DK166757B1 - Flydende vandigt praeparat af en 2-amino-5-oxo-5h-(1)-benzopyran(2,3-b)-pyridin-3-karboxylsyre - Google Patents

Flydende vandigt praeparat af en 2-amino-5-oxo-5h-(1)-benzopyran(2,3-b)-pyridin-3-karboxylsyre Download PDF

Info

Publication number
DK166757B1
DK166757B1 DK379986A DK379986A DK166757B1 DK 166757 B1 DK166757 B1 DK 166757B1 DK 379986 A DK379986 A DK 379986A DK 379986 A DK379986 A DK 379986A DK 166757 B1 DK166757 B1 DK 166757B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
solution
polyvinylpyrrolidone
aqueous liquid
preparation
Prior art date
Application number
DK379986A
Other languages
English (en)
Other versions
DK379986A (da
DK379986D0 (da
Inventor
Hisayoshi Shimizu
Mitsuaki Oshima
Hideo Terayama
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Senju Pharma Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd, Senju Pharma Co filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK379986D0 publication Critical patent/DK379986D0/da
Publication of DK379986A publication Critical patent/DK379986A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166757B1 publication Critical patent/DK166757B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

DK 166757 B1
Den foreliggende opfindelse angår et flydende vandigt præparat som indeholder en 2-amino-5-oxo-5H-[1]-benzopyran[2,3-b]-pyridin-3~karboxylsyre med den almene formel 5 ^ν°νΝν™,
I 1 ί I A
00H
0 hvor R er en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer, samt mindst 10 ét opløsnings fremmende middel (solubiliseringsmiddel) udvalgt blandt polyvinylpyrrolidon, cyklodextrin og koffein.
Ovennævnte forbindelse A har både inhiberende virkning mod dannelse af SRS-A (langsomt reagerende anafylak-se-substans) og en antagonistisk virkning på SRS-A, og 15 er et lægemiddel til modvirkning af histaminfrigørelse på grund af allergi af IgE-oprindelse; forbindelserne vides at have stærk antiallergisk og antiinflammatorisk virkning (US patentskrift nr. 4.143.042). På grund af den stærke antiallergiske virkning og antiinflammatoriske virkning er 20 forbindelser med den almene formel A nyttige i form af næsedråber, øjendråber og lægemiddel til oral indgift.
Ved lokal indgift af sådanne lægemidler som et vandigt flydende præparat såsom næsedråber eller øjendråber er den koncentration der er påkrævet, i almindelighed 1-25 10 mg/ml.
Opløseligheden af forbindelserne A i vand er imidlertid meget lav. Fx er opløseligheden af en forbindelse A, hvor R er en isopropylgruppe (i det følgende betegnet forbindelse (a)) kun ca. 0,01 mg/ml ved 25°C. Det har der-30 for været yderst vanskeligt at fremstille forbindelsen (a) i et flydende præparat.
For at løse dette problem er der udført omfattende undersøgelser over væskeformige præparater indeholdende forbindelsen A, og det har vist sig at polyvinylpyrroli-35 don, cyklodextrin eller koffein tjener til i bemærkelsesværdig grad at forøge opløseligheden af forbindelser A.
Opfindelsen er følgelig et vandigt væskeformigt præ- DK 166757 B1 2 parat som indeholder en forbindelse A og mindst ét opløse-liggørende middel udvalgt blandt polyvinylpyrrolidon, cy-klodextrin og koffein.
Vandige flydende præparater der kan opnås ved den 5 foreliggende opfindelse kan fx være næsedråber, øjendråber, linimenter, salver, inhaleringspræparater, præparater til de indre organer og injektionspræparater.
Opløseliggørende midler der kan inkorporeres for at forøge opløseligheden af forbindelsen A i vand er som nævnt 10 polyvinylpyrrolidon, cyklodextrin og koffein. Blandt disse har polyvinylpyrrolidon en særlig bemærkelsesværdig virkning idet det stabiliserer den resulterende vandige væskeformige opløsning med høj effektivitet.
Et vandigt flydende præparat vindes ved at man op-15 løser en forbindelse A og mindst ét af de forannævnte, opløselighedsgørende midler. Indholdet af en forbindelse A i det vandige væskeformige præparat er i området 0,05-2 % w/v, fortrinsvis 0,1-1% w/v (vægt/volumen, dvs.forhold mellem fast stof og væske som mellem gram og milliliter).
20 Som polyvinylpyrrolidon der kan anvendes ved præpa ratet ifølge opfindelsen kan nævnes sådanne med en gennemsnitlig molekylvægt på fra ca. 25.000 til ca. 120.000, fortrinsvis 40.000.
Den mængde polyvinylpyrrolidon der skal tilsættes 25 er i almindelighed 0,2-20% w/-v, fortrinsvis 0,5-15% w/V og, navnlig til fremstilling af øjendråber* foretrækkes 1-1 0% w/V.
Cyklodextrin der kan anvendes til fremstilling· af det foreliggende præparat kan være af α-form, Ø-form el-30 ler y-form.
Den mængde cyklodextrin der tilsættes er i almindelighed 0,2-5% w/v, fortrinsvis 0,5-2% w/v.
Den mængde koffein der tilsættes er i reglen 0,1— 2% w/v, fortrinsvis 0,2-1% w/v.
35 I det vandige flydende præparat ifølge opfindelsen kan der inkorporeres de sædvanligt anvendelige mængder additiv, der er konventionelt brugbare til vandige flydende DK 166757 B1 3 præparater, fx et pufringsmiddel til regulering af pH (såsom fosfatpuffer, boratpuffer, citratpuffer, tartratpuffer eller acetatpuffer), et isotonigivende middel (fx sorbitol, glycerol, polyætylenglykol, propylenglykol, glukose eller 5 natriumklorid), et konserveringsmiddel (fx en ester af p-hydroxybenzoesyre, benzylalkohol, p-klor-m-xylenol, klor-kresol, fenætylalkohol, sorbinsyre eller et salt deraf, timerosal eller klor-butanol), et chelateringsmiddel (fx natriumedetat, natriumcitrat eller kondenseret natriumfos-10 fat) eller et fortykkelsesmiddel (fx natriumkarboxymetyl-cellulose, hydroxvætylcellulose, hydroxypropylcellulose, metylcellulose, polyvinylalkohol eller natriumpolyakrylat).
Det vandige flydende præparat kan bruges i pH-området mellem 5 og 8, hvorved stabiliteten af en forbindelse A 15 er taget i betragtning.
Som flydende præparater ifølge opfindelsen forklares i det følgende nærmere næsedråbepræparater og øjendråbepræ-parater. Disse præparater skal nødvendigvis være i tilstand af fuldstændig opløsning, selv når de anbringes i et koldt 20 rum. Forbindelserne A har imidlertid meget lav opløselighed i vand, fx opløses forbindelsen (a), der er den forbindelse A hvor R er isopropyl, i en mængde på 0,3 mg/ml ved pH 7,5 i et koldt rum (5°C).
Til lokal behandling af fx næsen og øjnene, der er 25 særlig følsomme for stimulering, foretrækkes pH-området i det neutrale til alkalisk område (pH 7,2-7,8). Indenfor dette område er opløseligheden af forbindelsen (a) ca. 1,1 mg/ml, men i det vandige flydende præparat ifølge opfindelsen kan der være opløst en så høj mængde af forbindelsen 30 (a) som 3 mg/ml eller mere. Mens forbindelserne A nedbry des og er ustabile i vandig opløsning med en pH-værdi,der foretrækkes til næsedråber og øjendråber, fx en vandig opløsning med pH 7,5, har polyvinylpyrrolidon en særlig fremragende virkning med hensyn til at stabilisere den.
35 I næsedråberne og øjendråberne ifølge opfindelsen giver anvendelse af borsyre som pufringsmiddel et mindre irriterende væskeformigt præparat end tilfældet er ved an- DK 166757 B1 4 vendelse af andre pufringsmidler såsom fosforsyre. Den mængde borsyre der skal tilsættes ligger i området 0,2-4% w/v, fortrinsvis 0,5-3% w/v.
Den fremgangsmåde ved hvilken det vandige flydende 5 præparat ifølge opfindelsen fremstilles, varierer med arten af flydende præparat og hver af disse arter kan fremstilles ved i og for sig kendte metoder. Fx kan et næse-dråbepræparat eller øjendråbepræparat fremstilles ved opvarmning af renset vand, opløsning af et konserveringsmid-10 del deri og derefter tilsætning af et opløseliggørende middel efterfulgt, om nødvendigt, af tilsætning af fx et pufringsmiddel, et isotonigivende middel, et chelateringsmid-del og et fortykkelsesmiddel og eventuelt andre additiver samt derpå en forbindelse A til dannelse af den færdige 15 opløsning.
I det vandige flydende præparat ifølge opfindelsen er opløseligheden af en forbindelse A i vand forhøjet ved at man bruger mindst ét af de opløseliggørende midler po-lyvinylpyrrolidon, cyklodextrin og koffein? koncentratio-20 nen af forbindelser A kan forøges således,at der opnås den terapeutiske virkning under tilvejebringelse af ønsket stabilitet. Derfor kan forbindelsen A udøve sin fremragende antiallergiske og antiinflammatoriske virkning.
Ved yderligere at inkorporere borsyre i det vandige 25 flydende præparat foruden forbindelsen A og det opløselig-gørende middel, kan irritation af øjet lindres yderligere.
De følgende forsøgseksempler og eksempler tjener til nærmere belysning af præparatet ifølge opfindelsen.
30
Forsøgseksempel 1 Opløselighedsprøve
Der blev udført opløselighedsforsøg med forbindel-25 sen (a) (2-amino-7-isopropyl-5-oxo-5H-[1]-benzopyran[2,3- b]pyridin-3-karboxylsyre) under anvendelse af de opløse-liggørende midler og til sammenligning DK 166757 B1 5 forskellige konventionelle opløseliggørende midler.
Som opløseliggørende middel i henhold til opfindelsen anvendtes der polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt 40.000), j3-cyklodextrin og koffein, og som konven-5 tionelle opløseliggørende midler anvendtes der nonioniske overfladeaktive midler (polyoxyætylen-hydrogeneret ricinusolie, polyoxyætylenfedtsyreester, sakkarose-fedtsyre-ester og lignende forbindelser) natriumbenzoat, natrium-salicylat, urinstof, natrium-L-glutamat, nikotinsyreamid 10 og isoniazid.
Blandt disse var "Tween'^,80 natriumbenzoat, na-triumsalicylat, urinstof og natrium-L-glutamat mindre effektive til forbedring af opløseligheden, mens der iagt-toges nogen forbedring ved anvendelse af nikotinsyre og 15 isoniazid. I modsætning hertil gav polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt 40.000), β-cyklodextrin og koffein glimrende virkning med hensyn til at forbedre opløseligheden.
Opløseligheden måltes på følgende måde.
20 En overskudsmængde af forbindelsen (a) sattes til et givet rumfang af en fosfatpuffer, blandingen omrørtes tilstrækkeligt og derefter reguleredes pH til et givet niveau,hvorpå man lod blandingen henstå ved stuetemperatur (25°C) i 48 timer; det resulterende materiale underkaste-25 des filtrering med et 0,45 ym membranfilter efterfulgt af måling af forbindelsen (a) i filtratet ved højtydende væs-kekromatografering (HPLC). Resultaterne fremgår af tabel 1.
DK 166757 B1 6
Tabel 1 -
Additiv Opløseligheden af forbindelsen (a) Opløseliggø- mængde, rende middel_mg/ml pH 6,0 pH 6,5 pH 7,0 pH 7,5_ 5 Intet (kontrol) — 0,02 0,08 0,33 1,05 "Tween"®801 2 10 0,08 0,47 — 1,18
Natriumbenzoat 20 0,04 0,29 0,42 1,06
Nikotinsyreamid 10 — 0,82 1,21 1,53 ^ Isoniazid 10 — 0,85 1 ,33 1,56
Koffein 5 0,66 1,50 3,72 7,44
Koffein 10 1,65 2,67 7,05 9,21 j3-cyklodextrin 10 0,72 1,40 2,30 4,39 15--
Polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molvægt 40.000) 10 0,12 0,42 1,06 3,15
Polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig 20 molvægt 40.000) 50 0,32 1,23 3,23 10,36
Polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molvægt 40.000) 100 1,59 4,63 10,04 18,46
Enheden for opløseligheden af forbindelsen (a) 25 er mg/ml 2
Polyoxyætylensorbitan-monooleat DK 166757 B1 7
Forsøgseksempel 2 Stabilitetsprøve
Stabiliteten af forbindelsen (a) afprøvedes på følgende måde: 5 Først blev stabiliteten af forbindelsen (a) uden noget adjuvans afprøvet til sammenligning.
Der fremstilledes to prøver med opløsning af henholdsvis 100 mg og 250 mg af forbindelsen (a) i fosfatpuffer. Til hver af opløsningerne sattes der en opløsning 10 af natriumhydroxid for at regulere pH til 7,5 +0,1 efterfulgt af tilsætning af renset vand for at bringe rumfanget op til 100 ml,forudsat at opløsningen af 2,5 mg/ml var tilberedt ved 40°C. Hver af opløsningerne anbragtes i en glasflaske der opbevarede ved 60°C med henblik på bedømmelse 15 af stabiliteten.
Resultaterne fremgår af tabel 2 som restmængde, udtrykt i %.
Tabel 2 20 -
Indhold af forbindelsen (a) 1,0 mg/ml 2,5 mg/ml 60°C efter én uge 93,2% 92,1% 60°C efter to uger 97,2% 80,5% 60°C efter tre uger 85,4% 66,8% 25
Derpå undersøgte man virkningen med hensyn til forbedring af stabiliteten af forbindelsen (a) når et opløse-liggørende middel i henhold til opfindelsen var sat til opløsningen indeholdende forbindelsen (a).
30
Der tilberedtes prøver med de respektive koncentrationer som er vist i nedenstående tabel 3. Til hver prøve blev der sat en given mængde opløseliggørende middel som angivet i tabellen, efterfulgt af oparbejdning på lignende måde som ovenfor (pH 7,5 + 0,1)til bedømmelse af stabilite-35 ten.
DK 166757 B1 8
Resultaterne fremgår af tabel 3 som restmængde af forbindelsen (a).
Tabel 3 5 -:-
Indhold af forbindelsen (a) 1,0 mg/ml 2,-5 mg/ml 5,0 mg/ml 10,0 mg/ml
Tilsat mængde af opløseliggørende middel 10 PVP* (gennemsnitlig molvægt 40.000) 20 mg/ml 50 mg/ml 10 mg/ml 50 mg/ml
Koffein - - 10 mg/ml 3-CD** - - - 10 mg/ml 15 60°C efter 1 uge 99,5% 98,9% 98,9% 98,7% 60°C efter 2 uger 99,2% 99,5% 99,5% 100,1% 60°C efter 4 uger 98,4% 99,1% 98,1% 98,3% 60°C efter 8 uger 98,1% 97,0% 98,2% 97,3% 2Q * PVP = polyvinylpyrrolidon ** 0-CD= Ø-cyklodextrin
Forsøgseksempel 3 25 0jenirritationsprøve
Til gennemførelse af en prøve på øjenirritation anvendtes følgende kriterier: 0jendråbepræparater sammensat i henhold til de følgende recepter 1, 2, 3 og 4,blev dryppet ind i øjnene hos 30 10 raske mænd og graden af øjenirritation blev sammenlig net.
Recept 1 I 100 ml 0,04 M fosfatpuffer pH 7,4 opløstes der 620 mg natriumklorid og opløsningen underkastedes filtrering og sterilisering.
DK 166757 B1 9
Recept 2 I 100 ml 0,04 M fosfatpuffer pH 6,5 opløstes der 660 mg natriumklorid og opløsningen underkastedes filtrering og sterilisering.
5
Recept 3 I 100 ml 0,04 M fosfatpuffer pH 5,5 opløstes der 680 mg natriumklorid og opløsningen underkastedes filtre-ring og sterilisering.
Recept 4 I 100 ml 0,04 M fosfatpuffer pH 4,5 opløstes der 680 mg natriumklorid og opløsningen underkastedes filtre- 15 . ... .
ring og sterilisering.
Resultaterne fremgår af tabel 4.
Tabel 4 20
Person Recept 1 Recept 2 Recept 3 Recept 4 1 - +1 +2 +4 2 - +1+3+4 3 - +1 +2 +3 25 4 +1 +2 +3 +4 5 — +1 +2 +2 6 +1 +2 +3 +4 7 — +1 +3 +3 8 - +1 +2 +4 30 9 - +1 +2 +4 10 +1 +1 +3 +4
Kriterierne for irritation blev ansat som følger:
Ingen følelse af irritation og ubehag (dryppet med recept 1) 0 point 35 +1 En smule irritation (dryppet med recept 2) 1 point DK 166757 B1 10 +2-+3 Irriterende (dryppet med recept 3) 2-3 point + 4 Stærk irritation (dryppet med recept 4) 4 point 5 På basis af disse kriterier blev følgende øjendrå-bepræparater 1, 2 og 3 samt kontrol-øjendråber dryppet i øjnene på 10 sunde mænd og graden af øjenirritation blev sammenlignet.
10 Øi§D^iåbepræparat_2i
Sammensætning
Forbindelse (a) 2,5 g
Borsyre 16 g
Borax 7 g
Polyvinylpyrrolidon 20 g (gennemsnitlig molvægt 40.000)
Metylparahydroxybenzoat 0,26 g
Propylparahydroxybenzoat 0,14 g 2q Sterilt renset vand indtil i alt 1,0 1
Fremstilling I 800 ml opvarmet sterilrenset vand opløstes metyl-•25 parahydroxybenzoatet og propylparahydroxybenzoatet. Til opløsningen sattes der borsyre, borax,- polyvinylpyrrolidon (gennemsnit molekylvægt 40.000) og forbindelsen (a) i nævnte rækkefølge til dannelse af en opløsning. Til denne opløsning sattes der efter afkøling sterilt renset vand 30 for at supplere hele rumfanget til 1,0 1. Opløsningen underkastedes filtrering med et 0,22 pm membranfilter og steriliseredes, hvorpå den indfyldtes i beholdere til dannelse af et øjendråbepræparat med ypperlig stabilitet.
Øjendråbepræparat 2 DK 166757 B1 11
Bortset fra anvendelse af 10 g Ø-cyklodextrin i stedet for 20 g polyvinyl pyrrolidon med gennemsnitlig molekylvægt 40.000 gentoges samme fremgangsmåde som beskre-5 vet i forbindelse med øjendråbepræparat 1 til tilvejebringelse af et øjendråbepræparat.
Øjendråbepræparat 3 I 800 ml opvarmet sterilrenset vand opløses der 0,26 g metylparahydroxybenzoat og 0,14 g propylparahydro-xybenzoat. I opløsningen opløstes der 2,5 g af forbindelsen (a), 4,0 g dibasisk natriumfosfat, 8,5 g natriumklorid og 20 g polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt ^ 40.000). Efter afkøling reguleredes opløsningens pH-værdi til 7,5 ved tilsætning af 0,48 g natriumhydroxid, hvorefter der tilsattes sterilt renset vand til supplering af rumfanget til i alt 1,0 1; opløsningen filtreredes med et 0,22 pm membranfilter og steriliseredes. Den dannede opløs-2Q ning fyldes i beholdere for at udgøre ét øjendråbepræparat med ypperlig stabilitet.
Kontrolsammensætning
Der fremstilledes et øjendråbepræparat på lignende 25 måde som ovennævnte præparat 3, men således at man undlod inkorporering af polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt 40.000).
Dette præparat blev anvendt straks efter fremstil-30 lingen fordi det,når man lader det henstå ved stuetemperatur, udfælder den tungtopløselige forbindelse (a).
Resultaterne fremgår af tabel 5.
DK 166757 B1 12
Tabel 5
Person 0jendråbepræparat nr. ; Kontrolpræparat 1 2 3 5 1 2 0 2 3 2 0 11 1 3 0 0 1 2 4 0 0 0 2 5 112 2 10 6 12 1 4 7 0 0 0 0 8 0 2 3 3 9 0 11 3 10 111 2 ^ Gennemsnit 0,5 0,8 1,2 2,2
Af tabel 5 ses det at i sammenligning med kontrolpræparatet var øjendråbepræparaterne 1, 2 og 3 lidet irriterende, og navnlig udviste præparaterne 1 og 2, hvori 20 der indgår borsyre, en bemærkelsesværdig virkning med hensyn til at nedsætte øjenirritation.
I de ovennævnte præparater 1 og 2 såvel som i omstående eksempler 3 og 4 er der anvendt borax sammen med borsyre. I disse præparater virker borsyre som middel til 25 at lindre øjenirritation såvel som pufringsmiddel til regulering af pH sammen med borax.
Eksempel 1 (Næsedråbepræparat) DK 166757 B1 13
Sammensætning
Forbindelse (a) 10 g 5 Dibasisk natriumfosfat 10 g
Monobasisk natriumfosfat 1,7 g
Polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molvægt 25.000) 50 g Ø-cyklodextrin 10 g
Koncentreret glycerol 0,3 g
Natriumhydroxid 1,7 g
Metylparahydroxybenzoat 2,0 g
Propylparahydroxybenzoat 0,5 g
Benzylalkohol 3,0 g ,c Renset vand indtil i alt 1,0 1
±D
Fremstilling
Metylparahydroxybenzoatet og proplyparahydroxyben-zoatet opløstes i 800 ml opvarmet renset vand hvorpå det 20 dibasiske natriumfosfat, det monobasiske natriumfosfat, polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt 25.000), β-cyklodextrinet og den koncentrerede glycerol tilsattes i nævnte rækkefølge til dannelse af en opløsning. Derefter opløstes forbindelsen (a) i denne opløsning. Efter afkøling 25 opløstes benzylalkohol (konserveringsmiddel) i opløsningen, hvis pH-værdi reguleredes til pH 7,5 ved tilsætning af natriumhydroxid, efterfulgt af tilsætning af renset vand for at supplere rumfanget til i alt 1,0 1. Opløsningen underkastedes filtrering med et 0,45 ym membranfilter efterfulgt 30 af indfyldning i beholdere for at give et væskeformet næsedråbepræparat .
Eksempel 2 (Næsedråbepræparat) DK 166757 B1 14
Sammensætning
Forbindelse (a) 2,5 g 5 Dibasisk natriumfosfat 10 g
Monobasisk natriumfosfat 3 g
Polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molvægt 40.000) 10 g
Koffein 10 g
Natriumklorid 0,3 g
Natriumhydroxid 1,0 g
Propylparahydroxybenzoat 0,35 g
Butylparahydroxybenzoat 0,1 g
Renset vand indtil i alt 1,0 1 15
Fremstilling I 800 ml opvarmet vand opløstes propylparahydroxy-benzoatet og butylparahydroxybenzoatet. Til opløsningen sattes der i nævnte rækkefølge dibasisk natriumfosfat, mo- 20 nobasisk natriumfosfat, polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt 40.000), koffein og natriumklorid til dannelse af en opløsning, i hvilken man opløste forbindelsen (a).
Efter afkøling blev opløsningens pH-værdi reguleret til 6,5 ved tilsætning af natriumhydroxid og derefter tilsat-25 tes der renset vand til supplering af hele rumfanget til 1,0 1. Opløsningen underkastedes filtrering med et 0,45 pm membranfilter og filtratet indfyldtes i beholdere for at tilvejebringe et flydende næsedråbepræparat.
Eksempel 3 (Næsedråbepræparat) DK 166757 B1 15
Sammensætning
Forbindelse (a) 2,5 g 5 Monobasisk natriumfosfat 1,7 g
Dibasisk natriumfosfat 10 g
Natriumhydroxid 0,6 g
Polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molvægt 25.000) 50 g
Koncentreret glycerol 10 g
Butylparahydroxybenzoat 0,1 g
Propylparahydroxybenzoat 0,35 g
Benzylalkohol 3 g
Renset vand indtil i alt 1,0 1
Fremstilling I 800 ml opvarmet renset vand opløstes butylpara-hydroxybenzoatet og propylparahydroxybenzoatet og derefter tilsattes der monobasisk natriumfosfat, dibasisk natrium-20 fosfat, polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt 25.000) og koncentreret glycerol i nævnte rækkefølge til dannelse af en opløsning. I opløsningen opløstes der på forbindelsen (a). Efter afkøling opløstes benzylalkohol i opløsningen og dens pH-værdi reguleredes til 7,5 ved til-25 sætning af natriumhydroxid, hvorpå der tilsattes renset vand for at supplere hele rumfanget til 1,0 1. Opløsningen underkastedes filtrering med et 0,45 pm membranfilter, efterfulgt af indfyldning i beholdere til tilvejebringelse af et flydende næsedråbepræparat.
30
Eksempel 4 (Næsedråbepræparat)
Sammensætning
Forbindelse (a) 2,5 g 25 Monobasisk natriumfosfat 1,7 g
Dibasisk natriumfosfat 10 g
Natriumhydroxid 0,6 g DK 166757 B1 16
Koffein 10 g
Koncentreret glycerol 5 g
Butylparahydroxybenzoat 0,1 g
Propylparahydroxybenzoat 0,35 g 5 Renset vand, indtil i alt 1,0 1
Fremstilling I 800 ml opvarmet renset vand opløstes butylpara-hydroxybenzoatet og propylparahydroxybenzoatet. Derefter 10 tilsattes det monobasiske natriumfosfat, dibasiske natriumfosfat, koffein og koncentreret glycerol i nævnte rækkefølge til dannelse af en opløsning. I opløsningen opløstes derpå forbindelsen (a). Efter afkøling reguleredes opløsningens pH-værdi til 7,5 ved tilsætning af natriumhydroxid, 15 hvorpå der tilsattes renset vand til at supplere rumfanget til i alt 1,0 1. Opløsningen underkastedes filtrering med et 0,45 μιη membranfilter og fyldtes derefter i beholdere til tilvejebringelse af et flydende næsedråbepræparat.
20 Eksempel 5 (Øjendråber)
Sammensætning
Forbindelse (a) 5 g
Borsyre 16 g 25 Borax 10 g
Polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molvægt 40.000) 20 g
Koffein 2 g
Polyætylenglykol (gennemsnitlig molvægt 4.000) 5 g 30 Metylparahydroxybenzoat 0,26 g
Propylparahydroxybenzoat 0,14 g
Sterilt renset vand, indtil i alt 1,0 1
Fremstilling 35 I 800 ml opvarmet sterilt renset vand opløstes me tylparahydroxybenzoat og propylparahydroxybenzoat. Til opløsningen sattes der i nævnte rækkefølge borsyre, borax, 17 DK 166757 B1 polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt 40.000), koffein, polyætylenglykol og forbindelsen (a) til dannelse af en opløsning; efter afkøling tilsattes sterilt renset vand for at supplere hele rumfanget til 1,0 5 1. Opløsningen underkastedes filtrering med et 0,22 pm membranfilter og steriliseredes. Filtratet indfyldtes i beholdere til tilvejebringelse af et flydende øjendråbe-præparat (pH ca. 7,5).
10 Eksempel 6 (Øjendråber)
Sammensætning
Forbindelse (a) 1 g
Borsyre 16 g
Borax 7 g β-cyklodextrin 10 g
Timerosal 0,01 g
Sterilt renset vand indtil i alt 1,0 1
Fremstilling 20 ------------ I 800 ml opvarmet sterilt renset vand sattes der i rækkefølge borsyre, borax, β-cyklodextrin og forbindelsen (a) til dannelse af en opløsning. Efter afkøling opløstes timerosal i opløsningen, efterfulgt af tiIsæt-25 ning af sterilt renset vand for at supplere hele rumfanget til 1,0 1. Opløsningen underkastedes filtrering med et 0,22 pm membranfilter og steriliseredes. Filtratet indfyldtes i beholdere for at tilvejebringe et flydende øjendråbe-præparat (pH ca. 7,5).
30
Eksempel 7 (Inhaleringspræparat)
Sammensætning
Forbindelse (a) 5 g
Koffein 5 g
Polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt 25.000) 20 g 35 DK 166757 B1 18
Polyætylenglykol (gennemsnitlig molekylvægt 1.000) 2 g
Dibasisk natriumfosfat 6 g
Citronsyre 0,8 g 5 Metylparahydroxybenzoat 2,0 g
Propylparahydroxybenzoat 0,5 g
Renset vand, indtil i alt 1000 ml
Fremstilling ^ I 800 ml opvarmet sterilt renset vand opløstes me- tylparahydroxybenzoatet og propylparahydroxybenzoatet. Til opløsningen tilsattes der dibasisk natriumfosfat, citronsyre, polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt 25.000), polyætylenglykol (gennemsnitlig molekylvægt 1.000) og forbindelsen (a) til dannelse af en opløsning; derefter tilsattes renset vand for at supplere rumfanget til 1.000 ml. Derpå underkastedes opløsningen filtrering med et 0,22 pm membranfilter. Filtratet fyldtes i en beholder til tilvejebringelse af et inhaleringsmiddel (pH ca. 7,0).
20
Eksempel 8 (liniment)
Sammensætning
Forbindelse (a) 10 g 25
Polyvinylpyrrolidon (gennemsnitlig molekylvægt 40.000) 50 g β-cyklodextrin 10 g
Karboxyvinylpolymer (gennemsnitlig molekylvægt 2-3 mill.) 0,5 g 3q Borsyre 16 g
Borax 10 g
Natriumhydroxid 0,2 g
Timerosal 0,02 g
Renset vand, indtil i alt 1000 g DK 166757 B1 19
Fremstilling
Borsyre, borax, natriumhydroxid og timerosal opløstes i 200 g renset vand (opløsning 1). Polyvinylpyrro-lidonet med en gennemsnitlig molekylvægt på 40.000, ø-cy-5 klodextrinet og karboxyvinylpolymeren med gennemsnitlig molekylvægt 2-3 millioner dispergeredes homogent i 600 g renset vand (opløsning 2). Til opløsning 2 sattes gradvis opløsning 1 til dannelse af en gennemsigtig gel.
Til denne gel sattes gradvist forbindelsen (a) under 10 omrøring til dannelse af en gel-liniment.

Claims (5)

1. Vandigt flydende præparat, kendetegnet ved at det indeholder en forbindelse med formlen 5 [TIT A COOH o hvor R er en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer samt mindst ét opløseliggørende middel udvalgt blandt polyvinylpyrroli-10 don, cyklodextrin og koffein.
2. Vandigt flydende præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved at det er udformet til et næsedråbepræparat.
3. Vandigt flydende præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved at det er udformet som et øjendråbepræparat.
4. Vandigt flydende præparat ifølge krav 1, kende tegnet ved at der i præparatet yderligere indgår borsyre.
5. Vandigt flydende præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved at det opløseliggørende middel er polyvinyl- 20 pyrrolidon.
6. Vandigt flydende præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved at det opløseliggørende middel er cyklodextrin.
7. Vandigt flydende præparat ifølge krav 1, kende-25 tegnet ved at det opløseliggørende stof er koffein.
8. Vandigt flydende præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved at forbindelsen A er 2-amino-7-isopropyl-
5-OXO-5H-[1]benzopyran[2,3-b]pyridin-3-karboxylsyre.
DK379986A 1985-08-19 1986-08-08 Flydende vandigt praeparat af en 2-amino-5-oxo-5h-(1)-benzopyran(2,3-b)-pyridin-3-karboxylsyre DK166757B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18238385 1985-08-19
JP18238385 1985-08-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK379986D0 DK379986D0 (da) 1986-08-08
DK379986A DK379986A (da) 1987-02-20
DK166757B1 true DK166757B1 (da) 1993-07-12

Family

ID=16117350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK379986A DK166757B1 (da) 1985-08-19 1986-08-08 Flydende vandigt praeparat af en 2-amino-5-oxo-5h-(1)-benzopyran(2,3-b)-pyridin-3-karboxylsyre

Country Status (10)

Country Link
US (1) US4728509A (da)
EP (1) EP0213514B1 (da)
JP (1) JPS62123116A (da)
AT (1) ATE53944T1 (da)
CA (1) CA1269618A (da)
DE (1) DE3672097D1 (da)
DK (1) DK166757B1 (da)
IE (1) IE59425B1 (da)
MY (1) MY102075A (da)
NO (1) NO171005C (da)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4940701A (en) * 1984-01-25 1990-07-10 Beecham Group P.L.C. Topical drug release system
GB8629639D0 (en) * 1986-12-11 1987-01-21 Beecham Group Plc Composition & method
GB8629640D0 (en) * 1986-12-11 1987-01-21 Beecham Group Plc Composition & method
US4778810A (en) * 1987-01-08 1988-10-18 Nastech Pharmaceutical Co., Inc. Nasal delivery of caffeine
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
ES2012532A6 (es) * 1988-07-15 1990-04-01 Cusi Lab Un procedimiento para la preparacion de una solucion acuosa de b-metil-4-(2' -tienilcarbonil)fenilacetato de lisina para aplicacion topica oftalmica.
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
JPH0714872B2 (ja) * 1990-02-06 1995-02-22 昭和薬品化工株式会社 シロップ剤組成物
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US20040014695A1 (en) * 1992-06-19 2004-01-22 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
US5494901A (en) * 1993-01-05 1996-02-27 Javitt; Jonathan C. Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent
EP0621036B1 (en) * 1993-04-22 1999-03-17 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous compositions comprising argatroban and cyclodextrin or caffeine
US5519030A (en) * 1993-10-07 1996-05-21 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for prophylaxis and treatment of myopia
US5897858A (en) 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
US5824668A (en) * 1996-11-07 1998-10-20 Supergen, Inc. Formulation for administration of steroid compounds
US5952338A (en) * 1996-07-05 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agent for prophylaxis and treatment of disturbance of visual function
US6133248A (en) * 1997-06-13 2000-10-17 Cydex, Inc. Polar drug of prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
CA2342797A1 (en) 1998-09-02 2000-03-09 Allergan Sales, Inc. Preserved cyclodextrin-containing compositions
US20040152664A1 (en) * 1998-09-02 2004-08-05 Allergan, Inc. Prednisolone compositions
JP2001125052A (ja) * 1999-10-25 2001-05-11 Lion Corp コンタクトレンズ装着液
CN1232305C (zh) * 2000-06-19 2005-12-21 参天制药株式会社 防腐剂
PE20060484A1 (es) * 2004-07-14 2006-07-06 Ucb Farchim Sa Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina
US8758816B2 (en) * 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20070020330A1 (en) * 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
LT2522365T (lt) 2004-11-24 2017-02-10 Meda Pharmaceuticals Inc. Kompozicijos, apimančios azelastiną, ir jų panaudojimo būdai
EP3025704B1 (en) 2005-03-10 2019-01-16 3M Innovative Properties Company Methods of reducing microbial contamination
US20070010485A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010487A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010478A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer
US20070009531A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar
EP3569223A1 (en) * 2009-10-30 2019-11-20 Intratus, Inc. Methods and compositions for sustained delivery of drugs
CN103140215A (zh) * 2010-07-21 2013-06-05 爱尔康研究有限公司 具有提高的溶解度特征的药物组合物
ES2659763T3 (es) 2011-02-14 2018-03-19 The Regents Of The University Of Michigan Composiciones y procedimientos para el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados
HRP20200567T1 (hr) * 2011-11-29 2020-06-26 Jurox Pty Ltd Stabilni injektabilni farmaceutski pripravci koji sadrže 2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin i alfaksalon
WO2014179734A1 (en) * 2013-05-02 2014-11-06 The Regents Of The University Of Michigan Deuterated amlexanox
US10214536B2 (en) 2016-01-29 2019-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Amlexanox analogs
EP3505154B1 (en) * 2017-12-26 2022-04-06 Industrial Technology Research Institute Composition for improving the solubility of poorly soluble substances, use thereof and complex formulation containing thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD7498A1 (de) * 1951-02-20 1954-05-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung von haltbaren Lösungen in 1,3-Stellung substituierter Xanthine
JPS5831210B2 (ja) * 1973-04-09 1983-07-05 武田薬品工業株式会社 アンテイナスイセイケンダクエキノセイゾウホウ
CA1087188A (en) * 1977-03-08 1980-10-07 Hirosada Sugihara 1-azaxanthone-3-carboxylic acids
JPS53111096A (en) * 1977-03-08 1978-09-28 Takeda Chem Ind Ltd 1-azaxanthone-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS54115398A (en) * 1978-02-27 1979-09-07 Takeda Chem Ind Ltd 1-azaxanthone-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS6042766B2 (ja) * 1978-12-09 1985-09-25 日本化薬株式会社 基剤
ZA815175B (en) * 1980-08-01 1982-09-29 Smith & Nephew Ass Pharmaceutical composition
JPS57200361A (en) * 1981-06-03 1982-12-08 Sumitomo Chem Co Ltd "indomethacin(r)" pharmaceutical with low irritant action
JPS58126810A (ja) * 1981-12-24 1983-07-28 Kaken Pharmaceut Co Ltd 抗炎症眼科用液剤およびその製法
JPS58174310A (ja) * 1982-04-06 1983-10-13 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 抗炎症点眼剤
DE3372705D1 (en) * 1982-04-30 1987-09-03 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmaceutical composition and its use
US4539326A (en) * 1982-08-20 1985-09-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
US4559343A (en) * 1982-09-07 1985-12-17 Alcon Laboratories, Inc. Nonirritating aqueous ophthalmic compositions comfort formulation for ocular therapeutic agents
JPS59152320A (ja) * 1983-02-17 1984-08-31 Takeda Chem Ind Ltd 水性製剤
KR920010047B1 (ko) * 1985-01-28 1992-11-13 다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤 2-아미노-5-옥소-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산 유도체의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
EP0213514B1 (en) 1990-06-20
MY102075A (en) 1992-03-31
JPH0478614B2 (da) 1992-12-11
DK379986A (da) 1987-02-20
CA1269618A (en) 1990-05-29
EP0213514A2 (en) 1987-03-11
DE3672097D1 (de) 1990-07-26
DK379986D0 (da) 1986-08-08
IE59425B1 (en) 1994-02-23
US4728509A (en) 1988-03-01
ATE53944T1 (de) 1990-07-15
IE862214L (en) 1987-02-19
NO863253D0 (no) 1986-08-12
NO171005B (no) 1992-10-05
NO863253L (no) 1987-02-20
NO171005C (no) 1993-01-13
EP0213514A3 (en) 1987-07-22
JPS62123116A (ja) 1987-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK166757B1 (da) Flydende vandigt praeparat af en 2-amino-5-oxo-5h-(1)-benzopyran(2,3-b)-pyridin-3-karboxylsyre
KR920001461B1 (ko) 안과 액제의 제조방법
JPH07116029B2 (ja) トラニラスト水溶液製剤
BG65304B1 (bg) Воден състав, съдържащ моксифлоксацин и натриев хлорид
TWI544934B (zh) 含有氟喹諾酮抗生素藥物之經改良藥學組成物
JPH1160505A (ja) 防腐組成物
AU2014212274A1 (en) Aqueous ophthalmic solutions of phentolamine and medical uses thereof
JP3659801B2 (ja) トラニラスト水溶液製剤
JP2916340B2 (ja) ナトリウムクロモグリケートの水性医薬組成物
KR102444571B1 (ko) 세티리진 및 토코페솔란을 포함하는 안과용 조성물
EP0348527B1 (en) Antiallergic eye drop
JPH03109326A (ja) フレロキサシン点眼液
JP2003192583A (ja) 消炎点眼剤
JP2004238346A (ja) トラニラストの安定な水溶液製剤
WO1993003723A1 (en) Leukotriene receptor antagonist-antihistamine complex
WO2005101982A2 (en) A stable ophthalmic composition
JPH1029937A (ja) メフェナム酸水溶液製剤
CA2718826A1 (en) Gatifloxacin-containing aqueous liquid preparation
JPWO2001087303A1 (ja) 水性液剤
JPWO2002017932A1 (ja) Ｏｃｔ製剤
KR20080053319A (ko) 브리부딘을 함유하는 헤르페스 각막염 치료용 광안정 약학조성물
JP2822049B2 (ja) 水性製剤組成物
WO2024225436A1 (ja) 眼科用組成物
JP2001131064A (ja) トラニラスト膏体組成物及びその製造方法
TR2023007068A1 (tr) Takroli̇mus hi̇drat i̇çeren göz damlasi bi̇leşi̇mi̇

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed