SK3452002A3

SK3452002A3 - Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties

Info

Publication number: SK3452002A3
Application number: SK345-2002A
Authority: SK
Inventors: Lorena Muggetti; Paolo Colombo; Alessandro Martini; Giovanni Buzzi
Original assignee: Pharmacia Italia Spa
Priority date: 1999-09-16
Filing date: 2000-08-03
Publication date: 2002-08-06
Also published as: KR20020059405A; CN1374858A; HUP0202621A2; EP1212040A1; GB9921954D0; NZ517631A; HK1047227A1; BR0014063A; EA200200369A1; AU6836300A; JP2003509355A; CA2385063A1; WO2001019338A1; NO20021306D0; EA005308B1; MXPA02002859A; AU777763B2; CN1177583C; NO20021306L; ZA200201743B

Description

Prípravky na parenterálne použitie estramustín-fosfátu so zlepšenými farmakologickými vlastnosťami.

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich estramustín-fosfát na parenterálne použitie so zlepšenými farmakologickými vlastnosťami a najmä potom prípravkov estramustín-fosfátu na parenterálne použitie, ktoré ďalej obsahujú sulfoalkylétercyklodextríny a ľudský albumín.

Doterajší stav techniky

Estramustín-fosfát (The Merck Index, XII Ed., No. 3749, 1996) je derivát estradiol-173-fosfátu dobre známy v medicíne ako protinádorová látka, v súčasnosti sa používa na liečbu pokročilého adenokarcinómu prostaty. Látka sa obvykle podáva orálne, spravidla v dávke 10-15 mg/kg/deň. V niektorých zvláštnych prípadoch sa však tiež podáva intravenózne. Napríklad iniciálne vnútrožilové podávanie estramustín-fosfátu nasledované orálnym podávaním bolo publikované v dávkach podobných ako na orálne podávanie tejto látky, to je 300-600 mg denne intravenózne a zvyčajne opakovane počas niekoľkých nasledujúcich dní (referencie viď. British Journal of Urology, 1977, 49, 73-79; J. Urol. 108:303-306, 1972; Eur. Clin. Pharmacol. 26(1), 113-119, 1984; Eur. Urol. 1990, 17,216-218).

Estramustín-fosfát rovnako ako ďalšie dobre známe cytotoxické látky používané v protinádorovej terapii sú známe tým, že spôsobujú alebo môžu spôsobovať vaskulárne poškodenie v mieste injekcie, pokým sú podávané parenterálne a zvlášť intravenózne. Príkladom môžu byť štúdie uskutočnené na pacientoch liečených estramustín-fosfátom podávaným ako pomalé intravenózne injekcie alebo ako bolus v dávke 300 mg/deň, ktoré opísali tromboflebitídu a miestne podráždenie v okolí miesta intravenózneho vpichu.

-2Tieto nedostatky sa považujú za hlavné obmedzenie na intravenózne podávanie estramustín-fosfátu a vyžadujú u mnohých pacientov zavedenie centrálneho katétrového podávania a v niektorých prípadoch dokonca prerušenie liečby.

V medicíne bolo publikovaných niekoľko prác zaoberajúcich sa minimalizáciou nežiadúcich účinkov spojených s intravenóznym podávaním cytotoxických látok. Medzi nimi je aj použitie cyklodextrínov napríklad hydroxypropylcyklodextrínu na prípravu prípravkov na parenterálne podávanie cytotoxík, ktoré sú známe tým, že spôsobujú vredové lézie (referencie viď. US patent No. 5 804 568 patriaci Supergen Inc.). Deriváty cyklodextrínov, ako je sulfoalkylétercyklodextrín, sú v medicíne známe ako rozpúšťadlá nerozpustných alebo ťažko rozpustných látok (referencie viď. US 5 134 127 patriaci University of Kansas). V medicíne sú tiež známe prípravky na intravenózne podávanie estramustín-fosfátu obsahujúceho ľudský albumín, pri ktorých bolo spomenuté, že sa vyznačujú menšími lokálnymi vedľajšími účinkami pri injekcii aktívnej látky (referencie viď. H. Schutz et al.; Krankenhauspharmazie, II. ročník, číslo 3, 1998).

Z tohto hľadiska sme našli zloženie prípravkov na parenterálne použitie obsahujúcich estramustín-fosfát spolu so sulfoalkylétercyklodextrínami a ľudským albumínom, ktoré neočakávane umožnili optimálnu ochranu pred vedľajšími účinkami spojenými s podávaním estramustínu.

Podstata vynálezu

Predmetom predkladaného vynálezu je preto prípravok na parenterálne použitie obsahujúci estramustín-fosfát s prísadou sulfoalkylétercyklodextrínu a ľudského albumínu.

Pokiaľ sa prípravky podľa predkladaného vynálezu pacientom podávajú intravenózne, nespôsobujú vredové poškodenia ani tromboflebitídu v mieste injekcie. Prípravky estramustín-fosfátu podľa tohto vynálezu majú neočakávané farmakologické vlastnosti, ktoré sa týkajú toxicity v mieste injekcie, a sú výrazne

-3vylepšené vzhľadom na prípravky obsahujúce ako jedinú protektívnu látku sulfoalkylétercyklodextrín alebo ľudský albumín.

V predkladanom vynáleze, pokiaľ to nie je špecifikované inak, termínom prípravok obsahujúci estramustín-fosfát ako aktívnu zložku považujeme akýkoľvek prípravok obsahujúci estramustín-fosfát, buď v podobe kyseliny, alebo ako farmaceutický prijateľné soli na parenterálne podávanie, ako je napríklad soľ s bázickou aminokyselinou alebo s N-metylglukamínom, inak označovaným ako meglumín. Estramustín-fosfát sa s výhodou používa vo forme svojej meglumínovej soli. Termínom sulfoalkylétercyklodextrín označujeme akýkoľvek cyklodextrín vyššie uvedeného typu, kde alkyl označuje lineárnu alebo rozvetvenú C1-C6 alkylovú skupinu ako sú napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobne. Prípravky podľa predkladaného vynálezu obsahujú prednostne estramustín-fosfát v zmesi so sulfobutyléter-3-cyklodextrínom.

Vzhľadom na výhodné uskutočnenie vynálezu hmotnostný pomer medzi estramustín-fosfátom a sulfoalkylétercyklodextrínom je od 1:0,5 do 1:5. Vyššie množstvá sulfoalkylétercyklodextrínu vzhľadom na aktívnu látku sú však stále efektívne, a preto sú zahrnuté do pôsobnosti predkladaného vynálezu.

Vzhľadom na ďalšie výhodné uskutočnenie vynálezu sa vyššie spomenuté prípravky s výhodou používajú na intravenózne použitie. Samotné sa môžu prípravky tohoto vynálezu podávať pacientom buď ako pomalé injekcie, napr. od 30 minút do 3 hodín, alebo ako jednorazové injekcie, tiež označované ako IV (intravenózny) bolus.

V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sú buď i) estramustín-fosfát v lyofilizovanej forme a parenterálne prijateľný nosič alebo diluent je fyziologický roztok na parenterálne použitie obsahujúci sulfoalkylétercyklodextrín a ľudský albumín alebo

-4ii) estramustín-fosfát a sulfoalkylétercyklodextrín v lyofilizovanej forme a parenterálne prijateľný nosič alebo diluent je fyziologický roztok obsahujúci ľudský albumín.

Vynález tiež poskytuje produkt, ktorý obsahuje estramustín-fosfát v lyofilizovanej forme a fyziologický roztok na parenterálne použitie obsahujúci ľudský albumín.

Prípravky podľa vynálezu ponúkajú veľmi výhodnú metódu na podávanie estramustín-fosfátu intravenózne, dokonca aj v prípadoch, kedy sú požadované vysoké dávky účinnej látky. Ďalším predmetom vynálezu je preto prípravok na parenterálne použitie obsahujúci estramustín-fosfát ako jednu infúznu dávku s aktívnou látkou prevyšujúcou 1300 mg v zmesi so sulfoalkylétercyklodextrínom a ľudským albumínom. Vzhľadom na ďalšie výhodné uskutočnenie vynálezu je ďalej navrhnutý prípravok na parenterálne použitie obsahujúci estramustínfosfát ako jednu infúznu dávku s aktívnou látkou prevyšujúcou 950 mg/m² v zmesi so sulfoalkylétercyklodextrínom a ľudským albumínom.

Prípravky podľa predkladaného vynálezu umožňujú podávanie účinnej látky ako jedinej látky alebo v kombinácii s používanou protirakovinovou liečbou, ako sú režimy rádioterapie alebo chemoterapie v kombinácii s cytostatikami alebo cytotoxickými látkami, látkami typu antibiotík, alkylačnými látkami, antimetabolitami, hormonálnymi látkami, napr. inhibítormi aromatázy, imunologickými látkami, látkami typu interferónu, inhibítormi cyklooxygenázy (napr. COX-2 inhibítormi), inhibítormi metallomatrixproteázy, inhibítormi telomerázy, inhibítormi tyrosinkinas, látkami proti receptorom rastových faktorov, anti-HER látky, anti-EGFR látkami, látkami zameranými proti angiogenéze, inhibítormi farnesyltransferázy, inhibítormi ras-raf signálnej transdukčnej dráhy, inhibítormi bunkového cyklu, ostatnými inhibítormi cdks, látkami viažucimi sa na tubulín, inhibítormi topoizomerázy I, inhibítormi topoizomerázy II a podobne.

-5Vyššie uvedené prípravky môžu byť napríklad podávané v kombinácii s jednou alebo viacerými chemoterapeutickými látkami, prípadne v rámci lipozomálnych prípravkov. Príkladmi chemoterapeutických látok sú napríklad taxán, deriváty taxánu, CPT-11, kamptotecín a jeho deriváty, glykosidy antracyklínu, napr. doxorubicín, idarubicín alebo epirubicín, etoposid, navelbine, vinblastín, karboplatina, cisplatina a podobné, prípadne vo vnútri lipozomálnych prípravkov. Naviac vyššie spomenuté prípravky sa môžu tiež podávať v kombinácii s inhibítormi proteínkinas, ako sú napríklad deriváty indolinonu, ktoré uverejnil Sugen v žiadostiach o medzinárodný patent WO 96/40 116 a WO 99/61 422, ktoré sú tu uvedené ako referencie. Z tohto hľadiska môžu byť prípravky vynálezu s výhodou podávané v kombinácii s 3-[4(2-karboxyetyl-3,5dimetylpyrrol-2-yl)metylidenyl]-2-indolinon a 3-[(2,4dimetylpyrrol-5-yl)metylidenyl]-2indolinon, známejšími ako Sugen SU 6668 a SU 5416. Prípravky vynálezu môžu byť podávané postupne so známymi protirakovinovými látkami, pokiaľ je súčasné podávanie nevhodné.

Preto ďalším predmetom predkladaného vynálezu je produkt obsahujúci prípravok na parenterálne použitie estramustín-fosfátu v zmesi so sulfoalkylétercyklodextrínom a ľudským albumínom a s jednou alebo viacerými chemoterapeutickými látkami ako kombinovaného preparátu na simultánne, separátne alebo sekvenčné použití v protirakovinovej terapii.

Toxikológia

Na štúdium efektov lokálneho podráždenia estramustín-fosfátom po opakovaných intravenóznych podávaniach krysiam pri porovnaní s prípravkom estramustín-fosfátu pripraveného podľa predkladaného vynálezu, sa aktívna látka rozpustila v rôznych roztokoch, ako je vodný roztok pre injekcie a vodný roztok pre injekcie ďalej obsahujúci sulfoalkylétercyklodextrín a ľudský albumín. Navyše boli na porovnanie pripravené prípravky estramustín-fosfátu v zmesi len so sulfobutyléter-3-cyklodextrínom alebo iba s ľudským albumínom.

Osobitne potom boli pripravené a testované nasledovné roztoky injekčnej vody, v ktorých sú aktívna látka estramustín-fosfát (tu označovaný ako

-6EMP), rovnako tak látka sulfobutyléter-p-cyklodextrín a ľudský albumín (tu označované ako SBECD a HA) vyjadrené ako hmotnostné pomery:

a) negatívna kontrola: injekčná voda;

b) pozitívna kontrola: EMP;

c) porovnanie:

EMP:SBECD=1:1;

d) porovnanie:

EMP:HA=1:0,21;

e) testovaný roztok: EMP:SBECD:HA=1:1:0,21;

Použili sa samce Sprague-Dawley krýs, pretože sú akceptované ako predikátori toxických zmien u človeka. Na začiatku štúdie boli krysy staré 6 týždňov. Estramustín-fosfát vo forme meglumínovej soli bol opakovane intravenózne podávaný skupine krýs počas troch dní. Krysy boli potom usmrtené: polovica z nich štvrtý deň a polovica piaty deň. Dávka estramustínfosfátu vo všetkých rôznych testovaných roztokoch bola 150 mg/kg/deň. Klinická pozorovania boli zaznamenávané každý deň. Tromboflebitické vedľajšie účinky sa prejavovali tmavým modročiernym zafarbením chvosta počas obdobia podávania prípravku. Na hodnotenie rôznych testovaných prípravkov sa použil klasifikačný systém založený na zafarbení chvosta a jeho zväčšení. Roztok estramustín-fosfátu vo vode b) bol v tomto systéme považovaný za pozitívnu kontrolu (t.zn. výrazná toxicita). Injekčná voda a) bola podávaná kontrolnej skupine ako negatívna kontrola (t.zn. bez toxických príznakov). Histologické hodnotenie bolo uskutočnené na chvoste krýs, ktorým bol podávaný prípravok podľa tohto vynálezu. Estramustín-fosfát vo vodnom roztoku b) indukoval pri použitej dávke efekty lokálneho podráždenia v mieste injekcie po prvom podaní a znakmi výraznej toxicity na konci experimentu. Podobne boli príznaky toxicity v mieste injekcie pozorované tiež pri porovnaní

c) a d) roztokov EMP obsahujúcich SBECD alebo HA ako jedinú prísadu. Na druhej strane nebola pozorovaná žiadna toxicita u prípravku podľa tohto vynálezu obsahujúceho sulfobutyléter-p-cyklodextrín a ľudský albumín e). A navyše histologické hodnotenie chvostov krýs, ktorým sa podával prípravok e), nepreukázalo žiadne poškodenia pri porovnaní s chvostami krýs

-7kontrolnej skupiny. Navyše môže byť synergický protektívny efekt získaný kombináciou obidvoch látok SBECD a HA podľa tohto vynálezu zreteľne dokumentovaný poukázaním na porovnanie prípravku podľa tohto vynálezu e) s prípravkami c) a d), v ktorých je každá jednotlivá látka prítomná v rovnakom množstve vzhľadom na aktívnu látku.

Z toho bol preto vyvodený záver, že estramustín-fosfát vo vodnom roztoku obsahujúcom sulfoalkylétercyklodextrín a ľudský albumín podľa predkladaného vynálezu indukoval výrazne nižšie efekty lokálneho podráždenia pri porovnaní s vodným roztokom estramustín-fosfátu. Prekvapujúco prípravok podľa tohto vynálezu viedol k nižším efektom lokálneho podráždenia tiež pri porovnaní s analogickými roztokmi estramustín-fosfátu obsahujúcimi len sulfoalkylétercyklodextrín alebo len ľudský albumín.

Zvlášť preferovaným režimom podávania prípravku estramustín-fosfátu podľa tohto vynálezu je jediná infúzia aplikovaná raz za týždeň po maximálnu dávku 4000 mg alebo 3500 mg/m². Iným preferovaným režimom je podávanie jednej infúzie účinnej látky raz za dva až štyri týždne. Jeden režim môže byť uprednostňovaný pred druhým v závislosti na režimoch ďalšej prípadnej súčasnej terapie. Tieto režimy sa môžu opakovať pravidelne alebo opakujúcim sa spôsobom.

Prípravky predkladaného vynálezu sú pripravené podľa konvenčných techník používaných na prípravu farmaceutických foriem pre parenterálne použitie. Obvykle je požadované množstvo estramustín-fosfátu, či už ako suchého prášku alebo v lyofilizovanej forme, rozpustené vo farmaceutický prijateľnom roztoku na parenterálne použitie a následne zmiešané s potrebným množstvom sulfoalkylétercyklodextrínu, napríklad sulfobutyléter-βcyklodextrínu. Vyššie uvedený roztok sa následne zmieša s primeraným množstvom ľudského albumínu, a to buď ako suchého prášku alebo ako komerčne dostupného roztoku, t.j. ľudského albumínu 25%, 20% alebo 5%, prípadne inak zriedeného. Napríklad požadované množstvo estramustín-fosfátu

-8vo forme vhodnej soli, napríklad N-metylglukamínovej soli, sa rozpustí vo vhodnom množstve sterilnej vody alebo vodného dextrózového roztoku, napríklad v 5% dextróze vo vode na intravenózne podávanie, a nakoniec sa zmieša s primeraným množstvom práškového sulfobutyléter-3-cyklodextrínu. K vyššie uvedenej zmesi sa potom pridá primerané množstvo ľudského albumínu, napríklad ako suchého prášku, premieša, sterilizuje a následne lyofilizuje podľa konvenčných techník. Z uvedeného je pre odborníka v odbore zrejmé, že každá zo zložiek vynálezu, ako sú sulfoalkylétercyklodextrín alebo ľudský albumín, bez závislosti na tom, či sú vo forme prášku alebo vhodného roztoku, môžu sa s aktívnou látkou zmiešať v akomkoľvek poradí, či je už tato rozpustená v vhodnom roztoku alebo vo forme suchého prášku. Podobne sa môžu prípravky podľa vynálezu pripraviť zmiešaním aktívnej látky s vyššie uvedenými zložkami, ktoré sú už vhodne skombinované, ak bolo opísané vyššie. Konečný lyofilizovaný prípravok sa potom pripraví a skladuje vo fľaštičkách pre injekcie; pridaním primeraného množstva sterilnej vody alebo fyziologického roztoku na parenterálne použitie je možné pripraviť finálny prípravok pre injekciu.

Vyššie spomenutá metóda je tiež vhodná na prípravu prípravkov s vysokými dávkami estramustín-fosfátu pri zachovaní požadovaného hmotnostného pomeru medzi jednotlivými zložkami. Intenzita jednotky prípravku pre injekciu závisí na koncentrácii aktívnej látky v roztoku a samozrejme tiež na plniacom objeme fľaštičiek použitých na prípravu finálneho prípravku.

Navyše prípravky podľa predkladaného vynálezu môžu prípadne obsahovať farmaceutický prijateľné látky na parenterálne podávanie, ako napríklad objemové látky, napr. laktóza alebo manitol, látky pufrujúce pH, antioxidanty, prezervatíva, látky upravujúce tonus a podobne.

-9Na tomto mieste uvedené príklady majú za úlohu lepšie ilustrovať predkladaný vynález, bez toho aby ho nejakým spôsobom obmedzovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava N-metylglukamínovej soli estramustín-fosfátu v zmesi so sulfobutyléter-P-cyklodextrínom (hmotnostný pomer estramustín-fosfát: sulfobutyléter-p-cyklodextrín=1 : 1).

300 mg estramustín-fosfátu sa odváži v kádinke a disperguje v 5 ml vody pomocou magnetického miešadla. 120,8 mg N-metylglukamínu sa pri stálom miešaní pridá k vodnej disperzii aktívnej látky a po niekoľkých minútach sa získa číry roztok. Ďalej sa pridá 312,5 mg sulfobutyléter-P-cyklodextrínu a roztok sa mieša do úplného rozpustenia. Získaný roztok sa doplní vodou po výsledný objem 10 ml, takže sa dosiahne výsledná koncentrácia 30 mg/ml estramustín-fosfátu a 31,25 mg/ml sulfobutyléter-P-cyklodextrínu (hmotnostný pomer 1:1 - molárny pomer 1:0,25). Takto pripravený roztok sa sterilizuje filtráciou a testuje na krysiach pre svoju lokálnu žilovú toleranciu.

Príklad 2

Prípravok opísaný v Príklade 1 možno tiež pripraviť rozpustením komerčne dostupného lyofilizovaného prípravku Estracyt®, obsahujúceho 300 mg aktívnej látky vo fľaštičke. Rekonštitúcia prípravku sa uskutoční použitím 10 ml roztoku obsahujúceho 31,25 mg/ml sulfobutyléter-p-cyklodextrínu, aby výsledná koncentrácia bola 30 mg/ml estramustín-fosfátu a 31,25 mg/ml sulfobutyléter-βcyklodextrínu (hmotnostný pomer 1:1- molárny pomer 1:0,25).

Príklad 3

Príprava N-metylglukamínovej soli estramustín-fosfátu v zmesi s ľudským albumínom (hmotnostný pomer estramustín-fosfát:albumín=1:0,21).

-10300 mg estramustín-fosfátu sa odváži v kádinke a disperguje v 5 ml vody pomocou magnetického miešadla. 120,8 mg N-metylglukamínu sa pri stálom miešaní pridá k vodnej disperzii aktívnej látky a po niekoľkých minútach sa získa číry roztok. Ďalej sa pridá 0,250 ml komerčne dostupného roztoku ľudského albumínu v koncentrácii 25% a roztok sa mieša. Získaný roztok sa doplní vodou do výsledného objemu 10 ml, takže sa dosiahne výsledná koncentrácia 30 mg/ml estramustín-fosfátu a 6,25 mg/ml ľudského albumínu (hmotnostný pomer 1:0,21). Takto pripravený roztok sa sterilizuje filtráciou a testuje na krysiach pre svoju lokálnu žilovú toleranciu.

Príklad 4

Prípravok opísaný v Príklade 3 možno tiež pripraviť rozpustením komerčne dostupného lyofilizovaného prípravku Estracyt®, obsahujúceho 300 mg aktívnej látky vo fľaštičke. Rekonštitúcia prípravku sa uskutoční použitím 10 ml roztoku obsahujúceho 6,25 mg/ml ľudského albumínu, aby výsledná koncentrácia bola 30 mg/ml estramustín-fosfátu a 6,25 mg/ml ľudského albumínu (hmotnostný pomer 1:0,21 ). Roztok albumínu môže byť pripravený buď rozpustením patričného množstva suchého práškového ľudského albumínu vo vode alebo patričným zriedením komerčne dostupného roztoku ľudského albumínu.

Príklad 5

Príprava N-metylglukamínovej soli estramustín-fosfátu v zmesi so sulfobutyléter-P-cyklodextrínom a ľudským albumínom (hmotnostný pomer estramustín-fosfát:sulfobutyléter-p-cyklodextrín:albumín=1:1:0,21).

300 mg estramustín-fosfátu sa odváži v kádinke a disperguje v 5 ml vody pomocou magnetického miešadla. 120,8 mg N-metylglukamínu sa pri stálom miešaní pridá k vodnej disperzii aktívnej látky a po niekoľkých minútach sa získa číry roztok. Ďalej sa pridá 312,5 mg sulfobutyléter-P-cyklodextrínu a roztok sa mieša do úplného rozpustenia. Ďalej sa pridá 0,250 ml komerčne dostupného roztoku ľudského albumínu v koncentrácii 25% a roztok sa mieša.

-11 Získaný roztok sa doplní vodou do výsledného objemu 10 ml, takže sa dosiahne výsledná koncentrácia 30 mg/ml estramustín-fosfátu, 31,25 mg/ml sulfobutyléter-P-cyklodextrínu a 6,25 mg/ml ľudského albumínu. Hmotnostný pomer medzi zložkami roztoku je nasledovný: estramustín-fosfát:sulfobutyléterP-cyklodextrín:albumín=1:1:0,21. Takto pripravený roztok sa sterilizuje filtráciou a testuje na krysiach pre svoju lokálnu žilovú toleranciu.

Príklad 6

Prípravok opísaný v Príklade 5 možno tiež pripraviť rozpustením komerčne dostupného lyofilizovaného prípravku Estracyt®, obsahujúceho 300 mg aktívnej látky vo fľaštičke. Rekonštitúcia prípravku sa uskutoční použitím 10 ml roztoku obsahujúceho 31,25 mg/ml sulfobutyléter-p-cyklodextrínu a 6,25 mg/ml ľudského albumínu, aby výsledná koncentrácia bola 30 mg/ml aktívnej látky. Hmotnostný pomer medzi zložkami roztoku je nasledovná: estramustínfosfát:sulfobutyléter-P-cyklodextrín:albumín=1:1:0,21.

Priemyselná využiteľnosť

Prípravky podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné v protinádorovej terapii, najmä pri liečbe rakoviny prostaty, rakoviny prsníka, melanómu, rakoviny pľúc, rakoviny pankreasu, kolorektálnej rakoviny, rakoviny vaječníkov a rakoviny mozgu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje parenterálne prijateľný nosič alebo diluent, estramustín-fosfát, sulfoalkylétercyklodextrín a ľudský albumín.
2. 2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer estramustín-fosfátu k sulfoalkylétercyklodextrínu je od 1:1 do 1:5.
3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa t ý m, že je vo forme jednej infúznej dávky obsahujúcej aspoň 1300 mg estramustín-fosfátu.
4. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 3, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že je vo forme jednej infúznej dávky obsahujúcej aspoň 950 mg/m² estramustín-fosfátu.
5. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 4, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sulfoalkylétercyklodextrínom je lineárny alebo rozvetvený C1-C6 sulfoalkylétercyklodextrín.
6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sulfoalkylétercyklodextrínom je sulfobutyléter-P-cyklodextrín.
7. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 6,vyznačujúci sa tým, že je vo forme na intravenózne použitie.
8. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že obsahuje estramustín-fosfát vo forme farmaceutický prijateľnej soli na intravenózne použitie.

-139. Farmaceutický prípravok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje estramustín-fosfát vo forme N-metylglukamínovej soli.
10. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 9, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že je vhodný na liečbu rakoviny.
11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že je použiteľný na liečbu rakoviny prostaty, rakoviny prsníka, melanómu, rakoviny pľúc, rakoviny pankreasu, kolorektálnej rakoviny, rakoviny vaječníkov alebo rakoviny mozgu.
12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačujúc i sa tým, že obsahuje estramustín-fosfát v zmesi so sulfoalkylétercyklodextrínom a ľudským albumínom.
13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačuj úci sa tým, že obsahuje

i) estramustín-fosfát v iyofilizovanej forme a parenterálne prijateľným nosičom alebo diluentom je fyziologický roztok obsahujúci sulfoalkylétercyklodextrín a ľudský albumín alebo ii) estramustín-fosfát a sulfoalkylétercyklodextrín v Iyofilizovanej forme parenterálne prijateľným nosičom alebo diluentom je fyziologický roztok obsahujúci ľudský albumín.
14. Produkt vyznačujúci sa tým, že obsahuje

i) farmaceutický prípravok obsahujúci parenterálne prijateľný nosič alebo diluent a estramustín-fosfát v zmesi so sulfoalkylétercyklodextrínom a ľudským albumínom a ii) aspoň jednu chemoterapeutickú látku, ako kombinovaný preparát na simultánne, separátne alebo sekvenčné použitie v protirakovinovej terapii.

-1415. Produkt podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sulfoalkylétercyklodextrínom je sulfobutyléter^-cyklodextrín.
16. Produkt podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že chemoterapeutická látka je vybraná zo skupiny zahrnujúcej taxán, deriváty taxánu, CPT-11, kamptotecín a jeho deriváty, doxorubicín, idarubicín alebo epirubicín, etoposid, navelbine, vinblastín, karboplatinu, cisplatinu, Sugen SU 6668 a Sugen SU 5416.
17. Produkt podľa nároku 14, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že je vo forme na intravenózne použitie.
18. Produkt podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa používa pri liečbe rakoviny prostaty, rakoviny prsníka, melanómu, rakoviny pľúc, rakoviny pankreasu, kolorektálnej rakoviny, rakoviny vaječníkov alebo rakoviny mozgu.
19. Farmaceutický prípravok definovaný podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m, že sa používa na potlačenie alebo zmenšenie vedľajších efektov asociovaných s intravenóznym podávaním estramustin-fosfátu a jeho farmaceutický prijateľných solí.
20. Farmaceutický prípravok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že vedľajšie efekty zahrnujú vredové lézie a tromboflebitídu v mieste injekcie.
21. Produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje estramustín-fosfát v lyofilizovanej forme a fyziologický roztok na parenterálne použitie obsahujúci sulfoalkylétercyklodextrín a ľudský albumín.
22. Produkt, vyznačujúci sa tým, že obsahuje estramustín-fosfát a sulfoalkylétercyklodextrín v lyofilizovanej forme a fyziologický roztok na parenterálne použitie obsahujúci ľudský albumín.

-1523. Použitie estramustín-fosfátu v zmesi so sulfoalkylétercyklodextrínom a ľudským albumínom na výrobu lieku na parenterálne podávanie.
24. Použití podľa nároku 23, v ktorom liek je vo forme na intravenózne podávanie.