―17β―phosphate）
に対する登録商標名であり下記の構造式（）を
有している。 エストラサイトは構造式（）で示されるエス
トラジオール―17β―フオスフエートの3N―位置
に構造式（）で示されるナイトロジエンマスタ
ードがカルバメイト結合した物質である。 エストラサイトは進行性前立腺癌に対して極め
て優れた制癌効果を持つと報告されている。例え
ば、A.Koga，H.Yamanaka，K.Imai，K.
Nakai，Y.Matsumura，H.Uehara.及びK.
Shida；Clenical trial of estramustine
phosphate（Estracyt ）for prostatic Cancer，
ActaUrol.Japon.，26 369〜376（1980）。エスト
ラサイトは全身的に投与された場合、副作用を弱
めつつ局所的に前立腺癌組織内においてエストロ
ジエン分子、即ち構造式（）のエストラジオー
ル―17β―フオスフエートによる作用およびナイ
トロジエンマスタード分子による作用の相乗作用
を発現して制癌作用を発揮することを意図して開
発された薬物であり、制癌剤として副作用が少な
いといわれている。然しながら、臨床応用の場
合、経口投与法で連日560mg／成人、注射法では
300〜400mg／成人の投与を行つていることが報告
されている。（H.Yamanaka，K.Imai，H.
Yuasa，及びK.Shida，The Prostate
Supplenent，１ 95―102（1981））。この様な高
量投与では、肝障害、胃腸障害、エストロジエン
による心臓障害等の副作用が問題となる。 所で、エストラサイトは前立腺関係の細胞から
生産される前立腺蛋白と特異的に結合することが
報告されている（B.Forsgrem，Ｊ―Å，
Gustafssm，Å。Pousette及びB.Hogberg；
Binding Characteristics of ａ Majoc Protein
in rat Vental Cytosol that interacts With
Estramustine，ａ Nitrogen Mustard
derivative of17β―estradiol，Cancer Res.，39
5155−5164（1979））。本発明者等はエストラサイ
トのこの特性に着目し、エストラサイトを微粒子
又はマイクロカプセル粒子の表面に化学的に結合
させることを検られた。即ち、本発明者等はエス
トラサイトが化学結合した微粒子又はマイクロカ
プセル粒子（以下“エストラサイト結合微粒子”
という場合がある）を血管中に注入し血液循環さ
せた時、エストラサイト結合微粒子が全身に散乱
することなく前立腺関係の臓器即ち前立腺腹葉、
前立腺側脊葉、前立腺精ののう、睾丸および副じ
んに集積されるのではないかと考えた。エストラ
サイト結合微粒子の集積が可能ならば、前立腺関
係の臓器のみを集中的に治療することができ、従
つて、作用効率は経口投与、注射投与法に比べ顕
著に向上することが期待出来、局所療法（投与）
としての利用を確立することが可能となる。 本発明者等は鋭意研究した結果、特定の官能基
を持つ微粒子とエストラサイトを化学結合させる
ことによつて、エストラサイトが特定臓器へ取込
まれ且つ集積される性および臓器を萎縮させる作
用を合せ持つた微粒子を開発した。本発明ではこ
の微粒子を“エストラサイト結合微粒子”と呼称
する。尚、本発明ではエストラサイトが特定臓器
へ取込まれ且つ集積される性質および臓器を萎縮
させる性質をエストラサイトの誘導ミサイル機能
或は作用と総括するが、これは当業界で定着した
術語ではなく、弾頭ミサイル機能あるいは対象―
探査性（target―seeking property）等類似の表
現がある。 本発明者等は更に研究を発展させ特定の官能基
を持つ微粒子中に制癌剤を包括せしめた後、この
微粒子とエストラサイトを化学結合させることに
よつてエストラサイトの誘頭ミサイルとしての機
能および微粒子内部の制癌剤の徐放による癌抑制
機能を合せ持つた微粒子を開発した。本発明では
この微粒子を“エストラサイト結合制癌剤包括徐
放性微粒子”と呼称する。 本発明では特段に区別して使用する必要がない
場合は、“エストラサイト結合微粒子”および
“エストラサイト結合制癌剤包括徐放性微粒子”
の両者を総括して“エストラサイト結合微粒子”
と呼称する場合がある。 従つて、本発明の目的はエストラサイト結合微
粒子およびその製造方法を提供することである。 本発明の別の目的はエストラサイト結合制癌剤
包括徐放性微粒子およびその製造方法を提供する
ことである。 本発明の付随的な目的はエストラサイト結合微
粒子あるいはエストラサイト結合制癌剤包括徐放
性微粒子を用いた前立腺癌の治療方法を提供する
ことである。 本発明の更なる目的および利点は以下逐次明ら
かにされる。 本発明を理解する上に重要であると考えるので
本発明のエストラサイト結合微粒子の製造方法を
述べる前にその完成に至つた背景を明らかにした
い。 本発明者等はエストラサイトと微粒子を化学結
合させるに当つて、エストラサイトの燐酸基が血
液中で解離し易いことに注目し前述した化学構造
を持つエストラサイトのナイトロジエンマスター
ド基のCl基を利用することを考えた。即ち、この
Cl基と結合する官能基を微粒子の表面にもたせる
ことによりエストラサイトのCl基と化学結合させ
ることが出来ると考えた。 エストラサイトを化学結合させる担体としては
―CHO、―OH、―NH2、―COOH、―NCO、
―Cl、
【式】等の反応性官能基を有す る微粒子が好ましいことがわかつた。 本発明のエストラサイト結合微粒子は上述した
反応性官能基を持つ担体を下記に述べる方法によ
り微粒子化し、微粒子表面の反応性官能基とエス
トラサイトのClを適当な触媒を用いて結合させて
得られる。 本発明で使用する微粒子担体が、(1)ビニル系重
合性単量体、例えばアクリル酸、メタクリル酸、
プチルアクリレート、２―ヒドロキシエチルメタ
クリレート、グリシジルメタクリレート、ジエチ
レングリコールジメタクリレート、トリメチロー
ルプロパントリメタクリレート、アクロレイン、
アリルクロライド、アリルグリシジルエーテル、
グリシジルアクリレート、メタクリレート等の場
合は重合触媒、光又は電離性放射線で(イ)乳化重合
法あるいは(ロ)懸濁重合法により重合して微粒子に
するかさらには(イ)又は(ロ)で製造した微粒子表面に
グラフト重合させる、(2)種々の合成ポリマー、例
えばポリビニルクロライド、エチルセルロース、
ポリビニルホマール、ビニルクロライド―ビニル
アセテートコポリマー等の場合は適当な溶媒に溶
かし、分散媒もしくはコーテイング法を用いて微
粒子にするかもしくは表面コーテイング処理して
反応性官能基を付与する、(3)蛋白質、例えばアル
ブミン、グロブリン、ヘモクロビン等の場合は熱
変性、放射線発性等により微粒子にする、(4)ゼラ
チンの場合はアラビアゴムを用いてコアセルベー
シヨンによつて微粒子にする、(5)ポリアミノ酸の
場合は特願昭55−184434（特開昭57−108010）に
記載した様にポリアミノ酸を溶媒に溶かし、分散
媒を用いて微粒子を製造するかもしくは微粒子表
面にポリアミノ酸をコーテイングする、(6)リポゾ
ームの場合適当な触媒によりリポゾームの表面に
エストラサイトを結合する；(7)ポリイソシアネー
トの場合は(5)と同様に処理して微粒子を製造す
る。本発明のエストラサイト結合微粒子は前述し
た反応性官能基を有する微粒子にエストラサイト
のClを結合させることによつて製造されるもので
ある。従つて、担体となる微粒子の種類、即ち合
成ポリマーであるか天然ポリマーであるかあるい
は微粒子の製造方法あるいは生体分解型であるか
非分解型であるか等に特段に限定されない。又微
粒子の大きさについても特に拘束されないが血管
を介して投与するので100μm以下、好ましくは
0.5〜30μmの範囲がよい。但し、微粒子担体の種
類によつて臓器に取込まれる粒子のサイズ、取込
み状態等も異なるので、治療態様、患者の個体差
等を勘案して微粒子担体の種類を選択する必要が
ある。 所で、本発明は“エストラサイト結合微粒子”
および“エストラサイト結合制癌剤包括徐放性微
粒子”の二つの発明を包含することは前述した通
りである。本発明がエストラサイト結合微粒子を
提供する場合は前述した反応性官能基を有する微
粒子がそのまま担体として使用されるが、本発明
がエストラサイト結合制癌剤包括徐放性微粒子を
提供する場合は、前述した反応性官能基を有する
微粒子の内部に適当な制癌剤を包括した微粒子が
担体として使用される。 本発明において使用される制がん剤はその作用
機構によつて次のごとく分類される： (1) アルキル化剤：細胞の構成成分に対してアル
キル基を導入する作用を有する物質で、アルキ
ル化を受ける細胞内の成分としては核酸
（DNA）がある；シクロホスフアミド、クロラ
ムプシル、ナチユラン等； (2) 代謝拮抗剤：がん細胞が増殖する際にその細
胞内の酵素反応に対して拮抗的に阻害効果を有
するものあるいは酵素反応の基質となる中間代
謝物質の拮抗物質で、これらはDNA合成を阻
止する働きを有する；メトトレキセート、６―
メルカプトプリン、５―フルオロウラシル、ケ
トシンアラビノンド等； (3) 抗生物質：細菌の培養液中に抗がん性を示す
物質が発見され、これらの細胞増殖モデルを通
して抗がん作用機構の解明がなされている；
DNA阻害物質としてマイトマイシンＣ、プレ
オマイシン、RNA阻害物質としてクロモマイ
シンA3、ダウノマイシン等； (4) ホルモン剤：乳がん、前立腺がんのようにホ
ルモン依存性がんはホルモンを作用させること
によりRNA、蛋白合成を阻害できる；副腎皮
質ステロイド、性ホルモン等。 而して本願発明において使用される制がん剤
は、アルキル化剤として、クロルメチン、ナイト
ロジエンマスタード―Ｎ―オキシド、シクロホス
フアミド、クロラムブチル、マンノムスチン、ジ
ブロモマンニトール、メルフアラン、ウラムスチ
ン、トリエチレンメラミン、チオテパ、インプロ
クオン、トリアジクオン、カルバジルキノン、カ
ルムスチン、ロムスチン、イフオスアミド、エト
グルシド、エピプロピジン； 代謝拮抗剤として、チトシンアラビノシド、６
―メルカプトプリン、チオイノシン、シタラビ
ン、８―アザグアニン、５―フルオロウラシル、
１―（２―テトラヒドロフリル）―５―フルオロ
ウラシル、サイクロシチジン、メソトレキセー
ト、アミノプリテンナトリウム； 植物性核分裂毒剤として、硫酸ビンブラケケ
ン、硫酸ビンクリスケン、ポドフイロトキシン、
デメコルシン； 抗がん性抗生物質として、ザルコマイシン、ア
クチノマイシンＣ、ダクモノマイシン、カルチノ
フイリン、マイトマイシンＣ、クロモマイシン
A3、塩酸プレオマイシン、塩酸ダウノルビシン、
塩酸ドキソルビシン、ネオカルチノスタチン、ミ
タラマイシン； その他の制がん物質として、864T、グアニル
ドヒドラゾン、水銀ヘマトポルフイリン、コバル
トプロトポルフイリン、アセグラトン、Ｌ―アス
パラギナーゼ、塩酸プロカルバジン、PC―Ｂ―
45、ドロモスタノロンプロピオネート、フオスフ
エストロール、ミトデイン、ヒドロキシカルバミ
ドがある。あるいは、ステロイド、アルカロイ
ド、副腎皮質ホルモンなども制がん物質に含まれ
る。さらに、抗がん性を示すどのような物質も本
発明の目的に使用することが可能である。 本発明のエストラサイト結合微粒子は前述した
微粒子担体とエストラサイトを適当な手段、例え
ば、エチレンジアミン等アミン系触媒、グルタル
アルデヒド、ホルマリン等を用いて微粒子担体表
面の反応性官能基とエストラサイトのCl基を化学
的に結合させることによつて製造される。エスト
ラサイトの結合量、即ち、微粒子担体１個に結合
されるエストラサイトの量は結合条件によつて変
化するが治療態様等により適宜選択されるべきで
ある。 前述した様にして製造された本発明のエストラ
サイト結合微粒子は前立腺関係の臓器に取込まれ
集積されるという、いわゆる誘頭ミサイルとして
の機能および前立腺関係臓器を萎縮させるという
薬理作用を有しており、更に、微粒子担体内部に
包括された制癌剤が癌組織を治療するという作用
効果を合せ持つ。このエストラサイト結合微粒子
の持つ作用が本発明者等が最終目的とするエスト
ラサイト結合微粒子による制癌剤・誘頭ミサイル
療法である。 本発明のエストラサイト結合微粒子は通常血管
に投与され血液循環を介して臓器内に取込まれ、
集積される。従つて前立腺関係の臓器内に直接埋
入するより効果的に均一に臓器内に拡散される。
従つて、エストラサイト結合制癌剤包括徐放性微
粒子の場合、包括されている制癌剤は特定臓器に
対し均一にダメージを与え癌組織を抑制する。
又、微粒子内に包括された制癌剤自体も局所的に
しか作用しないので血液障害など全身的副作用を
著るしく抑制できる。 本発明のエストラサイト結合微粒子は１回血液
中に投与されるだけで前立腺臓器に取込まれ、集
積され数ケ月以上にわたつて前立腺関係臓器を顕
著に萎縮させる、即ち、癌の場合は癌を抑制させ
るという薬理作用を発現するが、この事実は連日
にわたる経口、注射投与でしか薬理機能が発現で
きなかつた事に比べれば予想せざる画期的な効果
である。本発明でエストラサイトを結合させる担
体として生体分解性担体を用いた場合は担体表面
に結合しているエストラサイトの薬理機能は担体
の分解時間に依存しているので薬理作用の期間は
変化する。いずれにしても、エストラサイト自体
を経口あるいは注射投与する場合は毎日300〜600
mg程度使用することから考えれば、例えば0.1〜
10mgのエストラサイトが結合した微粒子の場合
300〜800mg全重量あれば十分臨床にも効果を発現
し且つ１回投与ですみ更に薬理作用期間が長いと
いうことはエストラサイトを粒子化したことの大
きな特徴であり又効果である。 以下、実施例および比較例により本発明の構成
および効果をより詳しく説明する。 尚、エストラサイト結合微粒子の臓器内取込み
率は、一定時間後にすべての臓器を摘出し、濃硝
酸で煮沸し粒子数をコールターカウンターで計測
し、初期仕込み数を100％とした比で表わした。
また一般的な取込みについては電子顕微鏡で観察
した。 前立腺関係臓器の萎縮状態は粒子未添加系のそ
れと比較した。測定した臓器は前立腺腹葉
（Vp）、前立側脊葉（DLP）、精のう（SV）、睾丸
（Ｔ）等である。 エストラサイト結合微粒子の取込みは体重400
〜450ｇのウイスター系ラツト（↑）を用い、大
腿部の血管からエストラサイト結合微粒子あるい
はエストラサイト結合制癌剤包括徐放性微粒子40
mg全重量を注射投与した。 エストラサイト結合微粒子は30％の微粒子を含
む水溶液１ml当りエストラサイト10mgを加えて製
造した。 実施例１および比較例１ グリシジルメタクリレート／トリメチロールプ
ロパントリメタクリレート（8/2）30mlを100％ポ
リビニルアルコール（PVA）水溶液70mlに懸濁
分散させ、この状態で 60C0からのγ線をN2雰囲
気下で1.5×106rad照射した。照射後、得られた
ポリマー粒子（粒径１〜10μm）をリン酸緩衝液
（PBS）（PH7.4）に分散させ、30％ポリマー粒子
を含むPDS1ml当り、エストラサイトを10mg加え
た。さらに、４℃の温度下でエチレンジアミン
0.05mlと水溶性カルバジイミド0.05ml加えた。一
定時間、反応させたのちエストラサイト―ポリマ
ー粒子を遠心分離しPBSで洗滌した。30mg重量
のエストラサイト―ポリマー粒子をウイスター系
ラツトの血管中に注入した。１週間後にラツトを
屠殺し、各臓器を摘出しエストラサイト―ポリマ
ー粒子の取込みと集積性および薬理作用を調べ、
その結果を表―に示した。比較例１は粒子未添
加系、すなわちコントロールラツト群の結果であ
る。臓器内に取込まれた平均粒子サイズは前立腺
腹葉が1μm、前立腺側脊葉が10μm、精のうが
3μmであつた。 実施例 ２ 実施例１のコモノマー0.5ml中に1μm以下に粉
砕した５―フルオロウラシル（５―FU）を分散
させ、そののち１％PVA水溶液５mlを加え、懸
濁分散後、−78℃に冷却し、 60C0からのγ線を
1.2×106rad照射した。この操作によつて仕込み
５―FUの70％がポリマー粒子中に包括された。
この５―Ｕ含有ポリマー粒子に、エストラサイト
を実施例１と同じ操作で反応させた。40mg重量の
５―FU含有エストラサイト―ポリマー粒子（粒
径５〜30μm）をラツトの血管中に注入した。２
週間後にうさぎを屠殺し、各臓器を摘出し、エス
トラサイト―ポリマー粒子の取込み、集積性およ
び５―FUによる組織のダメージをヘマトキシリ
ン・エオジン染色処理し光学顕微鏡観察によつて
調べた。エストラサイト―ポリマー粒子の取込み
集積、薬理作用の結果を表に示す。また、特に
ヘマトキシリン・エオジン染色した前立腺側脊葉
の組織は完全にネフローゼの状態を呈しており、
取込まれた粒子から放出された５―FUが効果的
に働いたことがわかつた。また、肉眼観察でも、
前立腺腹葉、精のうに対するネフローゼが、かな
りおこつていることがわかつた。この場合、一般
的な血液検査値に対する副作用に起因する異常は
全くなかつた。 実施例 ３ 精製したアクロレインを室温下、N2雰囲気下
で 60C0からγ線を５×105rad／hrの線量率で２
時間照射して塊状重合させた。ポリマーはモノマ
ー相から析出分離し、粒子状のポリアクロレイン
を得た。30％ポリアクロレイン粒子（粒径１〜
20μm）を含む水溶液１mlにエストラサイト10mg
を加えた。アミン系の触媒を用いて化学的にエス
トラサイトをポリアクロレイン粒子表面に結合さ
せた。そののち、実施例１と同様にウイスター系
ラツトを用いてエストラサイト―ポリマー粒子の
取込み、集積および薬理作用を調べた。この場
合、前立腺側脊葉に15μmの粒子が精のうに10μm
の粒子が多量に取込まれ集積されていることが観
察された。しかし、前立腺腹葉に対する取込み集
積は少ないことが電子顕微鏡観察から明らかとな
つた。薬理作用の結果を表に示す。この場合、
ラツトは粒子注入ののち５週間目に屠殺した。 実施例 ４ 実施例３において、アクロレインのかわりに10
％トリメチロールプロパントリメタクリレートを
含むアクロレインモノマー系を用いた。γ線照射
は線量率５×103rad／hrで20時間おこなつた。そ
の他の操作条件は実施例３に準じた。 その結果を表に示す。 実施例 ５ ２―ヒドロキシエチルメタクリレート／アクリ
ル酸／ブチルアクリレート（10／３／１）30ml、
ドデシル硫酸ナトリウム200mgおよび水70mlを15
℃の温度下、窒素雰囲気下で 60C0からのγ線を
線量率２×104rad／hrで10時間照射して乳化重合
させた。30％ポリマーを含む水溶液１ml、エスト
ラサイト10mg、さらにアミン系触媒を微量加えて
エストラサイトをポリマー粒子表面に化学結合さ
せた。この粒子（粒径0.1〜1μm）をウイスター
系ラツトの血管内に埋入し、3W目に屠殺した。
その結果を表に示す。 実施例 ６ オリーブ油を芯物質とし、ゼラチン／アラビア
ゴム系を用いて例えば宮野静夫、近藤朝士、工
化、73 1755（1970）に記載されている一般的な
コアセルベーシヨン法でマイクロカプセルを作成
した。粒径10〜30μmのマイクロカプセル（30％
カプセルを含む水溶液）１mlとエストラサイトを
微量のアミン系およびグルタルアルデヒド共存在
下で化学結合させた。反応後洗滌をおこない、そ
ののち実施例５同様にカプセルの取込み、集積を
電子顕微鏡により観察し薬理機能を調べた。その
結果を表に示す。但し、この場合、屠殺までの
期間は３日である。 実施例 ７ 実施例６において、オリーブ油中にマイトマイ
シン（MMC）粉末を分散させておき、マイクロ
カプセルを作成した。この条件ではマイクロカプ
セル１ｇ当りMMCが約10％含まれている。粒径
10〜30μmのカプセルの取込み、集積を電子顕微
鏡により観察し薬理機能を調べた。その結果を表
に示す。屠殺までの期間は３日である。カプセ
ルが取込まれた臓器のネフローゼが観察され、カ
プセルから放出したMMCが作用したことを示し
た。また一般的な血液検査値に対する異常は全く
なかつた。 実施例８および実施例９ 牛γ―グロプリン（実施例８）および牛アルブ
ミン（実施例９）10ｇを水200mlの中に加えた。
この時、泡止剤も若干加えた。さらにこの中にオ
リーブ油を20ml加え、乳化させた状態で80℃で加
熱しながら粒径１〜100μmのオリーブ油を芯物質
としたマイクロカプセルを作つた。30％マイクロ
カプセルを含む水溶液１mlとエストラサイトを混
合し、さらに微量のアミン系触媒とホルマリンを
加えエストラサイトをカプセル表面に結合させ
た。洗滌したのち、粒径１〜50μmのマイクロカ
プセルをウイスター系ラツトの血管に注入した。
２日目に屠殺し、取込み集積を電顕で観察した。
その結果、実施例８および９共に前立腺腹葉、前
立腺側脊葉、精のうにのみマイクロカプセルの取
込み集積を認めた。しかし、薬理作用は比較例１
のコントロールと殆んどかわらなかつた。さら
に、本実施例の場合、屠殺を４週目におこなつた
時にはマイクロカプセルの存在を上述した臓器中
に観察することができなかつた。これはカプセル
が生体で分解したためと思われる。 実施例 10 実施例８において、オリーブ油中に1μm以下に
粉砕した５―FUを分散混合した。γ―グロブリ
ンマイクロカプセル１ｇ当りに含まれる５―FU
含量は８％である。このカプセルをラツト注入し
たのち、３日目に屠殺し取込み、集積を調べた。
取込みの結果は実施例８と同じであつた。薬理作
用の結果のみ表に示す。５―FUの作用による
カプセル取込み臓器のネフローゼが顕著に認めら
れた。一般的な血液検査値に対する異常は全くな
かつた。加えて、他の臓器に対する異常も認めら
れていない。したがつて、本発明のマイクロカプ
セル系は限局性であることが結論できる。この事
実は実施例２および７にも共通している。 実施例11および実施例12 20μm以下に粉砕した塩酸プレオマイシン１ｇ
とテトラハイドロフランに溶かした４％ポリビニ
ルクロライド２ｇとトリエチルアミン30（実施
例11）あるいはエチレンジクロライドに溶かした
３％エチルセルロース２ｇとヘプタコサフロロト
リブチルアミン30ml（実施例12）を撹拌しながら
良く分散したのち、ビニルクロライド（実施例
11）あるいはエチルセルロース（実施例12）のカ
プセル壁でコーテイングされた塩酸ブレオマイシ
ン粒子を調製した。溶媒は適当な撹拌速度でもつ
て蒸発させた（例えばJ.A.Herbig，J.F.Hanny，
USP3，732172（1913）の方法に準じて作成可能
である）。実施例11の場合、ポリビニルクロライ
ド粒子とエストラサイトの化学結合はエチレンジ
アミンを用いておこない、実施例12ではエチルセ
ルロース粒子をあらかじめBγCNで処理し、その
のちエストラサイト、グルタルアルデヒド、エチ
レンジアミン共存下で反応をおこないエストラサ
イトとエチルセルロースを結合させた。 作成した塩酸プレオマイシン含有エストラサイ
トカプセル30mg（粒径１〜30μm）をラツトの血
管内に注入した。ラツトは実施例11で１週目、実
施例12で３日目に屠殺し、カプセル取込み、集積
および薬理作用を調べた。取込みおよび薬理作用
の結果を表に示す。塩酸プレオマイシンの作用
によるカプセル取込み臓器のネフローゼおよび血
液検査値の結果は実施例10と同じであつた。 実施例 13 エチレンジクロライドに溶かした３％ポリ（γ
―ベンジル―Ｌ―グルタメート）１ｇを適当な溶
媒を含む30％アラビアゴム水溶液50ml中で粒子化
した。この粒子（粒径１〜30μm）とエストラサ
イトを微量のアミン系触媒、ホルマリン共存下で
結合させた。ラツト実験は３日目に屠殺した。結
果は実施例６と同じ値であつた。 実施例 14 メチルメタクリレートの放射線乳化重合をおこ
ない粒径0.1〜3μmのポリメチルメタクリレート
（PMMA）微粒子を作つた。このPMMA粒子表
面にアクリル酸を放射線グラフト重合させた。こ
のグラフト微粒子とエストラサイトをアミン系触
媒の存在下で結合させた。100mgエストラサイト
ポリマー粒子をラツトの血管中に注入した。粒子
の取込みおよび薬理作用の結果は、実施例３と類
似した値を示した。 実施例 15 リポゾームの表面にエストラサイトをアミン系
触媒、およびグルタルアルデヒドを用いて結合さ
せた。ラツト血管中に注入後、６時間目に屠殺し
取込み集積を電子顕微鏡で調べた。その結果、前
立腺腹葉、前立腺側脊葉、精のうにのみエストラ
サイトが結合したリポゾームの取込み集積が観察
された。 実施例 16 シトシンアラビノサイド（cytosin
arabinoside）を例えば、E.Mayhew，D.
Papahadjopoulos，Ｃ，Dave，Cancer Res.，36
4406（1976）に記載されている様にリポゾームに
保持しその後は実施例16と同じ操作をくり返し
た。これをラツト血管中に注入し、24時間後に屠
殺し、取込みと薬理作用を調べた。取込み薬理作
用の結果は実施例10に類似していた。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ―CHO、―Cl、―NH2、―COOH、―OH、
    ―NCOおよび【式】から成る群から選 択された反応性官能基を少くとも１個有する担体
    微粒子表面の該反応性官能基に下記の構造式であ
    らわされるエストラジオール―3N―Bis―（２―
    クロロエチル）―カルバメート―17β―フオスフ
    エートが結合されて成る誘導ミサイル作用を有す
    る微粒子； ２ ―CHO、―Cl、―NH2、―COOH、―OH、
    ―NCOおよび【式】から成る群から選 択された反応性官能基を少くとも１個有し内部に
    制癌剤が包括された担体微粒子表面の該反応性官
    能基に下記の構造式であらわされるエストラジオ
    ール―3N―Bis―（２―クロロエチル）―カルバ
    メート―17β―フオスフエートが結合されて成る
    誘導ミサイル作用および制癌剤の徐放性機能を有
    する微粒子。 ３ 微粒子の粒径が0.01〜100μmである特許請求
    の範囲第１又は２項記載の微粒子。
JP57218134A 1982-12-13 1982-12-13 誘導ミサイル作用および制癌剤の徐放性機能をもつ微粒子 Granted JPS59108800A (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57218134A JPS59108800A (ja) 1982-12-13 1982-12-13 誘導ミサイル作用および制癌剤の徐放性機能をもつ微粒子
PCT/SE1983/000440 WO1984002270A1 (en) 1982-12-13 1983-12-09 Microfine particles having target-seeking properties
EP84900138A EP0128186A1 (en) 1982-12-13 1983-12-09 Microfine particles having target-seeking properties

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57218134A JPS59108800A (ja) 1982-12-13 1982-12-13 誘導ミサイル作用および制癌剤の徐放性機能をもつ微粒子

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS59108800A JPS59108800A (ja) 1984-06-23
JPS64926B2 true JPS64926B2 (ja) 1989-01-10

Family

ID=16715166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57218134A Granted JPS59108800A (ja) 1982-12-13 1982-12-13 誘導ミサイル作用および制癌剤の徐放性機能をもつ微粒子

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP0128186A1 (ja)
JP (1) JPS59108800A (ja)
WO (1) WO1984002270A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS617292A (ja) * 1984-06-20 1986-01-13 Japan Atom Energy Res Inst 制癌剤を結合させたエストラサイト系化合物を製造する方法
JPH0533193U (ja) * 1991-08-07 1993-04-30 慶次郎 山岡 デイスプレイパネル
AUPN327695A0 (en) 1995-05-30 1995-06-22 Chemeq Pty. Limited Chemotherapeutic compositions
EP0964676A1 (en) * 1997-01-30 1999-12-22 Quadrant Healthcare (UK) Limited Microparticles and their use in cancer treatment
PL353406A1 (en) * 1999-08-09 2003-11-17 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and albumin
GB9921954D0 (en) * 1999-09-16 1999-11-17 Pharmacia & Upjohn Spa Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties
GB9921958D0 (en) 1999-09-16 1999-11-17 Pharmacia & Upjohn Spa Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkylether-cyclodextrins

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH594444A5 (ja) * 1972-12-04 1978-01-13 Gerd Birrenbach
JPS5585516A (en) * 1978-11-27 1980-06-27 Japan Atom Energy Res Inst Method of preparing polymer composition containing carcinostatic substance
EP0040506B1 (en) * 1980-05-21 1986-08-20 Teijin Limited Reactive polymer and process for the preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS59108800A (ja) 1984-06-23
WO1984002270A1 (en) 1984-06-21
EP0128186A1 (en) 1984-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6254890B1 (en) Sub-100nm biodegradable polymer spheres capable of transporting and releasing nucleic acids
US4729904A (en) Inert cross-linked copolymer support, its preparation process and its use for producing delayed action medicaments
JPH07503031A (ja) 樹状ポリキレート化剤
CN113750244B (zh) 内载化疗药物外背免疫检查点抑制剂纳米凝胶的工程化血小板及其制备方法和应用
JP2002544243A (ja) 薬剤および診断薬の送達のための高分子担体
DE3713842A1 (de) Substituierte cyclische komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE3728525A1 (de) Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
MX2008011428A (es) Nanoparticulas cargadas con principio activo basadas en proteinas hidrofilas.
JP2002518405A (ja) ビタミンｂ１２誘導体及びそれらの製造方法
JPS64926B2 (ja)
JPS617292A (ja) 制癌剤を結合させたエストラサイト系化合物を製造する方法
JP3107488B2 (ja) 架橋ヒアルロン酸を用いた徐放性製剤及び塞栓剤
WO2006007261A1 (en) Photo-triggered release of active substances from dendrimer-photosensitizer complexes
JP4847318B2 (ja) 荷電開始剤ポリマーおよび使用法
JP4722355B2 (ja) 医療用用途デンドリマー感光剤
AU693634B2 (en) Method to prevent transplant rejection
JPH05238951A (ja) モルホリノアントラサイクリンの抗体への化学結合
JP2006522802A (ja) リガンド結合開始剤ポリマーおよび使用法
US20020044973A1 (en) Microparticles and their use in cancer treatment
CN114469894B (zh) 硫酸多糖-叶酸偶联物合成纳米颗粒的制备
JPS639865A (ja) 脊椎動物の組織中で抗体形成を開始する方法
JPS626564B2 (ja)
US20080095802A1 (en) Targeted delivery of cytotoxic drugs A) to activated lymphocytes in patients iwth transplanted organs, B) as radiosensitizers to cancer cells in paients undergoing radiation therapy, and C) in vitaminpbinding proteins as drug carriers in the diagnosis and treatment of cancer
JPS6072826A (ja) 疾患細胞の生体内治療物質
SU1506671A1 (ru) Способ введени биологически активных веществ в организм животного