TW202030190A - 咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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TW202030190A TW108139338A TW108139338A TW202030190A TW 202030190 A TW202030190 A TW 202030190A TW 108139338 A TW108139338 A TW 108139338A TW 108139338 A TW108139338 A TW 108139338A TW 202030190 A TW202030190 A TW 202030190A
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克里斯多幅 Ｔ 克萊克
朱利安 Ａ 克得利
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Abstract

本發明提供一種式(I)化合物：

Description

咪唑并吡啶衍生物
本發明大體上係關於具有α4β7整合素抑制作用之新穎化合物、具有α4β7整合素抑制作用之化合物的前藥以及其使用及製造方法。
整合素為參與多個細胞過程，包括細胞-細胞及細胞-細胞外基質相互作用之異二聚體細胞表面蛋白。在結合細胞外配體後，整合素介導信號轉導至細胞內部，引起淋巴細胞捕獲、黏附及浸潤至組織中。
整合素為由α次單元及β次單元組成之異二聚體蛋白。存在18個已知α次單元及8個已知β次單元。α4β7整合素表現於淋巴球表面上且識別細胞外配體黏膜位址素細胞黏附分子-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1；MAdCAM -1)。α4β7整合素控制淋巴球經由其與MAdCAM-1之相互作用遷移至腸道組織並滯留於其中，MAdCAM-1表現於腸黏膜中之微靜脈及腸道相關淋巴組織(GALT)中之高內皮微靜脈(HEV)上。已提出抑制整合素與其各別配體之相互作用作為一種治療各種自體免疫性及發炎性疾病之有效方法，且阻斷α4β7-MAdCAM-1相互作用已在發炎性腸病(克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)中顯示治療益處。
需要用於治療包括發炎性腸病之自體免疫性及發炎性疾病的改良α4β7整合素拮抗劑分子。
本發明提供作為α4β7整合素之抑制劑的化合物。本發明亦提供組合物(包括醫藥組合物)、包括該等化合物之套組及使用(或投與)及製造該等化合物之方法。本文所提供之化合物適用於治療由α4β7整合素介導之疾病、病症或病況。本發明亦提供用於治療之化合物。本發明進一步提供用於治療由α4β7整合素介導之疾病、病症或病況之方法中的化合物。此外，本發明提供化合物之用途，其用於製造供治療由α4β7整合素介導之疾病、病症或病況的藥物。
在一個態樣中，提供一種具有式I結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image005
； L係選自一鍵、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*及-N(H)-C(O)-*；且*指示L與R1 之連接點； R1 係選自A1 、A2 、A3 及A4 ； A1 為含有一至五個獨立地選自S、N及O之雜原子或基團的5員至10員雜芳基；其中A1 視情況包含一至三個C(O)；且其中A1 視情況經一至六個RA1 取代； A2 為視情況經一至六個RA1 取代之C6-10 芳基； A3 為-NR1a R1b ；且 A4 為C5-10 環烷基或5員至14員雜環基；其中A4 視情況經一至四個RA1 取代； 各RA1 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-S(O)m -C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基； RA1 之各C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基； RA1 之各C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一至三個R1c 取代；其中各R1c 係獨立地選自C1-4 烷氧基、羥基、氰基、-NR1a R1b 、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基；其中R1c 之各C3-8 環烷基及3員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個R1d 取代；且 各R1d 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基； R2 係選自C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基及3員至10員雜環基；其中R2 視情況經一至六個RB1 取代；且其中各RB1 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷基、C1-8 鹵烷氧基、-NR2a R2b 、-R2e -NR2a R2b 、-NR2a S(O)n R2c 、-S(O)m -R2c 、-R2e -S(O)m -R2c 、-S(O)n NR2a R2b 、-CONR2a R2b 、COOR2b 、-NR2a COOR2b 、-NR2a COR2c 、C3-12 環烷基、3員至12員雜環基及C6-10 芳基；且 RB1 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 鹵烷氧基獨立地視情況經一至兩個R2d 取代； RB1 之各C6-10 芳基及5員至6員雜芳基獨立地視情況經一至四個R2f 取代； RB1 之各C3-12 環烷基及3員至12員雜環基獨立地視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：一至六個獨立地選自=CR2a R2b 之基團及R2f ； 各R2a 及R2b 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及3員至8員雜環基； R2a 及R2b 之各C1-6 烷基及C1-8 鹵烷基視情況經一至三個Raa 取代，其中各Raa 係獨立地選自羥基、氰基、-NR1a R1b 、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Raa 之各C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基；且 R2a 及R2b 之各C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及3員至8員雜環基視情況經一至三個Rbb 取代；其中各Rbb 係獨立地選自鹵基、羥基、氰基、-NR1a R1b 、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rbb 之各C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基； R2c 係選自C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；R2c 之各C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基； R2c 之各C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及5員至6員雜芳基；且該5員至6員雜芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基； 各R2d 係獨立地選自氰基、疊氮基、側氧基、羥基、-NR1a R1b 、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中R2d 之各C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基； R2e 為C1-4 伸烷基； 各R2f 係獨立地選自鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基；其中R2f 之各C3-6 環烷基、C6-10 芳基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環基，且 R3 係選自H、C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-C(O)NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-O-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C3-8 環烷基、-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4 伸烷基-4員至6員雜環基；且 R3 之各C3-8 環烷基、-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4 伸烷基-(4員至6員雜環基)視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基之基團取代；或 R3 與連接至R9 之N一起形成5員雜環基；其中該5員雜環基視情況經一至兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C6-10 芳基；其中該C6-10 芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基； 各R4 、R5 、R6 、R7 及R8 係獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基及C3-6 環烷基； R9 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基； 各R1a 及R1b 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； m係選自0、1及2；且 n為1或2。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2018年10月30日申請之美國臨時申請案第62/752,848號之優先權，該臨時申請案出於所有目的全文併入本文中。 定義及通用參數
以下描述闡述例示性方法、參數及其類似者。然而，應認識到，此描述並不意欲限制本發明之範疇，而是替代地經提供作為例示性實施例之描述。
如本說明書中所用，以下字語、片語及符號一般意欲具有如在下文中所闡述之含義，但使用其之上下文另有指示之情況除外。
不在兩個字母或符號之間的短劃(「-」)用以指示取代基之連接點。舉例而言，-CONH2 經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之短劃為出於方便之目的；可具有或不具有一或多個短劃之情況下描繪化學基團而不會丟失其普通含義。穿過結構中之線所劃之波浪線指示基團之連接點。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不指示或暗示方向性。
在如下所示，例如
Figure 02_image007
之化學基團上的彎曲線指示連接點，亦即，其顯示將該基團連接至另一所描述基團之斷裂鍵。
前綴「Cu-v 」指示之後的基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-8 烷基」指示烷基具有1至8個碳原子。
本文中，對「約」一個值或參數之提及包括(及描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量± 10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量± 5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量± 1%。此外，術語「約X」包括「X」之描述。此外，除非上下文另有明確規定，否則單數形式「一」及「該」包括複數個提及物。因此，例如對「化合物」之提及包括複數種此化合物，且對「分析」之提及包括對熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效物的提及。
「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。如本文所用，烷基具有1至20個碳原子(亦即，C1-20 烷基)、1至8個碳原子(亦即，C1-8 烷基)、1至6個碳原子(亦即，C1-6 烷基)或1至4個碳原子(亦即，C1-4 烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定數目個碳之烷基藉由化學名稱命名或藉由分子式鑑別時，可涵蓋具有彼數目個碳之所有位置異構體；因此，舉例而言，「丁基」包括正丁基(亦即，-(CH2 )3 CH3 )、第二丁基(亦即，-CH(CH3 )CH2 CH3 )、異丁基(亦即，-CH2 CH(CH3 )2 )及第三丁基(亦即，-C(CH3 )3 )；且「丙基」包括正丙基(亦即，-(CH2 )2 CH3 )及異丙基(亦即，-CH(CH3 )2 )。
「伸烷基」(包括作為其他基團之部分的彼等伸烷基)係指分支鏈及非分支鏈二價「烷基」。如本文所用，伸烷基具有1至20個碳原子(亦即，C1-20 伸烷基)、1至8個碳原子(亦即，C1-8 伸烷基)、1至6個碳原子(亦即，C1-6 伸烷基)或1至4個碳原子(亦即，C1-4 伸烷基)。實例包括：亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基或1,2-二甲基伸乙基。除非另有說明，否則定義伸丙基及伸丁基包括具有相同碳數之所討論基團的所有可能的異構形式。因此，舉例而言，伸丙基亦包括1-甲基伸乙基，且伸丁基包括1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基。
「烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20 烯基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8 烯基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6 烯基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4 烯基)的脂族基。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個碳碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20 炔基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8 炔基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6 炔基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4 炔基)的脂族基。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。
「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。「鹵烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。
「醯基」係指基團-C(=O)R，其中R為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可如本文所定義視情況經取代。醯基之實例包括甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。
「芳基」係指具有單個環(例如單環)或多個環(例如雙環或三環)之包括稠合系統的芳族碳環基。如本文所用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即，C6-20 芳基)、6至12個碳環原子(亦即，C6-12 芳基)或6至10個碳環原子(亦即，C6-10 芳基)。芳基之實例包括苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基環稠合，則所得環系統為雜芳基。
「疊氮基」係指基團-N3 。
「氰基」或「甲腈」係指基團-CN。
「環烷基」係指具有單個環或多個環之包括稠合、橋連及螺環系統的飽和或部分飽和環烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即具有至少一個雙鍵之環基)。如本文所用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C3-20 環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C3-12 環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C3-10 環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C3-8 環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C3-6 環烷基)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基亦包括含有一或多個雙鍵之部分不飽和環系統，包括具有一個芳環及一個非芳環之稠環系統，但不包括全芳環系統。
「橋連」係指其中藉由二價取代基，諸如伸烷基或伸雜烯基或單一雜原子使環上之不相鄰原子接合的環稠合。
Figure 108139338-A0101-12-0018-1
啶基及金剛烷基為橋連環系統之實例。
術語「稠合」係指環結合至相鄰環。
「螺」係指藉由同一碳原子處之兩個鍵接合的環取代基。螺基之實例包括1,1-二乙基環戊烷、二甲基-二氧雜環戊烷及4-苯甲基-4-甲基哌啶，其中該環戊烷及哌啶分別為螺取代基。
「鹵素」或「鹵基」包括氟、氯、溴及碘。「鹵烷基」係指如上文所定義之非分支鏈或分支鏈烷基，其中一或多個氫原子經鹵素置換。舉例而言，在殘基經超過一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目的前綴來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為(但不一定為)相同鹵素。鹵烷基之實例包括二氟甲基(-CHF2 )及三氟甲基(-CF3 )。
如本文所用之術語「雜環基」或「雜環」係指在環中具有至少一個雜原子(亦即，至少一個選自O、N、S、S(O)、S(O)2 及N氧化物基團之環雜原子)的單個飽和或部分不飽和非芳族環或非芳族多環系統。除非另有說明，否則雜環基具有3至約20個環原子，例如3至12個環原子、例如3至10個環原子、例如5至10個環原子或例如5至6個環原子。因此，該術語包括環中具有約1至6個環碳原子及約1至3個獨立地選自由氧、氮及硫組成之群的環雜原子的單個飽和或部分不飽和環(例如3、4、5、6或7員環)。多縮合環(例如雙環雜環基)系統之環在價數要求允許時可經由稠合、螺接及橋接鍵彼此連接。雜環包括(但不限於)源自以下之基團：氮雜環丁烷、氮丙啶、咪唑啶、嗎啉、環氧乙烷(環氧化物)、氧雜環丁烷、哌嗪、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、四氫-2H-硫代哌喃1,1-二氧化物、
Figure 108139338-A0101-12-0018-1
啶、N-溴吡咯啶、N-氯哌啶及其類似者。雜環包括螺環，諸如氮雜或側氧基-螺庚烷。雜環基亦包括含有一或多個雙鍵之部分不飽和環系統，其包括具有一個芳環及一個非芳環之稠環系統，但不包括全芳環系統。實例包括二氫喹啉，例如3,4-二氫喹啉；二氫異喹啉，例如1,2-二氫異喹啉；二氫咪唑；四氫咪唑等；吲哚啉；異吲哚啉；異吲哚酮(例如異吲哚啉-1-酮)；靛紅；二氫酞嗪；喹啉酮；螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮；及其類似物。雜環之另外實例包括例如3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氧雜-7,9-二氮雜雙環[3.3.1]壬烷基及六氫吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基。
「羥基(hydroxyl)」及「羥基(hydroxy)」可互換使用且係指-OH。「側氧基」係指基團(=O)或(O)。在存在化合物之互變異構形式之情況下，羥基與側氧基可互換。
「雜芳基」係指芳族基，包括具有芳族互變異構體或共振結構，具有單個環、多個環或多個稠環之基團，其中環中之至少一個雜原子，亦即一或多個環雜原子係獨立地選自氮、氧及硫，其中氮或硫可經氧化。因此，該術語包括具有一或多個環狀O、N、S、S(O)、S(O)2 及N氧化物基團之環。該術語包括具有一或多個環狀C(O)基團之環。如本文所用，雜芳基包括5至20個環原子(亦即，5員至20員雜芳基)、5至12個環原子(亦即，5員至12員雜芳基)或5至10個環原子(亦即，5員至10員雜芳基)及1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，及雜原子之氧化形式。雜芳基之實例包括吡啶-2(1H)-酮、噠嗪-3(2H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、喹啉-2(1H)-酮、嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、噠嗪基、苯并噻唑基及吡唑基。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。
「磺醯基」係指基團-S(O)2 R，其中R為烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、雜芳基或芳基。磺醯基之實例為甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺醯基及甲苯磺醯基。
除非另有指示，否則每當基團之圖形表示以單鍵氮原子結束時，彼基團表示-NH基團。類似地，除非以其他方式表述，否則考慮到熟習此項技術者之知識，暗示及認為在必要時存在氫原子以完整價數或提供穩定性。
可使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」、「伸芳基(arylene或arylenyl)」。此外，除非明確指示，否則在基團之組合在本文中稱作一個部分例如芳基烷基時，最後提及之基團含有該部分連接至分子之其餘部分所使用的該原子。
術語「視情況存在」或「視情況」意指隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任何一或多個氫原子可經除氫以外之部分置換或可不經置換。
術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫原子經一或多個除氫以外之取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮或其組合。本文不欲包括藉由用無限地附加之其他取代基(例如，具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基本身由經取代芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代雜烷基取代等等)定義取代基所獲得之聚合物或類似無限結構。除非另外指出，否則本文所描述之化合物中的連續取代之最大數目為三。舉例而言，用兩個其他經取代芳基連續取代經取代芳基受限於經(經(經取代芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此類不允許之取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中所定義之其他化學基團。舉例而言，術語「經取代之芳基」包括(但不限於) 「烷基芳基」。除非另有規定，否則在基團經描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。
在一些實施例中，術語「經取代烷基」係指具有一或多個包括以下之取代基的烷基：羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在另外實施例中，「經取代之環烷基」係指具有一或多個包括以下之取代基道環烷基：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、側氧基及羥基；「經取代之雜環基」係指具有一或多個包括以下之取代基的雜環基：烷基、鹵烷基、雜環基、環烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、鹵基、側氧基及羥基；「經取代之芳基」係指具有一或多個包括以下之取代基的芳基：鹵基、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基及氰基；「經取代之雜芳基」係指具有一或多個包括以下之取代基的雜芳基：鹵基、烷基、鹵烷基、雜環基、雜芳基、烷氧基及氰基，且「經取代之磺醯基」係指基團-S(O)2 R，其中R經一或多個包括以下的取代基取代：烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在其他實施例中，該一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均未經取代。
化合物中之一些以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此處於平衡。舉例而言，含醯胺化合物可與亞胺酸互變異構體平衡存在。不論展示何種互變異構體且不論互變異構體之間的平衡性質如何，一般熟習此項技術者均將化合物理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，含醯胺化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構體。同樣，含亞胺酸化合物應理解為包括其醯胺互變異構體。
本文中所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2 H (氘，D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。經各種同位素標記之本發明化合物係例如其中併有諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素的彼等化合物。此等經同位素標記之化合物可適用於代謝研究；反應動力學研究；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子放射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。
本發明亦包括本發明之化合物，其中1至n個連接至碳原子之氫經氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此當向哺乳動物(尤其人類)投與時，適用於增加本發明之任何化合物之半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質合成此類化合物。
本發明的經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄相關(ADME)。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數之改良。經18 F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用易於獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此情形下，將氘視為本發明化合物之取代基。
可藉由同位素增濃因子來界定此類較重同位素(尤其氘)之濃度。在本發明之化合物中，未明確指定為特定同位素之任何原子意在表示該原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當位置被明確指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，明確指定為氘(D)之任何原子意在表示氘。
在許多情況下，本發明之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
術語給定化合物之「醫藥學上可接受之鹽」係指保留所給定化合物之生物學有效性及特性且在生物學上或其他方面並非不合需要的鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。僅舉例而言，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺，諸如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、經取代烷基胺、二(經取代烷基)胺、三(經取代烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、經取代烯基胺、二(經取代烯基)胺、三(經取代烯基)胺、單環、二環或三環烷基胺、單芳基、二芳基或三芳基胺或混合胺等之鹽。僅舉例而言，適合之胺的特定實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及類似者。
醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似物之鹽。
如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等張及吸收延遲劑及類似者。此類介質及藥劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中所熟知。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不相容，否則涵蓋其於治療組合物中之用途。補充活性成分亦可併入組合物中。
「治療(treatment或treating)」為用於獲得有益或所要結果(包括臨床結果)之途徑。有益或所要臨床結果可包括以下中之一或多者：a)抑制疾病或病況(例如，減少由疾病或病況產生之一或多個症狀，及/或減輕疾病或病況之程度)；b)減緩或遏制與疾病或病況相關之一或多個臨床症狀的發展(例如，穩定疾病或病況、預防或延遲疾病或病況之惡化或進展，及/或預防或延遲疾病或病況之擴散(例如轉移))；及/或c)緩解疾病，亦即，使臨床症狀消退(例如，改善疾病狀態、提供疾病或病況之部分或完全緩解、增強另一藥物之效果、延遲疾病進展、提高生活品質及/或延長存活期)。
「預防(prevention或preventing)」意謂促使疾病或病況之臨床症狀不發展的對疾病或病況之任何治療。在一些實施例中，化合物可向具有該疾病或病況之風險或具有該疾病或病況之家族史之個體(包括人類)投與。
「個體」係指已成為或將成為治療、觀察或實驗之對象的動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文所描述之方法可適用於人類治療及/或獸醫學應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物。在一個實施例中，個體為人類。
術語本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之「治療有效量」或「有效量」意謂當向個體投與時足以實現治療以得到諸如症狀改善或疾病進展減緩之治療益處的量。舉例而言，治療有效量可為足以回應於α4β7整合素活性抑制而減少疾病或病況之症狀的量。治療有效量可視待治療之個體及疾病或病況、個體之體重及年齡、該疾病或病況之嚴重度及投與方式而改變，其可容易地由一般熟習此項技術者判定。
術語「抑制」指示生物活動或過程之基線活性降低。「抑制α4β7整合素之活性」或其變異體係指相對於在不存在本申請案之化合物之情況下的α4β7整合素之活性，α4β7整合素之活性作為對存在本申請案之化合物的直接或間接反應而降低。「抑制α4β7」係指相對於在不存在本文所描述之化合物之情況下的α4β7整合素之活性，α4β7整合素活性作為對存在本文所描述之化合物的直接或間接反應而降低。在一些實施例中，α4β7整合素活性之抑制可在治療之前的同一個體或未接受治療之其他個體中進行比較。化合物
本文提供充當α4β7整合素之抑制劑的化合物。在一個態樣中，提供一種具有式(I)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image009
， R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及L如上文所定義。
在另一態樣中，提供式(II)化合物：
Figure 02_image011
； 其中R1 係選自A1 、A2 及A3 ； A1 為含有一至五個獨立地選自S、N及O之雜原子或基團的5員至10員雜芳基；其中A1 視情況包含一至三個C(O)；且其中A1 視情況經一至六個RA1 取代； A2 為視情況經一至六個RA1 取代之C6-10 芳基；且 A3 為-NR1a R1b ； 其中各RA1 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-S(O)m -C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基； 其中RA1 之各C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；且 其中RA1 之各C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一至三個R1c 取代；其中各R1c 係獨立地選自C1-4 烷氧基、羥基、氰基、-NR1a R1b 、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基；其中R1c 之各C3-8 環烷基及3員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個R1d 取代；且 其中各R1d 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基； R2 係選自
Figure 02_image013
及C3-8 環烷基； 其中各Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 係獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷氧基、-NR2a R2b 、-NR2a S(O)n R2c 、-S(O)m -R2c 、-S(O)n NR2a R2b 、-CONR2a R2b 、-NR2a COOR2b 、-NR2a COR2c 、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、3員至8員雜環基及5員至6員雜芳基； 其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 之各C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-6 烷氧基及C1-8 鹵烷氧基獨立地視情況經一至兩個R2d 取代；且 其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 之各C6-10 芳基及5員至6員雜芳基視情況經一至四個R2f 取代； 其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 之各C3-6 環烷基及3員至8員雜環基視情況經一至六個獨立地選自=CR2a R2b 及R2f 之基團取代； 其中各R2a 及R2b 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-8 鹵烷基；R2a 及R2b 之各C1-6 烷基及C1-8 鹵烷基視情況經一個選自以下之基團取代：氰基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及4員至6員雜環基；其中各C3-6 環烷基、苯基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基；且 其中R2c 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及苯基；其中R2c 之苯基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及6員雜芳基；且其中該6員雜芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基； 其中各R2d 係獨立地選自氰基、羥基、C1-4 烷氧基及-NR1a R1b ； 其中各R2f 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基；且 R2 之該C3-8 環烷基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷氧基及C1-8 鹵烷基； R3 係選自H、C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-C(O)NR1a R1b 、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-O-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 伸烷基-NR1a R1b 、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C3-8 環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4 伸烷基-(4員至6員雜環基)； 其中R3 之各C3-8 環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4 伸烷基-(4員至6員雜環基)視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基之基團取代；或 R3 與連接至R9 之N一起形成5員雜環基；其中該5員雜環基視情況經一至兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C6-10 芳基；其中該C6-10 芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基； 各R4 、R5 、R6 及R7 係獨立地選自H、鹵基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基及C3-6 環烷基； R9 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基； 各R1a 及R1b 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； m係選自0、1及2；且 n為1或2。
在另一態樣中，提供式(IIa)化合物：
Figure 02_image015
； R1 、R2 及R3 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。
在另一態樣中，提供式(IIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image017
； 其中R1 、R3 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。
在另一態樣中，提供式(IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image019
； 其中R2 及R3 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。各X1 、X2 及X3 係獨立地選自CRx1 及N；且各Rx1 係獨立地選自H及RA1 。
在另一態樣中，提供式(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image021
； R3 如上文在式(I)或式(II)中所定義。Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 如上文在式(II)中或本發明中之別處所定義。X1 、X2 、X3 及Rx1 如上文在式(IIc)中或本發明中之別處所定義。
在另一態樣中，提供式(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image023
； 其中R3 及RA1 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。Ra 、Rc 及Re 如上文在式(II)中或本發明中之別處所定義。r為選自0、1、2、3及4之整數。
在另一態樣中，提供式(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image025
； 其中R3 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。Ra 、Rc 及Re 如上文在式(II)中所定義。Rx1 如上文在式(IIc)中或本發明中之別處所定義。
在另一態樣中，提供式(IIg)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image027
； 其中R3 及RA1 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。Ra 、Rc 及Re 如上文在式(II)中或本發明中之別處所定義。p為選自0、1、2、3、4、5及6之整數。
在另一態樣中，提供式(IIh)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image029
； 其中R3 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。Ra 、Rc 及Re 如上文在式(II)中或本發明中之別處所定義。各Z1 、Z2 、Z3 、Z4 及Z5 係獨立地選自CRx1 及N；且各Rx1 係獨立地選自H及RA1 。
在另一態樣中，提供式(IIi)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image031
； 其中R1 、R3 、R2a 及R2b 如上文在式(I)或式(II)中所定義。Ra 、Rb 、Rd 及Re 如上文在式(II)中所定義。
在另一態樣中，提供式(IIj)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image033
； 其中R1 、R3 及R2d 如上文在式(I)、式(II)中或本發明中之別處所定義。Ra 、Rb 、Rd 及Re 如上文在式(II)中或本發明中之別處所定義。Y1 係選自CRy1 及N。Y2 係選自CRy1 Ry1 、NRy2 、O及S(O)2 。各Ry1 係獨立地選自H及R2f 。Ry2 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。q為選自0、1、2及3之整數。
在式(I)之一些實施例中，L為一鍵。在一些實施例中，L為-N(H)-C(O)-*，*指示L與R1 之連接點。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，R1 係選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異噁唑基、吡啶酮基、喹啉酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、噠嗪酮基、喹唑啉酮基、喹唑啉二酮基、吡啶并嘧啶二酮基及咪唑并吡啶酮基；且各R1 獨立地視情況經一至四個RA1 取代。在一些實施例中，各RA1 係獨立地選自鹵基、CN、OH、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基及-S(O)2 -C1-6 烷基。在一些實施例中，各RA1 係獨立地選自F、Cl、CN、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CHF2 及-OCH2 CF3 。在一些實施例中，各RA1 係獨立地選自F、Cl、CN、-CH3 、-CF3 、-OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 及NH2 。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image035
Figure 02_image037
；且各R1 視情況經一至三個RA1 取代。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image039
Figure 02_image041
；且各R1 視情況經一至三個RA1 取代。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，R1 為A1 或A2 ，各A1 或A2 經一至四個RA1 取代，且各RA1 係獨立地選自鹵基、CN、OH、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷氧基、-O-C3-6 環烷基、
Figure 02_image043
及-S(O)2 -C1-6 烷基。在一些實施例中，各RA1 係獨立地選自F、Cl、CN、OH、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CF3 、-SO2 CH3 及-SO2 CH2 CH3 。在一些實施例中，各RA1 係獨立地選自F、Cl、CN、NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CF3 、-OCH3 及-CH2 OCH2 CH3 。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image045
，各R1 視情況經一至三個RA1 取代。在一些實施例中，各RA1 係獨立地選自F、Cl、CN、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CHF2 及-OCH2 CF3 。在一些實施例中，各RA1 係獨立地選自F、Cl、CN、NH2 、-CH3 、-CF3 、-OCH3 及-CH2 OCH2 CH3 。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，R1 為
Figure 02_image047
，其視情況經一至三個RA1 取代。在一些實施例中，各RA1 係獨立地選自F、Cl、CN、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CHF2 及-OCH2 CF3 。在一些實施例中，各RA1 係獨立地選自-CH3 、-OCH3 及-CF3 。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，R1 為視情況經一至三個RA1 取代之
Figure 02_image049
。在一些實施例中，各RA1 係獨立地選自F、Cl、CN、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CHF2 及-OCH2 CF3 。在一些實施例中，各RA1 係獨立地選自-CH3 、-OCH3 及-CF3 。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，R1 為視情況經一至三個RA1 取代之苯基；且各RA1 係獨立地選自F、Cl、CN、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 OCH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CHF2 及-OCH2 CF3 。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，R1 係選自
Figure 02_image051
Figure 02_image053
。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，R1 為-N(R1a )(R1b )。在一些實施例中，R1 為-NH2 。在一些實施例中，R1 為-NH(CH3 )。在一些實施例中，R1 為-N(CH3 )2 。
在式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIc)之一些實施例中，R2 為
Figure 02_image055
。在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，各Ra 及Re 係獨立地選自H、F、Cl、CN、CH3 、-OCH3 及-CF3 。在一些實施例中，Ra 及Re 兩者為F。在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，各Rb 及Rd 係獨立地選自H、F、Cl、CN、CH3 、-OCH3 及-CF3 。在一些實施例中，Rb 及Rd 兩者為H。
在式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)之一些實施例中，Rc 係選自H、鹵基、C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、-NR2a R2b 、-S(O)n NR2a R2b 、C3-6 環烷基及3員至8員雜環基。在一些實施例中，Rc 係選自-NR2a R2b 、-S(O)n NR2a R2b 及3員至6員雜環基。在一些實施例中，Rc 為-NR2a R2b 。在一些實施例中，R2a 係選自H及C1-4 烷基。在一些實施例中，Rc 為-NHR2b 。在一些實施例中，R2b 係選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基。在一些實施例中，R2b 為C1-6 鹵烷基。在一些實施例中，R2b 為-C1-5 伸烷基-CF3 。在一些實施例中，R2b 係選自-亞甲基-CF3 、-伸乙基-CF3 、-伸丙基-CF3 、-伸丁基-CF3 及-伸戊基-CF3 。在一些實施例中，R2b 為經苯基取代之-C1-5 伸烷基-CF3 。在一些實施例中，苯基經一或三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，苯基經一個選自以下之基團取代：F、Cl、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 及-CF3 。
在式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)之一些實施例中，Rc 為H、-CHF2 、
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
。
在式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)之一些實施例中，Rc 係選自
Figure 02_image063
Figure 02_image065
Figure 02_image067
。
在式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)之一些實施例中，Rc 為視情況經一至三個R2f 取代之3員至8員雜環基。在一些實施例中，Rc 為3員至8員螺接、稠合或橋接雜環基。在一些實施例中，Rc 係選自氮雜環丁烷基、氮雜環丙烷基、咪唑啶基、嗎啉基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、1,1-二氧化物-硫嗎啉基及
Figure 108139338-A0101-12-0018-1
啶基；各Rc 視情況經一至三個R2f 取代。在一些實施例中，Rc 係選自嗎啉基、哌啶基、四氫哌喃基及吡咯啶基；其中之每一者視情況經一至三個R2f 取代。各R2f 係獨立地選自鹵基、羥基、氰基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，各R2f 係獨立地選自F、Cl、CN、-OH、-CH3 、-CH(CH3 )2 及-CF3 。
在式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)之一些實施例中，Rc 係選自
Figure 02_image069
Figure 02_image071
，且各Rc 視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C3-6 環烷基及-CH2 C3-6 環烷基。在一些實施例中，各Rc 視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、OH、CN、NH2 、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 及環丙基。在一些實施例中，各Rc 視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 及-CF3 。
在式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)之一些實施例中，Rc 係選自
Figure 02_image073
，且各Rc 視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基之基團取代。在一些實施例中，各Rc 視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、OH、CN、NH2 、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、C3-6 環烷基及-CH2 C3-6 環烷基。在一些實施例中，各Rc 視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 及-CF3 。
在式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)之一些實施例中，Rc 係選自
Figure 02_image075
Figure 02_image077
Figure 02_image079
。在一些實施例中，Rc 係選自
Figure 02_image081
Figure 02_image083
Figure 02_image085
。
在式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)之一些實施例中，Rc 係選自
Figure 02_image087
Figure 02_image089
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
Figure 02_image095
。在一些實施例中，Rc 係選自
Figure 02_image097
Figure 02_image099
。
在式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)之一些實施例中，Rc 為
Figure 02_image101
。在一些實施例中，Rc 為
Figure 02_image103
。
在式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)之一些實施例中，Rc 為-NHS(O)2 R2c ，R2c 係選自C1-4 烷基、苯基及C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，R2c 係選自-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 及-CF3 。在一些實施例中，R2c 為視情況經吡啶基取代之苯基，且吡啶基視情況經鹵基取代。在一些實施例中，吡啶基視情況經F取代。在一些實施例中，Rc 為
Figure 02_image105
。
在式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)或式(IIh)之一些實施例中，Rc 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基。在一些實施例中，Rc 係選自H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 及-CH2 CF3 。在一些實施例中，Rc 係選自H及-CF3 。
在式(I)、式(II)、式(IIa)或式(IIc)之一些實施例中，R2 為視情況經一或兩個獨立地選自C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基之基團取代的環己基。在一些實施例中，R2 為視情況經一個選自以下之基團取代的環己基：-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 F、-CHF2 及-CF3 。在一些實施例中，R2 為經-CF3 取代之環己基。在一些實施例中，R2 係選自
Figure 02_image107
Figure 02_image109
。在一些實施例中，R2 係選自
Figure 02_image111
。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，R3 係選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2 C(O)N(CH3 )2 、-(CH2 )2 N(CH2 CH3 )2 、-CH2 -O-C(O)CH3 、-(CH2 )2 -O-C(O)CH3 、-CH2 -O-C(O)C(CH)3 、-(CH2 )2 -O-C(O)C(CH)3 、-CH2 -O-C(O)-O-CH3 、-CH2 -O-C(O)-O-CH2 CH3 、-CH2 -O-C(O)-O-CH(CH3 )2 、-CH2 -O-C(O)-O-C (CH3 )3 、-(CH2 )2 C(O)CH3 、
Figure 02_image113
。在一些實施例中，R3 為H。
在式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)或式(IIj)之一些實施例中，R3 為甲基。在一些實施例中，R3 為乙基。在一些實施例中，R3 為丙基。
在式(I)或式(II)之一些實施例中，各R4 、R5 、R6 、R7 及R8 係獨立地選自H、F、Cl、CN、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-OCH3 。在一些實施例中，各R4 、R5 、R6 、R7 及R8 係獨立地選自H、F、-CH3 及-CF3 。在一些實施例中，各R4 、R5 、R6 、R7 及R8 為H。
在式(I)之一些實施例中，R9 係選自H、-CH3 及CF3 。在一些實施例中，R9 為H。在一些實施例中，各R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R9 為H。
在式(IIc)或式(IId)之一些實施例中，X1 、X2 及X3 為CRx1 。在一些實施例中，X1 為N；且X2 及X3 為CRx1 。在一些實施例中，X1 及X2 為CRX1 ；且X3 為N。在式(IIc)、式(IId)、式(IIf)或式(IIh)之一些實施例中，各Rx1 係獨立地選自H、F、Cl、CN、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 及-OCH3 。在一些實施例中，各Rx1 係獨立地選自H、F、Cl、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CF3 、-OCH3 及-OCF3 。
在式(IIe)之一些實施例中，r係選自1、2、3及4。在一些實施例中，r係選自1、2及3。
在式(IIg)之一些實施例中，p係選自1、2、3及4。在一些實施例中，p係選自1、2及3。
在式(IIh)之一些實施例中，Z1 為N，且Z2 、Z3 、Z4 及Z5 為CRx1 。在一些實施例中，Z2 為N，且Z1 、Z3 、Z4 及Z5 為CRx1 。在一些實施例中，Z3 為N，且Z1 、Z2 、Z4 及Z5 為CRx1 。
在式(IIj)之一些實施例中，Y1 為CH或N。在一些實施例中，Y1 為N。在一些實施例中，Y2 係選自CH2 、NRy2 、O及S(O)2 。在一些實施例中，Y1 為N，且Y2 為O。在一些實施例中，Y1 為N，且Y2 為CH2 。在一些實施例中，Y1 為N，且Y2 為S(O)2 。在一些實施例中，各R2d 係獨立地選自F、OH、-CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 及-CF3 。在一些實施例中，R2d 為-CF3 。
在式(IIj)之一些實施例中，q係選自0及1。在一些實施例中，q為1。
在一個實施例中，本發明化合物係選自實例1至實例96。
在一個實施例中，本發明化合物係選自實例97至實例121。
在一個實施例中，本發明化合物係選自：
Figure 02_image115
Figure 02_image117
Figure 02_image119
Figure 02_image121
。
亦提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物，其中1至n個連接至碳原子之氫原子可經氘原子或D置換，其中n為分子中之氫原子之數目。如此項技術中已知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。此類化合物可增加代謝抗性，且因此當向哺乳動物投與時，可適用於增加本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之半衰期。參見例如，Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。藉由此項技術中熟知之手段，例如藉由採用其中一或多個氫原子已經氘置換之起始物質合成此類化合物。
在一些實施例中，本發明化合物含有一至六個氘(2 H，或D)。在一些實施例中，Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 中之一者含有一至六個D。在一些實施例中，Re 含有一至六個D。在一些實施例中，Re 為CD3 。
亦提供本文所描述之化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質適用於製備適合於獸醫學或人類醫藥用途之醫藥組合物。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括例如與無機酸所成之鹽及與有機酸所成之鹽。另外，若本文所描述之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸鹽溶液鹼化來獲得游離鹼。反之，若產物為游離鹼，則可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將該游離鹼溶解於適合之有機溶劑中且用酸處理該溶液來產生加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒性醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。
「溶劑合物」係藉由溶劑與化合物之相互作用形成。亦提供本文所描述之化合物之鹽的溶劑合物。亦提供本文所描述之化合物之水合物。
「前藥」為藥物的生物學上無活性之衍生物，其在向人體投與後根據某一化學或酶路徑而轉化為生物學上活性之母體藥物。
在某些實施例中，提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或混合物的光學異構體、外消旋體或其其他混合物。在彼等情況下，單一對映異構體或非對映異構體(亦即光學活性形式)可藉由不對稱合成或藉由外消旋體之解析獲得。外消旋體之解析可例如藉由習知方法實現，諸如在存在解析劑之情況下之結晶或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)管柱之層析。另外，亦提供本文所描述之羥脒(hydroxyamidine)化合物之Z形式及E形式(或順式形式及反式形式)。特定而言，即使僅為碳碳雙鍵以及羥脒鍵兩者指定一個命名，亦包括Z形式及E形式。
在未指定但存在對掌性時，應理解，實施例係針對特定非對映異構性或對映異構性增濃形式；或此類化合物之外消旋或非外消旋混合物。
「對映異構體」為一對彼此為不可重疊鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。處於除1:1以外之比率的對映異構體之混合物為「非對掌性(scalemic)」混合物。
「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子但彼此不為鏡像之立體異構體。
「滯轉異構體」為由於單鍵周圍的受阻旋轉而產生的立體異構體，其中在鍵周圍旋轉的阻障足夠高以允許分離個別立體異構體。
本文所提供之組合物包括本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物，可包括外消旋混合物或含有對映異構過量之一種對映異構體或單一非對映異構體或非對映異構體混合物的混合物。此等化合物之所有此類異構形式明確地包括在本文中，如同明確地及個別地列舉每一種異構形式一般。
在某些實施例中，亦提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體或混合物之螯合物、非共價錯合物及其混合物。「螯合物」係藉由使化合物在兩個(或更多個)點處配位至金屬離子來形成。「非共價錯合物」係藉由化合物與另一分子之相互作用來形成，其中在該化合物與該分子之間不形成共價鍵。舉例而言，錯合可經由凡得瓦爾相互作用、氫鍵結及靜電相互作用(亦稱作離子鍵結)發生。 化合物之治療性用途
本文所描述之方法可應用於活體內或離體細胞群體。「活體內」意謂在活的個體內，如在動物或人類內。在此上下文中，可在個體中在治療學上使用本文所描述之方法。「離體」意謂在活的個體外部。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣本，包括自個體獲得之體液或組織樣本。此類樣本可藉由此項技術中熟知之方法獲得。例示性生物體液樣本包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣本包括腫瘤及其生檢體。在此上下文中，本發明可用於各種目的，包括治療及實驗目的。舉例而言，本發明可離體使用以針對給定適應症、細胞類型、個體及其他參數確定α4β7整合素抑制劑之投與的最佳時程及/或劑量。自此類用法搜集之資訊可用於實驗目的或臨床中以設定活體內治療方案。本發明可適合之其他離體用途如下文描述或對熟習此項技術者而言將顯而易見。所選化合物可進一步經表徵以檢查在人類或非人類個體中之安全性或耐受劑量。此類特性可使用熟習此項技術者通常已知之方法檢查。
在一些實施例中，本文所描述之化合物，例如式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)或式(IIj)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物可用於治療患有或懷疑患有對α4β7整合素活性抑制具有反應或認為對其具有反應之疾病病狀、病症及病況(亦統稱為「適應症」)的個體。在一些實施例中，本文所描述之化合物可用於抑制α4β7整合素之活性。在一些實施例中，本文所描述之化合物可用於抑制過度或破壞性免疫反應或諸如癌細胞之細胞之生長或增殖，或抑制免疫抑止。方法
在一些實施例中，本發明提供適用作α4β7整合素之抑制劑的本文所描述之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種治療發炎性疾病或病況的方法，其包含投與本文所描述之化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物以及至少一種另外治療劑及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明提供一種用於治療之本文所描述之化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種本文所描述之化合物，其用於製造供治療本文所提供之疾病或病況的藥物。
在一些實施例中，提供一種本文所描述之化合物，其適用於治療患者的能夠藉由抑制α4β7整合素治療之疾病或病況。可用本文所描述之化合物治療之疾病或病況包括實體腫瘤、糖尿病、發炎性疾病、移植物抗宿主疾病、原發性硬化性膽管炎、HIV、自體免疫疾病、發炎性腸病(IBD)、酒精性肝炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)及狼瘡性腎炎。
在一些實施例中，提供一種本文所描述之化合物，其適用於治療患者的至少部分由α4β7整合素介導之發炎性疾病或病況。
「投與(Administering或administration)」係指向患者遞送一或多種治療劑。在一些實施例中，投與為單一療法，其中本文所描述之化合物為向需要治療之患者投與的唯一活性成分。在另一實施例中，投與為共同投與，使得兩種或更多種治療劑在治療時程期間一起遞送。在一些實施例中，兩種或更多種治療劑可共調配為單一劑型或「組合劑量單元」，或分開調配且隨後組合為組合劑量單元，如通常用於以單層或雙層錠劑或膠囊形式靜脈內投與或經口投與一般。
在一些實施例中，本文所描述之化合物係以有效量，諸如每劑該化合物約0.1 mg至約1000 mg向有需要之人類患者投與。在一些實施例中，有效量為每劑約0.1 mg至約400 mg。在一些實施例中，有效量為每劑約0.1 mg至約300 mg。在一些實施例中，有效量為每劑約0.1 mg至約200 mg。在一些實施例中，有效量為每劑約1 mg至約100 mg。在其他實施例中，有效量為每劑約1 mg、約3 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約18 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約60 mg、約80 mg、約100 mg、約200 mg或約300 mg。
在一些實施例中，本文所描述之化合物及至少一種另外治療劑係以各藥劑之有效量(獨立地約0.1 mg至約1000 mg每劑化合物或調配物每劑/化合物)向有需要之人類患者投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物及另外化合物之組合治療的有效量獨立地為每劑每化合物約0.1 mg至約200 mg。在一些實施例中，本文所描述之化合物及另外化合物之組合治療的有效量獨立地為每劑每化合物約1 mg至約100 mg。在其他實施例中，本文所描述之化合物及另外化合物之組合治療的有效量為每一組分每劑約1 mg、約3 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約18 mg、約20 mg、約30 mg、約40 mg、約60 mg、約80 mg、約100 mg、約200 mg或約500 mg。
在一些實施例中，本文所描述之化合物之劑量及/或本文所描述之化合物之劑量及/或另外治療劑之劑量之組合係投與每天一次、每天兩次或每天三次。在又一實施例中，本文所描述之化合物之劑量及/或另外治療劑之劑量係在第一天以每化合物約0.1 mg至約1000 mg之起始劑量投與，且接著以本文所描述之化合物及/或一或多種另外治療劑或療法之常規方案每天或每隔一天或每週投與，持續至多一個月。對於多組分藥物方案之每一組分，維持劑量可為約0.1 mg至約1000 mg，每天一次、每天兩次、每天三次或每週。合格照護者或治療醫師瞭解特定患者或特定呈現病況之最佳劑量方案，且將為該患者制定適當治療方案。因此，在另一實施例中，合格照護者能夠定製本文所描述之化合物及/或如本文所揭示之另外治療劑的劑量方案以符合患者之特定需求。因此，應理解，實際上投與的本文所描述之化合物之劑量及另外治療劑之劑量通常將由醫師根據相關情況，包括待治療之病況、所選投與途徑、投與之實際化合物(例如鹽或游離鹼)及其相對活性、個別患者之年齡、體重及反應、患者之症狀的嚴重度及其類似者來確定。
共同投與亦可包括投與組分藥物,例如一或多種本文所描述之化合物及一或多種另外(例如第二、第三、第四或第五)治療劑。一或多種本文所描述之化合物及一或多種另外治療劑之此組合可視各藥劑或該組合之藥物動力學及/或藥效學特性而定在各投與之合理時間段(例如約1分鐘至24小時)內同時或按順序(一種接一種)投與。共同投與亦可涉及用固定組合進行之治療，其中治療方案中之藥劑可在固定劑量或組合劑量介質(例如固體、液體或氣溶膠)中組合。在一些實施例中，套組可用於投與藥物或藥物組分。
因此，本發明之一些實施例為一種治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況的方法，其包含投與治療有效量的一或多種本文所描述之化合物及一或多種另外治療劑之調配物，包括例如經由套組向有需要之患者投與。應理解，合格照護者將投與或指導投與治療有效量之本發明化合物或化合物組合中之任一者。
「靜脈內投與」係將物質直接投與至靜脈中或「靜脈內」投與。相較於其他投與途徑，靜脈內(IV)途徑為在全身遞送流體及藥物治療之較快方式。輸注泵可允許對所遞送藥物治療之流速及總量進行精確控制。然而，在流速變化不會具有嚴重後果的情況下，或若泵不可獲得，則常常簡單地藉由將袋子置放在高於患者之水平面處且使用夾具調節速率來使滴液流動。或者，若患者需要高流速且IV接入裝置具有適應其之足夠大的直徑，則可使用快速輸注器。此為置放於流體袋周圍以迫使流體進入患者之可充氣臂帶或亦可加熱所輸注之流體的類似電氣裝置。當患者僅在某些時間需要藥物治療時，使用不需要另外流體的間歇輸注。雖然可使用與靜脈內滴液(泵或重力滴液)相同之技術，但在已提供藥物治療之全部劑量之後，自IV接入裝置斷開管。一些藥物治療亦係藉由IV推送或推注給與，意謂將注射器連接至IV接入裝置且直接注射藥物治療(若該藥物治療可能刺激靜脈或引起過快效應，則需緩慢注射)。一旦已將藥物注射至IV管之流體流中，必須存在一些確保其自管流至患者的構件。通常，此藉由使流體流正常流動且藉此攜帶藥物進入血流中來實現；然而，在注射後，有時使用第二流體注射(作為「沖洗劑」)以將藥物更迅速推入血流中。因此，在一些實施例中，本文所描述之化合物或化合物組合可藉由IV投與單獨投與或與藉由經口或非經腸途徑投與治療方案之某些組分來組合投與。
「經口投與」係物質經由口腔服用之投與途徑，且包括經頰、唇下及舌下投與，以及除非經由例如管使藥物治療不與任何口腔黏膜直接接觸，則經腸投與及經由呼吸道投與。供經口投與治療劑之典型形式包括使用錠劑或膠囊。因此，在一些實施例中，本文所描述之化合物或化合物組合可藉由經口途徑單獨投與或與藉由IV或非經腸途徑投與治療方案之某些組分來組合投與。醫藥調配物
本文所描述之化合物可呈醫藥調配物形式投與。本發明涵蓋之醫藥調配物/組合物除載劑以外亦包含本文所描述之化合物或本文所描述之化合物視情況與另外治療劑組合的組合。
本發明涵蓋之醫藥調配物/組合物亦可意欲用於藉由注射投與且包括水溶液、油性懸浮液、乳液(使用芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油)以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液，及類似醫藥媒劑。於生理鹽水中之水溶液亦習知用於注射。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物(及其適合混合物)、環糊精衍生物及植物油。恰當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。預防微生物之作用可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物)實現。
無菌可注射溶液係藉由在具有如上文所列舉或視需要之各種其他成分的適當溶劑中併入所需量之組分化合物，隨後過濾滅菌來製備。一般而言，分散液係藉由將各種滅菌活性成分併入含有基礎分散介質及/或來自上文列舉之彼等的其他所需成分的無菌媒劑中來製備。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，其自先前無菌過濾之活性成分溶液產生活性成分加任何另外所需成分之粉末。
在製備包含視情況與適用於目的之另外藥劑/療法組合的本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物時，活性成分通常由賦形劑或載劑稀釋及/或藉由可呈膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此載劑封閉或與其混合。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為充當活性成分之媒劑、載劑或介質之固體、半固體或液體物質(如上)。因此，該等組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達20重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉劑。
適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。
可調配本發明之組合物以便在藉由採用此項技術中已知之程序投與患者之後，提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。在一些實施例中，使用持續釋放調配物。用於經口投與之控制釋放遞藥系統包括含有經聚合物包衣之儲集囊或藥物-聚合物基質調配物之滲透泵系統及溶解系統。
某些組合物較佳調配為單位劑型。術語「單位劑型」或「組合劑量單元」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元，各單元含有預定量之一或多種活性物質(例如本文所描述之化合物，視情況與另外治療劑組合，經計算以產生所要效果，與適合醫藥賦形劑組合於例如錠劑、膠囊、安瓿或用於注射之小瓶中)。然而，應理解，實際上投與之各活性劑之量將鑒於相關情形，包括待治療之病況、所選投與途徑、投與之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、重量及反應、患者之症狀的嚴重度及其類似情況而由醫師確定。
對於製備固體組合物，諸如錠劑，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質組合物時，其意謂活性成分均勻分散在整個組合物中，以使得該組合物可容易地再分為同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
包含視情況與第二藥劑組合的本文所描述之本發明化合物的錠劑或丸劑可包覆包衣或以其他方式混配以提供得到延長作用優勢的劑型或保護胃免受酸性條件影響。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量要素，後者呈前者上之包膜形式。在一些實施例中，內部劑量要素可包含本文所描述之化合物，且外部劑量要素可包含第二或另外治療劑，或反之亦然。或者，組合劑量單元可呈並排組態，如呈膠囊或錠劑，其中錠劑或膠囊之一個部分或一半填充有本文所描述之化合物之調配物，而錠劑或膠囊之另一部分或一半包含另外治療劑。
各種材料可用於此類腸溶層或腸溶包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。一般熟習此項技術者瞭解用於製備各劑本文中所揭示之調配物的技術及材料。
「持續釋放調配物」或「延長釋放調配物」為經設計以歷經延長之時間段將治療劑緩慢釋放至體內的調配物，而「立即釋放調配物」為經設計以歷經縮短之時間段將治療劑快速釋放至體內的調配物。在一些情況下，立即釋放調配物可經包覆包衣以使得治療劑僅在到達體內所要目標(例如胃)後才釋放。一般熟習此項技術者能夠在不進行過度實驗之情況下開發出本發明所揭示之化合物的持續釋放調配物。因此，在一些實施例中，本文所描述之化合物或化合物組合可經由持續釋放調配物單獨遞送或與藉由經口、IV或非經腸途徑投與治療方案之某些組分組合來遞送。
凍乾調配物亦可用於單獨或與另外治療劑組合投與本文所描述之化合物。熟習此項技術者瞭解如何製備及使用適合於凍乾之藥物物質的凍乾調配物。
亦可使用噴霧乾燥調配物單獨或與另外治療劑組合投與本文所描述之化合物。熟習此項技術者瞭解如何製備及使用適合於噴霧乾燥之藥物物質的噴霧乾燥調配物。亦可採用其他已知調配技術來調配本文中所揭示之化合物或化合物組合。
本文所揭示之化合物適用於治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況。至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況的非限制性實例包括(但不限於)痤瘡、酸誘發肺損傷(acid-induced lung injury)、艾迪森氏病(Addison's disease)、腎上腺增生、腎上腺皮質機能不全、成人發作型史迪爾氏病(adult-onset Still's disease)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、年齡相關之黃斑部變性、老化、酒精性肝炎、酒精性肝病、過敏原誘發之哮喘、過敏性支氣管肺、過敏性結膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏、過敏性腦脊髓炎、過敏性神經炎、同種異體移植排斥、禿頭症(alopecia)、斑禿、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、澱粉樣變性(amyloidosis)、肌肉萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、心絞痛、血管性水腫(angioedema)、血管纖維瘤(angiofibroma)、無汗性外胚層發育不良症(anhidrotic ectodermal dysplasia-ill)、抗腎小球基底膜疾病(anti-glomerular basement membrane disease)、抗原-抗體複合物介導性疾病、僵直性脊椎炎、抗磷脂症候群、口瘡性口腔炎(aphthous stomatitis)、闌尾炎、關節炎、腹水、麴菌病、哮喘、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化斑塊、異位性皮炎、萎縮性甲狀腺炎、自體免疫疾病、自體免疫溶血性貧血(免疫性全血球減少症(immune pancytopenia)、陣發性夜間血紅素尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria))、自體免疫性多內分泌病變、自身免疫性血小板減少症(特發性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura)、免疫介導性血小板減少症)、自體免疫性肝炎、自體免疫性甲狀腺病症、自體發炎性疾病、背痛、炭疽桿菌感染(Bacillus anthracis infection)、貝賽特氏症(Bechet's disease)、蜂蜇誘發之發炎、貝賽特氏症候群(Behçet's syndrome)、貝爾氏麻痹症(Bell's palsy)、鈹中毒、Blau症候群、骨痛、細支氣管炎、大皰性類天疱瘡(BP)哮喘、灼痛、滑囊炎、心肥大(cardiac hypertrophy)、腕隧道症候群(carpal tunnel syndrome)、卡索氏病(Castleman's disease)、分解代謝紊亂(catabolic disorder)、白內障、乳糜瀉(Celiac disease)、顱內動脈瘤(cerebral aneurysm)、化學刺激誘發之發炎、脈絡膜視網膜炎(chorioretinitis)、伴隨脂質營養不良及高溫之慢性非典型性嗜中性球皮膚病(CANDLE)症候群、慢性心臟衰竭、早產兒慢性肺病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性胰臟炎、慢性前列腺炎、慢性復發性多病灶骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis)、瘢痕性禿發(cicatricial alopecia)、結腸炎、複雜性局部疼痛症候群(complex regional pain syndrome)、器官移植併發症、結膜炎、結締組織疾病、接觸性皮炎、角膜移植物血管新生、角膜潰爛、克羅恩氏病(Crohn's disease)、隱熱蛋白相關週期症候群(cryopyrin-associated periodic syndrome)、皮膚紅斑狼瘡(cutaneous lupus erythematosus；CLE)、隱球菌病(cryptococcosis)、囊性纖維化、介白素-1受體拮抗劑缺乏症(DIRA)、皮炎、皮炎性內毒素血症(dermatitis endotoxemia)、皮肌炎、糖尿病性黃斑水腫、憩室炎、濕疹、腦炎、子宮內膜異位、內毒素血症、嗜伊紅性白血球肺炎(eosinophilic pneumonias)、上髁炎(epicondylitis)、表皮溶解水皰症(epidermolysis bullosa)、多形性紅斑(erythema multiforme)、紅血球母細胞減少症(erythroblastopenia)、食道炎、家族性澱粉樣物多發性神經病變(familial amyloidotic polyneuropathy)、家族性寒冷性蕁麻疹(familial cold urticarial)、家族性地中海熱(familial Mediterranean fever)、胎兒宮內生長受限(fetal growth retardation)、肌肉纖維疼痛(fibromyalgia)、造瘺性克羅恩氏病、食物過敏、巨細胞動脈炎(giant cell arteritis)、青光眼、神經膠母細胞瘤、腎小球疾病(glomerular nephritis/glomerulonephritis)、麩質敏感性腸病(gluten-sensitive enteropathy)、痛風、痛風性關節炎、移植物抗宿主病(GVHD)、肉芽腫性肝炎、格雷夫氏病(Graves' disease)、生長板損傷、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、腸道疾病、脫髮、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、頭部損傷、頭痛、聽覺損失、心臟病、血管瘤、溶血性貧血、血友病性關節病(hemophilic joint)、Henoch-Scholein紫癜、肝炎、遺傳週期性發熱症候群、遺傳性結締組織病症、帶狀疱疹及單純疱疹、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa；HS)、髖關節置換、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肺透明膜病(hyaline membrane disease)、發炎反應亢進(hyperactive inflammatory response)、高氨血症(hyperammonemia)、高鈣血症(hypercalcemia)、高膽固醇血症(hypercholesterolemia)、嗜伊紅白血球增多症候群(hypereosinophilic syndrome；HES)、伴隨反覆發熱之高免疫球蛋白D症(hyperimmunoglobulinemia D) (HIDS)、過敏性肺炎、肥厚性骨形成、低形成性貧血及其他貧血、低形成性貧血、魚鱗癬(ichthyosis)、特發性脫髓鞘性多發性神經病變(idiopathic demyelinating polyneuropathy)、特發性發炎性肌肉病變(皮肌炎、多發性肌炎)、特發性肺部纖維化、特發性血小板減少性紫癜、免疫球蛋白腎病變、免疫複合體腎炎、免疫性血小板減少性紫癜(ITP)、色素失調症(incontinentia pigmenti；IP，Bloch-Siemens症候群)、感染性單核白血球增多症(infectious mononucleosis)、包括諸如AIDS (HIV感染)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎及E型肝炎、疱疹之病毒性疾病的感染性疾病、發炎、CNS發炎、發炎性腸病(IBD)、包括支氣管炎或慢性阻塞性肺病之下呼吸道發炎性疾病、包括鼻及鼻竇之上呼吸道之發炎性疾病(諸如鼻炎或鼻竇炎)、呼吸道發炎性疾病、諸如中風或心跳驟停之發炎性缺血事件、發炎性肺病、諸如心肌炎之發炎性肌肉病變、發炎性肝病、發炎性神經病變、發炎性疼痛、昆蟲咬傷誘發之發炎、間質性膀胱炎、間質性肺病、虹膜炎、刺激誘發之發炎、局部缺血/再灌注、關節置換、幼年期關節炎、青少年類風濕性關節炎、角膜炎、由寄生蟲感染引起之腎損傷、腎臟移植排斥、鉤端螺旋體病(leptospirosis)、白血球黏附缺陷(leukocyte adhesion deficiency)、硬化性苔癬(lichen sclerosus；LS)、藍伯-伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、呂弗勒氏症候群(Loeffler's syndrome)、狼瘡、狼瘡性腎炎、萊姆病(Lyme disease)、馬凡氏症候群(Marfan syndrome；MFS)、肥大細胞活化症候群(mast cell activation syndrome)、肥大細胞增多症(mastocytosis)、腦膜炎、腦膜瘤(meningioma)、間皮瘤、混合型結締組織疾病、穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)(蕁麻疹-耳聾-澱粉樣變性)、黏膜炎、多器官損傷症候群、多發性硬化症、肌肉萎縮、肌肉營養不良(muscular dystrophy)、重症肌無力(MG)、骨髓發育不良症候群、心肌炎、肌炎(myositis)、鼻竇炎、壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis)、新生兒發作型多系統發炎疾病(NOMID)、新生血管性青光眼、腎病症候群、神經炎、神經病理學疾病、非過敏原誘發哮喘、肥胖、眼部過敏、視神經炎、器官移植排斥、Osier-Weber症候群、骨關節炎、成骨不全(osteogenesis imperfecta)、骨壞死、骨質疏鬆、骨關節炎(osterarthritis)、耳炎、先天性厚甲症(pachyonychia congenita)、佩吉特氏病(Paget's disease)、佩吉特氏骨病、胰臟炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、兒科風濕病學(pediatric rheumatology)、骨盆腔發炎性疾病、天疱瘡、尋常性天疱瘡(pemphigus vulgaris；PV)、大皰性類天疱瘡(bullous pemphigoid；BP)、心包炎(pericarditis)、週期性發熱、牙周炎、腹膜子宮內膜異位(peritoneal endometriosis)、惡性貧血(艾迪森氏病)、百日咳、PFAPA (週期性發熱口瘡性咽炎及頸淋巴結病)、咽炎及腺炎(PFAPA症候群)、植物刺激誘發之發炎、肺囊蟲感染、肺炎(pneumonia/pneumonitis)、毒葛/漆酚油誘發之發炎、結節性多動脈炎(polyarthritis nodosa)、多軟骨炎(polychondritis)、多囊性腎病、風濕性多肌痛(polymyalgia rheumatic)、巨細胞動脈炎(giant cell arteritis)、多發性肌炎、囊炎(pouchitis)、再灌注損傷及移植排斥、原發性膽汁性肝硬化、原發性肺高壓、原發性硬化性膽管炎(PSC)、直腸炎、牛皮癬、尋常型牛皮癬、牛皮癬性關節炎、牛皮癬性表皮、社會心理應激病(psychosocial stress disease)、肺病、肺纖維化、肺高壓、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum)、化膿性肉芽腫晶狀體後纖維組織增生(pyogenic granuloma retrolental fibroplasias)、化膿性無菌性關節炎、雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)、萊特爾氏病(Reiter's disease)、反應性關節炎、腎病、腎臟移植排斥、再灌注損傷、呼吸窘迫症候群、視網膜疾病、晶狀體後纖維組織增生、雷諾氏症候群、風濕性心臟炎、風濕性疾病、風濕熱、類風濕性關節炎、鼻炎、鼻炎性牛皮癬、紅斑痤瘡(rosacea)、類肉瘤病(sarcoidosis)、施尼茲勒氏症候群(Schnitzler syndrome)、鞏膜炎、硬化症、硬皮病(scleroderma)、脊椎側彎(scoliosis)、皮脂溢(seborrhea)、敗血症(sepsis)、敗血性休克、嚴重疼痛、塞紮里症候群(Sézary syndrome)、鐮狀細胞貧血(sickle cell anemia)、二氧化矽誘發之疾病(矽肺病)、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、皮膚病、皮膚刺激、皮疹、皮膚敏感(接觸性皮炎或過敏性接觸性皮炎)、睡眠呼吸暫停、脊髓損傷、脊椎狹窄、脊椎關節病變(spondyloarthropathy)、運動損傷、扭傷及拉傷、史蒂芬斯-強森症候群(Stevens-Johnson syndrome；SJS)、中風、蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage)、曬傷、滑膜發炎、全身性發炎反應症候群(SIRS)、全身性紅斑狼瘡、全身性肥大細胞增生(systemic mast cell disease；SMCD)、全身性血管炎、全身型幼年特發性關節炎、顳動脈炎(temporal arteritis)、腱炎(tendinitis)、腱鞘炎(tenosynovitis)、血小板減少症、甲狀腺炎、組織移植、弓蟲病(toxoplasmosis)、沙眼、移植排斥、創傷性腦損傷、結核病、腎小管間質性腎炎(tubulointerstitial nephritis)、腫瘤壞死因子(TNF)受體相關週期性症候群(TRAPS)、1型糖尿病、2型糖尿病、1型或2型糖尿病併發症、潰瘍性結腸炎、蕁麻疹、子宮肌瘤、葡萄膜炎、葡萄膜視網膜炎、血管再狹窄、血管炎、血管炎(NHLBI)、白斑病(vitiligo)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)及惠氏病(Whipple's disease)。
在其他實施例中，提供用於減輕至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病症之症狀的方法。在一些實施例中，方法包括鑑別具有至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病症之症狀的哺乳動物，及向哺乳動物提供可有效改善症狀(亦即，減輕其嚴重度)之量的如本文所描述之化合物。
在一些實施例中，至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況為發炎性疾病或LPS誘導之內毒素休克。在一些實施例中，該疾病為自體免疫疾病。在特定實施例中，自體免疫疾病為全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、類風濕性關節炎(RA)、急性播散性腦脊髓炎、特發性血小板減少性紫癜、多發性硬化症(MS)、發炎性腸病(IBD)、敗血症、牛皮癬、薛格連氏症候群、自體免疫溶血性貧血、哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)、僵直性脊椎炎、急性痛風及僵直性脊椎炎、反應性關節炎、單關節性關節炎、骨關節炎、痛風性關節炎、幼年期關節炎、幼年期發作型類風濕性關節炎、幼年期類風濕性關節炎或牛皮癬性關節炎。在其他實施例中，該疾病為發炎。在其他實施例中，該疾病為過度或破壞性免疫反應，諸如哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、慢性阻塞性肺病(COPD)及狼瘡。
在一些實施例中，至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況為發炎性腸病(IBD)。如本文所用之術語「發炎性腸病」或「IBD」為描述胃腸道之發炎性病症的集合術語，其最常見形式為潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病。可用本發明所揭示之化合物、組合物及方法治療的IBD之其他形式包括改道性結腸炎、缺血性結腸炎、感染性結腸炎、化學性結腸炎、顯微性結腸炎(包括膠原性結腸炎及淋巴球性結腸炎)、非典型性結腸炎、偽膜性結腸炎、爆發性結腸炎、自閉性小腸結腸炎、不確定性結腸炎、貝賽特氏病、胃與十二指腸CD、空腸回腸炎(jejunoileitis)、回腸炎、回腸結腸炎、克羅恩氏(肉芽腫性)結腸炎、腸激躁症候群(irritable bowel syndrome)、黏膜炎、放射誘發腸炎、短腸症候群(short bowel syndrome)、乳糜瀉、胃潰瘍、憩室炎、囊炎、直腸炎及慢性腹瀉。
治療或預防IBD亦包括改善或減少IBD之一或多種症狀。如本文所用，術語「IBD之症狀」係指所偵測到之症狀，諸如腹痛、腹瀉、直腸出血、體重減輕、發熱、食慾不振及其他更嚴重併發症，諸如脫水、貧血及營養不良。對多種此類症狀進行定量分析(例如體重減輕、發熱、貧血等)。一些症狀容易由血液測試(例如貧血)或偵測血液存在(例如直腸出血)之測試來確定。術語「其中該等症狀減少」係指可偵測症狀之定性或定量減少，包括(但不限於)對疾病恢復速率(例如體重增加速率)之可偵測影響。通常藉助於黏膜之內窺鏡觀察及內窺鏡生檢樣本之病理性檢查來確定診斷。
IBD之病程變化，且常常與疾病緩解及疾病惡化的間歇性時段相關聯。已描述表徵IBD之疾病活動性及嚴重度以及患有IBD之個體對治療之反應的各種方法。根據本發明方法之治療一般可適用於患有具任何疾病活動性水準或程度之IBD的個體。
在一些實施例中，藉由投與本文所描述之組合物之化合物治療的疾病或病況包括急性痛風及僵直性脊椎炎、過敏性病症、阿茲海默症、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、肌肉萎縮性側索硬化及多發性硬化症、動脈粥樣硬化、細菌感染、骨癌疼痛及歸因於子宮內膜異位之疼痛、抗BRAF黑素瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤、灼痛、滑囊炎、肛門區癌、內分泌系統癌、腎臟或輸尿管癌(例如腎細胞癌瘤及腎盂癌瘤)、陰莖癌、小腸癌、甲狀腺癌、尿道癌、諸如急性骨髓白血病之血癌、舌癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、腎盂癌瘤、陰道癌或外陰癌、慢性骨髓白血病、慢性或急性白血病、慢性疼痛、典型性巴特氏症候群(classic Bartter syndrome)、普通感冒性結膜炎、冠心病、皮膚或眼內黑素瘤、皮炎、痛經、濕疹、子宮內膜異位、家族性腺瘤性息肉(familial adenomatous polyposis)、肌肉纖維疼痛、真菌感染、痛風、婦科腫瘤、子宮肉瘤、輸卵管癌、頭痛、血友病性關節病變、帕金森氏病、AIDS、帶狀疱疹、霍奇金氏病、亨廷頓氏病、高前列腺素E症候群(hyperprostaglandin E syndrome)、流感、虹膜炎、幼年期關節炎、幼年期發作型類風濕性關節炎、幼年期類風濕性關節炎、下背痛及頸痛、淋巴球性淋巴瘤、肌筋膜病症、肌炎、神經痛(neuralgia)、諸如阿茲海默症之神經退化性病症、神經發炎性病症、神經痛(neuropathic pain)、外陰癌、帕金森氏病、兒科惡性腫瘤、肺纖維化直腸癌、鼻炎、類肉瘤病、軟組織肉瘤、鞏膜炎、皮膚癌、兒童實體腫瘤、脊椎樞椎腫瘤、扭傷及拉傷、胃癌、中風、諸如滑囊炎之亞急性及慢性肌肉骨骼痛症候群、外科或牙科操作、與流感或其他病毒感染相關之症狀、關節膜炎、牙痛、潰瘍、子宮癌、子宮肉瘤、葡萄膜炎、血管炎、病毒感染、病毒感染(例如流感)及創傷癒合。
適用於評定患有潰瘍性結腸炎之個體之疾病活動性的準則可見於例如Truelove等人(1955) Br Med J 2:1041-1048)中。使用此等準則，疾病活動性可在患有IBD的個體中以輕度疾病活動性或嚴重疾病活動性為特徵。不滿足嚴重疾病活動性之所有準則且超過輕度疾病活動性準則的個體分類為具有中度疾病活動性。
本發明所揭示之治療方法亦可應用於疾病進程中任何時間點處。在一些實施例中，該等方法係在緩解(亦即無活動性疾病)時間段期間應用於患有IBD之個體。在此類實施例中，本發明方法藉由延長緩解時間段(例如延長無活動性疾病之時段)或藉由預防、減少或延遲活動性疾病之發作來提供益處。在其他實施例中，方法可在活動性疾病時段期間應用於患有IBD之個體。此類方法藉由減少活動性疾病時段之持續時間、減少或改善IBD之一或多種症狀或治療IBD來提供益處。
已描述用於在臨床實踐中測定IBD之治療功效的措施，且其包括例如以下各者：症狀控制；瘺閉合；所需皮質類固醇療法延伸；及生活品質改良。健康相關生活品質(HRQL)可使用發炎性腸病調查表(IBDQ)來評定，該調查表在臨床實踐中廣泛用於評定患有IBD之個體的生活品質。(參見Guyatt等人(1989) Gastroenterology 96:804-810)。在一些實施例中，該疾病或病況為免疫介導之肝損傷、疾病或病況。
在一些實施例中，至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況為酒精性肝炎。酒精性肝炎為以在長期及主動酒精濫用之個體中出現之黃疸及肝衰竭為特徵的臨床症候群。(參見Akriviadis E.等人Ann Gastroenterol. 2016年4月至6月; 29(2): 236-237)。酒精性肝炎可引起肝細胞之硬化及纖維化。糖皮質激素(例如潑尼松龍(prednisolone))及磷酸二酯酶抑制劑(例如配妥西菲林(pentoxifylline))可用於治療酒精性肝炎。本文中之化合物可呈單獨治療形式或與目前用於酒精性肝炎之治療組合使用。
在一個態樣中，本發明提供治療或預防有需要之個體之人類免疫缺乏病毒(HIV)感染之方法，其包含向個體投與治療有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或本文所提供之醫藥組合物。
在一些實施例中，至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況為全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、狼瘡相關或其他自體免疫病症或SLE之症狀。全身性紅斑狼瘡之症狀包括關節疼痛、關節腫脹、關節炎、疲乏、脫髮、口瘡、淋巴結腫脹、日光敏感、皮疹、頭痛、麻木、發麻、癲癇、視力問題、人格改變、腹痛、噁心、嘔吐、心臟節律異常、咳血及呼吸困難、皮膚顏色不均及雷諾氏現象(Raynaud's phenomenon)。 組合療法
亦提供治療方法，其中向患者給與本文所描述之化合物與一或多種另外活性劑或療法之組合。
因此，在一些實施例中，治療至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況及/或與至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況共存或由其加劇或觸發之疾病或症狀(例如過敏性病症及/或自體免疫及/或發炎性疾病，及/或急性發炎反應)的方法包含向有需要之患者投與有效量的本文所描述之化合物，視情況與另外藥劑(例如第二、第三、第四或第五活性劑)組合，該另外藥劑可適用於治療至少部分由α4β7介導之疾病或病況，伴隨至少部分由α4β7整合素介導之疾病或病況或與其共存的過敏性病症及/或自體免疫及/或發炎性疾病，及/或急性發炎反應。用第二、第三、第四或第五活性劑治療可在用本文所描述之化合物治療之前、與其同時或在其之後。在一些實施例中，本文所描述之化合物與另一活性劑組合於單一劑型中。可與本文所描述之化合物組合使用之適合治療劑包括(但不限於)本文所提供之治療劑，或包含至少一種本文所提供之治療劑之組合。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物與用於治療發炎性疾病或病況之藥劑組合投與。可與本文所描述之化合物組合使用的用於治療發炎性疾病或病況的藥劑之實例包括：α胎蛋白調節劑；腺苷A3受體拮抗劑；腎上腺髓素配體；AKT1基因抑制劑；抗生素；抗真菌劑；ASK1抑制劑；ATP酶抑制劑；β腎上腺素受體拮抗劑；BTK抑制劑；鈣調神經磷酸酶抑制劑；碳水化合物代謝調節劑；組織蛋白酶S抑制劑；CCR9趨化因子拮抗劑；CD233調節劑；CD29調節劑；CD3拮抗劑；CD40配體抑制劑；CD40配體受體拮抗劑；趨化因子CXC配體抑制劑；CHST15基因抑制劑；膠原蛋白調節劑；CSF-1拮抗劑；CX3CR1趨化因子調節劑；生態生物劑；伊紅趨素配體抑制劑；EP4類前列腺素受體促效劑；F1F0 ATP合成酶調節劑；類法尼醇X受體(farnesoid X receptor；FXR及NR1H4)促效劑或調節劑；糞便微生物移植(fecal microbiota transplantation；FMT)；弗拉塔凱(fractalkine)配體抑制劑；游離脂肪酸受體2拮抗劑；GATA 3轉錄因子抑制劑；類升糖素肽2促效劑；糖皮質激素促效劑；糖皮質激素受體調節劑；鳥苷酸環化酶受體促效劑；HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑；組蛋白去乙醯基酶抑制劑；HLA II類抗原調節劑；缺氧誘導因子-1刺激劑；ICAM1基因抑制劑；IL-1β配體調節劑；IL-12拮抗劑；IL-13拮抗劑；IL-18拮抗劑；IL-22促效劑；IL-23拮抗劑；IL-23A抑制劑；IL-6拮抗劑；IL-7受體拮抗劑；IL-8受體拮抗劑；整合素α-4/β-1拮抗劑；整合素α-4/β-7拮抗劑；整合素拮抗劑；介白素配體抑制劑；介白素受體17A拮抗劑；介白素-1 β配體；介白素1樣受體2抑制劑；IL-6受體調節劑；JAK酪胺酸激酶抑制劑；Jak1酪胺酸激酶抑制劑；Jak3酪胺酸激酶抑制劑；乳鐵蛋白刺激劑；LanC樣蛋白2調節劑；白血球彈性蛋白酶抑制劑；白血球蛋白酶-3抑制劑；MAdCAM抑制劑；黑色素聚集激素(MCH-1)拮抗劑；黑素皮質素促效劑；金屬蛋白酶-9抑制劑；微生物群靶向治療劑；利鈉肽受體C促效劑；神經調節蛋白-4配體；NLPR3抑制劑；NKG2 D活化NK受體拮抗劑；核因子κ B抑制劑；類鴉片受體拮抗劑；OX40配體抑制劑；氧化還原酶抑制劑；P2X7嘌呤受體調節劑；PDE 4抑制劑；Pellino同源物1抑制劑；PPAR α/δ促效劑；PPAR γ促效劑；蛋白質fimH抑制劑；P選擇素糖蛋白配體-1抑制劑；Ret酪胺酸激酶受體抑制劑；RIP-1激酶抑制劑；RIP-2激酶抑制劑；RNA聚合酶抑制劑；神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶1刺激劑；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-5促效劑；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1拮抗劑；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1調節劑；幹細胞抗原-1抑制劑；超氧化物歧化酶調節劑；SYK抑制劑；組織轉麩醯胺酸酶抑制劑；TLR-3拮抗劑；TLR-4拮抗劑；鐸樣受體8 (TLR8)抑制劑；TLR-9促效劑；TNF α配體抑制劑；TNF配體抑制劑；TNF α配體調節劑；TNF拮抗劑；TPL-2抑制劑；腫瘤壞死因子14配體調節劑；腫瘤壞死因子15配體抑制劑；Tyk2酪胺酸激酶抑制劑；I型IL-1受體拮抗劑；香草精類VR1促效劑；及解連蛋白(zonulin)抑制劑；及其組合。
腺苷A3受體拮抗劑包括PBF-677。
腎上腺髓素配體包括腎上腺髓素。
抗生素包括環丙沙星(ciprofloxacin)、克拉黴素(clarithromycin)、甲硝噠唑(metronidazole)、萬古黴素(vancomycin)、利福黴素(rifamycin)、利福昔明(rifaximin)及妥舒沙星(tosufloxacin)。
ASK1抑制劑包括GS-4997。
α胎蛋白調節劑包括ACT-101。
抗CD28抑制劑包括JNJ-3133及阿巴西普(abatacept)。
β腎上腺素受體拮抗劑包括NM-001。
BTK抑制劑包括GS-4059。
鈣調神經磷酸酶抑制劑包括他克莫司(tacrolimus)及環孢菌素(ciclosporin)。
碳水化合物代謝調節劑包括ASD-003。
組織蛋白酶S抑制劑包括VBY-129。
CCR9趨化因子拮抗劑包括CCX-507。
CD233調節劑包括GSK-2831781。
CD29調節劑包括PF-06687234。
CD3拮抗劑包括NI-0401。
CD4拮抗劑包括IT-1208。
CD40配體抑制劑包括SAR-441344及勒托麗珠單抗(letolizumab)。
CD40基因抑制劑包括NJA-730。
CD40配體受體拮抗劑包括FFP-104、BI-655064。
伴侶蛋白結合免疫球蛋白包括IRL-201805。
趨化因子CXC配體抑制劑包括LY-3041658。
CHST15基因抑制劑包括STNM-01。
膠原蛋白調節劑包括ECCS-50 (DCCT-10)。
COT蛋白激酶抑制劑包括GS-4875。
CSF-1拮抗劑包括JNJ-40346527 (PRV-6527)及SNDX-6352。
CX3CR1趨化因子調節劑包括E-6130。
生態生物劑包括SER-287。
伊紅趨素配體抑制劑包括柏替木單抗(bertilimumab)。
EP4類前列腺素受體促效劑包括KAG-308。
F1F0 ATP合酶調節劑包括LYC-30937 EC。
弗拉塔凱配體抑制劑包括奎莫利單抗(quetmolimab)(E-6011)。
游離脂肪酸受體2拮抗劑包括GLPG-0974。
GATA 3轉錄因子抑制劑包括SB-012。
類升糖素肽2促效劑包括替度魯肽(teduglutide)及阿普拉魯肽(apraglutide)。
糖皮質激素受體促效劑包括布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone)及地塞米松(dexamethasone)磷酸鈉。
糖皮質激素受體調節劑/TNF配體抑制劑包括ABBV-3373。
鳥苷酸環化酶受體促效劑包括多卡那肽(dolcanatide)。
HIF脯胺醯基羥化酶抑制劑包括DS-1093及AKB-4924。
HIF脯胺醯基羥化酶-2抑制劑/缺氧誘導因子-1刺激劑包括GB-004。
組蛋白去乙醯基酶抑制劑包括吉韋諾他(givinostat)。
組蛋白去乙醯基酶-6抑制劑包括CKD-506。
HLA II類抗原調節劑包括HLA II類蛋白調節劑。
ICAM1基因抑制劑包括阿利卡弗森(alicaforsen)。
IL-12拮抗劑包括優特克單抗(ustekinumab)(IL12/IL23)。
IL-13拮抗劑包括塔羅金單抗(tralokinumab)。
IL-18拮抗劑包括GSK-1070806。
IL-22促效劑包括RG-7880。
IL-23拮抗劑包括蒂爾他昔單抗(tildrakizumab)、瑞莎珠單抗單抗(risankizumab)(BI-655066)、密利珠單抗(mirikizumab)(LY-3074828)、布拉奇單抗(brazikumab)(AMG-139)及PTG-200。
IL-23A抑制劑包括古賽庫單抗(guselkumab)。
IL-6拮抗劑包括奧諾奇單抗(olokizumab)。
IL-7受體拮抗劑包括OSE-127。
IL-8受體拮抗劑包括克黴唑(clotrimazole)。
整合素α-4/β-1拮抗劑包括那他珠單抗(natalizumab)。
整合素α-4/β-7拮抗劑包括艾托珠單抗(etrolizumab)(a4b7/aEb7)、維多珠單抗(vedolizumab)、卡洛特加斯特甲基(carotegast methyl)、TRK-170 (a4b7/a4b1)、PN-10943及PTG-100。
整合素拮抗劑包括E-6007。
介白素配體抑制劑包括比美克單抗(bimekizumab)(IL-17A/IL-17F)。
介白素受體17A拮抗劑包括布羅達單抗(brodalumab)。
介白素-1 β配體包括K(D)PT。
介白素1樣受體2抑制劑包括BI-655130。
IL-6受體調節劑包括奧蘭基塞(olamkicept)。
JAK酪胺酸激酶抑制劑包括托法替尼(tofacitinib)(1/3)、皮非替尼(peficitinib)(1/3)、TD-3504、TD-1473。Jak1酪胺酸激酶抑制劑包括揭示於WO2008/109943中之化合物。其他JAK抑制劑之實例包括(但不限於)AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、非達替尼(fedratinib)、非戈替尼(filgotinib)(GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib)(LY2784544)、INCB039110、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib)(CYT0387)、NS-018、帕瑞替尼(pacritinib)(SB1518)、皮非替尼(ASP015K)、盧佐替尼(ruxolitinib)、托法替尼(原稱塔索替尼(tasocitinib))、XL019、優帕替尼(upadacitinib)(ABT-494)、非戈替尼、GLPG-0555、SHR-0302及佈雷波替尼(brepocitinib) (PF-06700841)(JAK1/Tyk2)。
Jak3酪胺酸激酶抑制劑包括PF-06651600。
乳鐵蛋白刺激劑包括重組人類乳鐵蛋白(VEN-100)。
LanC樣蛋白2調節劑包括BT-11。
白血球彈性蛋白酶抑制劑/白血球蛋白酶-3抑制劑包括蒂普斯他(tiprelestat)。
MAdCAM抑制劑包括SHP-647 (PF-547659)。
黑色素聚集激素(MCH-1)拮抗劑包括CSTI-100。
黑素皮質素MC1受體促效劑包括ASP-3291及PL-8177。
金屬蛋白酶-9抑制劑包括GS-5745。
微生物群調節劑包括ABI-M201。
利鈉肽受體C促效劑包括普卡那肽(plecanatide)。
神經調節蛋白-4配體包括NRG-4。
NKG2 D活化NK受體拮抗劑包括JNJ-4500。
NLPR3抑制劑包括達潘蘇瑞(dapansutrile)、BMS-986299、SB-414、MCC-950、IFM-514、JT-194、PELA-167及NBC-6。
類法尼醇X受體(FXR及NR1H4)促效劑或調節劑包括AGN-242266、希勒氟索(cilofexor)緩血酸胺(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、尼度氟索(nidufexor)(LMB-763)、奧貝膽酸(obeticholic acid)、TERN-101及曲匹氟索(tropifexor)。
核因子κ B抑制劑包括Thetanix。
類鴉片受體拮抗劑包括納曲酮(naltrexone)及IRT-103。
OX40配體抑制劑包括KHK-4083。
氧化還原酶抑制劑包括奧沙拉嗪(olsalazine)。
Pellino同源物1抑制劑包括BBT-401。
P2X7嘌呤受體調節劑包括SGM-1019。
PDE 4抑制劑包括阿普司特(apremilast)。
PPAR α/δ促效劑包括依拉非坦(elafibranor)(GFT-1007)。
PPAR γ促效劑包括GED-0507-34-Levo。
蛋白質fimH抑制劑包括西波芬洛(sibofimloc)(EB-8018)。
P選擇素糖蛋白配體-1抑制劑包括SEL-K2、AbGn-168H及內胡利珠單抗(neihulizumab)。
Ret酪胺酸激酶受體抑制劑包括GSK-3179106。
RIP-1激酶抑制劑包括GSK-2982772。
RIP-2激酶抑制劑包括GSK-2983559。
神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶1刺激劑包括伊拉莫德(etrasimod)。
神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑包括奧紮莫德(ozanimod)、莫拉莫德(mocravimod)(KRP-203)及BMS-986166。
神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑/神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-5促效劑包括奧紮莫德。
神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1拮抗劑包括阿瑟莫德(amiselimod)(MT-1303)。
神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1調節劑包括OPL-002。
幹細胞抗原-1抑制劑包括Ampion (DMI-9523)。
超氧化物歧化酶調節劑包括米迪斯酶(midismase)。
Syk抑制劑包括GS-9876。
組織轉麩醯胺酸酶抑制劑包括贊皮利單抗(zampilimab)。
TLR-3拮抗劑包括PRV-300。
TLR-4拮抗劑包括JKB-122。
鐸樣受體8 (TLR8)抑制劑包括E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫德(motolimod)、雷西莫德(resiquimod)、VTX-1463及VTX-763。
TLR-9促效劑包括庫比莫德(cobitolimod)、IMO-2055、IMO-2125、勒菲妥莫德(lefitolimod)、利尼莫德(litenimod)、MGN-1601及PUL-042。
TNF α配體抑制劑包括阿達木單抗(adalimumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、英利昔單抗(infliximab)、戈利木單抗(golimumab)、DLX-105、Debio-0512、HMPL-004、CYT-020-TNFQb、Hemay-007及V-565。
TNF拮抗劑包括AVX-470、圖內西普(tulinercept)及依那西普(etanercept)。
TPL-2抑制劑包括GS-4875。
腫瘤壞死因子14配體調節劑包括AEVI-002。
腫瘤壞死因子15配體抑制劑包括PF-06480605。
Tyk2酪胺酸激酶抑制劑包括PF-06826647及BMS-986165。
TrkA受體拮抗劑包括SNA-125。
I型IL-1受體拮抗劑包括阿那白滯素(anakinra)。
解連蛋白抑制劑包括乙酸拉瑞唑來(larazotide)。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物係與抗炎劑組合投與。抗炎劑包括(但不限於)NSAID、非特異性及COX-2特異性環氧酶酵素抑制劑、金化合物、皮質類固醇、甲胺喋呤、腫瘤壞死因子受體(TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑及甲胺喋呤。
NSAID之實例包括(但不限於)布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)及萘普生鈉、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉與迷索前列醇(misoprostol)之組合、舒林酸(sulindac)、奧沙普嗪(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮鈉(sodium nabumetone)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、托美丁鈉(tolmetin sodium)及羥氯喹(hydroxychloroquine)。NSAID之實例亦包括COX-2特異性抑制劑(亦即，抑制COX-2之IC50 比抑制COX-1之IC50 低至少50倍的化合物)，諸如塞內昔布(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、魯米昔布(lumiracoxib)、依他昔布(etoricoxib)及/或羅非考昔(rofecoxib)。
在另一實施例中，抗炎劑為水楊酸鹽。水楊酸鹽包括(但不限於)乙醯水楊酸或阿司匹林(aspirin)、水楊酸鈉及水楊酸膽鹼以及水楊酸鎂。
抗炎劑亦可為皮質類固醇。舉例而言，皮質類固醇可選自皮質酮、地塞米松(dexamethasone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉及潑尼松(prednisone)。
在一些實施例中，抗炎性治療劑為金化合物，諸如硫代蘋果酸金鈉或金諾芬(auranofin)。
在一些實施例中，抗炎劑為代謝抑制劑，諸如二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤或二氫乳清酸去氫酶抑制劑，諸如來氟米特(leflunomide)。
在一些實施例中，抗炎性化合物為抗C5單株抗體(諸如依庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexelizumab))、TNF拮抗劑(諸如依那西普)或英利昔單抗(infliximab)，其為抗TNF α單株抗體。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物係與免疫抑制劑組合投與。在一些實施例中，免疫抑制劑為甲胺喋呤、來氟米特、環孢靈、他克莫司、硫唑嘌呤或黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物係與用於治療IBD之一類藥劑組合投與。可與本文所描述之化合物組合使用的用於治療IBD之各類藥劑之實例包括ASK1抑制劑、β腎上腺素受體拮抗劑、BTK抑制劑、β葡糖醛酸酶抑制劑、緩激肽(bradykinin)受體調節劑、鈣調神經磷酸酶(calcineurin)抑制劑、鈣通道抑制劑、組織蛋白酶S抑制劑、CCR3趨化因子拮抗劑、CD40配體受體拮抗劑、趨化因子CXC配體抑制劑、CHST15基因抑制劑、膠原蛋白調節劑、CSF-1拮抗劑、環加氧酶抑制劑、細胞色素P450 3A4抑制劑、伊紅趨素配體抑制劑、EP4類前列腺素(prostanoid)受體促效劑、紅血球生成素受體促效劑、弗拉塔凱(fractalkine)配體抑制劑、游離脂肪酸受體2拮抗劑、GATA 3轉錄因子抑制劑、類升糖素肽2促效劑、糖皮質激素促效劑、鳥苷酸環化酶受體促效劑、組蛋白去乙醯基酶抑制劑、HLA II類抗原調節劑、IL-12拮抗劑、IL-13拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL-6受體調節劑、介白素-7受體調節劑、IL-7拮抗劑、IL-8拮抗劑、整合素α-4/β-1拮抗劑、整合素α-4/β-7拮抗劑、整合素α-E拮抗劑、整合素拮抗劑、整合素β-7拮抗劑、介白素配體抑制劑、介白素-2配體、介白素受體17A拮抗劑、介白素-1β配體、介白素-1β配體調節劑、IRAK4抑制劑、JAK酪胺酸激酶抑制劑、Jak1酪胺酸激酶抑制劑、Jak3酪胺酸激酶抑制劑、LanC樣蛋白2調節劑、脂肪加氧酶調節劑、MAdCAM抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、黑素皮質素促效劑、金屬蛋白酶-9抑制劑、利鈉肽受體C促效劑、神經調節蛋白-4配體、NKG2 D活化NK受體拮抗劑、類鴉片(opioid)受體拮抗劑、類鴉片受體δ拮抗劑、氧化還原酶抑制劑、P2X7嘌呤受體促效劑、PDE 4抑制劑、吞噬作用刺激肽調節劑、鉀通道抑制劑、PPAR α促效劑、PPAR δ促效劑、PPAR γ促效劑、蛋白質fimH抑制劑、P選擇素糖蛋白配體-1抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶1刺激劑、神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶調節劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1拮抗劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1調節劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-5調節劑、STAT3基因抑制劑、幹細胞抗原-1抑制劑、超氧化物歧化酶調節劑、超氧化物歧化酶刺激劑、SYK抑制劑、TGF β1配體抑制劑、胸腺九肽(thymulin)促效劑、TLR拮抗劑、TLR促效劑、TNF α配體抑制劑、TNF拮抗劑、腫瘤壞死因子14配體調節劑、II型TNF受體調節劑、Tpl 2抑制劑及解連蛋白(Zonulin)抑制劑。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物係與用於治療IBD之藥劑組合投與。可與本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物組合使用的用於治療IBD之藥劑之實例包括本文所提供之用於治療發炎性疾病或病況的彼等及如下藥劑：ABX-464、阿達木單抗(adalimumab)；阿利卡弗森(alicaforsen)、ALLO-ASC-CD、AMG-966、阿那白滯素、阿普司特；Alequel；AMG-139；阿瑟莫德、ASD-003、ASP-3291、AX-1505、BBT-401、巴柳氮(balsalazide)；二丙酸倍氯米松；BI-655130、BMS-986184；布地奈德(budesonide)；CEQ-508；賽妥珠單抗(certolizumab)；ChAdOx2-HAV、地塞米松磷酸鈉、DNVX-078、依那西普；昔布泰德(cibinetide)；丁酸梭菌(Clostridium butyricum)；ETX-201、戈利木單抗；GS-4997、GS-9876、GS-4875、GS-4059、英利昔單抗；美沙拉嗪(mesalazine)、HLD-400、LYC-30937 EC；IONIS-JBI1-2.5Rx、JNJ-64304500、JNJ-4447、納曲酮；那他珠單抗；內胡利珠單抗、奧沙拉嗪；PH-46-A、乙醯左旋肉鹼(propionyl-L-carnitine)；PTG-100；瑞特塞爾-L (remestemcel-L)；他克莫司；替度魯肽；托法替尼；ASP-1002；優特克單抗；維多珠單抗；AVX-470；INN-108；SGM-1019；PF-06480605；PF-06651600；PF-06687234；RBX-8225、SER-287；Thetanix；TOP-1288；VBY-129；99mTc-膜連蛋白(annexin) V-128；柏替木單抗；DLX-105；多卡那肽；FFP-104；非戈替尼；弗拉魯單抗；GED-0507-34-Levo；吉韋諾他；GLPG-0974；艾伯諾他(iberogast)；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；乙酸拉瑞唑來；LY-3074828、米迪斯酶；奧諾奇單抗；OvaSave；P-28-GST；PF-547659；潑尼松龍；QBECO；RBX-2660、RG-7835；JKB-122；SB-012；STNM-01；Debio-0512；TRK-170；珠卡賽辛；ABT-494；Ampion；BI-655066；卡洛特加斯特甲基；庫比莫德；依拉非坦；艾托珠單抗；GS-5745；HMPL-004；LP-02；奧紮莫德；皮非替尼；奎莫利單抗(E-6011)；RHB-104；利福昔明；蒂爾他昔單抗；塔羅金單抗；布羅達單抗；拉喹莫德；普卡那肽；維魯迪姆(vidofludimus)；及AZD-058。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物係與用於治療移植物抗宿主疾病之藥劑組合投與。可與本文所描述之化合物組合使用的用於治療移植物抗宿主疾病的藥劑之實例包括本文所提供之用於治療發炎性疾病或病況的彼等及如下藥劑：[18F]F-AraG、AM-01、α 1抗胰蛋白酶刺激劑：AAT-IV及CSL-964；Allocetra、依法瓦白介素α (efavaleukin alfa) (AMG-592)、三氧化二砷、ATIR-101、貝拉西普(belatacept)、貝利單抗(belimumab)、β內醯胺酶調節劑：利巴薩酶(ribaxamase)、硼替佐米(bortezomib)、本妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、溴莫尼定(brimonidine)、酒石酸溴莫尼定、大麻二酚、環孢菌素、CYP-001、um、待白賽(dilanubicel)、去氧核糖酶α、DSM-9843、依庫珠單抗、EDP-1066、依維莫司、Furestem、GL-101、依魯替尼、IMSUT-CORD、IRX-4204、依拓珠單抗(itolizumab)、KD-025、MaaT-013、米拉珠單抗(milatuzumab)、咪唑立賓、黴酚酸嗎啉乙酯、MSCTC-0010、納諾卡麥賽(nalotimagene carmaleucel)、MET-2、尼羅替尼(nilotinib)、納索利單抗(narsoplimab)(OMS-721)、帕瑞替尼(pacritinib)、PF-05285401、ProTmune、QPI-1002、瑞特塞爾-L、RGI-2001、薩拉丁(saratin)、SCM-CGH、西羅莫司(sirolimus)、T-allo10、替米沙坦(telmisartan)、TOP-1288、TZ-101、伏環孢素、CCR5趨化激素拮抗劑：勒隆利單抗(leronlimab)(PRO-140)；CD40配體受體拮抗劑：伊卡利單抗(iscalimab)；補體C1s子組分抑制劑：CE-1145、蘇替莫單抗(sutimlimab)、Cinryze、BIVV-009；B淋巴球抗原CD20抑制劑：奧比珠單抗(obinutuzumab)、利妥昔單抗；CASP9基因刺激劑：瑞沃賽爾(rivogenlecleucel)；CD3拮抗劑或CD7抑制劑：T-Guard；補體C5a因子抑制劑：侖達利珠單抗(olendalizumab)；二肽基肽酶IV抑制劑：貝戈羅單抗(begelomab)；JAK1/2酪胺酸激酶抑制劑：盧佐替尼(ruxolitinib)；Jak1酪胺酸激酶抑制劑：伊他替尼(itacitinib)；介白素-2配體：阿地介白素；介白素22配體：F-652；IL-2受體α次單元抑制劑：巴利昔單抗(basiliximab)及伊諾莫單抗(inolimomab)；IL-6受體促效劑：PLX-1；IL-6受體拮抗劑：克萊贊珠單抗(clazakizumab)；OX40配體抑制劑：KY-1005；此類OX40抑制劑之實例為揭示於U.S. 8,450,460中之化合物，該專利之全部內容以引用之方式併入本文中；信號轉導子CD24調節劑：CD24-IgFc；生長抑素受體促效劑：Thymoglobulin；以及神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑：硼絲莫德(ponesimod)。
本文包括治療方法，其中本文所描述之化合物係與用於治療原發性硬化性膽管炎之藥劑組合投與。可與本文所描述之化合物組合使用的用於治療原發性硬化性膽管炎之藥劑之實例包括用於治療發炎疾病或病況之本文所提供之彼等及以下藥劑：BTT-1023、CM-101、Doconexent、GRI-0124、HTD-1801、HTD-2802、羥甲香豆素(hymecromone)、IDN-7314、NGM-282、降熊去氧膽酸(norursodeoxycholic acid)、ORBCEL-C、整合素α-V/β-1及β-6拮抗劑：PLN-74809；PPAR δ促效劑：塞拉德帕(seladelpar)離胺酸；SCT-5-27、PTGS2基因及TGFβ1基因抑制劑：SCT-5-27及STP-705；類法尼醇X受體(FXR、NR1H4)促效劑或調節劑：AGN-242266、希勒氟索緩血酸胺(cilofexor tromethamine)(GS-9674)、EDP-305、EYP-001、GNF-5120、MET-409、尼度氟索(nidufexor)(LMB-763)、奧貝膽酸、TERN-101、曲匹氟索(tropifexor)；肝X受體拮抗劑：DUR-928；及CCR5/CCR2趨化激素拮抗劑：森尼維若(cenicriviroc)。
在一些實施例中，一或多種另外治療劑係選自由以下組成之群：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或異位)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏逆轉劑(latency reversing agent)、靶向HIV衣殼之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白、HIV p17基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順反異構酶A調節劑、蛋白質二硫鍵異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚合拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域蛋白1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆週期蛋白(retrocyclin)調節劑、CDK-9抑制劑、捕獲樹突狀ICAM-3之非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛蛋白連接酶抑制劑、去氧胞苷激酶抑制劑、週期蛋白依賴型激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴型RNA解螺旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶引發複合抑制劑、G6PD氧化酶及NADH氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種另外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、衣殼聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物，或前述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽或其任何組合。
在一些實施例中，一或多種另外治療劑為免疫調節劑，例如，免疫刺激劑或免疫抑制劑。在某些其他實施例中，免疫調節劑為能夠更改免疫檢查點之功能之藥劑，該等免疫檢查點包括CTLA-4、LAG-3、B7-H3、B7-H4、Tim3、BTLA、KIR、A2aR、CD200及/或PD-1路徑。在其他實施例中，免疫調節劑為免疫檢查點調節劑。例示性免疫檢查點調節劑包括抗CTLA-4抗體(例如，例如伊匹單抗)、抗LAG-3抗體、抗B7-H3抗體、抗B7-H4抗體、抗Tim3抗體、抗BTLA抗體、抗KIR抗體、抗A2aR抗體、抗CD200抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗CD28抗體、抗CD80抗體或抗CD86抗體、抗B7RP1抗體、抗B7-H3抗體、抗HVEM抗體、抗CD137抗體或抗CD137L抗體、抗OX40抗體或抗OX40L抗體、抗CD40抗體或抗CD40L抗體、抗GAL9抗體、抗IL-10抗體及A2aR藥物。對於某些此類免疫路徑基因產物，考慮使用此類基因產物之拮抗劑或促效劑，以及此類基因產物之小分子調節劑。在一些實施例中，免疫調節劑包括能夠更改介體在細胞介素介導之信號傳導路徑中之功能的藥劑。
在一些實施例中，如本文所揭示之化合物可以本文所描述之化合物之任何劑量(例如10 mg至1000 mg化合物)與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、一至三種或一至四種)另外治療劑組合。
本文所描述之化合物可以化合物之任何劑量(例如50 mg至500 mg化合物)與本文所提供之藥劑組合，如同具體及個別地列出各劑量組合一般。
在一些實施例中，提供包含醫藥組合物之套組，該醫藥組合物包含本文所描述之化合物或本文所描述之化合物及至少一種另外治療劑，或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，提供包含以下之套組：本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物與一或多種(例如一種、兩種、三種、四種、一或兩種、或一至三種、或一至四種)另外治療劑之組合。本發明中所提供之任何醫藥組合物均可用於套組中，如同具體且個別地列出每一組合物以用於套組中一般。在一些實施例中，套組包含用於發炎疾病或病況之治療的說明書。在一些實施例中，套組中之說明書係關於使用醫藥組合物治療IBD。縮寫及字首語之清單
縮寫 含義
% 百分比
℃ 攝氏度
Ac 乙醯基
AcOH 乙酸
ACN/CH3 CN/MeCN 乙腈
ADME 吸收、分佈、代謝及排泄
AIBN 2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)
Aq. 水溶液
ASK 細胞凋亡信號調控激酶
Bicarb 碳酸氫鹽
Bn 苯甲基
BOC / Boc 第三丁氧羰基
Bpin 頻哪醇硼烷
br 寬峰
CAS cataCXium A 化學摘要服務社 二(1-金剛烷基)-正丁基膦
CNS 中樞神經系統
COPD 慢性阻塞性肺病
CREST 鈣質沈著、雷諾氏症候群、食道蠕動異常、肢端皮膚硬化及毛細管擴張
CVP 環磷醯胺、長春新鹼、潑尼松
d 二重峰
D/d 氘
DAST 三氟化二乙基胺基硫
DABCO® 1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷
DCC N,N '-二環己基碳化二亞胺
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
dd 雙二重峰
DIEA DIPEA N,N-二異丙基乙胺 N,N-二異丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙醯胺
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMPK 藥物代謝及藥物動力學
DMSO 二甲亞碸
dppf dppp 二苯基磷醯基疊氮化物 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 1,3-雙(二苯膦基)丙烷
EC50 半數最大有效濃度
equiv/eq 當量
EA Et 乙酸乙酯 乙基
Et2 O 二乙醚
EtOAc/AcOEt 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
F 華氏度
FBS 太牛血清
g 公克
Gp 糖蛋白
h/hr 小時
HATU (1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸酯)
hex 己烷
HPLC 高壓液相層析
Hz 赫茲
IL 介白素
IUPAC 國際純粹化學與應用化學聯合會
J 偶合常數(MHz)
JAK Janus激酶
Kg/kg KOAc 千克 乙酸鉀
L 公升
LCMS/LC-MS 液相層析質譜法
LHMDS 六甲基二矽烷重氮鋰
LiMg-TMP 氯化2,2,6,6-四甲基哌啶基鎂氯化鋰錯合物
M 莫耳
m 多重峰
M+ 質量峰
M+H 質量峰加氫
m-CPBA 間氯過氧苯甲酸
Me 甲基
Me2 N 二甲胺
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
MeOTs 甲苯磺酸甲酯
mg 毫克
MHz 兆赫茲
min/m 分鐘
ml/mL 毫升
mM 毫莫耳
mmol 毫莫耳
mol 莫耳
MS 質譜
MS 多發性硬化症
MsCl 甲磺醯氯
MTBE 甲基第三丁基醚
M/Z 質量/電荷
N 當量濃度
NADH 還原形式之菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸
NaOH 氫氧化鈉
NBS N-溴丁二醯亞胺
ng 奈克
NIS N-碘代丁二醯亞胺
nM 奈莫耳
NMR 核磁共振
ON 過夜
PEG 聚乙二醇
PET 正電子發射斷層攝影術
Ph 苯基
PhMe 甲苯
PhNO2 硝基苯
PhNTf2 N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)
pH 表示溶液之酸性或鹼性
prep 製備型
RA 類風濕性關節炎
Rf 滯留因子
RPM 轉/分鐘
RT/r RuPhos 室溫 2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯
s 秒
s 單重峰
sat. 飽和
SFC 超臨界流體層析
SLE 全身性紅斑狼瘡
SPECT SPhos Pd G3 單光子發射電腦斷層攝影術 甲烷磺酸(2-二環己基膦-2',6'-二甲氧基聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
SYK 脾酪胺酸激酶
t 三重峰
TBACl 氯化四丁基銨
TBS / TBDMS 第三丁基二甲基矽烷基 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨
tBuOH tBuBrettPhos Pd G3    第三丁醇 甲烷磺酸[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
TCA 三氯乙酸
TEA / NEt3 三乙胺
temp. 溫度
TES 三乙基矽烷
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
TMP 四甲基哌啶
TMS 三甲基矽烷基
Tol 甲苯
TPL2 腫瘤進展基因座2激酶
Trityl 三苯甲基
Vac 真空
w/v 重量/體積
w/w XPhos Pd G3 重量/重量 甲烷磺酸(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯基)]鈀(II)
δ 化學位移(ppm)
μg 微克
μL/ μl 微升
μM 微莫耳
μm 微米
μmol 微莫耳
合成
本發明化合物可使用本文所揭示之方法及其常規修改(根據本文之揭示內容將顯而易見)及此項技術中熟知之方法來製備。除本文中之教示以外，亦可使用習知及熟知之合成方法。可如以下實例中所描述完成典型式(I)化合物，例如具有由式(I)或其他式中之一或多者描述之結構的化合物或本文所揭示之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、立體異構體混合物、互變異構體或氘化類似物的合成。通用流程
根據本發明之化合物的典型實施例可使用通用反應流程及/或下文所描述之實例來合成。根據本文中之描述將顯而易見，可藉由用具有類似結構之其他物質取代起始物質來改變通用流程，從而產生對應的不同產物。隨後描述合成，以提供可如何改變起始物質來提供對應產物之數個實例。起始物質通常係自商業來源獲得或使用作為本發明實施例的用於合成化合物之公開方法來合成，檢查待合成化合物之結構將提供每一取代基之屬性。根據本文中之實例，最終產物之鑑別一般將使得所需起始物質之鑑別藉由簡單檢查過程而變得顯而易見。通用流程 1
Figure 02_image123
流程1描述用於製備式I化合物之通用途徑。可在各種條件(例如Schollkopf、Maruoka等)下自具有呈Z形式之乙醇或鹵素及呈X形式之鹵基的中間物AA1 製備胺基酸酯(AA2 )。在用例如Trityl、Boc等保護基(PG)適當保護游離胺之後，在標準條件(例如Miyaura)下將AA2 轉化成硼酸或硼酸酯(AA3 )。在各種交叉偶合條件下引入R1 ，得到AA4 。在適當條件下移除胺保護基(PG)之後，使胺與酸偶合，得到雜環化合物AA5 。實例 實例 1
Figure 02_image125
合成6-胺基-5-溴吡啶甲酸甲酯(1B )：在-10℃下向6-胺基吡啶甲酸甲酯(200 g，1.21 mol)於CHCl3 (2 L)中之經攪拌溶液中添加溴(418 g，2.63 mol)於CHCl3 (4 L)中之溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌18 h。接下來，將反應混合物冷卻至0℃且用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅。將其用二氯甲烷(3×3 L)萃取，且將有機層經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。向粗殘餘物添加甲醇，且將其攪拌30 min，隨後過濾。將此物質用乙腈處理且攪拌30 min，隨後過濾且減壓濃縮，獲得化合物1B 。
合成8-溴咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-甲酸甲酯(1C )：在RT下向化合物1B (75 g，0.324 mol)於甲醇(750 mL)中之經攪拌溶液中添加2-氯乙醛水溶液(55%，450 mL)。將所得反應混合物加熱至65℃且攪拌18 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫且濃縮。將粗化合物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化(pH 8至9)且用EtOAc (1000 mL×2)萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得1C 。
合成(8-溴咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)甲醇(1D )：在0℃下向1C (75 g，294 mmol)於THF (750 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加含2M LiBH4 之THF (441 mL，882 mmol)，將所得反應混合物加熱至40℃，保持2 h。接下來，將反應混合物冷卻至0℃，隨後用冰水淬滅且攪拌30 min。將混合物用2 N鹽酸酸化至pH約4且加熱至40℃，保持2 h。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化(pH 8)且用DCM (1000 mL×2)萃取。將有機層分離，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，獲得1D 。
合成8-溴-5-(溴甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(1E )：在0℃下向1D (40 g，176 mmol)於DCM (800 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加含PBr3 (95.1 g，352 mmol)之DCM (180 mL)，使所得反應混合物升溫至室溫且攪拌18 h。將反應混合物濃縮，冷卻至0℃且用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化(pH 8)。藉由過濾收集所得固體且真空乾燥，獲得1E 。
合成8-溴-5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(1F )：在-78℃下將正丁基鋰(2.5 M於己烷中，72.4 mL，181 mmol)逐滴添加至(R )-2-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪(33.35 g，181 mmol)於THF (1.05 L)中之經攪拌溶液中，且攪拌所得反應混合物30分鐘。接下來，經30 min逐滴添加含1E (35 g，120 mmol)之THF (700 mL)。攪拌反應混合物1 h，且隨後使其經1 h升溫至室溫。藉由添加飽和氯化銨溶液將反應混合物淬滅，分離各層，且用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機物用水及飽和氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，獲得粗化合物。藉由矽膠急驟層析(溶離劑30% EtOAc/石油醚)純化粗化合物，獲得純化合物，其藉由正相SFC進一步純化，獲得1F 。
合成(S )-2-胺基-3-(8-溴咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(1G )：向1F (65 mg，0.17 mmol)於THF (4.2 mL)中之經攪拌溶液中添加2 M鹽酸(0.33 mL，0.66 mmol)，且在室溫下攪拌反應物30 min。濃縮，得到1G ，其不經進一步純化即使用。
合成(S )-3-(8-溴咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(1H )：向粗1G (15 mg，0.05 mmol)及DIEA (0.044 mL，0.25 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之經攪拌溶液中添加2,6-二氟苯甲醯氯(0.008 mL，0.06 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1小時。其藉由矽膠急驟層析(溶離劑：乙酸乙酯/己烷)直接純化，得到1H 。
合成(S )-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(1 )：向微波小瓶中裝入1H (20 mg，0.05 mmol)、(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸(11 mg，0.05 mmol)及XPhos Pd G2 (2 mg，0.002 mmol)。接下來，添加二噁烷(0.5 mL)及2 M碳酸鈉水溶液(0.08 mL，0.16 mmol)，且用氬氣使反應物脫氣並密封。藉由微波輻射將其加熱至120℃，保持30分鐘，且隨後冷卻至室溫。將其用DMSO稀釋，用三氟乙酸酸化，且藉由製備型HPLC純化，得到1 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H),  5.08 (ddd, J = 10.7, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), , 3.78 (dd, J = 15.8, 4.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 2.1 Hz, 6H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ES/MS 540.2 (M+H+ )。實例 2
Figure 02_image127
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(2 )：根據針對實例1之化合物1 之合成提出之方法以(2-氯-4-氰基苯基)硼酸及1H 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 481.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 1.22 (s, 2H)。實例 3
Figure 02_image129
合成(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(3 )：根據針對實例1之化合物1 之合成提出之方法以(2,6-二氯-4-氟苯基)硼酸及1H 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 508.0 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 9.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 6.95 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.55 (m, 1H)。實例 4
合成(S)-3-(8-(2-氯-4-氰基苯基)喹啉-5-基)-2-(3-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸甲酯(4A )：向1G (110 mg，0.37 mmol)於DCM中之經攪拌溶液中添加2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲酸(181 mg，0.44 mmol)、HATU (210 mg，0.55 mmol)及TEA (0.322 mL，1.8 mmol)。在RT下攪拌反應混合物2 hr。將反應混合物減壓濃縮且藉由矽膠層析使用EA/己烷作為溶離劑純化，得到標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-((4-(2-氟吡啶-4-基)苯基)磺醯胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(4 )：根據針對實例1之化合物1 之合成提出之方法以(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)硼酸及4A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 790.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 8.02 - 7.89 (m, 2H), 7.82 - 7.67 (m, 2H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 5H), 5.08 - 4.93 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.73 (dd, J = 15.9, 4.6 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 15.0 Hz, 7H), 3.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
Figure 02_image131
實例 5
Figure 02_image133
合成(R )-2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲酸(5A )：向含有攪拌棒之150 mL壓力容器添加4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(200 mg，0.52 mmol)、RuPhos (48 mg，0.10 mmol)、tBuBrettPhos Pd G3 (44 mg，0.052 mmol)、Cs2 CO3 (844 mg，2.6 mmol)、(R)-3-(三氟甲基)嗎啉(198 mg，1.0 mmol)及甲苯(6 mL)。隨後將反應容器密封且在90℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至RT且經矽藻土墊過濾，用EtOAc沖洗且將濾液減壓蒸發至乾燥。藉由矽膠層析使用EtOAc/己烷作為溶離劑純化該物質。向此物質添加THF (2.6 mL)及LiOH水溶液(0.78 mL，1.0 M)。將反應混合物在40℃下攪拌20 hr且在50℃下再攪拌4小時。將反應混合物冷卻至RT且用1.0 M HCl酸化，之後用EtOAc萃取。將有機層合併且經Na2 SO4 乾燥。減壓移除溶劑，得到5A 。
合成(S )-3-(8-溴咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸甲酯(5B )：向化合物1G (250 mg，0.75 mmol)、化合物5A (233 mg，0.75 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.781 mL，4.5 mmol)於DMF (2 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (341 mg，0.897 mmol)，且在室溫下攪拌反應物2小時。將其用乙酸乙酯稀釋，用水及飽和氯化鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。將其藉由矽膠層析用己烷/乙酸乙酯/甲醇梯度溶離來純化，得到5B 。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(5C )：向5B (473 mg，0.80 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (406 mg，1.6 mmol)及乙酸鉀(236 mg，2.4 mmol)於用氮氣脫氣之二甲基乙醯胺(4 mL)中之溶液中添加cataCXium A Pd G3 (29 mg，0.04 mmol)。將反應物密封且加熱至100℃，保持1小時。使其冷卻至室溫，添加水以沈澱產物，且經由過濾收集固體。將固體進一步分配於水與乙酸乙酯之間。收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到5C 。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-氟-2-甲氧基-6-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(5 )：向5C (50 mg，0.078 mmol)及2-溴-5-氟-1-甲氧基-3-(三氟甲基)苯(43 mg，0.16 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(2 mL)中之溶液中添加1 M磷酸鉀水溶液(0.274 mL，0.274 mmol)，且用氮氣使反應物脫氣。向其添加XPhos Pd G3 (6 mg，0.008 mmol)，且將反應物密封加熱至90℃，保持20分鐘。使其冷卻至室溫，且添加1 M氫氧化鋰(0.235 mL，0.24 mmol)，且將其攪拌10分鐘。將其用二甲亞碸稀釋，用TFA酸化，且藉由製備型HPLC純化，得到5 。MS (m/z) 691.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.17 (s, 1H), 9.07 - 8.84 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.78 (d, J = 25.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.03 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 3.60 - 3.34 (m, 7H), 3.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H)。實例 6
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(6 )：根據針對化合物5 之合成提出之方法以5C 及3-氯-1-甲基吡嗪-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 607.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (s, 1H), 9.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 4.0, 0.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 4.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 12.3 Hz, 1H)。
Figure 02_image135
實例 7
Figure 02_image137
合成5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(7A )：向1F (500 mg，1.27 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (743 mg，2.9 mmol)於二噁烷(8 mL)中之懸浮液中添加乙酸鉀(374 mg，3.8 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(47 mg，0.05 mmol)及cataCXium A (68 mg，0.15 mmol)，且用氮氣使反應物脫氣，密封並加熱至90℃，保持16小時。將其冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，經矽藻土過濾，且濃縮，得到7A 。
合成3-(5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H )-酮(7B )：向7A (150 mg，0.34 mmol)及3-碘-1,6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(130 mg，0.41 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加XPhos Pd G3 (87 mg，0.1 mmol)及1 M磷酸三鉀水溶液(1.2 mL，1.2 mmol)，且用氮氣使反應物脫氣，密封且加熱至90℃，保持1小時。將反應物冷卻至室溫，濃縮，且藉由矽膠層析(溶離劑乙酸乙酯/甲醇)純化，得到7B 。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(7C )：向7B (320 mg，0.636 mmol)於乙腈(2 mL)中之經攪拌溶液中添加2 M鹽酸(1.6 mL)，且在室溫下攪拌反應物2小時。將反應物濃縮且藉由矽膠層析(溶離劑：0-40%甲醇/二氯甲烷)純化，得到7C 。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(7D )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及7C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 701.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (dd, J = 22.2, 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 22.7, 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 5.21 - 5.01 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 3.52 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(7 )：向7D (223 mg，0.32 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鋰水溶液(1.6 mL，1.6 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1小時。將其濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到8 。MS (m/z) 687.6 [M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.02 - 8.91 (m, 1H), 8.65 - 8.51 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 12.3, 7.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 1H), 6.72 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.75 (td, J = 14.7, 13.4, 7.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.51 (d, J = 2.6 Hz, 4H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.20 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H)。實例 8
Figure 02_image139
合成5-(5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(8A )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及5-溴-1,3,6-三甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷來製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(8B )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以8A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(8C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及8B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(8 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以8C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 651.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (s, 1H), 8.96 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 40.1, 7.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.05 - 4.82 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.79 - 3.48 (m, 4H), 3.46 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.39 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 3H)。實例 9
Figure 02_image141
合成2,6-二氟-4-甲醯基苯甲酸甲酯(9A )：在室溫下向2,6-二氟-4-甲醯基苯甲酸(431 mg，2.3 mmol)於二氯甲烷(11.6 mL)及甲醇(4.6 mL)中之經攪拌溶液中謹慎地添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷溶液(3.5 mL，2 M於二乙醚中)。將反應混合物攪拌10分鐘，且隨後減壓濃縮，得到9A 。
合成4-(二氟甲基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(9B )：在RT下向9A (202 mg，1.0 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟化二乙基胺基硫(0.27 mL，2.0 mmol)。攪拌反應混合物4 h。將二氯甲烷及水添加至反應混合物。將水層分離，且用二氯甲烷萃取兩次。將合併之有機物用飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮。在矽膠上用乙酸乙酯/己烷溶離來純化物質，得到9B 。
合成4-(二氟甲基)-2,6-二氟苯甲酸(9C )：在室溫下向9B (153 mg，0.69 mmol)於四氫呋喃(3.8 mL)及水(3.8 mL)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰水合物(145 mg，3.4 mmol)。攪拌反應混合物16 h。將混合物用1 M鹽酸酸化且用乙酸乙酯萃取四次。將合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到9C 。
合成(S )-2-(4-(二氟甲基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(9D )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以9C 及8B 起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-(4-(二氟甲基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(9 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以9D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 548.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 14.30 (s, 1H), 13.38 (s, 1H), 9.43 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 31.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.05 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 11.5, 7.6, 4.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.73 (m, 1H), 3.66 - 3.43 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。實例 10
合成5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(10A )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及2-氯-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷、肆(三苯基膦)鈀(0)替代XPhos Pd G3及2 M碳酸鈉水溶液替代1 M磷酸鉀製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(10B )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以10A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(10C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及10B 為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image143
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(8 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以10C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 658.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.27 - 13.10 (m, 1H), 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.75 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.02 (ddt, J = 13.2, 7.4, 3.3 Hz, 1H), 4.91 (tt, J = 11.4, 5.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 2.62 (s, 3H)。實例 11
合成3-(5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)-1-甲基喹啉-2(1H )-酮(11A )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及3-溴-1-甲基喹啉-2(1H)-酮為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷來製備標題化合物。
Figure 02_image145
合成(S )-2-胺基-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(11B )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以11A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(11C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及11B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(8 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以11C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 655.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 1H), 7.86 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.70 (s, 19H), 3.63 - 3.57 (m, 0H), 3.53 (dd, J = 12.0, 8.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.2 Hz, 1H)。實例 12
Figure 02_image147
合成4-(三氟甲基)異喹啉-3-胺(12A )：向3-胺基異喹啉(150 mg，1.04 mmol)於MeCN中之經攪拌溶液中添加3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧雜戊環(412.1 mg，1.25 mmol)及參(三甲基矽烷基)氯矽烷(0.35 ml，1.25 mmol)。將此混合物加熱至80℃，保持1小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，用EtOAc沖洗且藉由矽膠層析使用EtOAc/己烷作為溶離劑純化，得到標題化合物。
合成3-溴-4-(三氟甲基)異喹啉(12B )：向12A (91 mg，0.43 mmol)於HBr (6.9 mL)中之經攪拌溶液中添加Br2 (0.13 ml，2.57 mmol)。將反應混合物保持於0℃下10分鐘，此時以預製水溶液(5 mL)形式添加NaNO2 (147.96 mg，2.14 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，隨後升溫至RT，保持60 min。將反應物用碳酸氫鈉淬滅，用DCM萃取，濃縮且藉由矽膠層析，用Hex/EtOAc溶離來純化，得到標題化合物。
合成3-(5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)-4-(三氟甲基)異喹啉(12C )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及12B 為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷、肆(三苯基膦)鈀(0)替代XPhos Pd G3及2 M碳酸鈉水溶液替代1 M磷酸鉀製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(4-(三氟甲基)異喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(12D )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以12C 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(三氟甲基)異喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(12E )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及12D 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(三氟甲基)異喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(12 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以12E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 694.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.76 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 27.2, 14.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.49 (m, 2H), 3.42 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 1H)。實例 13
合成5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(13A )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及2-溴-3-(三氟甲基)吡啶為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷、肆(三苯基膦)鈀(0)替代XPhos Pd G3及2 M碳酸鈉水溶液替代1 M磷酸鉀製備標題化合物。
Figure 02_image149
合成(S )-2-胺基-3-(8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(13B )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以13A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(13C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及13B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(13 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以13C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 644.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.04 - 8.95 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.10 - 4.99 (m, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.48 (m, 2H), 3.41 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.5 Hz, 1H)。實例 14
Figure 02_image151
合成5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-8-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(14A )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及2-氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷、肆(三苯基膦)鈀(0)替代XPhos Pd G3及2 M碳酸鈉水溶液替代1 M磷酸鉀製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(14B )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以14A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(14C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及14B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(14 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以14C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 658.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.21 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.22 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.62 (q, J = 2.6 Hz, 3H)。實例 15
合成(S)-3-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(15A )：向1G (684mg，2.05 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之經攪拌懸浮液中添加三乙胺(0.693 mL，5 mmol)及三苯氯甲烷(570 mg，2.05 mmol)，且在室溫下攪拌反應物12小時。將其分配於二氯甲烷與水之間、進行分離，且將有機物經無水硫酸鈉乾燥、過濾且濃縮。其藉由矽膠層析(溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到15A 。
合成(S )-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(15B )：根據針對化合物5C 之合成提出之方法以15A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(15C )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以15B 及3-氯-1,5,6-三甲基吡嗪-2(1H)-酮為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷來製備標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸鹽(15D )：向15C (393 mg，0.66 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙基矽烷(92 mg，0.79 mmol)及三氟乙酸(0.25 mL，3 mmol)，且攪拌反應物30分鐘。將其濃縮，得到粗15C ，其不經進一步純化即用於下一反應。
Figure 02_image153
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(15E )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及15D 為起始物質且用三乙胺替代二異丙基乙胺製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(15 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以15E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 635.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.47 (s, 1H), 13.20 (s, 1H), 9.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.40 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。實例 16
Figure 02_image155
合成2,3-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶(16A )：向2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶(2.16 g，10 mmol)於用氮氣脫氣之乙醚(50 mL)中之溶液中添加氯化(1,3-雙(二苯基磷烷基)丙烷)鎳(II)(271 mg，0.5 mmol)，隨後添加含溴化甲基鎂之乙醚(3 M，8.3 mL，25 mmol)，且將反應物密封且加熱至40℃，保持16小時。將其冷卻至室溫，且添加水以淬火過量有機金屬試劑。將水層用乙醚萃取兩次且用二氯甲烷萃取一次。將合併之有機物經無水硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。其藉由矽膠層析(溶離劑二氯甲烷)純化，得到16A 。
合成2,3-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(16B )：向16A (400 mg，2.3 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加間氯過苯甲酸(77%，768 mg，3.4 mmol)，且在室溫下攪拌反應物過夜。其直接藉由矽膠層析用甲醇/二氯甲烷梯度溶離來純化，得到16B 。
合成2-氯-5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶(16C )：向固態16B (280 mg，1.46 mmol)添加純三氯化磷醯(4.5 g，29 mmol)，且將反應物加熱至60℃過夜。將其冷卻至RT且濃縮。其藉由矽膠層析(溶離劑：二氯甲烷/己烷)純化，得到16C 。
合成(S )-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(16D )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以15B 及16C 為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷來製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸鹽(16E )：根據針對化合物15D 之合成提出之方法以16D 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(16F )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及16E 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(16 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以16F 為起始物質且用氫氧化鈉替代氫氧化鋰及甲醇替代四氫呋喃製備標題化合物。MS (m/z) 672.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.72 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.16 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。實例 17
合成5-(5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17A )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及5-溴-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷來製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(17B )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以17A 為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image157
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(17C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及17B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(17 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以17C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 636.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.03 - 4.81 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 3H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.41 (s, 4H), 3.26 (s, 4H)。實例 18
Figure 02_image159
合成5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-8-(5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(18A )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及2-氯-5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷、肆(三苯基膦)鈀(0)替代XPhos Pd G3及2 M碳酸鈉水溶液替代1 M磷酸鉀製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(18B )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以18A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(18C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及18B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(18 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以18C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 658.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 16.1 Hz, 2H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.41 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。實例 19
Figure 02_image161
合成3-(5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H )-酮(19A )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及3-溴-4-甲氧基-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷、肆(三苯基膦)鈀(0)替代XPhos Pd G3及2 M碳酸鈉水溶液替代1 M磷酸鉀製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(19B )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以19A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(19C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及19B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(19 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以19C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 650.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.87 (s, 1H), 13.19 (s, 1H), 9.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.96 (td, J = 17.0, 15.0, 7.1 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 5H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 3.47 (s, 4H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 1H)。實例 20
合成3-(5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H )-酮(20A )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及3-氯-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷來製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(4,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(20B )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以20A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(20C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及20B 為起始物質且用三乙胺替代二異丙基乙胺製備標題化合物。
Figure 02_image163
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(20 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以20C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 621.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.28 - 9.20 (m, 1H), 8.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.05 - 4.94 (m, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.34 (m, 6H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 3H)。實例 21
合成3-(5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H )-酮(21A )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及3-溴-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷來製備標題化合物。
Figure 02_image165
合成(S )-2-胺基-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(21B )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以20B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(21C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及21B 為起始物質且用三乙胺替代二異丙基乙胺製備標題化合物。MS (m/z) 648.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (dd, J = 16.3, 7.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.00 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 3H), 6.15 (s, 1H), 4.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 3H), 3.65 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (s, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.24 (t, J = 6.2 Hz, 3H)。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(21 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以21C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 634.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.02 - 8.93 (m, 1H), 8.61 - 8.49 (m, 1H), 8.32 - 8.24 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 1H), 6.72 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.07 - 4.83 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.60 - 3.29 (m, 6H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 3H)。實例 22
Figure 02_image167
合成8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(22A )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及2-氯-5-氟-3-(三氟甲基)吡啶為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷、肆(三苯基膦)鈀(0)替代XPhos Pd G3及2 M碳酸鈉水溶液替代1 M磷酸鉀製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(22B )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以22A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(22C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及22B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(22 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以22C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 662.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.74 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.91 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 13.0, 11.0 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 1H)。實例 23
合成6-(5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(23A )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷來製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(23B )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以23A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-3-(8-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸甲酯(23C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及23B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-3-(8-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)丙酸(23 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以23C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 659.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.97 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 19.4, 10.3 Hz, 3H), 5.00 (ddd, J = 10.8, 8.2, 4.5 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 3.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image169
實例 24
合成N-(4-氟苯基)-N-甲基-3-氧丁醯胺(24A )：向開放小瓶(用以蒸發丙酮副產物)中的110℃下之4-氟-N-甲基苯胺(0.500 g，4.00 mmol)於甲苯(4.0 mL)中之溶液中添加2,2,6-三甲基-4H -1,3-二氧雜環己烯-4-酮(0.568 g，4.00 mmol)，且在110℃下加熱混合物3 h。完成後，減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析使用EA/己烷純化該物質，得到產物(酮形式及烯醇形式之混合物)。
Figure 02_image171
合成6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(24B )：在95℃下加熱24A (0.250 g，1.20 mmol)及濃H2 SO4 (5.53 g，56.4 mmol)之混合物2 h。完成後，將反應混合物倒至冰上。濾出沈澱物，得到產物，其不經進一步純化即使用。
合成6-氟-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(24C )：向微波小瓶添加24B (0.210 g，1.10 mmol)、NBS (0.489 g，2.75 mmol)及CH3 CN (11 mL)，且在100℃加熱混合物1 h。濾出沈澱物，得到標題化合物且不經進一步純化即使用。
合成(S )-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(24D )：根據針對化合物15C 之合成提出之方法以15B 及24C 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸鹽(24E )：根據針對化合物15D 之合成提出之方法以24D 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(24F )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及24E 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(24 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以24F 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 688.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.45 (d, J = 43.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.24 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。實例 25
Figure 02_image173
合成(S )-2,6-二氟-4-(3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲酸(25A )：根據針對化合物5A 之合成提出之方法以(S)-3-(三氟甲基)嗎啉為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(25B )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以25A 及24E 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(25 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以25B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 688.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.67 - 8.57 (m, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.54 - 7.34 (m, 1H), 6.75 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.41 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 8.3 Hz, 3H)。實例 26
Figure 02_image175
合成(S )-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(26A )：根據針對化合物15C 之合成提出之方法以15B 及3-溴-4-甲氧基-1-甲基喹啉-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸鹽(26B )：根據針對化合物15D 之合成提出之方法以26A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(26C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以25A 及26B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(26 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以26C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 686.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.04 (td, J = 9.3, 7.8, 4.3 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 11.7, 7.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 16.2 Hz, 0H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.55 (td, J = 13.5, 12.0, 4.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 1H)。實例 27
Figure 02_image177
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(27A )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以25A 及8B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(27 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以27A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 651.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (s, 1H), 8.96 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 26.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 35.3, 7.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.07 - 4.81 (m, 2H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.80 - 3.47 (m, 6H), 3.46 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.40 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 4H), 2.13 - 1.98 (m, 3H)。實例 28
Figure 02_image179
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(28A )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以25A 及20B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 635.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.73 - 8.65 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.84 - 3.48 (m, 10H), 3.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(4,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(28 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以28A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 621.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.07 - 4.95 (m, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 15.5, 4.7 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.45 (m, 5H), 3.41 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H)。實例 29
Figure 02_image181
合成3-溴-6-氟喹啉-2(1H)-酮(29A )：向微波小瓶添加6-氟喹啉-2(1H)-酮(0.252 g，1.55 mmol)、NBS (0.562 g，3.16 mmol)及CH3 CN (3.8 mL)，且在100℃加熱混合物90 min。濾出沈澱物，得到標題化合物。減壓濃縮濾液，且藉由矽膠層析使用MeOH於DCM中(0-25%)純化該物質，得到標題化合物。
3-溴-6-氟-1-甲基喹啉-2(1H )-酮(29B )之合成：向29A (0.418 g，1.73 mmol)於DMF (17 mL)中之溶液中在0℃添加NaH (83.0 mg，2.10 mmol)。在0℃攪拌混合物5 min，接著添加碘甲烷(0.270 g，1.90 mmol)。移除冷浴，且在RT攪拌混合物12 h。完成時，用NaOH水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並且減壓濃縮。藉由矽膠層析使用MeOH於DCM中(0-25%)純化該物質，得到標題化合物。
(S )-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(29C )之合成：根據針對化合物15C 之合成提出之方法以15B 及29B 起始製備標題化合物。
(S )-2-胺基-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸鹽(29D )之合成：根據針對化合物15D 之合成提出之方法以29C 起始製備標題化合物。
(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(29E )之合成：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及29D 起始製備標題化合物。
(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(29 )之合成：根據針對化合物7 之合成提出之方法以29E 起始製備標題化合物。MS (m/z) 674.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.61 (m, 3H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 4H), 3.21 (t, 3.21 (t, J = 15.5 Hz, 1H)。實例 30
6-氟-3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H )-酮(30A )之合成：在-78℃向6-氟-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮(417 mg，1.7 mmol)於THF (1.3 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiMg-TMP (3.06 mL，1 M)。攪拌反應混合物30 min，隨後在-78℃添加碘(863 mg，3.4 mmol)於THF中之溶液。使反應混合物升溫至RT，隨後減壓濃縮，且藉由矽膠層析使用乙酸乙酯/己烷作為溶離劑純化，得到標題化合物。
(S )-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(30B )之合成：根據針對化合物15C 之合成提出之方法以15B 及30A 起始製備標題化合物。
Figure 02_image183
合成(S )-2-胺基-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸鹽(30C )：根據針對化合物15D 之合成提出之方法以30B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(30D )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以25A 及30C 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(30 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以30D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 742.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.14 (s, 1H), 8.94 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.54 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.69 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 2.1 Hz,3H ), 3.49 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 12.6 Hz, 1H)。實例 31
Figure 02_image185
合成3-溴-4-甲基喹啉-2(1H)-酮(31A )：根據針對化合物29A 之合成提出之方法以4-甲基喹啉-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
合成3-溴-1,4-二甲基喹啉-2(1H)-酮(31B )：根據針對化合物29D 之合成提出之方法以31A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-3-(8-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(31C )：根據針對化合物15C 之合成提出之方法以15B 及31B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸鹽(31D )：根據針對化合物15D 之合成提出之方法以31C 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(31E )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以15A 及31D 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(31 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以30E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 670.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 6.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.91 (dt, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.86 - 3.50 (m, 7H), 3.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 7.7 Hz, 3H)。實例 32
Figure 02_image187
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(32A )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以15A 及11B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(32 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以32A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 655.8 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.21 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.99 (ddd, J = 13.1, 8.2, 4.1 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.70 (s, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 3.41 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.4 Hz, 1H)。實例 33
Figure 02_image189
合成(R )-2-氯-6-氟-4-(3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲酸(33A )：根據針對化合物5A 之合成提出之方法以4-溴-2-氯-6-氟苯甲酸甲酯為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2-氯-6-氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(33B )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以33A 及7C 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2-氯-6-氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(33 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以33B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 704.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.19 (s, 1H), 9.11 (dd, J = 8.4, 4.9 Hz, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 1H), 7.85 - 7.68 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 5.16 - 4.99 (m, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.46 (m, 7H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 1H), 2.59 (s, 3H)。實例 34
Figure 02_image191
合成4-溴-2,6-二氟苯甲酸第三丁酯(34A )：向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(5 g，21.1 mmol)於二氯甲烷(50 mL)及第三丁醇(50 mL)中之經攪拌溶液中添加二碳酸二第三丁酯(9.2 g，42.2 mol)，接著添加4-二甲胺基吡啶(0.8 g，6.3 mmol)。在RT下攪拌反應混合物12 h。將反應混合物減壓濃縮，溶解於乙酸乙酯(100 mL)中且用10%檸檬酸水溶液(100 mL)洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，得到粗物質。將此物質懸浮於己烷中，濾出固體且減壓蒸發濾液，得到化合物34A 。MS (m/z) 236.6 [M+H-C4 H8 ]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.56 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸第三丁酯(34B )：向4-溴-2,6-二氟苯甲酸第三丁酯(34A ) (250 mg，0.55 mmol)、(R)-1,1,1-三氟丁-2-胺(85 mg，0.67 mmol)及碳酸銫(904 mg，2.8 mmol)於甲苯(5 mL)中之經攪拌懸浮液中添加XPhos Pd G3 (42 mg，0.06 mmol)。將反應混合物用氮氣充氣且隨後加熱至90℃，保持12 h。將混合物冷卻至RT且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。經由矽藻土墊過濾所得懸浮液，且減壓蒸發濾液，得到化合物34B 。MS (m/z) 284.1 [M+H-C4 H8 ]+ 。
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸(34C )：向(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸第三丁酯(34B ) (188 mg，0.55 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。在RT下攪拌反應混合物20 min。減壓濃縮反應混合物，得到粗物質。將此物質藉由矽膠管柱層析純化且用乙酸乙酯/己烷溶離，得到化合物34C 。MS (m/z) 338.1 [M+H]+ 。
合成(S)-3-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(34D )：根據針對化合物4A 之合成提出之方法以34C 及1G 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(34E )：根據針對化合物5C 之合成提出之方法以34D 為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4,6-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(34 )：根據針對化合物5 之合成提出之方法以3-氯-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮及34E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 539.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 9.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.57 (s, 4H), 2.41 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.73 (td, J = 6.8, 3.1 Hz, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 35
Figure 02_image193
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,4,6-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(35 )：根據針對化合物5 之合成提出之方法以3-氯-1,4,6-三甲基吡啶-2(1H)-酮及34E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 606.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.82 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 24.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.52 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。實例 36
Figure 02_image195
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(乙氧基甲基)-2,6-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(36 )：根據針對實例1之化合物1 之合成提出的方法以34D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 665.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 6.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 15.8, 4.5 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 2.5 Hz, 5H), 3.62 - 3.55 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 37
Figure 02_image197
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(37 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 665.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 6.45 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.03 - 4.95 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 15.8, 4.5 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 2.5 Hz, 5H), 3.62 - 3.55 (m, 3H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 38
Figure 02_image199
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(38 )：根據針對化合物8 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 623.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 27.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 41.5, 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 2H), 5.04 - 4.82 (m, 1H), 4.28 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.73 (td, J = 15.8, 4.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 3.46 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.06 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.75 (dd, J = 10.6, 7.3 Hz, 0H), 1.61 - 1.40 (m, 1H), 1.05 (s, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 39
Figure 02_image201
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(39 )：根據針對化合物10 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 630.8 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 - 12.92 (m, 1H), 8.82 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.69 - 8.49 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 - 7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 1H), 6.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 4.30 (tqd, J = 10.9, 7.6, 7.1, 3.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.77 (dqd, J = 14.6, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 1.52 (ddq, J = 14.3, 10.4, 7.2 Hz1, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 40
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(40 )：根據針對化合物11 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 627.7 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.50 - 6.38 (m, 2H), 4.97 (ddd, J = 10.7, 8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 4H), 3.58 (dd, J = 15.6, 10.4 Hz, 1H), 1.75 (ddq, J = 14.9, 7.5, 4.2 Hz, 1H), 1.51 (ddq, J = 14.3, 10.2, 7.2 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Figure 02_image203
實例 41
Figure 02_image205
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-(三氟甲基)異喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(41 )：根據針對化合物12 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 666.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.78 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 1.77 (ddd, J = 13.8, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 17.6, 14.1, 7.3 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 42
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(42 )：根據針對化合物13 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 616.9 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 - 8.98 (m, 1H), 8.83 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.03 (ddd, J = 10.9, 8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 15.5, 10.7 Hz, 1H), 1.76 (dqd, J = 14.6, 7.2, 3.1 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.8, 10.4, 7.1 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Figure 02_image207
實例 43
Figure 02_image209
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(43 )：根據針對化合物14 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 630.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.77 (m, 2H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.00 (td, J = 9.3, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 15.5, 10.7 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 1.76 (ddq, J = 11.5, 7.4, 4.2, 3.8 Hz, 1H), 1.52 (ddt, J = 17.7, 14.4, 7.3 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 44
Figure 02_image211
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4,5,6-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(44 )：根據針對化合物15 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 607.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.47 (s, 1H), 13.17 (s, 1H), 9.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 15.4, 4.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 15.5, 10.5 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 0H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 45
Figure 02_image213
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(5,6-二甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(45 )：根據針對化合物16 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 644.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.98 (ddd, J = 10.8, 8.1, 4.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 9.6, 8.9 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 15.6, 4.6 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.74 (dtd, J = 14.6, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 1.50 (ddt, J = 17.8, 14.5, 7.3 Hz, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 46
Figure 02_image215
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(46 )：根據針對化合物17 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 608.7 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.48 - 6.34 (m, 2H), 4.93 (ddt, J = 12.6, 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 15.7, 4.6 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.8, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.50 (ddt, J = 17.7, 14.4, 7.3 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 47
Figure 02_image217
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(47 )：根據針對化合物18 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 630.1 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.83 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.31 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.76 (ddd, J = 13.7, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.52 (ddd, J = 14.0, 10.5, 7.2 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 48
Figure 02_image219
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(48 )：根據針對化合物19 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 622.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.85 (s, 1H), 13.14 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.57 - 6.33 (m, 3H), 4.93 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.56 (dd, J = 15.9, 10.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 49
Figure 02_image221
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(5-氟-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(49 )：根據針對化合物22 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 634.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.74 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.52 (ddd, J = 13.6, 10.3, 7.0 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 50
Figure 02_image223
(S)-3-(8-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(50 )：根據針對化合物23 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 630.7 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 6.41 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 15.5, 10.7 Hz, 1H), 1.74 (ddt, J = 15.0, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 1.50 (ddt, J = 17.6, 14.3, 7.2 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 51
Figure 02_image225
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(51 )：根據針對化合物24 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 660.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 27.0 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.52 - 7.36 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.44 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。實例 52
Figure 02_image227
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(4-甲氧基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(52 )：根據針對化合物26 之合成提出之方法以34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 658.9 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 2H), 6.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.07 - 4.94 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 1.84 - 1.70 (m, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 53
合成6-羥基-2-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼腈(53A )：向6-羥基-2-甲基菸鹼腈(500 mg，3.7 mmol)及高鐵酸鈉(1.75 g，11 mmol)於冰醋酸(70 mL)中之懸浮液中逐份添加乙酸Mn(III)水合物(3.00 g，11 mmol)，且在開放容器中攪拌反應物過夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取兩次。將有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。其藉由矽膠層析(溶離劑1-10% MeOH/DCM)純化，得到53A 。
合成6-氯-2-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼腈(53B )：將53A (425 mg，2.1 mmol)於三氯化磷醯(3.2 g，21 mmol)中之懸浮液加熱至80℃，保持16小時。將其濃縮，且添加飽和碳酸氫鈉直至達到pH約6為止。將其用乙酸乙酯萃取，且將有機層用飽和氯化鈉洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。其藉由矽膠層析(溶離劑：5-100% EtOAc/己烷)純化，得到53B 。
Figure 02_image229
合成6-(5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)-2-甲基-5-(三氟甲基)菸鹼腈(53C )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及53B 為起始物質且用1,2-二甲氧基乙烷替代二噁烷來製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(53D )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以53C 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-(5-氰基-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(53E )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以5A 及53D 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-(5-氰基-6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(53 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以53E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 655.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.04 - 4.90 (m, 1H), 4.36 - 4.21 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 15.7, 4.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 15.6, 10.5 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 54
Figure 02_image231
合成2,6-二甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(54A )：根據針對化合物53A 之合成提出之方法以2,6-二甲基嘧啶-4-醇為起始物質製備標題化合物。
合成4-氯-2,6-二甲基-5-(三氟甲基)嘧啶(54B )：根據針對化合物53A 之合成提出之方法以54A 為起始物質製備標題化合物。
合成8-(2,6-二甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(54C )：根據針對化合物53B 之合成提出之方法以7A 及54B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(2,6-二甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(54D )：根據針對化合物53D 之合成提出之方法以54C 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-(((R )-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(2,6-二甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(54E )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以34C 及54D 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((R )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(6-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(54 )：根據針對化合物53 之合成提出之方法以54E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 645.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.96 (ddt, J = 9.7, 6.0, 2.9 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 15.5, 10.6 Hz, 1H), 2.73 (q, J = 2.2 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.75 (dqd, J = 14.6, 7.3, 3.1 Hz, 1H), 1.50 (ddt, J = 17.7, 14.4, 7.2 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 55
合成2-溴-3,5,6-三甲基吡啶(55A )：在-78℃下向2,6-二溴-3,5-二甲基吡啶(300 mg，1.13 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加含甲基鋰之二乙醚(1.6 M，0.85 mL，1.36 mmol)，隨後在此溫度下攪拌反應物1 h，隨後升溫至RT並再攪拌16小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液將其淬滅並用DCM萃取三次。將合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。其藉由矽膠層析(溶離劑：5-30% EA/己烷)純化，得到55A 。
合成5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)-8-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(55B )：根據針對化合物53B 之合成提出之方法以7A 及55A 為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image233
合成(S )-2-胺基-3-(8-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(55C )：根據針對化合物53D 之合成提出之方法以55B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-(((R )-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(55D )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以34C 及55C 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-(((R )-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(3,5,6-三甲基吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(55 )：根據針對化合物53 之合成提出之方法以55D 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 590.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ  8.80 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.05 - 4.87 (m, 1H), 4.28 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 15.4, 4.5 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 15.4, 10.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.75 (ddt, J = 13.7, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 1.50 (ddt, J = 17.5, 14.2, 7.2 Hz, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 56
Figure 02_image235
合成4-(5-(((2S,5R)-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-5-甲氧基-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮(55A )：根據針對化合物7B 之合成提出之方法以7A 及4-溴-5-甲氧基-2-甲基噠嗪-3(2H)-酮為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(5-甲氧基-2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(56B )：根據針對化合物7C 之合成提出之方法以56A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(2,5-二甲基-3-側氧基-2,3-二氫噠嗪-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(56 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以56B 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 610.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.12 (s, 1H), 13.17 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.73 (s, 4H), 3.57 (dd, J = 15.7, 10.3 Hz, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 0H), 1.52 (ddd, J = 13.7, 10.3, 7.1 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 57
Figure 02_image237
合成3-(5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)-1,6-二甲基吡啶-2(1H )-酮(57A )：根據針對化合物53B 之合成提出之方法以7A 及3-溴-1,6-二甲基吡啶-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
(S )-2-胺基-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(57B )：向57A (114 mg，0.26 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加1 M鹽酸(1.3 mL，1.3 mmol)，且在室溫下攪拌反應物3天。將其濃縮且藉由矽膠層析(溶離劑甲醇/DCM)純化，得到57B 。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-(((R )-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(57 )：向34C (50 mg，0.2 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(31 mg，0.22 mmol)及DMF (1滴)，且攪拌反應物1小時。向其添加57B (53 mg，0.08 mmol)及三乙胺(114 mg，1.1 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1小時。將其濃縮，用DMSO稀釋，用三氟乙酸酸化，且藉由製備型HPLC純化，得到57 。MS (m/z) 592.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.14 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.53 - 6.32 (m, 3H), 4.93 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 15.6, 4.6 Hz, 1H), 3.54 (m, 4H), 1.83 - 1.68 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.50 (ddd, J = 14.0, 10.5, 7.2 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 58
Figure 02_image239
合成3-(5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)-1,4-二甲基吡啶-2(1H )-酮(58A )：根據針對化合物53B 之合成提出之方法以7A 及3-溴-1,4-二甲基吡啶-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(58B )：根據針對化合物53C 之合成提出之方法以58A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-(((R )-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(58C )：向34C (50 mg，0.2 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加乙二醯氯(31 mg，0.22 mmol)及DMF (1滴)，且攪拌反應物1小時。向其添加58B (53 mg，0.08 mmol)及三乙胺(63 mg，0.62 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1小時。其藉由矽膠層析(溶離劑：甲醇/DCM)純化，得到58C 。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-(((R )-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(58 )：根據針對化合物53 之合成提出之方法以58C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 592.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.82 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 24.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.59 - 1.40 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 59
Figure 02_image241
合成(S)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(59A )：根據針對化合物15C 之合成提出之方法以15B 及3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)-1,5,6,7-四氫-2H-環戊[b]吡啶-2-酮為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(59B )：根據針對化合物15D 之合成提出之方法以59A 為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-2,5,6,7-四氫-1H-環戊[b]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(59 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以59B 及34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 674.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 12.7, 8.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21-8.39 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 4.93-5.03 (M, 1H) 4.30 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 2H), 1.86 - 1.65 (m, 0H), 1.65 - 1.38 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 60
Figure 02_image243
合成(S)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(60A )：根據針對化合物15C 之合成提出之方法以15B 及6-氟-3-碘-1-甲基-4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-酮為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(60B )：根據針對化合物15D 之合成提出之方法以60A 為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1-甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(60 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以60B 及34C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 714.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 13.39 - 12.87 (m, 1H), 8.78 (dd, J = 10.3, 8.1 Hz, 1H), 8.58 - 8.37 (d, 1H), 8.31 - 8.10 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 9.6, 5.0 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 9.6, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.60 (dq, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 26.7, 7.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.34 - 4.15 (m, 1H), 3.67 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 15.8, 11.3 Hz, 1H), 1.70 (dtd, J = 14.4, 7.2, 6.7, 2.9 Hz, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 1H), 0.94 - 0.75 (t, 3H)。實例 61
Figure 02_image245
合成(R)-2,6-二氟-4-((1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲酸(61A )：根據針對化合物5A 之合成提出之方法以(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(61 )：根據針對化合物8 之合成提出之方法以8B 及61A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 609.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.80 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 29.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.50 - 7.27 (m, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.32 (m, 2H), 5.03 - 4.88 (m, 1H), 4.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 1H), 3.46 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.06 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05 (s, 3H)。實例 62
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(62 )：根據針對化合物13 之合成提出之方法以13B 及61A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 602.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.73 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.98 (s, 1H), 4.63 - 4.37 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
Figure 02_image247
實例 63
Figure 02_image249
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(63 )：根據針對化合物11 之合成提出之方法以11B 及61A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 613.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.97 (ddd, J = 10.4, 8.0, 4.4 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 4H), 3.57 (dd, J = 15.8, 10.4 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。實例 64
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(64 )：根據針對化合物17 之合成提出之方法以17B 及61A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 595.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.93 (ddd, J = 9.6, 7.6, 4.2 Hz, 1H), 4.49 (dq, J = 14.6, 7.0 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 15.6, 4.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
Figure 02_image251
實例 65
Figure 02_image253
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(65 )：根據針對化合物17 之合成提出之方法以24E 及61A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 645.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 28.6, 2.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 14.3, 2.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 9.3, 7.9, 2.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.29 (m, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 11.5, 2.1 Hz, 2H), 5.16 - 4.82 (m, 1H), 4.49 (h, J = 7.0 Hz, 1H), 3.77 (td, J = 15.9, 4.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 3H), 1.26 (dd, J = 6.8, 1.4 Hz, 3H)。實例 66 及 67
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(66 )：藉由超臨界流體層析使用60% MeOH/TEA共溶劑，以50 mL/min之流速使用Chiralpak IE 5 µm 21×250 mm管柱將65 分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第二溶離峰。MS (m/z) 646.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 28.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 9.4, 5.5, 2.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 44.0, 7.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.44 - 6.31 (m, 2H), 5.07 - 4.90 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.67 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 2.22 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
Figure 02_image255
製備(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(6-氟-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(67 )：藉由超臨界流體層析使用60% MeOH/TEA共溶劑，以50 mL/min之流速使用Chiralpak IE 5 µm 21×250 mm管柱將65 分離成其2種非對映異構滯轉異構體。將標題化合物鑑別為第一溶離峰。MS (m/z) 646.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 29.0, 2.2 Hz, 1H), 8.36 - 8.21 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.75 - 7.60 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 47.2, 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 11.5, 1.8 Hz, 2H), 4.99 (dtt, J = 15.0, 9.9, 4.6 Hz, 1H), 4.50 (dq, J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 3.76 (td, J = 16.0, 4.5 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.64 - 3.46 (m, 1H), 2.23 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.34 - 1.18 (m, 3H)。實例 68
Figure 02_image257
合成(R)-2,6-二氟-4-((2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)苯甲酸(68A )：根據針對化合物5A 之合成提出之方法以(R)-2,2,2-三氟-1-苯基乙-1-胺為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(68 )：根據針對化合物13 之合成提出之方法以13B 及68A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 664.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.76 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.46 - 7.19 (m, 3H), 6.52 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.69 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H)。實例 69
Figure 02_image259
合成4-(5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(69A )：根據針對化合物53B 之合成提出之方法以7A 及4-溴-3-(三氟甲基)苯甲腈為起始物質且用2:1 cataCXium A/Pd2 (dba)3 替代XPhos Pd G3來製備標題化合物。
合成(S)-2-胺基-3-(8-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸甲酯(69B )：根據針對化合物53C 之合成提出之方法以69A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S)-3-(8-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(69C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以68A 及69B 為起始物質製備標題化合物。
(S )-3-(8-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R )-2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(69 )：根據針對化合物53 之合成提出之方法以69C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 688.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.54 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.52 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.78 - 5.60 (m, 1H), 5.06 - 4.90 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H)。實例 70
Figure 02_image261
合成8-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(((2S ,5R )-5-異丙基-3,6-二甲氧基-2,5-二氫吡嗪-2-基)甲基)咪唑并[1,2-a ]吡啶(70A )：根據針對化合物53B 之合成提出之方法以7A 及4-2-溴-1,3-二氯-5-氟苯為起始物質且用肆(三苯基膦)鈀(0)替代XPhos Pd G3來製備標題化合物。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(70B )：根據針對化合物53C 之合成提出之方法以70A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R )-2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(70C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以68A 及70B 為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(2,6-二氯-4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(70 )：根據針對化合物53 之合成提出之方法以70C 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 681.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 - 7.68 (m, 3H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.26 (m, 3H), 6.50 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 5.67 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 - 4.86 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 15.6, 4.6 Hz, 1H), 3.64 - 3.47 (m, 1H)。實例 71
Figure 02_image263
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-2,2,2-三氟-1-苯乙基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(71 )：根據針對化合物17 之合成提出之方法以17B 及68A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 657.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 3H), 7.48 - 7.18 (m, 4H), 6.53 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 5.68 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 4.91 (ddd, J = 10.5, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 15.9, 4.5 Hz, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.26 (s, 3H)。實例 72
Figure 02_image265
合成(R)-2-氟-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸(72A )：根據針對化合物5A 之合成提出之方法以4-溴-2-氟苯甲酸甲酯及(R)-1,1,1-三氟丁-2-胺為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(2-氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(72 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以7C 及72A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 648.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 12.2, 2.1 Hz, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 1H), 8.13 (dt, J = 17.4, 6.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 17.0, 7.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.52 (m, 2H), 5.05 - 4.86 (m, 1H), 4.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.54 (m, 2H), 3.44 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 3.25 - 3.15 (m, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 3H), 1.76 (ddd, J = 13.7, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.54 (ddt, J = 17.6, 14.4, 7.3 Hz, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 73
Figure 02_image267
合成(R)-2,5-二氟-4-((1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲酸(73A )：根據針對化合物5A 之合成提出之方法以4-溴-2,5-二氟苯甲酸甲酯及(R)-1,1,1-三氟丁-2-胺為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,5-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(73 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以7C 及73A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 623.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.12 (m, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.84 - 3.58 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 3H), 1.86 - 1.67 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 74
Figure 02_image269
合成(R)-4-((1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-2,6-二氟苯甲酸(74A )：根據針對化合物5A 之合成提出之方法以(R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙-1-胺為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(4-(((R)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙基)胺基)-2,6-二氟苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(74 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以7B 及74A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 672.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 - 13.10 (m, 1H), 8.82 (dd, J = 14.0, 8.1 Hz, 1H), 8.67 - 8.48 (m, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 1H), 7.82 - 7.64 (m, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 1H), 6.95 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.40 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.06 - 4.94 (m, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.12 - 0.98 (m, 1H), 0.67 - 0.56 (m, 1H), 0.56 - 0.43 (m, 2H), 0.34 - 0.23 (m, 1H)。實例 75
Figure 02_image271
合成4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2,6-二氟苯甲酸(75A )：根據針對化合物5A 之合成提出之方法以硫嗎啉1,1-二氧化物為起始物質製備標題化合物。
(S)-3-(8-(1,3-二甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(4-(1,1-二氧離子基硫代(N-嗎啉基))-2,6-二氟苯甲醯胺基)丙酸(75 )：根據針對化合物17 之合成提出之方法以17B 及75A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 617.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (d, J = 35.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 3.71 (dd, J = 15.7, 4.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.06 (t, J = 4.9 Hz, 4H)。實例 76
Figure 02_image273
合成(S)-2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(76A )：根據針對化合物5A 之合成提出之方法以(S)-2-(三氟甲基)哌啶為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-((S)-2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(76 )：根據針對化合物8 之合成提出之方法以8B 及76A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 648.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.34 (s, 1H), 13.21 (s, 1H), 8.93 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.36 (dd, J = 13.0, 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 2H), 5.06 - 4.86 (m, 2H), 3.75 (td, J = 15.4, 4.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.47 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.00 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 3H), 1.96 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 1.85 - 1.41 (m, 5H)。實例 77
Figure 02_image275
合成(R)-2,6-二氟-4-(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲酸(77A )：根據針對化合物5A 之合成提出之方法以(R)-2-(三氟甲基)哌啶為起始物質製備標題化合物。
(S)-2-(2,6-二氟-4-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,3,6-三甲基-2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(77 )：根據針對化合物8 之合成提出之方法以8B 及77A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 650.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.40 (s, 1H), 13.22 (s, 1H), 8.93 (t, J = 9.8, 8.2 Hz, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.35 (dd, J = 13.7, 2.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 12.1, 2.6 Hz, 2H), 5.07 - 4.84 (m, 1H), 3.75 (td, J = 15.2, 4.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.00 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 3H), 1.96 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.86 - 1.40 (m, 5H)。實例 78
(S)-2-(2,6-二氟-4-((R)-2-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1,6-二甲基-2-側氧基-4-(三氟甲基)-1,2-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)丙酸(78 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以7C 及77A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 686.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 14.6, 8.1 Hz, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 1H), 8.39 - 8.18 (m, 1H), 7.81 - 7.62 (m, 1H), 7.47 - 7.26 (m, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 3H), 5.08 - 4.87 (m, 2H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 3H), 3.01 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 3H)。
Figure 02_image277
實例 79
合成(S )-3-(8-胺基咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(79A )：向15A (3.461 g，6.4 mmol)、苯甲酮亞胺(1.29 mL，1.393 g，7.69 mmol)及碳酸銫(4.137 g，13 mmol)於二噁烷(24 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化烯丙基[(R)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯二萘]鈀(II)(195 mg，0.324 mmol)，且將其用氮氣交替地抽空及吹掃三次。將混合物在90℃下加熱3 h，用乙酸乙酯(25 mL)及水(25 mL)稀釋，且添加羥胺鹽酸鹽(0.89 g，13 mmol)及三水合乙酸鈉(2.6 g，19 mmol)，且再攪拌4 h。傾析有機層，且減壓蒸發溶劑。在矽膠上用甲醇/二氯甲烷溶離來對殘餘物進行層析，得到79A 。
合成(S )-3-(3-(5-(3-甲氧基-3-側氧基-2-(三苯甲基胺基)丙基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-8-基)脲基)異菸鹼酸甲酯(79B )：向3-胺基異菸鹼酸甲酯(205 mg，0.43 mmol)、二異丙基乙胺(0.18 mL，1 mmol)於THF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加三光氣(52 mg，0.172 mmol)且攪拌2 h。添加79A (110 mg，0.721 mmol)且再攪拌混合物1 h。在旋轉式蒸發器上移除揮發性組分，且在矽膠上用甲醇/二氯甲烷溶離來對殘餘物進行層析，得到79B 。
合成(S )-3-(8-(2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(2H )-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(79C )：將79B (200 mg，0.30 mmol)、碳酸鉀(0.21 g，1.52 mmol)於DMF (1 mL)及甲醇(1 mL)中之溶液攪拌20分鐘。在旋轉式蒸發器上移除揮發性組分，且在矽膠上用甲醇/二氯甲烷溶離來對殘餘物進行層析，得到79C 。
Figure 02_image279
合成(S )-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-3(2H )-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(79D )：向79C (129 mg，0.207 mmol)於DMF (1.5 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(143 mg，1.0 mmol)及甲苯磺酸甲酯(39 mg，2.07 mmol)，且在室溫下攪拌反應物過夜。將其濃縮且藉由矽膠層析(甲醇/二氯甲烷)純化，得到79D 。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-3(2H )-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸鹽(79E )：根據針對化合物15D 之合成提出之方法以79C 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-(((R )-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-3(2H)-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(79F )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以34C 及79E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 660.3 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.17 (m, 1H), 3.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 1.77 (ddt, J = 16.7, 9.3, 4.7 Hz, 1H), 1.53 (ddd, J = 13.7, 10.2, 6.9 Hz, 1H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-(((R )-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-3(2H )-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(79 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以79F 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 646.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.15 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.65 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.60 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.75 (dq, J = 10.5, 3.7, 3.2 Hz, 1H), 1.51 (ddd, J = 13.8, 10.3, 7.1 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 80
Figure 02_image281
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-3(2H )-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(80A )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以15A 及79E 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-((S )-3-(三氟甲基)(N-嗎啉基))苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2,4-二側氧基-1,4-二氫吡啶并[3,4-d ]嘧啶-3(2H )-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(80 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以80A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 674.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.34 - 8.96 (m, 2H), 8.75 - 8.49 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.16 - 7.85 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 5.21 - 4.76 (m, 3H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。實例 81
Figure 02_image283
合成(S )-3-(8-(3,5-二氯異菸鹼醯胺基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(81A )：向79A (100 mg，0.21 mmol)及三乙胺(106 mg，1.1 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液中添加3,5-二氯異菸鹼醯氯(44 mg，0.21 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1小時。將其濃縮且藉由矽膠層析(溶離劑：甲醇/DCM)純化，得到81A 。
合成(S )-2-胺基-3-(8-(3,5-二氯異菸鹼醯胺基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸鹽(81B )：根據針對化合物15D 之合成提出之方法以81A 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-3-(8-(3,5-二氯異菸鹼醯胺基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R )-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸甲酯(81C )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以34C 及81B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-3-(8-(3,5-二氯異菸鹼醯胺基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(2,6-二氟-4-(((R )-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)丙酸(81 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以81A 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 659.1 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 11.37 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.82 (td, J = 9.2, 8.3, 4.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 15.3, 4.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.30 (m, 1H), 1.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.35 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。實例 82
合成(S )-3-(8-((3-硝基吡啶-2-基)胺基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(82A )：將(4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)烯丙基)氯化鈀(II)(12 mg，0.016 mmol)、碳酸銫(308 mg，0.944 mmol)、(S)-3-(8-胺基咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(150 mg，0.315 mmol)、2-溴-3-硝基吡啶(76.67 mg，0.38 mmol)及二噁烷(1.6 mL)添加至用氮氣充氣之小瓶。在90℃下加熱混合物2小時。將其添加至矽膠且用乙酸乙酯/己烷溶離來進行層析，得到82A 。
合成(S )-3-(8-(2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(82B )：將82A (172 mg，0.287 mmol)、乙酸乙酯(5 mL)及10%鈀/碳(50 mg)添加至帕爾震盪器且在1個大氣壓之氫氣下振盪16小時。將其過濾且減壓濃縮。依序添加二氯甲烷(5 mL)及羰基二咪唑(84 mg，0.52 mmol)，且將其攪拌4小時。將粗混合物添加至矽膠且用己烷及乙酸乙酯溶離來進行層析，得到82B 。
合成(S )-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3H-咪唑[4,5-b ]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)-2-(三苯甲基胺基)丙酸甲酯(82C )：根據針對化合物79D 之合成提出之方法以82B 為起始物質製備標題化合物。
Figure 02_image285
合成(S )-2-胺基-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯三氟乙酸鹽(82D )：根據針對化合物15D 之合成提出之方法以82C 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-(((R )-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸甲酯(82E )：根據針對化合物5B 之合成提出之方法以34C 及81B 為起始物質製備標題化合物。
合成(S )-2-(2,6-二氟-4-(((R )-1,1,1-三氟丁-2-基)胺基)苯甲醯胺基)-3-(8-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-3H -咪唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a ]吡啶-5-基)丙酸(82 )：根據針對化合物7 之合成提出之方法以82E 為起始物質製備標題化合物。MS (m/z) 618.4 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 15.8, 4.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.75 (td, J = 7.3, 4.2 Hz, 1H), 1.62 - 1.45 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。α4β7 整合素細胞捕獲分析
抑制劑在阻止α4β7整合素與MadCAM-1之相互作用中之效力係藉由監測重組MadCAM-1細胞外域塗佈培養盤上之α4β7整合素表現細胞的捕獲來量測。
藉由以每孔1.0 μg/mL分配20 μL MAdCAM-1而用MadCAM-1細胞外域塗佈384孔培養盤(Corning 3702)且在4℃下培育過夜。隨後用PBS洗滌該等培養盤且用3% BSA阻斷2小時，之後再次洗滌。
將RPMI8866細胞快速離心且以0.5×106 個細胞/毫升之密度再懸浮於分析培養基(DMEM+0.5% FBS+0.5 mM MnCl2 )中。隨後將細胞分配(60微升/孔)至先前用60 nL測試化合物/孔定點之384孔培養盤(Greiner 781280)。將培養盤在37℃下培育1小時。將50 μL細胞轉移至經阻斷MadCAM-1塗佈培養盤且在37℃下培育30分鐘。將含有Hoechst 33342 (0.06 mg/mL)的10 μL 12%戊二醛添加至細胞(2%戊二醛及0.01 mg/mL最終濃度)。將培養盤在室溫下培育90分鐘。隨後將該等培養盤用每孔70 μL PBS洗滌3次且在Cellomics ArrayScan儀器上成像。相對於化合物濃度計數及標繪結合至培養盤之細胞，以確定測試化合物之EC50 。結果呈現於表1中。表 1
實例 α4β7 EC50 (nM) 實例 α4β7 EC50 (nM) 實例 α4β7 EC50 (nM) 實例 α4β7 EC50 (nM)
1 7.8 32 3.5 63 0.9 94 NA
2 74.0 33 0.1 64 6.2 95 NA
3 252.7 34 5.9 65 0.2 96 NA
4 0.2 35 0.8 66 3.8 97 NA
5 0.5 36 1.7 67 0.3 98 0.173
6 3.8 37 0.5 68 2.8 99 0.167
7 0.2 38 0.4 69 5.4 100 NA
8 0.3 39 6.7 70 32.3 101 NA
9 3.8 40 0.6 71 0.9 102 0.734
10 3.2 41 3.8 72 11.0 103 NA
11 0.4 42 8.3 73 17.7 104 5.754
12 1.1 43 1.8 74 0.2 105 NA
13 6.3 44 2.0 75 7.2 106 8.487
14 1.5 45 1.9 76 8.7 107 NA
15 0.5 46 2.8 77 1.6 108 0.085
16 0.8 47 6.8 78 0.3 109 0.414
17 1.8 48 0.7 79 0.4 110 NA
18 2.2 49 21.3 80 3.0 111 NA
19 0.3 50 4.6 81 0.4 112 NA
20 2.4 51 0.6 82 1.2 113 5.797
21 0.4 52 0.3 83 NA 114 0.14
22 3.9 53 2.5 84 NA 115 0.475
23 1.9 54 14.7 85 NA 116 NA
24 0.2 55 21.5 86 NA 117 NA
25 1.6 56 1.3 87 NA 118 0.194
26 1.6 57 4.8 88 NA 119 NA
27 1.5 58 2.7 89 NA 120 0.131
28 48.9 59 0.2 90 NA 121 NA
29 0.5 60 0.4 91 NA      
30 1.1 61 1.1 92 NA      
31 1.8 62 8.9 93 NA      
表2中之實例83至實例121係藉由本文所描述之方法製備。表 2
實例 結構 1H-NMR M/Z [M+H]+
83
Figure 02_image287
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, J = 11.7, 8.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 32.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 13.7, 2.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 40.9, 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.24 (d, J = 8.8 Hz, 3H)。 702.2
84
Figure 02_image289
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 - 8.30 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.48 (m, 10H), 3.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。 635.2
85
Figure 02_image291
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.66 (td, J = 9.2, 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 6.78 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 4.95 - 4.86 (m, 1H), 4.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.69 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 1H)。 688.2
86
Figure 02_image293
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.15 - 5.03 (m, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 3.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.58 (m, 9H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.41 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。 649.2
87
Figure 02_image295
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (dd, J = 16.3, 7.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.00 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 3H), 6.15 (s, 1H), 4.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 3H), 3.65 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (s, 4H), 3.31 (s, 2H), 3.27 - 3.07 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.24 (t, J = 6.2 Hz, 3H)。 648.3
88
Figure 02_image297
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (dd, J = 22.2, 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 22.7, 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 5.21 - 5.01 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 8.6, 3.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 3.52 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.40 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 1.7 Hz, 3H)。 701.681
89
Figure 02_image299
 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.82 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.30 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.07 (td, J = 11.6, 10.0, 3.8 Hz, 2H), 3.79 (ddt, J = 12.7, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.40 (m, 11H), 3.29 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.87 (s, 2H)。 664.0
90
Figure 02_image301
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 5.05 - 4.86 (m, 2H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.61 - 3.39 (m, 4H), 3.23 (t, J = 12.0 Hz, 1H)。 676.2
91
Figure 02_image303
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (dd, J = 13.4, 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 31.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.33 (m, 11H), 3.23 (s, 4H), 2.06 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。 665.2
92
Figure 02_image305
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J = 17.0, 7.8 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 31.7, 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 10.9, 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 35.3, 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 4.99 (dtt, J = 22.5, 9.4, 5.1 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.69 (m, 5H), 3.56 (dd, J = 15.3, 10.9 Hz, 1H), 3.49 (dq, J = 7.5, 4.0, 3.5 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 1.84 (q, J = 6.6, 5.1 Hz, 2H), 1.74 (dtd, J = 14.7, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 1.53 (ddt, J = 15.8, 10.4, 5.5 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 707.473
93
Figure 02_image307
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 - 8.86 (m, 1H), 8.58 (ddd, J = 31.1, 7.9, 2.2 Hz, 1H), 8.34 (ddd, J = 12.0, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 1H), 6.83 (ddt, J = 10.6, 7.5, 3.9 Hz, 2H), 6.42 (dt, J = 11.6, 2.8 Hz, 2H), 5.04 (dddd, J = 33.2, 24.8, 11.6, 6.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 15.2, 11.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.12 - 2.00 (m, 6H), 1.84 - 1.67 (m, 1H), 1.50 (td, J = 13.4, 7.2 Hz, 1H), 1.42 (dt, J = 9.8, 5.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 708.688
94
Figure 02_image309
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (dd, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 32.9, 2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 37.3, 7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 11.4, 3.2 Hz, 2H), 5.08 - 4.89 (m, 1H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.75 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 15.4, 11.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.07 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.7, 7.3, 3.2 Hz, 1H), 1.50 (ddd, J = 13.7, 10.4, 7.0 Hz, 1H), 1.19 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 651.159
95
Figure 02_image311
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.95 (dd, J = 13.6, 7.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.37 (d, J = 30.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.47 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.09 - 3.49 (m, 4H), 3.46 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 2.79 (d, J = 63.9 Hz, 1H), 2.06 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.60 - 1.40 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 736.266
96
Figure 02_image313
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (dd, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 31.6, 2.2 Hz, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 36.8, 7.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 2H), 5.15 - 4.93 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.65 - 3.53 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.06 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75 (ddd, J = 13.9, 7.4, 3.2 Hz, 1H), 1.50 (ddd, J = 13.8, 10.4, 7.2 Hz, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 636.848
97
Figure 02_image315
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 8.38 - 8.24 (m, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.23 - 5.09 (m, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 4H), 3.65 - 3.43 (m, 6H), 3.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H)。 718.2
98
Figure 02_image317
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.77 - 7.64 (m, 2H), 7.45 (d, J = 43.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.95 - 4.82 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.24 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 688.2
99
Figure 02_image319
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 12.0, 4.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.69 (ddd, J = 13.2, 8.8, 4.9 Hz, 2H), 3.80 - 3.63 (m, 1H), 3.49 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 3.48 - 3.34 (m, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.90 (ddd, J = 14.2, 10.5, 7.1 Hz, 1H), 1.76 (ddt, J = 11.2, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.34 (m, 2H), 0.86 (dt, J = 10.9, 7.3 Hz, 6H)。 713.5
100
Figure 02_image321
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.84 (m, 2H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 15.7, 4.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 1H), 2.52 (s, 4H)。 687.2
101
Figure 02_image323
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (dd, J = 21.3, 7.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 1H), 6.74 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 5.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 4.13 - 3.64 (m, 4H), 3.54 (t, J = 1.9 Hz, 4H), 3.01 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.5 (m, 3H), 1.97 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.69 - 1.26 (m, 3H)。 700.2
102
Figure 02_image325
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.77 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 1H), 3.42 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.96 (s, 6H)。 699.3
103
Figure 02_image327
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.73 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.70 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 3.55 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 1.8 Hz, 6H)。 713.3
104
Figure 02_image329
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 8.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 2H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 15.6, 10.8 Hz, 1H), 3.51 (ddd, 1H), 3.31 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 601.3
105
Figure 02_image331
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 8.94 - 8.86 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.17 - 5.09 (m, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 15.4, 4.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.51 (ddd, 1H), 3.32 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。 615.3
106
Figure 02_image333
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 15.3, 4.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 15.4, 10.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 605.6
107
Figure 02_image335
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 4.93 - 4.82 (m, 1H), 4.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 15.3, 4.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 619.6
108
Figure 02_image337
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.56 (s, 5H), 3.34 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.06 (d, J = 10.5 Hz, 3H)。 684.2
109
Figure 02_image339
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 24.5 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 25.8, 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.06 (ddd, J = 11.5, 8.1, 4.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.74 (t, J = 16.1 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.51 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 6H)。 684.2
110
Figure 02_image341
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 23.9, 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.34 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 6H)。 698.2
111
Figure 02_image343
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.97 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.40 (d, J = 39.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.02 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 9.5 Hz, 3H)。 688.2
112
Figure 02_image345
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (dd, J = 19.8, 8.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.32 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 1H), 6.75 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 12.8 Hz, 3H)。 702.2
113
Figure 02_image347
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 9.07 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (d, J = 24.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.9, 3.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.78 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.54 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.14 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 2.04 (d, J = 4.4 Hz, 3H)。 531.1
114
Figure 02_image349
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.29 (d, J = 6.5, 2.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 27.6, 7.5 Hz, 1H), 6.68 - 6.55 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.95 (s, 3H)。 630.2
115
Figure 02_image351
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 13.14 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.72 - 8.56 (m, 1H), 8.34 - 8.22 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.52 (m, 2H), 5.10 - 4.92 (m, 1H), 4.89 - 4.69 (m, 1H), 4.13 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.32 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。 631.2
116
Figure 02_image353
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 7.79 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 24.9, 7.5 Hz, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.82 - 3.67 (m, 5H), 3.67 - 3.49 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 3H), 1.95 (s, 3H)。 644.3
117
Figure 02_image355
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 9.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.72 - 8.65 (m, 1H), 8.34 - 8.29 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 2H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 15.6, 4.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 8H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。 645.3
118
Figure 02_image357
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 - 7.86 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 5.03 - 4.83 (m, 2H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 6H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.60 (s, 3H)。 654.1
119
Figure 02_image359
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.16 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 5H), 3.67 - 3.49 (m, 5H), 3.42 (d, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)。 668.1
120
Figure 02_image361
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 2H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.53 (m, 3H), 3.34 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。 650.1
121
Figure 02_image363
 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.61 (m, 2H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.65 - 3.48 (m, 6H), 3.34 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。 664.1
Figure 108139338-A0101-11-0001-1

Claims (44)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image365
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L係選自一鍵、-O-C(O)-*、-NH-、-C(O)-N(H)-*及-N(H)-C(O)-*；且*指示L與R1 之連接點； R1 係選自A1 、A2 、A3 及A4 ； A1 為含有一至五個獨立地選自S、N及O之雜原子或基團的5員至10員雜芳基；其中A1 視情況包含一至三個C(O)；且其中A1 視情況經一至六個RA1 取代； A2 為視情況經一至六個RA1 取代之C6-10 芳基； A3 為-NR1a R1b ；且 A4 為C5-10 環烷基或5員至14員雜環基；其中A4 視情況經一至四個RA1 取代； 各RA1 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-S(O)m -C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基； RA1 之各C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基； RA1 之各C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一至三個R1c 取代；其中各R1c 係獨立地選自C1-4 烷氧基、羥基、氰基、-NR1a R1b 、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基；其中R1c 之各C3-8 環烷基及3員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個R1d 取代；且 各R1d 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基； R2 係選自C6-10 芳基、5員至10員雜芳基、C3-10 環烷基及3員至10員雜環基；其中R2 視情況經一至六個RB1 取代；且其中各RB1 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷基、C1-8 鹵烷氧基、-NR2a R2b 、-R2e -NR2a R2b 、-NR2a S(O)n R2c 、-S(O)m -R2c 、-R2e -S(O)m -R2c 、-S(O)n NR2a R2b 、-CONR2a R2b 、COOR2b 、-NR2a COOR2b 、-NR2a COR2c 、C3-12 環烷基、3員至12員雜環基及C6-10 芳基；且 RB1 之各C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 鹵烷氧基獨立地視情況經一至兩個R2d 取代； RB1 之各C6-10 芳基及5員至6員雜芳基獨立地視情況經一至四個R2f 取代； RB1 之各C3-12 環烷基及3員至12員雜環基獨立地視情況經一至四個獨立地選自以下之基團取代：一至六個獨立地選自=CR2a R2b 之基團及R2f ； 各R2a 及R2b 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及3員至8員雜環基； R2a 及R2b 之各C1-6 烷基及C1-8 鹵烷基視情況經一至三個Raa 取代，其中各Raa 係獨立地選自羥基、氰基、-NR1a R1b 、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Raa 之各C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基；且 R2a 及R2b 之各C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及3員至8員雜環基視情況經一至三個Rbb 取代；其中各Rbb 係獨立地選自鹵基、羥基、氰基、-NR1a R1b 、C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中Rbb 之各C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基； R2c 係選自C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；R2c 之各C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基； R2c 之各該C3-8 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及5員至6員雜芳基；且該5員至6員雜芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基； 各R2d 係獨立地選自氰基、疊氮基、側氧基(oxo)、羥基、-NR1a R1b 、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基；其中R2d 之各C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基； R2e 為C1-4 伸烷基； 各R2f 係獨立地選自鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基；其中R2f 之各C3-6 環烷基、C6-10 芳基、4員至6員雜環基及5員至6員雜芳基獨立地視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、羥基、氰基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基及4員至6員雜環基，且 R3 係選自H、C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-C(O) NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-O-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C3-8 環烷基、-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4 伸烷基-(4員至6員雜環基)；且 R3 之各C3-8 環烷基、-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4 伸烷基-(4員至6員雜環基)視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基之基團取代；或 R3 與連接至R9 之N一起形成5員雜環基；其中該5員雜環基視情況經一至兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C6-10 芳基；其中該C6-10 芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基； 各R4 、R5 、R6 、R7 及R8 係獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基及C3-6 環烷基； R9 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基； 各R1a 及R1b 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； m係選自0、1及2；且 n為1或2。
  2. 一種式(II)化合物：
    Figure 03_image367
    ； 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 其中R1 係選自A1 、A2 及A3 ； A1 為含有一至五個獨立地選自S、N及O之雜原子或基團的5員至10員雜芳基；其中A1 視情況包含一至三個C(O)；且其中A1 視情況經一至六個RA1 取代； A2 為視情況經一至六個RA1 取代之C6-10 芳基；且 A3 為-NR1a R1b ； 其中各RA1 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基、C1-6 鹵烷氧基、-S(O)m -C1-4 烷基、C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基； 其中RA1 之各C3-8 環烷基、3員至6員雜環基、C6-10 芳基、5員至6員雜芳基、-O-C3-8 環烷基、-O-(3員至6員雜環基)、-O-C1-4 伸烷基-C3-8 環烷基及-O-苯基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷氧基；且 其中RA1 之各C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基視情況經一至三個R1c 取代；其中各R1c 係獨立地選自C1-4 烷氧基、羥基、氰基、-NR1a R1b 、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基；其中R1c 之各C3-8 環烷基及3員至6員雜環基獨立地視情況經一至三個R1d 取代；且 其中各R1d 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C3-8 環烷基及3員至6員雜環基； R2 係選自
    Figure 03_image369
    及C3-8 環烷基； 其中各Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 係獨立地選自H、鹵基、氰基、羥基、C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷氧基、-NR2a R2b 、-NR2a S(O)n R2c 、-S(O)m -R2c 、-S(O)n NR2a R2b 、-CONR2a R2b 、-NR2a COOR2b 、-NR2a COR2c 、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、3員至8員雜環基及5員至6員雜芳基； 其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 之各C1-6 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-6 烷氧基及C1-8 鹵烷氧基獨立地視情況經一至兩個R2d 取代；且 其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 之各C6-10 芳基及5員至6員雜芳基視情況經一至四個R2f 取代； 其中Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 之各C3-6 環烷基及3員至8員雜環基視情況經一至六個獨立地選自=CR2a R2b 及R2f 之基團取代； 其中各R2a 及R2b 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-8 鹵烷基；R2a 及R2b 之各C1-6 烷基及C1-8 鹵烷基視情況經一個選自以下之基團取代：氰基、C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基、苯基及4員至6員雜環基；其中各C3-6 環烷基、苯基及4員至6員雜環基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基及C1-4 鹵烷基；且 其中R2c 係選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及苯基；其中R2c 之苯基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及6員雜芳基；且其中該6員雜芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基； 其中各R2d 係獨立地選自氰基、羥基、C1-4 烷氧基及-NR1a R1b ； 其中各R2f 係獨立地選自鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基及C1-4 烷氧基；且 R2 之該C3-8 環烷基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、氰基、羥基、-NR1a R1b 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-8 鹵烷氧基及C1-8 鹵烷基； R3 係選自H、C1-6 烷基、-C1-4 伸烷基-NRa1 Ra2 、-C1-4 伸烷基-C(O)NR1a R1b 、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-O-C1-4 烷基、-C1-4 伸烷基-O-C(O)-C1-4 伸烷基-NR1a R1b 、-C1-4 伸烷基-O-C1-4 烷基、C3-8 環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4 伸烷基-(4員至6員雜環基)； 其中R3 之各C3-8 環烷基、4員至6員雜環基及-C1-4 伸烷基-(4員至6員雜環基)視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基之基團取代；或 R3 與連接至R9 之N一起形成5員雜環基；其中該5員雜環基視情況經一至兩個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷基及C6-10 芳基；其中該C6-10 芳基視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：鹵基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基及C1-6 鹵烷基； 各R4 、R5 、R6 及R7 係獨立地選自H、鹵基、-NR1a R1b 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基及C3-6 環烷基； R9 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基； 各R1a 及R1b 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基； m係選自0、1及2；且 n為1或2。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(IIa)化合物：
    Figure 03_image371
    。
  4. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(IIb)化合物：
    Figure 03_image373
    。
  5. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(IIc)化合物：
    Figure 03_image375
    ； 其中各X1 、X2 及X3 係獨立地選自CRx1 及N；其中各Rx1 係獨立地選自H及RA1 。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(IId)化合物：
    Figure 03_image377
    。
  7. 2及4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(IIe)化合物：
    Figure 03_image379
    ； 其中r係選自0、1、2、3及4。
  8. 2及4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(IIf)化合物：
    Figure 03_image381
    ； 其中各Rx1 係獨立地選自H及RA1 。
  9. 2及4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(IIg)化合物：
    Figure 03_image383
    ； 其中p係選自0、1、2、3、4、5及6。
  10. 2及4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(IIh)化合物：
    Figure 03_image385
    ； 其中各Z1 、Z2 、Z3 、Z4 及Z5 係獨立地選自CRx1 及N；且各Rx1 係獨立地選自H及RA1 。
  11. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(IIi)化合物：
    Figure 03_image387
    。
  12. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為式(IIj)化合物：
    Figure 03_image389
    ； 其中Y1 係選自CRy1 及N； Y2 係選自CRy1 Ry1 、NRy2 、O及S(O)2 ； 其中各Ry1 係獨立地選自H及R2f ；且 其中Ry2 係選自H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基；且 q係選自0、1、2及3。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為一鍵。
  14. 2及4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異噁唑基、吡啶酮基、喹啉酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、噠嗪酮基、喹唑啉酮基、喹唑啉二酮基、吡啶并嘧啶二酮基及咪唑并吡啶酮基；且其中各R1 獨立地視情況經一至四個RA1 取代。
  15. 2及4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自
    Figure 03_image391
    Figure 03_image393
    Figure 03_image395
    ；且其中各R1 視情況經一至三個RA1 取代。
  16. 2、4及11至13中任一項之化合物，其中各RA1 係獨立地選自鹵基、CN、-OH、-NRa1 Ra2 、C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 鹵烷基、C1-4 鹵烷氧基及-S(O)2 -C1-6 烷基。
  17. 2、4及11至13中任一項之化合物，其中各RA1 係獨立地選自F、Cl、CN、OH、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH3 OCH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CHF2 、-OCH2 CF3 、-SO2 CH3 及-SO2 CH2 CH3 。
  18. 2及4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自
    Figure 03_image397
    Figure 03_image399
    ；其中各R1 視情況經一至三個RA1 取代；且其中各RA1 係獨立地選自F、Cl、CN、-NH2 、-N(CH3 )2 、-CH3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH3 OCH(CH3 )2 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH2 F、-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-OCH2 CH2 F、-OCH2 CHF2 及-OCH2 CF3 。
  19. 2及4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自
    Figure 03_image401
    Figure 03_image403
    。
  20. 11及12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra 及Re 兩者均為F。
  21. 11及12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rb 及Rd 兩者均為H。
  22. 4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 係選自H、C1-8 鹵烷基、-NR2a R2b 、-NR2a S(O)n R2c 及3員至8員雜環基。
  23. 4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 係選自H、-CHF2 、
    Figure 03_image405
    Figure 03_image407
    Figure 03_image409
    。
  24. 4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 係選自
    Figure 03_image411
    Figure 03_image413
    Figure 03_image415
    。
  25. 4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基之基團取代的3員至8員雜環基。
  26. 4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 係選自
    Figure 03_image417
    Figure 03_image419
    ；其中各Rc 視情況經一至三個獨立地選自鹵基、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基之基團取代。
  27. 4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 係選自
    Figure 03_image421
    Figure 03_image423
    ；其中各Rc 視情況經一至三個獨立地選自以下之基團取代：F、Cl、-CH3 、-CH2 F、-CHF2 及-CF3 。
  28. 4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 係選自
    Figure 03_image425
    Figure 03_image427
    Figure 03_image429
    。
  29. 4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 係選自
    Figure 03_image431
    Figure 03_image433
    Figure 03_image435
    、
    Figure 03_image437
    Figure 03_image439
    。
  30. 4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為-NHS(O)2 R2c ，且其中R2c 係選自C1-4 烷基、苯基及C1-4 鹵烷基。
  31. 4、11及12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Rc 為-NHS(O)2 R2c ，其中R2c 為視情況經吡啶基取代之苯基，且其中吡啶基視情況經一或兩個鹵基取代。
  32. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為視情況經一或三個獨立地選自C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基之基團取代的環己基。
  33. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為視情況經-CF3 取代之環己基。
  34. 2、4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 係選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2 C(O)N(CH3 )2 、-(CH2 )2 N(CH2 CH3 )2 、-CH2 -O-C(O)CH3 、-(CH2 )2 -O-C(O)CH3 、-CH2 -O-C(O)C(CH)3 、-(CH2 )2 -O-C(O)C(CH)3 、-CH2 -O-C(O)-O-CH3 、-CH(CH3 )-O-C(O)-O-CH3 、-CH2 -O-C(O)-O-CH2 CH3 、-CH2 -O-C(O)-O-CH(CH3 )2 、-CH2 -O-C(O)-O-C(CH3 )3 、-(CH2 )2 C(O)CH3 、
    Figure 03_image441
    。
  35. 2、4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為H。
  36. 2、4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R4 、R5 、R6 、R7 及R8 獨立地為H。
  37. 2、4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image443
    Figure 03_image445
    Figure 03_image447
    Figure 03_image449
    Figure 03_image451
    Figure 03_image453
    Figure 03_image455
    Figure 03_image457
    Figure 03_image459
    。
  38. 2、4及11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自：
    Figure 03_image461
    Figure 03_image463
    Figure 03_image465
    。
  39. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自實例97至實例121。
  40. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至39中任一項之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
  41. 一種如請求項1至39中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項40之組合物的用途，其用於製造供治療與α4β7整合素相關之疾病或病況的藥物。
  42. 如請求項41之用途，其中該疾病或病況為發炎性疾病。
  43. 如請求項41之用途，其中該疾病或病況係選自發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、移植物抗宿主病(GVHD)及原發性硬化性膽管炎(PSC)。
  44. 如請求項41至43中任一項之用途，其中該藥物係與另外治療化合物一起投與。
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