NO171005B - Fremgangsmaate for fremstilling av et vandig flytende preparat - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av et vandig flytende preparat Download PDF

Info

Publication number
NO171005B
NO171005B NO863253A NO863253A NO171005B NO 171005 B NO171005 B NO 171005B NO 863253 A NO863253 A NO 863253A NO 863253 A NO863253 A NO 863253A NO 171005 B NO171005 B NO 171005B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
solution
preparation
polyvinylpyrrolidone
purified water
Prior art date
Application number
NO863253A
Other languages
English (en)
Other versions
NO863253D0 (no
NO863253L (no
NO171005C (no
Inventor
Hisayoshi Shimizu
Missuaki Oshima
Hideo Terayama
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Senju Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd, Senju Pharma Co filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO863253D0 publication Critical patent/NO863253D0/no
Publication of NO863253L publication Critical patent/NO863253L/no
Publication of NO171005B publication Critical patent/NO171005B/no
Publication of NO171005C publication Critical patent/NO171005C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et vandig flytende preparat som omfatter en forbindelse (A) med formelen:
hvor R er er alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og minst ett oppløseliggjørende middel valgt fra gruppen bestående av polyvinylpyrrolidon, cyklodekstrin og kaffein i de nedenfor angitte mengder.
Ovennevnte forbindelse (A) har både en inhiberende virkning mot dannelsen av et SRS-A (langsomt reagerende anafylaksi-materiale) og en antagonistisk virkning på SRS-A, er et legemiddel for regulering av histaminfrigjøring p.g.a. IgE-basert allergi, og har vært kjent for å ha en sterk anti-allergisk og en ant i - inf 1 ammat or i sk virkning (TJS patent 4.143.042). P.g.a. den sterke anti-allergiske virkning og anti-inflammatoriske virkning er forbindelse (A) nyttig i nesedråper, øyedråper eller som et legemiddel for oral anvendelse.
Ved lokal administrasjon av dette legemiddelet som et vandig flytende preparat slik som i nesedråper eller i øyedråper er den nødvendige konsentrasjon vanligvis 1-10 mg/ml.
Oppløseligheten for forbindelse (A) i vann er imidlertid meget liten. Oppløseligheten for forbindelse (A) hvis R-gruppe er isopropyl (i det følgende betegnet forbindelse (A)) er f.eks. bare ca. 0,01 mg/ml ved 25°C. Tilberedelsen av forbindelse (A) til et flytende preparat var derfor meget vanskelig.
For å løse det ovennevnte problem foretok man i sammenheng med foreliggende oppfinnelse et grundig studium over flytende preparater inneholdende forbindelse (A) og fant at polyvinylpyrrolidon, cyklodekstrin og kaffein i betydelig grad forbedrer oppløseligheten til forbindelse (A).
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av et vandig flytende preparat, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved oppløsning av 0,05-2 (vekt/vol) # av en forbindelse med formel (A) som angitt ovenfor, og minst en av de følgende oppløseliggjørende forbindelsene i følgende mengder: 0,2-20 (vekt/vol) % polyvinylpyrrolidon, 0,2-5 (vekt/vol) <& cyklodekstrin og 0,1-2 (vekt/vol) % kaffein.
Vandige flytende preparater som kan oppnås ved foreliggende oppfinnelse, eksemplifiseres ved nesedråper, øyedråper, linimenter, salver, inhaleringsmidler, midler for invortes bruk og injeksjoner.
Blant de oppløseliggjørende midler for forbedring av oppløseligheten til forbindelse (A) i som benyttes i foreliggende fremgangsmåte polyvinylpyrrolidon en særlig bemerkelsesverdig effekt idet det stabiliserer den resulterende vandige flytende oppløsning med stor effektivitet.
Et vandig flytende preparat oppnås ved å oppløse forbindelse
(A) og minst ett av de ovenfor angitte oppløseliggjørende midler. Innholdet av forbindelse (A) i det vandige flytende
preparat er fortrinnsvis 0,1-1 (vekt/vol) io.
Som polyvinylpyrrolidonforbindelse som kan benyttes i foreliggende oppfinnelse, kan nevnes de som har en gjennomsnittlig molekylvekt fra 25.000 til 120.000, fortrinnvis ca. 40.000.
Mengden av polyvinylpyrrolidon som tilsettes, er fortrinnsvis 0,5-15 (vekt/vol) Sé, og spesielt for fremstilling av øyedråper er 1-10 (vekt/vol) % foretrukket.
Cyklodekstrinen som kan benyttes i foreliggende oppfinnelse, kan være i en hvilken som helst av a-f ormen, 3-formen og y-formen.
Mengden av cyklodekstrin som tilsettes, er fortrinnsvis 0,5-2 (vekt-vol) %.
Mengden av kaffein som tilsettes, er fortrinnsvis 0,2 ~ 1 (vekt/vol) sé.
Det vandige, flytende preparat som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, kan inkorporeres med en vanlig benyttet mengde additiver som konvensjonelt kan anvendes for vandige, vækeformige preparater, f.eks. et buffermiddel for pH-justering (fosfatbuffer, boratbuffer, citratbuffer, tartratbuffer, acetatbuffer, osv.), et isotoniserende middel (sorbitol, glycerin, polyetylenglykol, propylenglykol, glykose, natriumklorid, osv.), et preservativ (p-hydroksyben-zosyreestere, benzylalkohol, p-klor-m-xylenol, klor-kresol, fenetylalkohol, sorbinsyre eller dens salt, timerosal, klor-butanol, osv.), et chelateringsmiddel (natriumedetat, natriumcitrat, kondensert natriumfosfat, osv.), et fortykningsmiddel (natriumkarboksymetylcellulose, hydroksyetyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, polyviny-lalkohol, natriumpolyakrylat), osv.
De vandige flytende preparatene kan benyttes i området mellom pH 5 og pH 8, avhengig av stabiliteten til forbindelse (A).
Blant de flytende preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, skal videre forklaring foretas under henvisning til nesedråpe- og øyedråpe-preparater. Det er nødvendig at disse preparatene utgjøres av en fullstendig oppløsning, selv når de anbringes i et kaldt rom. Forbindelse (A) har imidlertid en meget liten oppløselighet i vann; forbindelse (A) som er forbindelse (A) hvor R-gruppen er isopropyl, oppløses f.eks. bare i en grad av 0,3 mg/ml ved pH 7,5 i et
kaldt rom (50C).
For lokal administrasjon ved det aktuelle sted, f.eks. nese eller øyne, som er særlig følsomme overfor stimulering, er det nøytrale til alkaliske området (pH 7,2-7,8) foretrukket. I nevnte område er oppløseligheten for forbindelse (A) ca. 1,1 m/ml, men det ifølge oppfinnelsen fremstilte vandige flytende preparat kan oppløse forbindelse (A) i en grad av 3 mg/ml eller mer. Når forbindelse (A) er dekomponert og ustabil i sin vanlige oppløsning ved en pH-verdi som er foretrukket for nese- eller øyedråper, f.eks. en vandig oppløsning av pH 7,5, har polyvinylpyrrolidon en særlig god virkning når det gjelder å stabilisere nevnte oppløsning.
I nese- og øyedråpene fremstilt ifølge oppfinnelsen gir bruk av borsyre som buffermiddel et mindre irriterende væskeformig preparat sammenlignet med bruk av andre buffermidler slik som fosforsyre. Mengden av borsyre som tilsettes, varierer fra 0,2 til 4 (vekt/vol.) %, fortrinnsvis 0,5-3 (vekt/vol) 1o.
Fremgangsmåten for fremstilling av vandige flytende preparater varierer med typen av flytende preparater, og hver type kan fremstilles ved hjelp av hvilke som helst av i og for seg kjente metoder. Et nesedråpe- eller øyedråpepreparat kan f.eks. fremstilles ved oppvarming av renset vann, oppløsning av et preservativ deri, deretter tilsetning dertil av et oppløseliggjørende middel, fulgt, om nødvendig, av tilsetning av f.eks. et buffermiddel, et isotoniserende middel, et chelateringmiddel og et fortykningsmiddel, osv., og deretter forbindelse (A) for dannelse av en komplett oppløsning.
I det fremstilte vandige flytende preparat blir oppløselig-heten av forbindelse (A) i vann forhøyet ved bruk av minst ett oppløseliggjørende middel valgt fra gruppen "bestående av polyvinylpyrrolidon, cyklodekstrin og kaffein; konsentrasjonen av forbindelse (A) kan økes slik at den terapeutiske effekt oppnås, med tilveiebringelse av ønsket stabilitet. Den utmerkede anti-allergiske og anti-inflammatoriske virkning til forbindelse (A) kan derfor oppnås.
Ved ytterligere å inkorporere borsyre i det vandige flytende preparatet i tillegg til forbindelse (A) og det oppløselig-gjørende middel, kan øyeirritasjon ytterligere lindres.
EKSEMPLER
Følgende forsøk og eksempler illustrerer oppfinnelsen mer detaljert.
Forsøk 1
Oppløselighetstest:
Oppløselighetestester av forbindelsen (A) (2-amino-7-isopropyl- 5-okso-5H-[1] -benzopyrano[2,3-b]pyridin-3-karbok-sylsyre) ved benyttelse av de aktuelle oppløseliggjørende midler, og, for sammenligning, ved benyttelse av forskjellige konvensjonelle oppløseliggjørende midler, ble utført.
Som oppløseliggjørende midler ble benyttet polyvinylpyrrolidon (gjennomsnittlig molekylvekt 40.000), p<->cyklodekstrin og kaffein, og som konvensjonelle oppløseligjørende midler ble benyttet ikke-ioniske overflateaktive midler (polyoksetylen-hydrogenert ricinusolje, polyoksyetylen-fettsyreester, sukrosefettsyreester, osv.), natriumbenzoat, natriumsalicylat, urea, natrium-L-glutamat, nikotinsyreamid og isonyazid.
Blant disse var Tween 80, natriumbenzoat, natriumsalicylat, urea og natrium-L-glutamat, mindre effektive med hensyn til forbedring av oppløseligheten, mens en viss forbedring ble observert ved benyttelse av nikotinsyre og isonyacid. I motsetning til dette viste polyvinylpyrrolidon (gjennomsnittlig molekylvekt 40.000), 3-cyklodekstrin og kaffein utmerket effekt med henblikk på forbedring av oppløseligheten.
Oppløseligheten ble målt på følgende måte:
En overskuddsmengde av forbindelsen (Å) ble tilsatt til et gitt volum av en fosfatbuffer, blandingen ble omrørt i tilstrekkelig grad, deretter ble pH-verdien justert til et gitt nivå, blandingen ble hensatt ved romtemperatur (25°C) i 48 timer, den resulterende blanding ble underkastet fil-trering med 0,45 jj membranf ilter, fulgt av måling av konsentrasjonen av forbindelsen (A) i filtratet ved hjelp av høyeffektiv væskekromatografi. Resultatene er vist i tabell 1.
Forsøk 2
Oppløselighetstest:
Stabiliteten til forbindelse (A) ble testet på følgende måte.
Først ble stabiliteten til forbindelse (A) uten noe hjelpe-middel testet for sammenligningsformål.
To prøver ble fremstilt ved oppløsning av 100 mg og 250 mg i hver porsjon av forbindelse (A) i f osf atbuf f er. Til hver av oppløsningene ble det tilsatt en oppløsning av natriumhydroksyd for å justere pH til 7,5 ± 0,1, fulgt av tilsetning av renset vann for å bringe volumet til 100 ml forutsatt at oppløsningen av 2,5 mg/ml ble fremstilt ved 40° C. Hver opp-løsning ble fylt i en glassflaske som ble lagret ved 60°C for stabilitetsbedømmelse.
Resultatene er angitt i tabell 2 som gjenværende forhold (%).
Deretter ble effekten av forbedring av stabiliteten til forbindelse (A) når et oppløseliggjørende middel som benyttet ifølge oppfinnelsen ble tilsatt til oppløsningen inneholdende forbindelse (A) undersøkt.
Prøver med de respektive konsentrasjoner som vist i tabell 3, ble fremstilt. Til hver prøve ble det tilsatt en gitt mengde av et oppløseliggjørende middel som spesifisert i tabellen, fulgt av opparbeidelse på lignende måte som angitt ovenfor (pH 7,5 ± 0,1) for bedømmelse av stabiliteten.
Resultatene er angitt i tabell 3 som gjenværende forhold (#).
Forsøk 3
Øyeirritasjonstest:
For utførelse av øyeirritasjonstest ble kriteriene angitt som følger: Øyedråpepreparater foreskrevet som følgende 1, 2, 3 og 4 ble inndryppet i øynene til 10 friske menn, og øyeirritasjons-grader ble sammenlignet blant disse.
Resept 1
I 100 ml av 0,04 M f osf atbuf f er med pH 7,5 ble det oppløst 620 mg natriumklorid, og oppløsningen ble filtrert og sterilisert.
Resept 2
I 100 ml av 0,04 M fosfatbuffer med pH 6,5 ble det oppløst 660 mg natriumklorid, og oppløsningen ble filtrert og sterilisert.
Resept 3
I 100 ml av 004 M fosfatbuffer med pH 5,5 ble det oppløst 680 mg natriumklorid, og oppløsningen ble filtrert og sterilisert .
Resept 4
I 100 ml av 0,04 M fosfatbuffer med pH 4,5 ble det oppløst 680 mg natriumklorid, og oppløsningen ble filtrert og sterilisert.
Resultatene er angitt i tabell 4
Irritasjonskriteriene ble angitt som følger:
Basert på disse kriterier ble følgende øyedråpepreparater 1, 2, 3 og kontroll inndryppet i øynene til 10 friske menn, og gradene av øyeirritasjon ble sammenlignet blant disse.
Øvedråpepreparat 1
Fremstilling
I 800 ml oppvarmet sterilt, renset vann ble det oppløst metylparahydroksybenzoat og propylparahydroksybenzoat. Til oppløsningen ble det tilsatt borsyre, boraks, polyvinylpyrrolidon gjennomsn. molekylvekt 40.000) og forbindelse (A) i rekkefølge for dannelse av en oppløsning. Til denne opp-løsningen ble det etter avkjøling tilsatt sterilt renset vann for å bringe hele volumet til 1,0 1. Oppløsningen ble filtrert med 0,22 p membranfilter, og ble sterilisert, fulgt av fylling i beholdere for oppnåelse av et øyedråpepreparat som viste utmerket stabilitet.
Øyedråpepreparat 2
Med unntagelse for bruk av 10 g P-cyklodekstrin istedenfor 20 g polyvinylpyrrolidon (gjennomsnittlig molekylvekt 40.000) ble samme metode som for øyedråpepreparat 1 benyttet for oppnåelse av et øyedråpepreparat.
Øyedråpepreparat 3
I 800 ml oppvarmet, sterilt, renset vann ble det oppløst 0,26 g metylparahydroksybenzoat og 0,14 g propylparahydroksybenzoat. I oppløsningen ble det oppløst 25 g av forbindelse
(A), 4,0 g tobasisk natriumfosfat, 8,5 g natriumklorid og 20 g polyvinylpyrrolidon (gjennomsn. molekylvekt 40.000). Etter
avkjøling ble oppløsningens pH-verdi justert til 7,5 ved tilsetning av 0,48 g natriumhydroksyd fulgt av tilsetning av sterilt renset vann for å bringe hele volumet til 1,0 liter, og oppløsningen ble filtrert med 0,22 \ i membranf ilter og sterilisert. Den oppnådde oppløsning ble fylt i beholdere for oppnåelse av et øyedråpepreparat som viste utmerket stabilitet.
Kontrollpreparat
Et øyedråpepreparat ble fremstilt på samme måte som det ovenfor angitte preparat 3 med unntagelse av at tilsetningen av polyvinylpyrrolidon (gjennomsn. molekylvekt 40.000) ble sløyfet. Dette preparatet ble benyttet straks etter at det var foreskrevet, fordi når dette preparatet ble hensatt ved romtemperatur, ga det bunnfall av tungt oppløselig forbindelse (A).
Resultatene er angitt i tabell 5.
Fra ovenstående tabell ble det ved sammenligning med kontroilpreparatet funnet at hvert øyedråpepreparat 1, 2 og 3 var lite irriterende, spesielt ble det funnet at preparatene 1 og 2 om var tilsatt borsyre, ga en betydelig nedsatt øyeirritasjonseffekt.
I ovennevnte preparater 1 og 2 samt i nedenstående eksempler 3 og 4 er boraks benyttet sammen med borsyre. I disse eksempler virker borsyre som middel for å lindre øyeirritasjon, samt som et buffermiddel for justering av pH-verdien sammen med boraks.
Eksempel 1 (nesedråper)
Sammensetning
Fremstilling
I 800 ml oppvarmet renset vann ble det oppløst metylparahydroksybenzoat og propylparahydroksybenzoat fulgt av tilsetning av tobasisk natriumfosfat, enbasisk natriumfosfat, polyvinylpyrrolidon (gjennomsn. molekylvekt 25.000), p-cyklodekstrin og konsentrert glycerin i rekkefølge for dannelse av en oppløsning. Forbindelse (A) ble deretter oppløst i oppløsningen. Etter avkjøling ble benzylalkohol (et preservativ) oppløst i oppløsningen hvis pH-verdi ble justert til 7,5 ved tilsetning av natriumhydroksyd, fulgt av tilsetning av renset vann for å bringe volumet til 10 1. Oppløsningen ble filtrert med 0,45 p membranfilter fulgt av fylling i beholdere for oppnåelse av et væskeformig nesedråpepreparat.
Eksempel 2 (nesedråper)
Sammensetning
Fremstilling
I 800 ml oppvarmet, renset vann ble det oppløst propylparahydroksybenzoat og butylparahydroksybenzoat. Til oppløsningen ble det i rekkefølge tilsatt tobasisk natriumfosfat, enbasisk natriumfosfat, polyvinylpyrrolidon (gjennomsn. molekylvekt 40.000), kaffein og natriumklorid for oppnåelse av en oppløsning i hvilken forbindelse (A) ble oppløst. Etter avkjøling ble oppløsningens pH-verdi justert til 6,5 ved tilsetning av natriumhydroksyd fulgt av tilsetning av renset vann for å bringe hele volumet til 1,0 1. Oppløsningen ble filtrert med 0,45 jj membranf ilter, og filtratet ble fylt i beholdere for oppnåelse av et flytende nesedråpepreparat.
Eksempel 3 (nesedråper)
Sammensetning
Fremstilling
I 800 ml oppvarmet, renset vann ble det oppløst butylparahydroksybenzoat og propylparahydroksybenzoat fulgt av tilsetning av enbasisk natriumfosfat, tobasisk natriumfosfat, polyvinylpyrrolidon (gjennomsn. molekylvekt 25.000) og konsentrert glycerin i rekkefølge, for oppnåelse av en oppløsning. Forbindelse (A) ble deretter oppløst i oppløs-ningen. Etter avkjøling ble benzylalkohol oppløst i opp-løsningen hvis pH-verdi ble justert til 7,5 ved tilsetning av natriumhydroksyd, fulgt av tilsetning av renset vann for å bringe hele volumet til 1,0 1. Oppløsningen ble filtrert med 0,45 p membranfilter, fulgt av fylling i beholdere for oppnåelse av et flytende nesedråpepreparat.
Eksempel 4 (nesedråper)
Sammensetning
Fremstilling
I 800 ml oppvarmet, renset vann ble det oppløst butylparahydroksybenzoat og propylparahydroksybenzoat fulgt av tilsetning av enbasisk natriumfosfat, tobasisk natriumfosfat, kaffein og konsentert glycerin i rekkefølge for oppnåelse av en oppløsning. Forbindelse (A) ble deretter oppløst i oppløsningen. Etter avkjøling ble oppløsningens pH-verdi justert til 7,5 ved tilsetning av natriumhydroksyd, fulgt av tilsetning av renset vann for å bringe hele volumet til 1,0 1. Oppløsningen ble filtrert med 0,45 jj membranf ilter fulgt av fylling i beholdere for oppnåelse av et flytende nesedråpepreparat.
Eksempel 5 (øyedråper)
Sammensetning
Fremstilling
I 800 ml oppvarmet, sterilt, renset vann ble det oppløst metylparahydroksybenzoat og propylparahydroksybenzoat. Til oppløsningen ble det i rekkefølge tilsatt borsyre, boraks, polyvinylpyrrolidon (gjennomsn. molekylvekt 40.000), kaffein, polyetylenglykol og forbindelse (A) for oppnåelse av en oppløsning til hvilken det etter avkjøling ble tilsatt sterilt, renset vann for å bringe hele volumet til 1,0 1. Oppløsningen ble filtrert med 0,22 p membranfilter og sterilisert. Filtratet ble fylt i beholdere for oppnåelse av et flytende øyedråpepreparat (pH ca. 7,5).
Eksempel 6
Sammensetning
Fremstilling
Til 800 ml oppvarmet, sterilt, renset vann ble det i rekkefølge tilsatt borsyre, borax, p-cyklodekstrin og forbindelse (A) for dannelse av en oppløsning. I oppløsning ble det etter avkjøling oppløst thimerosal fulgt av tilsetning av sterilt, renset vann for å bringe hele volumet til 1,0 1. Oppløsningen ble filtrert med 0,22 jj membranf ilter og sterilisert. Filtratet ble fylt i beholdere for oppnåelse av et flytende øyedråpepreparat (pH ca. 7,5).
Eksempel 7 (inhaleringsmiddel)
Fremstilling
I 800 ml oppvarmet, renset vann ble det oppløst metylparahydroksybenzoat og propylparahydroksybenzoat. Til oppløsningen ble det tilsatt tobasisk natriumfosfat, sitronsyre, polyvinylpyrrolidon (gjennomsn. molekylvekt 25.000), polyetylenglykol (gjennomsn. molekylvekt 1000) og forbindelse (A) for oppnåelse av en oppløsning, fulgt av tilsetning av renset vann for å bringe hele volumet til 100 ml. Oppløsningen ble deretter filtrert med 0,22 p membranfilter. Filtratet ble fylt i en beholder for oppnåelse av et inhaleringsmiddel (pH ca. 7,0).
Eksempel 8 (liniment)
Fremstilling
I 200 g renset vann ble det oppløst borsyre, borax, natriumhydroksyd og thimerosal. [Oppløsning (1)]. I 600 g renset vann ble det dispergert på homogen måte polyvinylpyrrolidon (gjennomsn. molekylvekt 40.000), p<->cyklodekstrin og karboksy-vinylpolymer (gjennomsn. molekylvekt 2-3 millioner).
[Oppløsning (2)]. Til oppløsning (2) ble oppløsning (1) tilsatt gradvis for oppnåelse av en transparent gel.
Til denne gelen ble forbindelse (A) gradvis tilsatt under omrøring for oppnåelse av et gelliniment.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et vandig flytende preparat, karakterisert ved oppløsning av 0,05-2 (vekt/vol.) % av en forbindelse med formelen: hvor R er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, og minst en av de følgende oppløseliggjørende forbindelsene i følgende mengder: 0,2-20 (vekt/vol.) % polyvinylpyrrolidon, 0,2-5 (vekt/vol.) % cyklodekstrin og 0,1-2 (vekt/vol.) 1o kaffein.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at preparatet også tilsettes borsyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som oppløseliggjørende middel anvendes polyvinylpyrrolidon.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som oppløseliggjørende middel anvendes cyklodekstrin.
5 . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som oppløseliggjørende middel anvendes kaffein.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som nevnte forbindelse anvendes 2-amino-7-isopropyl-5-okso-5H-[l]benzopyrano[2,3-b]pyridin-3-karboksyl-syre.
NO863253A 1985-08-19 1986-08-12 Fremgangsmaate for fremstilling av et vandig flytende preparat NO171005C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18238385 1985-08-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO863253D0 NO863253D0 (no) 1986-08-12
NO863253L NO863253L (no) 1987-02-20
NO171005B true NO171005B (no) 1992-10-05
NO171005C NO171005C (no) 1993-01-13

Family

ID=16117350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO863253A NO171005C (no) 1985-08-19 1986-08-12 Fremgangsmaate for fremstilling av et vandig flytende preparat

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4728509A (no)
EP (1) EP0213514B1 (no)
JP (1) JPS62123116A (no)
AT (1) ATE53944T1 (no)
CA (1) CA1269618A (no)
DE (1) DE3672097D1 (no)
DK (1) DK166757B1 (no)
IE (1) IE59425B1 (no)
MY (1) MY102075A (no)
NO (1) NO171005C (no)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4940701A (en) * 1984-01-25 1990-07-10 Beecham Group P.L.C. Topical drug release system
GB8629639D0 (en) * 1986-12-11 1987-01-21 Beecham Group Plc Composition & method
GB8629640D0 (en) * 1986-12-11 1987-01-21 Beecham Group Plc Composition & method
US4778810A (en) * 1987-01-08 1988-10-18 Nastech Pharmaceutical Co., Inc. Nasal delivery of caffeine
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
ES2012532A6 (es) * 1988-07-15 1990-04-01 Cusi Lab Un procedimiento para la preparacion de una solucion acuosa de b-metil-4-(2' -tienilcarbonil)fenilacetato de lisina para aplicacion topica oftalmica.
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
JPH0714872B2 (ja) * 1990-02-06 1995-02-22 昭和薬品化工株式会社 シロップ剤組成物
US20040014695A1 (en) * 1992-06-19 2004-01-22 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
US5494901A (en) * 1993-01-05 1996-02-27 Javitt; Jonathan C. Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent
TW256831B (no) * 1993-04-22 1995-09-11 Senju Pharma Co
US5519030A (en) * 1993-10-07 1996-05-21 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for prophylaxis and treatment of myopia
US5897858A (en) 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
US5824668A (en) * 1996-11-07 1998-10-20 Supergen, Inc. Formulation for administration of steroid compounds
US5952338A (en) * 1996-07-05 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for prophylaxis and treatment of disturbance of visual function
DE69819721T2 (de) * 1997-06-13 2004-09-23 Cydex Inc., Overland Park Zusammensetzung mit erhöhter lagerstabilität enthaltend cyclodextrin und wirkstoffe oder wirkstoff-vorstufen, die in wasserunlösliche komponenten zersetzt werden
WO2000012137A1 (en) * 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
US20040152664A1 (en) * 1998-09-02 2004-08-05 Allergan, Inc. Prednisolone compositions
JP2001125052A (ja) * 1999-10-25 2001-05-11 Lion Corp コンタクトレンズ装着液
EP1312380B1 (en) * 2000-06-19 2006-05-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Aseptics
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
WO2006058022A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US8758816B2 (en) * 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
EP1858482B1 (en) 2005-03-10 2014-04-23 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
US20070010466A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer
US20070010485A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010487A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070009532A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar
EP3569223A1 (en) * 2009-10-30 2019-11-20 Intratus, Inc. Methods and compositions for sustained delivery of drugs
BR112013001508A2 (pt) * 2010-07-21 2016-06-07 Alcon Res Ltd composição farmacêutica com características de solubilidade intensificadas
ES2659763T3 (es) 2011-02-14 2018-03-19 The Regents Of The University Of Michigan Composiciones y procedimientos para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados
US9492552B2 (en) * 2011-11-29 2016-11-15 Jurox Pty Ltd Injectable aqueous pharmaceutical compositions comprising a cyclodextrin, a hydrophobic drug, a co-solvent, and a preservative
EP2991647B1 (en) 2013-05-02 2019-04-24 The Regents Of The University Of Michigan Deuterated amlexanox with improved metabolic stability
US10214536B2 (en) 2016-01-29 2019-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Amlexanox analogs
EP3505154B1 (en) * 2017-12-26 2022-04-06 Industrial Technology Research Institute Composition for improving the solubility of poorly soluble substances, use thereof and complex formulation containing thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD7498A1 (de) * 1951-02-20 1954-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung von haltbaren Lösungen in 1,3-Stellung substituierter Xanthine
JPS5831210B2 (ja) * 1973-04-09 1983-07-05 武田薬品工業株式会社 アンテイナスイセイケンダクエキノセイゾウホウ
US4143042A (en) * 1977-03-08 1979-03-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-azaxanthone-3-carboxylic acids
JPS53111096A (en) * 1977-03-08 1978-09-28 Takeda Chem Ind Ltd 1-azaxanthone-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS54115398A (en) * 1978-02-27 1979-09-07 Takeda Chem Ind Ltd 1-azaxanthone-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS6042766B2 (ja) * 1978-12-09 1985-09-25 日本化薬株式会社 基剤
ZA815175B (en) * 1980-08-01 1982-09-29 Smith & Nephew Ass Pharmaceutical composition
JPS57200361A (en) * 1981-06-03 1982-12-08 Sumitomo Chem Co Ltd "indomethacin(r)" pharmaceutical with low irritant action
JPS58126810A (ja) * 1981-12-24 1983-07-28 Kaken Pharmaceut Co Ltd 抗炎症眼科用液剤およびその製法
JPS58174310A (ja) * 1982-04-06 1983-10-13 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 抗炎症点眼剤
EP0094157B1 (en) * 1982-04-30 1987-07-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its use
US4539326A (en) * 1982-08-20 1985-09-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
US4559343A (en) * 1982-09-07 1985-12-17 Alcon Laboratories, Inc. Nonirritating aqueous ophthalmic compositions comfort formulation for ocular therapeutic agents
JPS59106424A (ja) * 1982-12-09 1984-06-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 易吸収性キノリンカルボン酸誘導体組成物およびその製剤
JPS59152320A (ja) * 1983-02-17 1984-08-31 Takeda Chem Ind Ltd 水性製剤
KR920010047B1 (ko) * 1985-01-28 1992-11-13 다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤 2-아미노-5-옥소-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
MY102075A (en) 1992-03-31
NO863253D0 (no) 1986-08-12
IE862214L (en) 1987-02-19
DE3672097D1 (de) 1990-07-26
DK379986A (da) 1987-02-20
CA1269618A (en) 1990-05-29
EP0213514A2 (en) 1987-03-11
EP0213514A3 (en) 1987-07-22
DK379986D0 (da) 1986-08-08
NO863253L (no) 1987-02-20
EP0213514B1 (en) 1990-06-20
JPH0478614B2 (no) 1992-12-11
IE59425B1 (en) 1994-02-23
ATE53944T1 (de) 1990-07-15
NO171005C (no) 1993-01-13
JPS62123116A (ja) 1987-06-04
DK166757B1 (da) 1993-07-12
US4728509A (en) 1988-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171005B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et vandig flytende preparat
AU2016201110B2 (en) Ophthalmic solution comprising diquafosol
US6331540B1 (en) Pharmaceutical compositions containing a fluoroquinolone antibiotic drug and xanthan gum
JPH02264716A (ja) トラニラスト水溶液製剤
JP2012149057A (ja) ジクアホソル含有点眼液およびその製造方法、不溶性析出物発生の抑制方法
WO2021033898A1 (ko) 침전으로부터 안정한 소듐디옥시콜레이트를 포함하는 수용액상 조성물
CA1281650C (en) Aqueous preparation containing cyclodextrin
JPH0696533B2 (ja) キノロンカルボン酸の水性組成物
DE69835165T2 (de) Pharmazeutische Formulierung, die Glycin als Stabilisator umfasst
JP2004238346A (ja) トラニラストの安定な水溶液製剤
JPH02164829A (ja) ヒアルロン酸点眼液
JPH0366617A (ja) 静脈内投与用フエニトインナトリウム製剤
JP3253979B2 (ja) オキサトミド点眼剤
JPS5883615A (ja) コルチコステロイド−２１−リン酸エステルの注射液
JPH0572365B2 (no)
JPH0352811A (ja) 眼球の混濁防止改善剤