TW202317573A - Mk2降解劑及其用途 - Google Patents

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瀟 朱
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Abstract

本發明提供化合物、其組合物及其使用方法。

Description

MK2降解劑及其用途
本發明係關於適用於經由利用根據本發明之化合物進行泛蛋白化及/或降解來調節促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶-2 (MAPKAP激酶-2或MK2)之化合物及方法。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
泛蛋白-蛋白酶體路徑(Ubiquitin-Proteasome Pathway；UPP)為調節關鍵調節蛋白及降解錯誤摺疊或異常蛋白之重要路徑。UPP為多個細胞過程之中心，且若缺乏或不平衡，則其引起多種疾病之發病機制。將泛蛋白與特定蛋白受質共價連接係經由E3泛蛋白連接酶之作用達成。
存在超過600種促進不同蛋白質之活體內泛蛋白化的E3泛蛋白連接酶，其可分成四個家族：HECT-域E3、U盒E3、單體RING E3及多次單元E3。一般參見Li等人(PLOS One, 2008, 3, 1487)，名稱為「Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling」；Berndsen等人(Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307)，名稱為「New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism」；Deshaies等人(Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434)，名稱為「RING domain E3 ubiquitin ligases」；Spratt等人(Biochem. 2014, 458, 421-437)，名稱為「RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions」；及Wang等人(Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347)，名稱為「Roles of F-box proteins in cancer」。
UPP在多種基礎細胞過程，包括細胞週期調節、細胞表面受體及離子通道的調節及抗原呈現中至關重要的短壽命調節蛋白之降解中起關鍵作用。該路徑已牽涉到若干形式之惡性病、若干遺傳病(包括囊腫纖維化、安裘曼氏症候群(Angelman's syndrome)及利德爾症候群(Liddle syndrome))之發病機制、免疫監視/病毒發病機制及肌肉萎縮之病理學。許多疾病與異常UPP相關且不利地影響細胞週期及分裂、細胞對應激及細胞外調節劑之反應、神經元網路之形態發生、細胞表面受體之調節、離子通道、分泌路徑、DNA修復及細胞器之生物發生。
該過程之偏差最近已牽涉到若干疾病(遺傳性及獲得性)之發病機制。此等疾病主要屬於兩組：(a)由功能喪失與某些蛋白之所得穩定化導致之疾病，及(b)由功能獲得，亦即蛋白目標之異常或加速降解導致之疾病。
UPP用於誘導選擇性蛋白降解，包括使用融合蛋白對目標蛋白及合成小分子探針進行人工泛蛋白化，以誘導蛋白酶體依賴性降解。由結合目標蛋白之配體及E3泛蛋白連接酶配體構成之雙官能化合物經由將所選蛋白募集至E3泛蛋白連接酶及後續泛蛋白化而誘導所選蛋白之蛋白酶體介導之降解。此等類藥物分子使得有可能暫時控制蛋白表現。此類化合物能夠在添加至細胞或向動物或人類投與時誘導所關注蛋白之不活化，且可適用作生物化學試劑且產生藉由移除病原性或致癌蛋白而治療疾病之新範例(Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555；Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46)。
此項技術中正需要針對疾病，尤其由促炎性分子(諸如TNFα、IL-1及IL-6)介導之疾病及病症之有效治療。因此，利用E3接合酶介導之蛋白質降解為促炎性相關蛋白質(諸如促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶-2 (MAPKAP激酶-2或MK2))之小分子治療劑有作為治療劑之前景。因此，仍需要尋找作為適用作治療劑之MK2降解劑的化合物。
本申請案係關於新穎雙官能化合物，其用以將MK2蛋白募集至E3泛蛋白連接酶以進行降解，及其製備方法以及用途。特定言之，本發明提供雙官能化合物，其適用作MK2蛋白之靶向泛蛋白化的調節劑，該等MK2蛋白接著由如本文所描述之雙官能化合物降解及/或以其他方式抑制。亦提供單價化合物，其適用作MK2蛋白之靶向泛蛋白化的誘導劑，該等MK2蛋白接著由如本文所描述之單價化合物降解及/或以其他方式抑制。本文所提供之化合物之優勢為大範圍的藥理學活性係可能的，與MK2蛋白之降解/抑制一致。另外，本說明書提供使用有效量之如本文所描述之化合物來治療或改善疾病病狀(諸如疼痛、發炎、組織損傷及關節炎)之方法。
本申請案另外係關於經由使用雙官能分子，包括將塞勒布隆(cereblon)結合部分連接至結合MK2蛋白之配體的雙官能分子來靶向降解MK2蛋白。
現已發現本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物作為MK2蛋白之降解劑有效。此類化合物具有通式 I:
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中各變數如本文所定義及描述。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與牽涉MK2蛋白之傳訊路徑之調節相關的多種疾病、病症或病狀。此類疾病、病症或病狀包括本文所描述之彼等者。
本發明提供之化合物亦適用於研究生物及病理現象中之MK2蛋白；研究身體組織中存在之細胞內訊息傳導路徑；及活體外或活體內比較評估細胞循環、轉移、血管生成及免疫細胞逃逸之新MK2抑制劑或MK2降解劑或其他調節劑。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2021年6月30日申請之美國臨時申請第63/202,941號及2021年9月22日申請之美國臨時申請第63/261,504號之優先權，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中。 1. 本發明之某些實施例之一般描述 ：
本發明化合物及其組合物適用作一或多種MK2蛋白之降解劑及/或抑制劑。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM為能夠與MK2結合之MK2結合部分； L為將MBM與DIM連接之二價部分；及 DIM為選自E3泛蛋白連接酶結合部分(ligase binding moeity；LBM)、離胺酸模擬物及氫之降解誘導部分。 2. 化合物及定義：
本發明化合物包括在本文中一般描述，且藉由本文所揭示之類別、子類及物種進一步說明之彼等化合物。如本文所用，除非另外指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據CAS版元素週期表(Periodic Table of the Elements)及第75版Handbook of Chemistry and Physics來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.，及March, J., John Wiley & Sons, New York:  2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「脂族基(aliphatic/aliphatic group)」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即，未分支鏈)或分支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元的單環烴或雙環烴，但其不為芳族(在本文中亦被稱作「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其與分子之其餘部分具有單個連接點。除非另外規定，否則脂族基含有1-6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1-5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基含有1-4個脂族碳原子。在另其他實施例中，脂族基含有1-3個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基含有1-2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但不為芳香族之單環C 3-C 6烴，其與分子之其餘部分具有單個連接點。在一些實施例中，碳環可為5-12員雙環、橋聯雙環或螺環。碳環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。合適的脂族基包括但不限於直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其雜合體，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所使用，術語「橋連雙環」係指具有至少一個橋鍵之任何雙環系統，亦即碳環或雜環，飽和或部分不飽和的。如IUPAC所定義，「橋鍵」為多個原子或一個原子之未分支鏈或連接兩個橋頭之價鍵，其中「橋頭」為與三個或更多個骨架原子(除氫以外)鍵合之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋聯雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子。此類橋聯雙環基團為此項技術中所熟知，且包括在下文中闡述之彼等基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處與分子之其餘部分連接。除非另外規定，否則橋聯雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基闡述之取代基取代。另外或替代地，橋聯雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋聯雙環包括：
Figure 02_image007
術語「低級烷基」係指C 1-4直鏈或分支鏈烷基。例示性低級烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。
術語「低級鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C 1-4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括：氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2 H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR +(如在N取代之吡咯啶基中))。
如本文所用，術語「不飽和」意謂一個部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「二價C 1-8(或C 1-6)飽和或不飽和的直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈的二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH 2) n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。合適的取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之彼等取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵的聚亞甲基基團，其中一或多個氫原子經取代基置換。合適的取代基包括下文關於經取代之脂族基所描述之彼等取代基。
如本文所用，術語「伸環丙基」係指具有以下結構之二價環丙基：
Figure 02_image009
。
術語「鹵素」意謂F、Cl、Br或I。
單獨使用或作為較大部分的一部分，如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中使用之術語「芳基」係指具有總共五至十四個環成員之單環或雙環系統，其中系統中之至少一個環為芳香族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括但不限於苯基、聯苯、萘基、蒽基及其類似基團之芳香族環系統，其可帶有一或多個取代基。如本文所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳香族環與一或多個非芳香族環稠合之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨使用或作為例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之較大部分的一部分之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子；在環陣列中共用6、10或14個π電子；且除碳原子以外，具有一至五個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式；及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲
Figure 111124619-A0304-1
基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳香族環與一或多個芳基、環脂族基或雜環基環稠合之基團，其中連接基團或連接點在雜芳香族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、4 H-喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁 𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-㗁 𠯤-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基」可與術語「雜芳環」、「雜芳基」或「雜芳香族基」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基(heterocyclic radical)」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用，且係指穩定的5至7員單環或7-10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個如上所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。作為一實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2 H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或 +NR (如在 N取代之吡咯啶基中)。
雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處與其側基連接，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二㗁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮呯基、噻氮呯基、𠰌啉基及
Figure 111124619-A0304-2
啶基。術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環(heterocyclyl ring)」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分(heterocyclic moiety)」及「雜環基(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3 H-吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。在一些實施例中，雜環可為5-12員雙環、橋聯雙環或螺環。雜環可包括一或多個側氧基(=O)或硫酮基(=S)取代基。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所描述，本發明化合物可含有「經取代」之部分。大體而言，術語「經取代」意謂指定部分中之一或多個氫經合適的取代基置換。除非另外指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有合適的取代基，且當任何既定結構中之超過一個位置可經超過一個選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所設想之取代基的組合為使得形成穩定或化學上可行的化合物的彼等取代基的組合。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質上改變。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上之合適的單價取代基獨立地為：鹵素；-(CH 2) 0-4R°；-(CH 2) 0-4OR°；-O(CH 2) 0-4R o、-O-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4CH(OR°) 2；-(CH 2) 0-4SR°；-(CH 2) 0-4Ph，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1-吡啶基，其可經R°取代；-NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0-4N(R°) 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)C(S)NR° 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)SR°；-(CH 2) 0-4C(O)OSiR° 3；-(CH 2) 0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH 2) 0-4SR-、SC(S)SR°；-(CH 2) 0-4SC(O)R°；-(CH 2) 0-4C(O)NR° 2；-C(S)NR° 2；-C(S)SR°；-(CH 2) 0-4OC(O)NR° 2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH 2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH 2) 0-4SSR°；-(CH 2) 0-4S(O) 2R°；-(CH 2) 0-4S(O) 2OR°；-(CH 2) 0-4OS(O) 2R°；-S(O) 2NR° 2；-(CH 2) 0-4S(O)R°；-N(R°)S(O) 2NR° 2；-N(R°)S(O) 2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° 2；-P(O) 2R°；-P(O)R° 2；-OP(O)R° 2；-OP(O)(OR°) 2；SiR° 3；-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°) 2；或-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) 2，其中各R°可如下所定義經取代且獨立地為氫、C 1-6脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph、-CH 2-(5-6員雜芳環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和環或芳環，或不管上述定義，兩個獨立出現之R°與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和環或芳基單環或雙環，其可如下所定義經取代。
R° (或藉由將兩個獨立出現之R°與其中間原子結合在一起形成之環)上之合適的單價取代基獨立地為：鹵素、-(CH 2) 0-2R ●、-(鹵基R ●)、-(CH 2) 0-2OH、-(CH 2) 0-2OR ●、-(CH 2) 0-2CH(OR ●) 2；-O(鹵基R ●)、-CN、-N 3、-(CH 2) 0-2C(O)R ●、-(CH 2) 0-2C(O)OH、-(CH 2) 0-2C(O)OR ●、-(CH 2) 0-2SR ●、-(CH 2) 0-2SH、-(CH 2) 0-2NH 2、-(CH 2) 0-2NHR ●、-(CH 2) 0-2NR ● 2、-NO 2、-SiR ● 3、-OSiR ● 3、-C(O)SR ●、-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR ●或-SSR ●，其中各R ●未經取代，或當前面有「鹵基」時僅經一或多個鹵素取代，且係獨立地選自C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和環或芳環。R°之飽和碳原子上之合適的二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代之」基團之飽和碳原子上之合適的二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R * 2)) 2-3O-或-S(C(R * 2)) 2-3S-，其中各獨立出現之R *選自氫；可如下所定義經取代之C 1-6脂族基；或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和環或芳環。與「視情況經取代」之基團之鄰接可取代碳結合之合適的二價取代基包括：-O(CR * 2) 2-3O-，其中各獨立出現之R *選自氫；可如下所定義經取代之C 1-6脂族基；或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和環或芳環。
R *之脂族基上之合適的取代基包括鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或當前面有「鹵基」時，僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和環或芳環。
「視情況經取代」之基團之可取代氮上之合適的取代基包括-R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-C(O)C(O)R †、-C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、-C(S)NR † 2、-C(NH)NR † 2或-N(R †)S(O) 2R †；其中各R †獨立地為氫；可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基；未經取代之-OPh；或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和環或芳環，或不管上述定義，兩個獨立出現之R †與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的未經取代之3-12員飽和、部分不飽和單環或雙環或芳基單環或雙環。
R †之脂族基上之合適的取代基獨立地為鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或當前面有「鹵基」時，僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph，或具有0-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和環或芳環。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理的效益/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自合適的無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽的實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸酯、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似者。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之胺陽離子。在一些實施例中，所提供化合物為方便及/或易於純化而以鹽形式純化，例如在層析期間使用酸性或鹼性移動相。在層析純化期間形成之所提供化合物之鹽形式涵蓋於本文中(例如二銨鹽)且為熟習此項技術者顯而易見。
除非另外陳述，否則本文所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構形異構))形式；例如，各不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構物及，Z及E構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何異構(或構形異構)混合物係在本發明之範疇內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。另外，除非另外陳述，否則本文所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子之存在方面不同之化合物。舉例而言，具有包括氫由氘或氚置換或碳由 13C或 14C增濃之碳置換之本發明結構之化合物係在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具，用作生物分析中之探針，或用作根據本發明之治療劑。
如本文所用，術語「所提供化合物」係指本文所闡述之任何屬、亞屬及/或物種。
術語「前藥」係指使得其在活體內更具活性之化合物。本發明化合物亦可以前藥形式存在，如 Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology(Testa, Bernard及Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)中所描述。本文所描述之化合物的前藥為易於在生理條件下經歷化學變化以得到化合物的該化合物之結構上經修飾形式。另外，前藥可在離體環境中藉由化學或生物化學方法轉化成化合物。舉例而言，當前藥與合適的酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，其可緩慢轉化成化合物。前藥通常適用，此係因為在一些情況下其可比化合物或母體藥物更容易投與。其可藉由例如口服投與而為生物可利用的，而母體藥物並非如此。前藥亦可具有優於母體藥物之於醫藥組合物中之改良溶解性。此項技術中已知多種前藥衍生物，諸如依賴於前藥之水解分裂或氧化活化的彼等衍生物。前藥之實例為(但不限於)以酯(「前藥」)形式投與，但接著代謝水解為羧酸，即活性實體的化合物。額外實例包括化合物之肽基衍生物。術語「治療可接受之前藥」係指適用於與患者組織接觸而無異常毒性、刺激及過敏反應、與合理的效益/風險比相稱且對其預期用途有效的彼等前藥或兩性離子。
如本文所用，術語「抑制劑」定義為以可量測親和力結合及/或抑制MK2蛋白之化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC 50及/或結合常數小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。
如本文所用，術語「降解劑」定義為以可量測親和力結合及/或抑制MK2蛋白及E3連接酶兩者，引起MK2蛋白之泛蛋白化及後續降解的異型雙官能化合物。在某些實施例中，降解劑之DC 50小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。如本文所用，術語「單價」係指無附加之E3連接酶結合部分的降解劑化合物。
本發明化合物可繫栓至可偵測部分。應瞭解，此類化合物適用作造影劑。一般熟習此項技術者將認識到，可偵測部分可經由合適的取代基與所提供化合物連接。如本文所用，術語「合適的取代基」係指能夠與可偵測部分共價連接之部分。此類部分已為一般熟習此項技術者所熟知且包括含有例如羧酸根部分、胺基部分、硫醇部分或羥基部分(僅舉數例)之基團。應瞭解，此類部分可直接或經由繫栓基團(諸如二價飽和或不飽和烴鏈)與所提供化合物連接。在一些實施例中，此類部分可經由點擊化學連接。在一些實施例中，此類部分可經由疊氮化合物與炔烴視情況在銅催化劑存在下之1,3-環加成連接。使用點擊化學之方法為此項技術中已知的且包括Rostovtsev等人, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41:2596-99及Sun等人, Bioconjugate Chem., 2006, 17:52-57描述之彼等方法。
如本文所用，術語「可偵測部分」與術語「標記(label)」可互換使用且係關於任何能夠被偵測到之部分(例如一級標記及二級標記)。一級標記，諸如放射性同位素(例如氚、 32P、 33P、 35S或 14C)、質量標籤及螢光標記為可以在不進一步修飾之情況下偵測到的訊號產生報導基團。可偵測部分亦包括發光及磷光基團。
如本文所用，術語「二級標記」係指需要存在第二中間物以產生可偵測訊號之諸如生物素及各種蛋白抗原之部分。就生物素而言，二級中間物可包括鏈黴抗生物素蛋白-酶結合物。就抗原標記而言，二級中間物可包括抗體-酶結合物。一些螢光基團充當二級標記，因為其以非輻射螢光共振能量轉移(FRET)方法將能量轉移至另一基團，且第二基團產生偵測訊號。
如本文所用，術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指在限定激發波長吸收光能且在不同波長發射光能之部分。螢光標記之實例包括但不限於：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(rhodamine) (ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹醯基、達珀西(Dapoxyl)、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、赤蘚紅(Erythrosin)、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye (IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、Lissamine若丹明B、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green)488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、Rhodol Green、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、德克薩斯紅-X。
如本文所用，術語「質量標籤」係指任何能夠藉助於其質量使用質譜(MS)偵測技術唯一地偵測到之部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤，諸如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成及效用描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。質量標籤之其他實例包括但不限於具有不同長度及鹼基組成之核苷酸、雙脫氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同長度及單體組成之寡肽、寡糖及其他合成聚合物。具有適當質量範圍(100-2000道爾頓)之多種多樣的有機分子(中性及帶電的(生物分子或合成化合物))亦可用作質量標籤。
如本文所用，術語「可量測親和力」及「可量測地抑制」意謂包含本發明化合物或其組合物及MK2蛋白之樣品與包含MK2蛋白而不存在該化合物或其組合物之等效樣品之間的MK2蛋白活性之可量測變化。 3. 例示性實施例之描述：
如上文所描述，在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物：
Figure 02_image011
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM為能夠與MK2結合之MK2蛋白質結合部分； L為將MBM與DIM連接之二價部分；及 DIM為選自E3泛蛋白連接酶結合部分(LBM)、離胺酸模擬物及氫之降解誘導部分。 MK2 結合部分 (MBM)
在一些實施例中，MBM為MK2蛋白質結合部分。此類MK2結合劑為一般熟習此項技術者熟知的，且包括以下中描述之彼等者：WO 2004/017909、WO 2004/037814、WO 2004/054504、WO 2004/054505、US 2004/0127519、WO 2004/055015、WO 2004/055019、WO 2004/058176、WO 2004/058762、WO 2005/007092、WO 2005/009370、WO 2005/110410、WO 2007/038314、WO 2007/039285、WO 2007/117465、US 2008/045536、WO 2008/034600、WO 2008/154241、WO 2009/010488、WO 2009/011880、WO 2009/011871、WO 2009/012375、US 2009/175852、US 2009/203690、WO 2010/088368、WO 2011/017132、WO 2011/041784、WO 2011/073119、WO 2011/139295、US 2011/288036、WO 2012/016186、WO 2012/142458、WO 2013/033657、US 2013/058980、WO 2013/063095、US 2013/143906、WO 2013/134636、WO 2013/133876、JP 2014/009192、WO 2014/040074、US 2014/072613、JP 2014/088342、JP 2014/101340、WO 2014/149164、US 2014/314789、WO 2014/197846、WO 2015/006752、WO 2015/050957、WO 2015/138784、WO 2016/032882、US 2016/075720、WO 2016/049677、US 2016/158190、WO 2016/112292、WO 2016/135286、WO 2016/145234、US 2012/252737、US 2015/018279、US 2017/190713、WO 2018/170200、WO 2018/170204、WO 2018/170201、WO 2018/170203、WO 2018/170199、WO 2018/231722、US 2019/022176、CN 110724664、WO 2021/022186及US 2021/154281，其全部內容各自以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-aa化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： 環X為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R x為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； L x為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-5烴鏈，其中L x之0-3個亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-； R x1及R x2獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基；及 x為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I'-aa化合物：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： 環X為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； X為視情況經取代之碳或氮原子； Y為-O-、-S-或-N(R x1)-； R x為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； L x為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-5烴鏈，其中L x之0-3個亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-； R x1及R x2獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基；及 x為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-bb-1或 I-bb-2之化合物：
Figure 02_image017
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R y為氫、鹵素、-Y 1-R、視情況經取代之C 1-6脂族基、
Figure 02_image019
Figure 02_image021
； 環X為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R x為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； X為視情況經取代之碳或氮原子； Y及Y 1獨立地為選自-O-、-S-及-NR-之二價基團； W不存在或為選自以下之二價基團：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-及-CH=CH-； Z為選自鍵及-C(R y3)(R y4)-之二價基團； R y1及R y2獨立地為氫或與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環； R y3及R y4獨立地為氫或與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環；及 x為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-cc化合物：
Figure 02_image023
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： 環W為選自以下之二價環：伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環伸碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環伸雜環基； 環X為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R v、R w及R x獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； v為0、1、2、3或4； w為0、1、2、3或4；及 x為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I'-cc化合物：
Figure 02_image025
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： Y為-CH=CH-、-NH-、-O-或-S-； 環W為選自以下之二價環：伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環伸碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環伸雜環基； 環X為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R v、R w及R x獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R；或： 相同或不同原子上之兩個R v基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和雜環； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員雜芳環； v為0、1、2、3或4； w為0、1、2、3或4；及 x為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-dd化合物：
Figure 02_image027
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： 環V及環X獨立地為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R v及R x獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； v為0、1、2、3或4；及 x為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-ee化合物：
Figure 02_image029
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環Y為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員雜環； 環Z為苯并環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5至6員雜環； R x及R z獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； x為0、1、2、3或4；及 z為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-ff化合物：
Figure 02_image031
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X為碳或氮原子； 環X為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R u、R v、R w、R x及R z獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； v為0、1、2、3或4； w為0、1、2、3或4； x為0、1、2、3或4；及 z為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I'-ff化合物：
Figure 02_image033
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X為碳或氮原子； 環X為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R v、R w、R x及R z獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； v為0、1、2、3或4； w為0、1、2、3或4； x為0、1、2、3或4；及 z為0、1、2、3或4。
如上文所定義及本文所描述，環W為選自以下之二價環：伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環伸碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環伸雜環基。
在一些實施例中，環W為伸苯基。在一些實施例中，環W為伸萘基。在一些實施例中，環W為含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員伸雜芳基。在一些實施例中，環W為5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環或螺環伸碳環基。在一些實施例中，環W為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環或螺環伸雜環基。在一些實施例中，環X為伸吡唑基。在一些實施例中，環W為伸吡啶基。在一些實施例中，環W為伸嘧啶基。
在一些實施例中，環W選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環V及環X選自以下：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基。
在一些實施例中，環V為苯基。在一些實施例中，環V為萘基。在一些實施例中，環V為含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基。在一些實施例中，環V為5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環或螺環碳環基。在一些實施例中，環V為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環或螺環雜環基。
在一些實施例中，環X為苯基。在一些實施例中，環X為萘基。在一些實施例中，環X為含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基。在一些實施例中，環X為5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環或螺環碳環基。在一些實施例中，環X為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環或螺環雜環基。在一些實施例中，環X為喹啉基。在一些實施例中，環X為吡啶基。在一些實施例中，環X為哌𠯤基。在一些實施例中，環X為哌啶基。在一些實施例中，環X為吡咯啶基。在一些實施例中，環X為氮雜環丁烯基。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image035
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image037
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image039
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image041
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image043
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image045
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image047
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image049
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image051
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image053
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image055
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image057
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image059
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image061
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image063
。在一些實施例中，環X為
Figure 02_image065
。
在一些實施例中，環X及R w為
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
。
在一些實施例中，環V及環X選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環Y為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員雜環。
在一些實施例中，環Y為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員雜環。在一些實施例中，環Y為
Figure 02_image073
。
在一些實施例中，環Y選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環Z為苯并環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5至6員雜環。
在一些實施例中，環Z為苯并環。在一些實施例中，環Z為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5至6員雜環。
在一些實施例中，環Z選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R u、R v、R w、R x及R z獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R。
如上文所定義及本文所描述，相同或不同原子上之兩個R v基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為氫。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為R A。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為鹵素。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-CN。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-NO 2。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-OR。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-SR。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-N(R) 2。在一些實施例中，R v、R w、R x及R z中之一或多者為-Si(R) 3。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-S(O) 2R。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-S(O) 2N(R) 2。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-S(O)R。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-C(O)R。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-C(O)OR。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-C(O)N(R) 2。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-C(O)NROR。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-OC(O)R。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-OC(O)N(R) 2。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-OP(O)(R) 2。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-OP(O)(OR)N(R) 2。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-OP(O)(N(R) 2) 2。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-NRC(O)OR。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-NRC(O)R。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-NRC(O)N(R) 2。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-NRS(O) 2R。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-NP(O)(R) 2。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-NRP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-NRP(O)(OR)N(R) 2。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-NRP(O)(N(R) 2) 2。在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z中之一或多者為-NRS(O) 2R。
在一些實施例中，R u為-OH。
在一些實施例中，R v為氟。在一些實施例中，R v為甲基。在一些實施例中，R v為-CN。
在一些實施例中，R w為氟。在一些實施例中，R w為氯。在一些實施例中，R w為C 1-6烷基。在一些實施例中，R w為甲基。在一些實施例中，R w為乙基。在一些實施例中，R w為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，R w為-CF 3。在一些實施例中，R w為OC 1-6烷基。在一些實施例中，R w為-OMe。在一些實施例中，R w為-NH 2。
在一些實施例中，R x為氟。在一些實施例中，R x為氯。在一些實施例中，R x為C 1-6烷基。在一些實施例中，R x為甲基。在一些實施例中，R x為乙基。在一些實施例中，R x為異丙基。在一些實施例中，R x為C 1-6環烷基。在一些實施例中，R x為環戊基。在一些實施例中，R x為苯基。在一些實施例中，R x為吲哚基。在一些實施例中，R x為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中，R x為-CF 3。在一些實施例中，R x為-CN。在一些實施例中，R x為OC 1-6烷基。在一些實施例中，R x為-OMe。在一些實施例中，R x為-OiPr。在一些實施例中，R x為-C(CH 3) 2OH。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image075
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image077
。在一些實施例中，R x為
Figure 02_image079
。
在一些實施例中，R z為氟。在一些實施例中，R z為氯。在一些實施例中，R z為甲基。在一些實施例中，R z為-CN。在一些實施例中，R z為-CF 3。
在一些實施例中，同一或不同原子上之兩個R v基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，同一或不同原子上之兩個R v基團視情況與其中間原子一起形成具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，兩個R v基團形成伸環丙基。在一些實施例中，兩個R v基團形成伸環丁基。在一些實施例中，兩個R v基團形成伸環戊基。
在一些實施例中，R u、R v、R w、R x及R z選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳環。在一些實施例中，同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環。在一些實施例中，當R z為-N(R) 2時，兩個R基團形成7至9員螺環雜環，諸如
Figure 02_image081
。
在一些實施例中，環R選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員雜芳環。
在一些實施例中，R A為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R A為C 1-6烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)。在一些實施例中，R A為C 1-6鹵烷基(例如-CF 3、-CHF 2等)。在一些實施例中，R A為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R A為視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R A為具有1-2個選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R A為具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-9員雜芳環。
在一些實施例中，R A選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，L x為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-5烴鏈，其中L x之0-3個亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-。
在一些實施例中，L x為共價鍵。在一些實施例中，L x為二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-5烴鏈，其中L x之0-3個亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-。
在一些實施例中，L x選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R x1及R x2獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基。
在一些實施例中，R x1為氫。在一些實施例中，R x1為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x2為氫。在一些實施例中，R x2為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R x2為甲基。
在一些實施例中，R x1及R x2選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，x為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，x為0。在一些實施例中，x為1。在一些實施例中，x為2。在一些實施例中，x為3。在一些實施例中，x為4。
在一些實施例中，x選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R y為氫、鹵素、-Y 1-R、視情況經取代之C 1-6脂族基、
Figure 02_image083
。
在一些實施例中，R y為氫。在一些實施例中，R y為鹵素。在一些實施例中，R y為-Y 1-R。在一些實施例中，R y為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R y為
Figure 02_image085
。在一些實施例中，R y為
Figure 02_image087
。在一些實施例中，R y為
Figure 02_image089
。
在一些實施例中，R y為苯基。在一些實施例中，R y為
Figure 02_image091
。
在一些實施例中，環R y選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，X為視情況經取代之碳或氮原子。
在一些實施例中，X為碳原子。在一些實施例中，X為氮原子。在一些實施例中，X為經氟取代之碳原子。
在一些實施例中，X選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，Y及Y 1獨立地為選自以下之二價基團：-CH=CH-、-O-、-S-、-NR-及-N(R x1)-。
在一些實施例中，Y為-CH=CH-。在一些實施例中，Y為-O-。在一些實施例中，Y為-S-。在一些實施例中，Y為-NR-。在一些實施例中，Y為-N(R x1)-。在一些實施例中，Y 1為-O-。在一些實施例中，Y 1為-S-。在一些實施例中，Y 1為-NR-。
在一些實施例中，Y及Y 1選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，W不存在或為選自以下之二價基團：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-及-CH=CH-。
在一些實施例中，W不存在。在一些實施例中，W為-CH 2-。在一些實施例中，W為-CH 2CH 2-。在一些實施例中，W為-CH 2CH 2CH 2-。在一些實施例中，W為-CH=CH-。
在一些實施例中，W選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，Z為選自以下之二價基團：鍵及-C(R y3)(R y4)-。
在一些實施例中，Z為鍵。在一些實施例中，Z為-C(R y3)(R y4)-。
在一些實施例中，Z選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R y1及R y2獨立地為氫或與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，R y1為氫。在一些實施例中，R y2為氫。在一些實施例中，R y1及R y2與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R y1及R y2與其中間原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R y1及R y2一起形成
Figure 02_image093
。在一些實施例中，R y1及R y2一起形成
Figure 02_image095
。
在一些實施例中，R y1及R y2選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R y3及R y4獨立地為氫或與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，R y3為氫。在一些實施例中，R y4為氫。在一些實施例中，R y3及R y4與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環。在一些實施例中，R y3及R y4與其中間原子一起形成具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。
在一些實施例中，R y3及R y4選自下 表 1中描繪之彼等者。
在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image097
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image099
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image101
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image103
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image105
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image107
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image109
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image111
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image113
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image115
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image117
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image119
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image121
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image123
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image125
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image127
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image129
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image131
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image133
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image135
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image137
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image139
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image141
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image143
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image145
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image147
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image149
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image151
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image153
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image155
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image157
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image159
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image161
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image163
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image165
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image167
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image169
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image171
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image173
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image175
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image177
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image179
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image181
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image183
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image185
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image187
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image189
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image191
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image193
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image195
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image197
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image199
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image201
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image203
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image205
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image207
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image209
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image211
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image213
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image215
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image217
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image219
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image221
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image223
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image225
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image227
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image229
.在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image231
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image233
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image235
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image237
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image239
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image241
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image243
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image245
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image247
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image249
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image251
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image253
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image255
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image257
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image259
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image261
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image263
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image265
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image267
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image269
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image271
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image273
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image275
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image277
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image279
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image281
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image283
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image285
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image287
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image289
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image291
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image293
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image295
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image297
。在一些實施例中，MBM為
Figure 02_image299
。
在一些實施例中，MBM選自下 表 1中描繪之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-1化合物：
Figure 02_image301
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R 1及R 2中之各者如Anderson等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15:1587-1590中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-2化合物：
Figure 02_image303
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數X、R 1及R 2中之各者如Anderson等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19:4878-4881中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式化合物： I-gg-3:
Figure 02_image305
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R、R 1及R 2中之各者如Goldbert等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18:938-941中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-4或 I-gg-5之化合物：
Figure 02_image307
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R、R 1及R 2中之各者如Harris等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20:334-337中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-gg-4化合物：或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： R 1為氫、鹵素、苯硫基、萘基、苯并噻吩基或吡咯基； R 2為氫、鹵素、苯硫基、萘基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-6化合物：
Figure 02_image309
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數Ar及R中之各者如Huang等人, ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2:632-637中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-7或 I-gg-8之化合物：
Figure 02_image311
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R中之各者如Huang等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22:65-70中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-9化合物：
Figure 02_image313
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數X、Y、R 2、R 3、R 5、R 6及R 7中之各者如Kosugi等人, J. Med. Chem. 2012, 55:6700-6715中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-10化合物：
Figure 02_image315
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數X、R 1及R 2中之各者如Lin等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19:3238-3242中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-11或 I-gg-12之化合物：
Figure 02_image317
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R 1、R 2及R 3中之各者如Lin等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2015, 25(22):5402-5408中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-13化合物：
Figure 02_image319
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R、R 1及R 2中之各者如Lovering等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 17:3342-3351中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-14化合物：
Figure 02_image321
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數A、B、R 1及R 2中之各者如Meng等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23:2863-2867中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-15化合物：
Figure 02_image323
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R 1中之各者如Olsson等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20:4738-4740中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-16化合物：
Figure 02_image325
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數Ar中之各者如Qin等人, ACS Med. Chem. Lett. 2013, 3:100-105中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-17或 I-gg-18化合物：
Figure 02_image327
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L、DIM、環Y、環Z、R x、R z、x及z單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-19化合物：
Figure 02_image329
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R 1中之各者如Revesz等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20:4715-4718中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-20化合物：
Figure 02_image331
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R及R 2中之各者如Schlapback等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18:6142-6146中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-21化合物：
Figure 02_image333
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R中之各者如Trujillo等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17:4657-4663中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-22化合物：
Figure 02_image335
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數Ar如Velcicky等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20:1293-1297中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-23化合物：
Figure 02_image337
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R 4'及R 5'中之各者如Wu等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17:4664-4669中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-24化合物：
Figure 02_image339
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R 1、Ar、X及Y中之各者如Xiao等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 24:3262-3266中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中MBM為MK2結合部分，從而形成式 I-gg-25化合物：
Figure 02_image341
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及DIM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數Ar及R中之各者如Xiong等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 18:1994-1999中所描述，其全部內容以引用的方式併入本文中。 連接酶結合部分 (LBM)
在一些實施例中，LBM為E3連接酶配體。此類E3連接酶配體已為一般熟習此項技術者所熟知且包括以下中描述之彼等者：M. Toure, C. M. Crews, Angew. Chem. Int. Ed.2016, 55, 1966；T. Uehara等人 Nature Chemical Biology2017, 13, 675；WO 2017/176708、US 2017/0281784、WO 2017/161119、WO 2017/176957、WO 2017/176958、WO 2015/160845、US 2015/0291562、WO 2016/197032、WO 2016/105518、US 2018/0009779、WO 2017/007612、2018/0134684、WO 2013/106643、US 2014/0356322、WO 2002/020740、US 2002/0068063、WO 2012/078559、US 2014/0302523、WO 2012/003281、US 2013/0190340、US 2016/0022642、WO 2014/063061、US 2015/0274738、WO 2016/118666、US 2016/0214972、WO 2016/149668、US 2016/0272639、WO 2016/169989、US 2018/0118733、WO 2016/197114、US 2018/0147202、WO 2017/011371、US 2017/0008904、WO 2017/011590、US 2017/0037004、WO 2017/079267、US 2017/0121321、WO 2017/117473、WO 2017/117474、WO 2013/106646、WO 2014/108452、WO 2017/197036、WO 2017/197046、WO 2017/197051、WO 2017/197055及WO 2017/197056，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中。
如本文所定義及下文所描述，其中使用方括號描繪式，例如
Figure 02_image343
，L與DIM或LBM內之可修飾碳、氧或氮原子連接，包括DIM或LBM中界定基團之取代或置換。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為基於IMiD(基於免疫調節醯亞胺藥物)之塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分，從而分別形成式 I-a-1、 I-a-2、 I-a-3、 I-a-4、 I-a-5、 I-a-6、 I-a-7、 I-a-8、 I-a-9或 I-a-10之化合物：
Figure 02_image345
Figure 02_image347
或分別形成式 I-aʹ-1、 I-aʹ-2、 I-aʹ-3、 I-aʹ-4、 I-aʹ-5、 I-aʹ-6、 I-aʹ-7、 I-aʹ-8、 I-aʹ-9或 I-aʹ-10之化合物：
Figure 02_image349
Figure 02_image351
或分別形成式 I-aʹʹ-1、 I-aʹʹ-2、 I-aʹʹ-3、 I-aʹʹ-4、 I-aʹʹ-5、 I-aʹʹ-6、 I-aʹʹ-7、 I-aʹʹ-8、 I-aʹʹ-9或 I-aʹʹ-10之化合物：
Figure 02_image353
Figure 02_image355
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中：
Figure 02_image357
為
Figure 02_image359
； Y為鍵、Y 1、O、NH、NR 2、C(O)O、OC(O)、C(O)NR 2′、NR 2′C(O)、Y 1-O、Y 1-NH、Y 1-NR 2、Y 1-C(O)、Y 1-C(O)O、Y 1-OC(O)、Y 1-C(O)NR 2′或Y 1-NR 2′C(O)，其中Y 1為C 1-C 6伸烷基、C 2-C 6伸烯基或C 2-C 6伸炔基； X為C(O)或C(R 3) 2； X 1-X 2為C(R 3)═N或C(R 3) 2-C(R 3) 2； 各R 1獨立地為鹵素、硝基、NH 2、OH、C(O)OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基； R 2為C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C(O)-C 1-C 6烷基、C(O)-C 2-C 6烯基、C(O)-C 3-C 8環烷基或C(O)-3至8員雜環烷基，且R 2視情況經一或多種鹵素、N(R a) 2、NHC(O)R a、NHC(O)OR a、OR b、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各者視情況進一步經以下中之一或多者取代：鹵素、NH 2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基； R 2′為H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8環烷基或3至8員雜環烷基，且R 2′，當不為H時，視情況經以下中之一或多者取代：鹵素、N(R a) 2、NHC(O)R a、NHC(O)OR a、OR b、C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中C 3-C 8環烷基、3至8員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各者視情況進一步經以下中之一或多者取代：鹵素、NH 2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵烷氧基； 各R 3獨立地為H或視情況經C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基取代之C 1-C 3烷基； 各R 3′獨立地為C 1-C 3烷基； 各R 4獨立地為H或C 1-C 3烷基；或兩個R 4與其所連接之碳原子一起形成C(O)、C 3-C 6碳環或包含1或2個選自N及O之雜原子的4、5或6員雜環； R 5為H、C 1-C 3烷基、F或Cl； 各R a獨立地為H或C 1-C 6烷基； R b為H或甲苯磺醯基； t為0或1； m為0、1、2或3；及 n為0、1或2。
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image361
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image363
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image365
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image367
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image369
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image371
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image373
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image375
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image377
。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分，從而形成式 I-b化合物：
Figure 02_image379
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文所描述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image381
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image383
Figure 02_image385
Figure 02_image387
Figure 02_image389
其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R 3選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環。
當描繪環B上之-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環A上且亦可在環A上之任何可用碳或氮原子處，包括與環B稠合之環。當-R 2與結合至R 4或R 5之氮原子連接時，R 4或R 5不存在且-R 2替代R 4或R 5基團。當-R 2與結合至R 3之碳原子連接時，R 3不存在且-R 2替代R 3基團。
在一些實施例中，上述式 I-b化合物係以式 I-b-1化合物或式 I-b-2化合物形式提供：
Figure 02_image391
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環A、L、L 1、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3及m中之各者如上文所定義。
在一些實施例中，上述式 I-b化合物係以式 I-b-3化合物形式提供：
Figure 02_image393
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環A、L、R 1、R 2、X 1及m中之各者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種呈式 I-aa-1化合物形式之式 I化合物：
Figure 02_image395
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image397
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R 2獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image399
Figure 02_image401
Figure 02_image403
Figure 02_image405
Figure 02_image407
其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R 3選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure 02_image409
Figure 02_image411
； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 環X為選自以下之視情況經取代之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； X為視情況經取代之碳或氮原子； Y為-O-、-S-或-N(R x1)-； R x為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； L x為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-5烴鏈，其中L x之0-3個亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-； R x1及R x2獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基；及 x為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-1化合物，其中X及X 2為碳原子，Y為-N(R x1)-，L 1為鍵，且X 3為-CH 2-，以提供式 I-aa-2化合物：
Figure 02_image413
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環X、L、L x、X 1、R x、R x1、R x2、R 1、R 2、x及m中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-2化合物，其中環X為伸哌啶基、伸哌𠯤基、伸苯基或伸吡啶基。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-1化合物，其中環X為伸哌啶基，X及X 2為碳原子，Y為-N(R x1)-，L 1及L x為鍵，且X 3為-CH 2-，以提供式 I-aa-3化合物：
Figure 02_image415
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、X 1、R x、R x1、R x2、R 1、R 2、x及m中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-1化合物，其中環X為伸哌𠯤基，X及X 2為碳原子，Y為-N(R x1)-，L 1及L x為鍵，且X 3為-CH 2-，以提供式 I-aa-4化合物：
Figure 02_image417
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、X 1、R x、R x1、R x2、R 1、R 2、x及m中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-1化合物，其中環X為對位稠合的伸苯基，X及X 2為碳原子，Y為-N(R x1)-，L 1及L x為鍵，且X 3為-CH 2-，以提供式 I-aa-5化合物：
Figure 02_image419
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、X 1、R x、R x1、R x2、R 1、R 2、x及m中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-1化合物，其中環X為間位稠合的伸苯基，X及X 2為碳原子，Y為-N(R x1)-，L 1及L x為鍵，且X 3為-CH 2-，以提供式 I-aa-6化合物：
Figure 02_image421
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、X 1、R x、R x1、R x2、R 1、R 2、x及m中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-1化合物，其中環X為對位稠合的伸吡啶基，X及X 2為碳原子，Y為-N(R x1)-，L 1及L x為鍵，且X 3為-CH 2-，以提供式 I-aa-7化合物：
Figure 02_image423
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、X 1、R x、R x1、R x2、R 1、R 2、x及m中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種呈式 I-bb-3化合物形式之式 I化合物：
Figure 02_image425
或醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image427
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R 2獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image429
Figure 02_image431
Figure 02_image433
Figure 02_image435
其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R 3選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure 02_image437
Figure 02_image439
； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； R y為氫、鹵素、-Y 1-R、視情況經取代之C 1-6脂族基、
Figure 02_image441
Figure 02_image443
； 環X為選自以下之視情況經取代之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R x為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； X為視情況經取代之碳或氮原子； Y及Y 1獨立地為選自-O-、-S-及-NR-之二價基團； W為選自以下之二價基團：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-及-CH=CH-； Z為選自鍵及-C(R y3)(R y4)-之二價基團； R y1及R y2獨立地為氫或與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環； R y3及R y4獨立地為氫或與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環；及 x為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-bb-3化合物，其中X 2為碳原子，L 1為鍵，X 3為-CH 2-，且R y為
Figure 02_image445
，以提供式 I-bb-4化合物：
Figure 02_image447
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環X、L、W、X、X 1、Y、Z、R x、R y1、R y2、R 1、R 2、m及x中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種呈式 I-cc-1化合物形式之式 I化合物：
Figure 02_image449
或醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image451
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image453
Figure 02_image455
Figure 02_image457
Figure 02_image459
Figure 02_image461
其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R 3選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure 02_image463
Figure 02_image465
； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； Y為-CH=CH-、-NH-、-O-或-S-； 環W為選自以下之二價環：伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環伸碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環伸雜環基； 環X為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R v、R w及R x獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R；或： 相同或不同原子上之兩個R v基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員雜芳環； v為0、1、2、3或4； w為0、1、2、3或4；及 x為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-cc-1化合物，其中Y為-NH-，X 2為碳原子，L 1為鍵，且X 3為-CH 2-，以提供式 I-cc-2化合物：
Figure 02_image467
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環W、環X、L、X 1、R w、R x、R 1、R 2、w、x及m中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-cc-2化合物，其中環W為間位稠合的伸苯基、伸吡啶基(pridinylenyl)或伸嘧啶基(primidinylenyl)。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-cc-1化合物，其中Y為-NH-，環W為間位稠合的伸吡啶基，X 2為碳原子，L 1為鍵，且X 3為-CH 2-，以提供式 I-cc-3化合物：
Figure 02_image469
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環X、L、X 1、R w、R x、R 1、R 2、w、x及m中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-cc-1化合物，其中Y為-NH-，環W為間位稠合的伸嘧啶基，X 2為碳原子，L 1為鍵，且X 3為-CH 2-，以提供式 I-cc-4化合物：
Figure 02_image471
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環X、L、X 1、R w、R x、R 1、R 2、w、x及m中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-cc-1化合物，其中Y為-NH-，環W為間位稠合的伸吡啶基，環X為對位稠合的伸苯基，X 2為碳原子，L 1為鍵，且X 3為-CH 2-，以提供式 I-cc-5化合物：
Figure 02_image473
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、X 1、R w、R x、R 1、R 2、w、x及m中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-cc-1化合物，其中Y為-NH-，環W為間位稠合的伸嘧啶基，環X為對位稠合的伸苯基，X 2為碳原子，L 1為鍵，且X 3為-CH 2-，以提供式 I-cc-6化合物：
Figure 02_image475
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、L、X 1、R w、R x、R 1、R 2、w、x及m中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種呈式 I-dd-1化合物形式之式 I化合物：
Figure 02_image477
或醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image479
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image481
Figure 02_image483
Figure 02_image485
Figure 02_image487
其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R 3選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure 02_image489
Figure 02_image491
； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 環V及環X獨立地為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R v及R x獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； v為0、1、2、3或4；及 x為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-dd-1化合物，其中X 2為碳原子，L 1為鍵，且X 3為-CH 2-，以提供式 I-dd-2化合物：
Figure 02_image493
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環V、環X、L、X 1、R v、R x、R 1、R 2、v、x及m中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種呈式 I-ee-1化合物形式之式 I化合物：
Figure 02_image495
或醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image497
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image499
Figure 02_image501
Figure 02_image503
Figure 02_image505
其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R 3選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure 02_image507
Figure 02_image509
； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 環Y為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員雜環； 環Z為苯并環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5至6員雜環； R x及R z獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； x為0、1、2、3或4；及 z為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-ee-1化合物，其中X 2為碳原子，L 1為鍵，且X 3為-CH 2-，以提供式 I-ee-2化合物：
Figure 02_image511
或醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環Y、環Z、L、X 1、R x、R z、R 1、R 2、x、z及m中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種呈式 I-ff-1化合物形式之式 I化合物：
Figure 02_image513
或醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image515
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image517
Figure 02_image519
Figure 02_image521
Figure 02_image523
Figure 02_image525
其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R 3選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure 02_image527
Figure 02_image529
； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； X為碳或氮原子； 環X為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R v、R w、R x及R z獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； v為0、1、2、3或4； w為0、1、2、3或4； x為0、1、2、3或4；及 z為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分，從而形成式 I-c化合物：
Figure 02_image531
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O) -、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image533
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image535
Figure 02_image537
Figure 02_image539
Figure 02_image541
； R 2及R 3a各自獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 環D選自6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； 各R 4獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0或1，其中當p為0時，連接環C及環D之鍵係連接至
Figure 02_image543
；及 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和環或雜芳環。
在一些實施例中，上述式 I-c化合物係以式 I-c-1或式 I-c-2之化合物形式提供：
Figure 02_image545
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環C、環D、L、L 1、R 1、R 2、R 3a、X 1、X 2、X 3、n、m及p中之各者如上文所定義。
在一些實施例中，上述式 I-c化合物係以式 I-c-3化合物形式提供：
Figure 02_image547
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環C、環D、L、R 1、R 2、R 3a、X 1、n、m及p中之各者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分，從而形成式 I-d化合物：
Figure 02_image549
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O) -、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image551
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image553
Figure 02_image555
Figure 02_image557
Figure 02_image559
Figure 02_image561
Figure 02_image563
； R 2及R 3a各自獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 環D選自6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子之6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； 各R 4獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； n為0、1、2、3或4； p為0或1；及 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環；
在一些實施例中，上述式 I-d化合物係以式 I-d-1或式 I-d-2之化合物形式提供：
Figure 02_image565
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環C、環D、L、L 1、R 1、R 2、R 3a、X 1、X 2、X 3、m、n及p中之各者如上文所定義。
在一些實施例中，上述式 I-d化合物係以式 I-d-3化合物形式提供：
Figure 02_image567
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環C、環D、L、LR 1、R 2、R 3a、X 1、m、n及p中之各者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分，從而形成式 I-e化合物：
Figure 02_image569
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O) -、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image571
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環E、環F及環G各自獨立地為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G各自獨立地且視情況進一步經1-2個側氧基取代； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
當描繪環E、環F或環G上之
Figure 02_image573
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image573
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子上，包括環E或環G與環F稠合的環。
當描繪環E、環F或環G上之-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子處，包括環E或環G與環F稠合之碳原子。
當描繪環E、環F或環G上之
Figure 02_image576
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image578
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子上，包括環E或環G與環F稠合之碳原子。
在一些實施例中，上述式 I-e化合物係以式 I-e-1或式 I-e-2之化合物形式提供：
Figure 02_image580
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環E、環F、環G、L、L 1、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3及m中之各者如上文所定義。
在一些實施例中，上述式 I-e化合物係以式 I-e-3化合物形式提供：
Figure 02_image582
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環E、環F、環G、L、R 1、R 2、X 1及m中之各者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式 I-f化合物：
Figure 02_image584
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image586
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環E為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； 環H為選自以下之稠環：7-9員飽和或部分不飽和碳環基環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的7-9員飽和或部分不飽和雜環基環，其中環E視情況進一步經1-2個側氧基取代； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4。
當描繪環E或環H上之
Figure 02_image588
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image588
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子上，包括環E及環H稠合之碳原子。
當描繪環E及環H上之-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子上，包括環E及環H稠合之碳原子。
當描繪環E及環H上之
Figure 02_image591
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image593
之連接點可在環E或環H上之任何可用碳或氮原子上，包括環E及環H稠合之碳原子。
在一些實施例中，上述式 I-f化合物係以式 I-f-1或式 I-f-2之化合物形式提供：
Figure 02_image595
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環E、環H、L、L 1、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3及m中之各者如上文所定義。
在一些實施例中，上述式 I-f化合物係以式 I-f-3化合物形式提供：
Figure 02_image597
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環E、環H、L、R 1、R 2、X 1及m中之各者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式 I-g化合物：
Figure 02_image599
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O) -、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image601
； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環I及J各自獨立地為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； 環K為選自以下之稠環：6-12員飽和或部分不飽和碳環基環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫雜原子的6-12員飽和或部分不飽和雜環基環，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-；及 m為0、1、2、3或4。
當描繪環I、環J及環K上之
Figure 02_image603
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image603
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子上，包括環I、環J及環K稠合之碳原子。
當描繪環I、環J及環K上之-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子上，包括環I、環J及環K稠合之碳原子。
當描繪環I、環J及環K上之
Figure 02_image606
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image608
之連接點可在環I、環J或環K上之任何可用碳或氮原子上，包括環I、環J及環K稠合之碳原子。
在一些實施例中，上述式 I-g化合物係以式 I-g-1或式 I-g-2之化合物形式提供：
Figure 02_image610
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環I、環J、環K、L、L 1、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3及m中之各者如上文所定義。
在一些實施例中，上述式 I-g化合物係以式 I-g-3化合物形式提供：
Figure 02_image612
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM、環I、環J、環K、L、R 1、R 2、X 1及m中之各者如上文所定義。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式 I-h-1或 I-h-2之化合物：
Figure 02_image614
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環E、環F及環G各自獨立地為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G各自獨立地且視情況進一步經1-2個側氧基取代； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；及 R 4、R 10、R 11、R 15、W 1、W 2及X如WO 2019/099868中所定義，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中。
當描繪環E、環F或環G上之
Figure 02_image616
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image616
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子上，包括環E或環G與環F稠合的環。
當描繪環E、環F或環G上之-(R 2) m之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，-(R 2) m之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子處，包括環E或環G與環F稠合之碳原子。
當描繪環E、環F或環G上之
Figure 02_image619
之連接點時，預期且一般熟習此項技術者將瞭解，
Figure 02_image621
之連接點可在環E、環F或環G上之任何可用碳或氮原子上，包括環E或環G與環F稠合之碳原子。
如上文所描述，在另一態樣中，本發明提供一種式 I化合物，其中該化合物為式 I-h-3化合物：
Figure 02_image623
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環M選自以下：
Figure 02_image625
Figure 02_image627
； X 1、X 6及X 7各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O) -、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image629
； X 3及X 5各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； X 4為選自以下之三價部分：
Figure 02_image631
Figure 02_image633
； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 3a獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 各R 7獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH)R 2、-Si(OH) 2R、-SiR 3或視情況經取代之C 1-4脂族基；或 R 7及X 1或X 3與其中間原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-7員飽和、部分不飽和雜環； 同一碳上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員雜環；或 相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的3-7員飽和、部分不飽和雜環；或7-13員飽和、部分不飽和的橋聯雜環；或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的螺雜環； 環D選自6至10員芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6至10員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CF(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； n為0、1、2、3或4；及 q為0、1、2、3或4。
在某些實施例中，本發明提供一種呈式 I-aa-10化合物形式之式 I化合物：
Figure 02_image635
或醫藥學上可接受之鹽，其中： 環M選自以下：
Figure 02_image637
Figure 02_image639
； X 1、X 6及X 7各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O) -、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image641
； X 3及X 5各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； X 4為選自以下之三價部分：
Figure 02_image643
Figure 02_image645
； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 3a獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 各R 7獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH)R 2、-Si(OH) 2R、-SiR 3或視情況經取代之C 1-4脂族基；或 R 7及X 1或X 3與其中間原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-7員飽和、部分不飽和雜環； 同一碳上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員雜環；或 相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的3-7員飽和、部分不飽和雜環；或7-13員飽和、部分不飽和的橋聯雜環；或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的螺雜環； 環D選自6至10員芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6至10員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CF(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； n為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure 02_image647
Figure 02_image649
； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 環X為選自以下之視情況經取代之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； X為視情況經取代之碳或氮原子； Y為-O-、-S-或-N(R x1)-； R x為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； L x為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-5烴鏈，其中L x之0-3個亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-； R x1及R x2獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基；及 x為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-10化合物，其中Y為-N(R x1)-，X為碳原子，環M為
Figure 02_image651
，且q為0，以提供式 I-aa-11化合物：
Figure 02_image653
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D、環X、L、L x、X 4、R x、R x1、R x2、R 3a、x及n中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-11化合物，其中環X為伸哌啶基、伸哌𠯤基、伸苯基或伸吡啶基。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-10化合物，其中Y為-N(R x1)-，X為碳原子，環M為
Figure 02_image655
，q為0，L x為鍵，且環X為伸哌啶基，以提供式 I-aa-12化合物：
Figure 02_image657
或醫藥學上可接受之鹽，其中環D、L、L 1、X 4、R x、R x1、R x2、R 3a、x及n中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-10化合物，其中Y為-N(R x1)-，X為碳原子，環M為
Figure 02_image659
，q為0，L x為鍵，且環X為伸哌𠯤基，以提供式 I-aa-13化合物：
Figure 02_image661
或醫藥學上可接受之鹽，其中環D、L、L 1、X 4、R x、R x1、R x2、R 3a、x及n中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-10化合物，其中Y為-N(R x1)-，X為碳原子，環M為
Figure 02_image663
，q為0，L x為鍵，且環X為對位稠合的伸苯基，以提供式 I-aa-14化合物：
Figure 02_image665
或醫藥學上可接受之鹽，其中環D、L、L 1、X 4、R x、R x1、R x2、R 3a、x及n中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-10化合物，其中Y為-N(R x1)-，X為碳原子，環M為
Figure 02_image667
，q為0，L x為鍵，且環X為間位稠合的伸苯基，以提供式 I-aa-15化合物：
Figure 02_image669
或醫藥學上可接受之鹽，其中環D、L、L 1、X 4、R x、R x1、R x2、R 3a、x及n中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-aa-10化合物，其中Y為-N(R x1)-，X為碳原子，環M為
Figure 02_image671
，q為0，L x為鍵，且環X為對位稠合的伸吡啶基，以提供式 I-aa-16化合物：
Figure 02_image673
或醫藥學上可接受之鹽，其中環D、L、L 1、X 4、R x、R x1、R x2、R 3a、x及n中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種呈式 I-bb-5化合物形式之式 I化合物：
Figure 02_image675
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環M選自以下：
Figure 02_image677
Figure 02_image679
； X 1、X 6及X 7各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O) -、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image681
； X 3及X 5各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； X 4為選自以下之三價部分：
Figure 02_image683
Figure 02_image685
； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 3a獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 各R 7獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH)R 2、-Si(OH) 2R、-SiR 3或視情況經取代之C 1-4脂族基；或 R 7及X 1或X 3與其中間原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-7員飽和、部分不飽和雜環； 同一碳上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員雜環；或 相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的3-7員飽和、部分不飽和雜環；或7-13員飽和、部分不飽和的橋聯雜環；或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的螺雜環； 環D選自6至10員芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6至10員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CF(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； n為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure 02_image687
Figure 02_image689
； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； R y為氫、鹵素、-Y 1-R、視情況經取代之C 1-6脂族基、
Figure 02_image691
Figure 02_image693
； 環X為選自以下之視情況經取代之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R x為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； X為視情況經取代之碳或氮原子； Y及Y 1獨立地為選自-O-、-S-及-NR-之二價基團； W為選自以下之二價基團：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-及-CH=CH-； Z為選自鍵及-C(R y3)(R y4)-之二價基團； R y1及R y2獨立地為氫或與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環； R y3及R y4獨立地為氫或與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環；及 x為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-bb-5化合物，其中環M為
Figure 02_image695
，q為0，且R y為
Figure 02_image697
，以提供式 I-bb-6化合物：
Figure 02_image699
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D、環X、L、L 1、W、X、Y、Z、R x、R y1、R y2、R 3a、n及x中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種呈式 I-cc-10化合物形式之式 I化合物：
Figure 02_image701
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環M選自以下：
Figure 02_image703
Figure 02_image705
； X 1、X 6及X 7各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O) -、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image707
； X 3及X 5各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； X 4為選自以下之三價部分：
Figure 02_image709
Figure 02_image711
； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 3a獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 各R 7獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH)R 2、-Si(OH) 2R、-SiR 3或視情況經取代之C 1-4脂族基；或 R 7及X 1或X 3與其中間原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-7員飽和、部分不飽和雜環； 同一碳上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員雜環；或 相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的3-7員飽和、部分不飽和雜環；或7-13員飽和、部分不飽和的橋聯雜環；或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的螺雜環； 環D選自6至10員芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6至10員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CF(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； n為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure 02_image713
Figure 02_image715
； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； Y為-O-、-S-或-NR-； 環W為選自以下之二價環：伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環伸碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環伸雜環基； 環X為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R v、R w及R x獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R；或： 相同或不同原子上之兩個R v基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員雜芳環； v為0、1、2、3或4； w為0、1、2、3或4；及 x為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-cc-10化合物，其中Y為-NH-，環M為
Figure 02_image717
，且q為0，以提供式 I-cc-11化合物：
Figure 02_image719
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D、環W、環X、L、L 1、X 4、R v、R w、R x、R 3a、v、w、x及n中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-cc-11化合物，其中環W為間位稠合的伸苯基、伸吡啶基或伸嘧啶基。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-cc-10化合物，其中Y為-NH-，環W為間位稠合的伸吡啶基，環M為
Figure 02_image721
，且q為0，以提供式 I-cc-12化合物：
Figure 02_image723
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D、環X、L、L 1、X 4、R v、R w、R x、R 3a、v、w、x及n中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-cc-10化合物，其中Y為-NH-，環W為間位稠合的伸嘧啶基，環M為
Figure 02_image725
，且q為0，以提供式 I-cc-13化合物：
Figure 02_image727
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D、環X、L、L 1、X 4、R v、R w、R x、R 3a、v、w、x及n中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-cc-10化合物，其中Y為-NH-，環W為間位稠合的伸吡啶基，環X為對位稠合的伸苯基，環M為
Figure 02_image729
，且q為0，以提供式 I-cc-14化合物：
Figure 02_image731
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D、L、L 1、X 4、R v、R w、R x、R 3a、v、w、x及n中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-cc-10化合物，其中Y為-NH-，環W為間位稠合的伸嘧啶基，環X為對位稠合的伸苯基，環M為
Figure 02_image733
，且q為0，以提供式 I-cc-15化合物：
Figure 02_image735
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環D、L、L 1、X 4、R v、R w、R x、R 3a、v、w、x及n中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
如上文所定義及本文所描述，X 1、X 6及X 7各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-C(R) 2-、-C(O)-、-C(S)-、-CH(R)-、-CH(CF 3)-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S(O)-、-S(O) 2-或
Figure 02_image737
。
在一些實施例中，X 1、X 6及/或X 7為共價鍵。在一些實施例中，X 1、X 6及/或X 7為-CH 2-。在一些實施例中，X 1、X 6及/或X 7為-CR 2-。在一些實施例中，X 1、X 6及/或X 7為-C(O)-。在一些實施例中，X 1、X 6及/或X 7為-C(S)-。在一些實施例中，X 1、X 6及/或X 7為-CH(R)-。在一些實施例中，X 1、X 6及/或X 7為-CH(CF 3)-。在一些實施例中，X 1、X 6及/或X 7為-P(O)(OR)-。在一些實施例中，X 1、X 6及/或X 7為-P(O)(R)-。在一些實施例中，X 1、X 6及/或X 7為-P(O)NR 2-。在一些實施例中，X 1、X 6及/或X 7為-S(O)-。在一些實施例中，X 1、X 6及/或X 7為-S(O) 2-。在一些實施例中，X 1、X 6及/或X 7為
Figure 02_image739
。
在一些實施例中，X 1、X 6及X 7各自獨立地選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，X 2為碳原子或矽原子。
在一些實施例中，X 2為碳原子。在一些實施例中，X 2為矽原子。
在一些實施例中，X 2選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，X 3及X 5各自獨立地為選自以下之二價部分：-CH 2-、-CR 2-、-NR-、-CF 2-、-CHF-、-S-、-CH(R)-、-SiR 2-或-O-。
在一些實施例中，X 3及/或X 5為-CH 2-。在一些實施例中，X 3及/或X 5為-CR 2-。在一些實施例中，X 3及/或X 5為-NR-。在一些實施例中，X 3及/或X 5為-CF 2-。在一些實施例中，X 3及/或X 5為-CHF-。在一些實施例中，X 3及/或X 5為-S-。在一些實施例中，X 3及/或X 5為-CH(R)-。在一些實施例中，X 3及/或X 5為-SiR 2-。在一些實施例中，X 3及/或X 5為-O-。
在一些實施例中，X 3及X 5各自獨立地選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，X 4為選自以下之三價部分：
Figure 02_image741
Figure 02_image743
。
在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image745
。在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image747
。在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image749
。在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image751
。在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image753
。在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image755
。在一些實施例中，X 4為
Figure 02_image757
。
在一些實施例中，X 4選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3、視情況經取代之C 1-4脂族基，或R 1及X 1或X 4與其中間原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-7員飽和、部分不飽和雜環。
在一些實施例中，R 1為氫。在一些實施例中，R 1為鹵素。在一些實施例中，R 1為-CN。在一些實施例中，R 1為-OR。在一些實施例中，R 1為-SR。在一些實施例中，R 1為-S(O)R。在一些實施例中，R 1為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 1為-NR 2。在一些實施例中，R 1為-P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 1為-P(O)(NR 2)OR。在一些實施例中，R 1為-P(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R 1為-Si(OH) 2R。在一些實施例中，R 1為-Si(OH)(R) 2。在一些實施例中，R 1為-Si(R) 3。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1-4脂族基。在一些實施例中，R 1及X 1或X 4與其插中間原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-7員飽和、部分不飽和雜環。
在一些實施例中，R 1選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳環。在一些實施例中，同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環。
在一些實施例中，R選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R 2及R 3a各自獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-Si(OH) 2R、-Si(OH)R 2、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)NR 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R。
在一些實施例中，R 2及/或R 3a為氫。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-R 6。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為鹵素。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-CN。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NO 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OR。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-Si(OH) 2R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-Si(OH)R 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-SR。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-SiR 3。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-S(O)R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-C(O)R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-C(O)OR。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-C(R) 2N(R)C(O)R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-C(R) 2N(R)C(O)NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OC(O)R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OP(O)R 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OP(O)(NR 2) 2-。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R 2及R 3a獨立地為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-N(R)C(O)NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NP(O)R 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-N(R)P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-N(R)P(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-N(R)P(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-N(R)S(O) 2R。
在一些實施例中，R 2及R 3a獨立地為-OH。在一些實施例中，R 2及R 3a獨立地為-NH 2。在一些實施例中，R 2及R 3a獨立地為-CH 2NH 2。在一些實施例中，R 2及R 3a獨立地為-CH 2NHCOMe。在一些實施例中，R 2及R 3a獨立地為-CH 2NHCONHMe。在一些實施例中，R 2及R 3a獨立地為-NHCOMe。在一些實施例中，R 2及R 3a獨立地為-NHCONHEt。在一些實施例中，R 2及R 3a獨立地為-SiMe 3。在一些實施例中，R 2及R 3a獨立地為-SiMe 2OH。在一些實施例中，R 2及R 3a獨立地為-SiMe(OH) 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為
Figure 02_image759
。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為Br。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為Cl。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為F。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為Me。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NHMe。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NMe 2。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NHCO 2Et。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-CN。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-CH 2Ph。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-NHCO 2 tBu。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-CO 2 tBu。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-OMe。在一些實施例中，R 2及/或R 3a為-CF 3。
在一些實施例中，R 2及R 3a選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R 3為氫、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-NR 2、-SR、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)NR(OR)、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(NR 2) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2或-Si(R) 3。
在一些實施例中，R 3為氫。在一些實施例中，R 3為鹵素。在一些實施例中，R 3為-CN。在一些實施例中，R 3為-NO 2。在一些實施例中，R 3為-OR。在一些實施例中，R 3為-NR 2。在一些實施例中，R 3為-SR。在一些實施例中，R 3為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 3為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R 3為-S(O)R。在一些實施例中，R 3為-C(O)R。在一些實施例中，R 3為-C(O)OR。在一些實施例中，R 3為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R 3為-C(O)NR(OR)。在一些實施例中，R 3為-OC(O)R。在一些實施例中，R 3為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R 3為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 3為-OP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R 3為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R 3為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R 3為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R 3為-N(R)C(O)NR 2。在一些實施例中，R 3為-N(R)S(O) 2R。在一些實施例中，R 3為-N(R)S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R 3為-N(R)P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 3為-N(R)P(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R 3為-P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 3為-P(O)(NR 2)OR。在一些實施例中，R 3為-P(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R 3為-Si(OH) 2R。在一些實施例中，R 3為-Si(OH)(R) 2。在一些實施例中，R 3為-Si(R) 3。
在一些實施例中，R 3為甲基。在一些實施例中，R 3為-OCH 3。在一些實施例中，R 3為氯。
在一些實施例中，R 3選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各R 4獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR或-P(O)(NR 2) 2。
在一些實施例中，R 4為氫。在一些實施例中，R 4為-R 6。在一些實施例中，R 4為鹵素。在一些實施例中，R 4為-CN。在一些實施例中，R 4為-NO 2。在一些實施例中，R 4為-OR。在一些實施例中，R 4為-SR。在一些實施例中，R 4為-NR 2。在一些實施例中，R 4為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 4為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R 4為-S(O)R。在一些實施例中，R 4為-C(O)R。在一些實施例中，R 4為-C(O)OR。在一些實施例中，R 4為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R 4為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R 4為-OC(O)R。在一些實施例中，R 4為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R 4為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R 4為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R 4為-N(R)C(O)NR 2。在一些實施例中，R 4為-N(R)S(O) 2R。在一些實施例中，R 4為-P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 4為-P(O)(NR 2)OR。在一些實施例中，R 4為-P(O)(NR 2) 2。
在一些實施例中，R 4為甲基。在一些實施例中，R 4為乙基。在一些實施例中，R 4為環丙基。
在一些實施例中，R 4選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R 5為氫、視情況經取代之C 1-4脂族基或-CN。
在一些實施例中，R 5為氫。在一些實施例中，R 5為視情況經取代之C 1-4脂族基。在一些實施例中，R 5為-CN。
在一些實施例中，R 5選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-6員雜芳環。
在一些實施例中，R 6為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 6為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R 6為具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳環。
在一些實施例中，R 6選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文一般所定義，各R 7獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH)R 2、-Si(OH) 2R、-SiR 3或視情況經取代之C 1-4脂族基；或R 1及X 1或X 3與其中間原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-7員飽和、部分不飽和雜環；或同一碳上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員雜環；或相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的3-7員飽和、部分不飽和雜環；或7-13員飽和、部分不飽和的橋聯雜環；或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的螺雜環。
在一些實施例中，R 7為氫。在一些實施例中，R 7為鹵素。在一些實施例中，R 7為-CN。在一些實施例中，R 7為-OR。在一些實施例中，R 7為-SR。在一些實施例中，R 7為-S(O)R。在一些實施例中，R 7為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 7為-NR 2。在一些實施例中，R 7為-Si(R) 3。在一些實施例中，R 7為-P(O)(R) 2。在一些實施例中，R 7為-P(O)(OR) 2。在一些實施例中，R 7為-P(O)(NR 2)OR。在一些實施例中，R 7為-P(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R 7為-Si(OH)R 2。在一些實施例中，R 7為-Si(OH) 2R。在一些實施例中，R 7為視情況經取代之C 1-4脂族基。在一些實施例中，R 7及X 1或X 3與其中間原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-7員飽和、部分不飽和雜環。在一些實施例中，同一碳上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員雜環。在一些實施例中，相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的3-7員飽和、部分不飽和雜環。在一些實施例中，相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成具有1至3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的7-13員飽和、部分不飽和的橋聯雜環或螺雜環。
在一些實施例中，R 7選自氫、鹵素、-CN、-OR、-NR 2或C 1-4烷基。在一些實施例中，R 7選自氫、鹵素、-CN或C 1-4烷基。在一些實施例中，R 7為氟。在一些實施例中，同一碳上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3或4員螺稠環。
在一些實施例中，R 7選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環A為選自以下之雙環或三環：
Figure 02_image761
Figure 02_image763
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image765
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image767
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image769
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image771
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image773
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image775
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image777
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image779
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image781
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image783
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image785
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image787
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image789
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image791
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image793
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image795
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image797
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image799
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image801
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image803
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image805
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image807
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image809
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image811
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image813
。
在一些實施例中，環A為
Figure 02_image815
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image817
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image819
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image821
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image823
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image825
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image827
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image829
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image831
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image833
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image835
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image837
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image839
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image841
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image843
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image845
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image847
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image849
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image851
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image853
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image855
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image857
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image859
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image861
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image863
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image865
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image867
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image869
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image871
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image873
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image875
。在一些實施例中，環A為
Figure 02_image877
。
在一些實施例中，環A選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基；
在一些實施例中，環B為稠合6員芳基。在一些實施例中，環B為含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合6員雜芳基。在一些實施例中，環B為稠合5至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環B為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的稠合5至7員飽和或部分飽和雜環基。在一些實施例中，環B為具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的稠合5員雜芳基。
在一些實施例中，環B為
Figure 02_image879
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image881
。在一些實施例中，環B為
Figure 02_image883
。
在一些實施例中，環B選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image885
Figure 02_image887
。
在一些實施例中，環C為
Figure 02_image889
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image891
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image893
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image895
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image897
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image899
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image901
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image903
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image905
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image907
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image909
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image911
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image913
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image915
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image917
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image919
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image921
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image923
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image925
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image927
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image929
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image931
。
在一些實施例中，環C為
Figure 02_image933
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image935
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image937
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image939
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image941
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image943
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image945
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image947
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image949
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image951
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image953
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image955
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image957
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image959
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image961
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image963
。在一些實施例中，環C為
Figure 02_image965
。
在一些實施例中，環C為選自以下之單環或雙環：
Figure 02_image967
Figure 02_image969
Figure 02_image971
Figure 02_image973
Figure 02_image975
。
在一些實施例中，環C選自以下：
Figure 02_image977
Figure 02_image979
。
在一些實施例中，環C選自以下：
Figure 02_image981
Figure 02_image983
Figure 02_image985
。
在一些實施例中，環C選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環D為選自以下之環：6至10員芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6至10員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環D為6至10員芳基。在一些實施例中，環D為含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6至10員雜芳基。在一些實施例中，環D為5至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環D為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分飽和雜環基。在一些實施例中，環D為具有1-4個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環D為苯基。在一些實施例中，環D為喹啉。在一些實施例中，環D為異喹啉。在一些實施例中，環D為咪唑并[1,2-a]吡啶。
在一些實施例中，環D選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環E、環F及環G各自獨立地為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基，其中環E、環F及環G各自獨立地且視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環E、環F及環G中之一或多者為6員芳基。在一些實施例中，環E、環F及環G中之一或多者為含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，環E、環F及環G中之一或多者為5至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環E、環F及環G中之一或多者為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基。在一些實施例中，環E、環F及環G中之一或多者為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基。在一些實施例中，環E、環F及環G中之一或多者獨立地且視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環E、環F及環G選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環H為選自以下之環：7-9員飽和或部分不飽和碳環基環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的7-9員飽和或部分不飽和雜環基環，其中環E視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環H為選自以下之環：7-9員飽和或部分不飽和碳環基環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的7-9員飽和或部分不飽和雜環基環，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環E及環H選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環I及環J各自獨立地為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環I及環J各自獨立地為6員芳基。在一些實施例中，環I及環J各自獨立地為含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基。在一些實施例中，環I及環J各自獨立地為5至7員飽和或部分不飽和碳環基。在一些實施例中，環I及環J各自獨立地為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環。在一些實施例中，環I及環J各自獨立地為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基。
如上文所定義及本文所描述，環K為選自以下之稠環：6-12員飽和或部分不飽和碳環基環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫雜原子的6-12員飽和或部分不飽和雜環基環，其中環H視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環K為選自6-12員飽和或部分不飽和碳環基之稠環。在一些實施例中，環K為具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的6-12員飽和或部分不飽和雜環基環。在一些實施例中，環K視情況進一步經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環I、環J及環K選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環M選自以下：
Figure 02_image987
Figure 02_image989
Figure 02_image991
。
在一些實施例中，環M為
Figure 02_image993
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image995
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image997
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image999
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image1001
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image1003
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image1005
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image1007
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image1009
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image1011
。在一些實施例中，環M為
Figure 02_image1013
。
在一些實施例中，環M選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-。
在一些實施例中，L 1為共價鍵。在一些實施例中，L 1為C 1-3脂族基。在一些實施例中，L 1為-CH 2-。在一些實施例中，L 1為-C(D)(H)-。在一些實施例中，L 1為-C(D) 2-。在一些實施例中，L 1為-CH 2CH 2-。在一些實施例中，L 1為-NR-。在一些實施例中，L 1為-CH 2NR-。在一些實施例中，L 1為or -O-。在一些實施例中，L 1為-CH 2O-。在一些實施例中，L 1為-S-。在一些實施例中，L 1為-OC(O)-。在一些實施例中，L 1為-C(O)O-。在一些實施例中，L 1為-C(O)-。在一些實施例中，L 1為-S(O)-。在一些實施例中，L 1為-S(O) 2-,。在一些實施例中，L 1為-NRS(O) 2-。在一些實施例中，L 1為-S(O) 2NR-。在一些實施例中，L 1為-NRC(O)-。在一些實施例中，L 1為-C(O)NR-。
在一些實施例中，環L 1選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，
Figure 02_image1015
為單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，
Figure 02_image1015
為單鍵。在一些實施例中，
Figure 02_image1015
為雙鍵。
在一些實施例中，
Figure 02_image1015
選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，m為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。在一些實施例中，m為5。在一些實施例中，m為6。在一些實施例中，m為7。在一些實施例中，m為8。在一些實施例中，m為9。在一些實施例中，m為10。在一些實施例中，m為11。在一些實施例中，m為12。在一些實施例中，m為13。在一些實施例中，m為14。在一些實施例中，m為15。在一些實施例中，m為16。
在一些實施例中，m選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。
在一些實施例中，n選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，p為0或1。
在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。
在一些實施例中，p選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，q為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為4。
在一些實施例中，q選自下 表 1中描繪之彼等者。
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1018
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1020
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1022
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1024
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1026
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1028
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1030
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1032
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1034
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1036
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1038
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1040
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1042
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1044
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1046
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1048
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1050
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1052
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1054
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1056
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1058
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1060
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1062
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1064
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1066
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1068
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1070
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1072
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1074
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1076
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1078
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1080
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1082
。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為MDM2 (亦即人類雙微體2或HDM2) E3連接酶結合部分，從而分別形成式 I-i-1、 I-i-2、 I-i-3、 I-i-4、 I-i-5、 I-i-6、 I-i-7、 I-i-8、 I-i-9、 I-i-10、 I-i-11、 I-i-12、 I-i-13、 I-i-14、 I-i-15、 I-i-16、 I-i-17或 I-i-18之化合物：
Figure 02_image1084
Figure 02_image1086
Figure 02_image1088
Figure 02_image1090
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X選自-CR 2-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-及-NR-； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成除其所連接之原子以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和環或雜芳環； Y及Z獨立地選自-CR=及-N=； 環W為選自以下之稠環：苯并環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基； R 1及R 2獨立地為選自以下的視情況經取代之單環或雙環：苯基；5-10員芳基；及含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基； R 3及R 4獨立地選自氫及C 1-6烷基； R 5選自視情況經取代之單環或雙環，其選自：苯基；5-10員芳基；及含有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基； R 6選自氫、-C(O)R、-C(O)OR及-C(O)NR 2； R 7選自氫及R A； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； R 8選自-C(O)R及R A； R 9為環W上之單、雙或三取代基，其中該等取代基各自獨立地選自鹵素及視情況經取代之C 1-6脂族基； R 10選自視情況經取代之單環或雙環，其選自：苯基；5-10員芳基；及含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基； R 11為-C(O)OR或-C(O)NR 2； R 12及R 13獨立地選自氫及R A，或： R 12及R 13視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-8員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-8員飽和、部分不飽和雜環； R 14為R A； R 15為-CN； R 16選自R A、-OR、-(CR 2) 0-6-C(O)R、-(CR 2) 0-6-C(O)OR、-(CR 2) 0-6-C(O)NR 2、-(CR 2) 0-6-S(O) 2R、-(CR 2) 0-6-N(R)S(O) 2R、-(CR 2) 0-6-S(O) 2NR 2； R 17選自-(CR 2) 0-6-C(O)NR 2； R 18及R 19獨立地選自氫及R A； R 20及R 21獨立地選自氫、R A 、鹵素及-OR，或： R 20及R 21視情況與其中間原子一起形成稠合5-7員部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5-7員部分不飽和雜環；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5-6員雜芳環； R 22、R 23、R 25及R 27獨立地選自氫、R A、鹵素、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-NR 2、-OR、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2； R 24、R 26及R 28獨立地選自氫、R A、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-S(O)R、-S(O) 2R及-S(O) 2NR 2； R 1′及R 2′獨立地選自鹵素、-C≡CR、-CN、-CF 3及-NO 2； R 3′為-OR； R 4′、R 5′、R 6′獨立地選自氫、鹵素、R A、-CN、-CF 3、-NR 2、-OR、-SR及-S(O) 2R； R 7′為單、雙或三取代基，其中該等取代基各自獨立地選自鹵素； R 8′為單、雙或三取代基，其中該等取代基各自獨立地選自氫、鹵素、R A、-CN、-C≡CR、-NO 2及-OR； R 9′為R A； Z 1選自氫、鹵素及-OR； R 10′及R 11′獨立地選自氫及R A； R 12′選自-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-OR、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2及-S(O)R；及 R 1″選自氫及R A。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為MDM2 (亦即，人類雙微體2或HDM2) E3連接酶結合部分，從而分別形成式 I-i-19、 I-i-20或 I-i-21之化合物：
Figure 02_image1092
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： R 1″選自氫及R A； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； R 10選自視情況經取代之單環或雙環，其選自：苯基；5-10員芳基；及含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基； R 12及R 13各自獨立地選自氫及R A，或： R 12及R 13視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之4-8員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-8員飽和、部分不飽和雜環； A 5選自-C(R 18a)=及-N=； A 6選自-C(R 18b)=及-N=； A 7選自-C(R 18d)=及-N=； R 18a、R 18b、R 18c及R 18d各自獨立地選自氫、鹵素、R A及-OR； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環W為選自以下之視情況經取代之稠環：苯并環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；及 Q 1為選自以下的視情況經取代之二價基團：伸烷基、伸苯基、伸雜芳基、伸環烷基及伸雜環基。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為IAP E3泛蛋白連接酶結合部分，從而分別形成式 I-j-1、 I-j-2、 I-j-3或 I-j-4之化合物：
Figure 02_image1094
Figure 02_image1096
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6及R 7中之各者如WO 2017/011590及US 2017/0037004中所定義及描述，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為IAP結合部分，從而形成式 I-k-1化合物：
Figure 02_image1098
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數W、Y、Z、R 1、R 2、R 3、R 4及R 5中之各者如WO 2014/044622、US 2015/0225449、WO 2015/071393及US 2016/0272596中所描述及定義，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為DCAF16結合部分，從而形成式 I-k-2化合物：
Figure 02_image1100
或其醫藥學上可接受之鹽，如Zhang, X.等人, bioRxiv(數位物件識別碼：https://doi.org/10.1101/443804)中所描述及定義，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中，且其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為RNF114結合部分，從而形成式 I-k-3化合物：
Figure 02_image1102
或其醫藥學上可接受之鹽，如Spradin, J.N.等人, bioRxiv(數位物件識別碼：https://doi.org/10.1101/436998)中所描述及定義，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中，且其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為RNF4結合部分，從而形成式 I-k-4化合物：
Figure 02_image1104
或其醫藥學上可接受之鹽，如Ward, C.C.等人, bioRxiv(數位物件識別碼https://doi.org/10.1101/439125)中所描述及定義，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中，且其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式 I-l-1、 I-l-2、 I-l-3或 I-l-4之化合物：
Figure 02_image1106
Figure 02_image1108
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文所描述，且其中變數R 4、R 10、R 11、R 15、R 16、R 17、W 1、W 2及X中之各者如WO 2019/099868 (其以全文引用之方式併入本文中)中所定義，且其中
Figure 02_image1110
在如WO 2018/237026中所定義之R 12之連接位點處與R 17或R 16連接，以使得
Figure 02_image1110
替代R 12取代基。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分、DCAF15 E3泛蛋白連接酶結合部分或VHL E3泛蛋白連接酶結合部分，從而形成式 I-m-1、 I-m-2或 I-m-3之化合物：
Figure 02_image1113
Figure 02_image1115
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X 1、X 2a及X 3a各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1117
； X 4a及X 5a各自獨立地為選自以下之二價部分：-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1117
； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2或視情況經取代之C 1-4脂族基； R 2、R 3b及R 4a各自獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5a為氫或C 1-6脂族基； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環A a為選自以下之稠環：含有0-2個氮原子之6員芳基；5至7員部分飽和碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員部分飽和雜環基；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； 環B a選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基； 環C a選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； m為0、1、2、3或4； o為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4；及 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 相同氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和環或雜芳環。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I-m-1化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式 I-m-4或 I-m-5之化合物：
Figure 02_image1120
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、環A a、X 1、X 2a、X 3a、R 1、R 2及m如上文所描述。
如上文所定義及本文所描述，X 1、X 2a及X 3a各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1122
。
在一些實施例中，X 1為共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1122
。
在一些實施例中，X 1選自下 表 1中描繪之彼等者。
在一些實施例中，X 2a為共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1122
。
在一些實施例中，X 2a選自下 表 1中描繪之彼等者。
在一些實施例中，X 3a為共價鍵、-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1122
。
在一些實施例中，X 3a選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，X 4a及X 5a各自獨立地為選自以下之二價部分：-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1122
。
在一些實施例中，X 4a為-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1122
。
在一些實施例中，X 4a選自下 表 1中描繪之彼等者。
在一些實施例中，X 5a為-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1122
。
在一些實施例中，X 5a選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2或視情況經取代之C 1-4脂族基。
在一些實施例中，R 1為氫。在一些實施例中，R 1為鹵素。在一些實施例中，R 1為-CN。在一些實施例中，R 1為-OR。在一些實施例中，R 1為-SR。在一些實施例中，R 1為-S(O)R。在一些實施例中，R 1為-S(O) 2R。在一些實施例中，R 1為-NR 2。在一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1-4脂族基。
在一些實施例中，R 1選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R 2、R 3b及R 4a各自獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R。
在一些實施例中，R 2為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R。
在一些實施例中，R 2選自下 表 1中描繪之彼等者。
在一些實施例中，R 3b為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R。
在一些實施例中，R 3b為甲基。
在一些實施例中，R 3b選自下 表 1中描繪之彼等者。
在一些實施例中，R 4a為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R。
在一些實施例中，R 4a為甲基。
在一些實施例中，R 4a選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，R 5a為氫或C 1-6脂族基。
在一些實施例中，R 5a為三級丁基。
在一些實施例中，R 5a選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環。
在一些實施例中，R 6為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R 6為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R 6為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R 6為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳環。
在一些實施例中，R 6選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環A a為選自以下之稠環：含有0-2個氮原子之6員芳基；5至7員部分飽和碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5至7員部分飽和雜環基；或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環A a為含有0-2個氮原子之稠合6員芳基。在一些實施例中，環A a為稠合5至7員部分飽和碳環基。在一些實施例中，環A a為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5至7員部分飽和雜環基。在一些實施例中，環A a為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員雜芳基。
在一些實施例中，環A a為稠合苯基。
在一些實施例中，環A a選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環B a選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基。
在一些實施例中，環B a為含有0-2個氮原子之6員芳基。在一些實施例中，環B a為具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環雜芳基。
在一些實施例中，環B a為
Figure 02_image1129
。
在一些實施例中，環B a選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環C a選自含有0-2個氮原子之6員芳基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環C a為含有0-2個氮原子之6員芳基。在一些實施例中，環C a為具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基。
在一些實施例中，環C a為
Figure 02_image1131
。
在一些實施例中，環C a選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，m為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。
在一些實施例中，m選自下 表 1中描繪之彼等者。
在一些實施例中，o選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，o為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，o為0。在一些實施例中，o為1。在一些實施例中，o為2。在一些實施例中，o為3。在一些實施例中，o為4。
在一些實施例中，o選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，q為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為4。
在一些實施例中，q選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或：相同氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和環或雜芳環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為苯基。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環。在一些實施例中，相同氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成除該氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和、部分不飽和環或雜芳環。
在一些實施例中，R選自下 表 1中描繪之彼等者。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為VHL E3泛蛋白連接酶結合部分，從而形成式 I-n化合物：
Figure 02_image1133
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中： X 1為選自以下之二價基團：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-NR-、-S(O)-、-SO 2-或視情況經取代之5員伸雜環基； X 2為選自以下之視情況經取代之二價基團：C 1-6飽和或不飽和伸烷基；伸苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環或螺環伸碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環或螺環伸雜環基； R 1為R z、-C(R) 2R z、-OR、-SR、-N(R) 2、-C(R) 2、-C(R) 2OR、-C(R) 2NR 2、-C(R) 2NRC(O)R、-C(R) 2NRC(O)N(R) 2、-OCR 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2或-NRSO 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團與其中間原子一起形成視情況經取代之3-7員飽和或部分不飽和碳環或除其所連接之原子以外具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-7員飽和、部分不飽和或雜芳環； 各R z獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； R 2為氫或
Figure 02_image1135
； 環A為選自以下之環：苯基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳基；或4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環或螺環碳環基或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4至9員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環或螺環雜環基，其中環A視情況進一步經1-2個側氧基取代； R 3各自獨立地為氫、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-SO 2R、-SO 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2NRC(O)R、-C(R) 2NRC(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-N(R)SO 2R、-NP(O)(R) 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)N(R) 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)SO 2R；或 兩個R 3基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-7員部分不飽和環或芳基稠環； n為0、1、2、4或5。
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1137
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1139
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1141
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1143
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1145
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1147
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1149
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1151
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1153
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1155
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1157
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1159
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1161
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1163
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1165
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1167
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1169
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1171
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1173
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1175
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1177
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1179
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1181
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1183
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1185
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1187
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1189
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1191
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1193
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1195
。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為E3泛蛋白連接酶(塞勒布隆)結合部分，從而形成式 I-ll化合物：
Figure 02_image1197
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，其中： 各X 1獨立地為-CH 2-、-O-、-NR-、-CF 2-、
Figure 02_image1199
、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1201
； X 2及X 3獨立地為-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1201
； Z 1及Z 2獨立地為碳原子或氮原子； 環A x為選自以下之稠環：苯并環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； L x為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-NR-或-S(O) 2-； 各R x獨立地選自氫、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-C(S)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-Si(OR)R 2及-SiR 3；或 兩個R x基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-8員部分不飽和環或芳基稠環； 各R獨立地選自以下：氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成除碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和環或雜芳環； R y選自
Figure 02_image1204
或氫； 環B x為苯基；4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，其中環B x進一步視情況經1-2個側氧基取代； 各R w獨立地選自氫、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2及-SiR 3； 各R z獨立地選自選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環；
Figure 02_image1206
為單鍵或雙鍵； x為0、1、2、3或4； y為0、1或2；及 w為0、1、2、3或4。
如上文所定義及本文所描述，各X 1獨立地為-CH 2-、-O-、-NR-、-CF 2-、
Figure 02_image1208
、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1210
。
在一些實施例中，X 1為共價鍵。在一些實施例中，X 1為-CH 2-。在一些實施例中，X 1為-O-。在一些實施例中，X 1為-NR-。在一些實施例中，X 1為-CF 2-。在一些實施例中，X 1為
Figure 02_image1212
。在一些實施例中，X 1為-C(O)-。在一些實施例中，X 1為-C(S)-。在一些實施例中，X 1為
Figure 02_image1214
。
在某些實施例中，X 1選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，X 2及X 3獨立地為-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-或
Figure 02_image1216
。
在一些實施例中，X 2及X 3獨立地為-CH 2-。在一些實施例中，X 2及X 3獨立地為-C(O)-。在一些實施例中，X 2及X 3獨立地為-C(S)-。在一些實施例中，X 2及X 3獨立地為
Figure 02_image1216
。
在某些實施例中，X 2及X 3獨立地選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，Z 1及Z 2獨立地為碳原子或氮原子。
在一些實施例中，Z 1及Z 2獨立地為碳原子。在一些實施例中，Z 1及Z 2獨立地為氮原子。
在某些實施例中，Z 1及Z 2獨立地選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環A x為選自以下之稠環：苯并環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環。
在一些實施例中，環A x為苯并環。在一些實施例中，環A x為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環。
在一些實施例中，環A x為
Figure 02_image1219
。在一些實施例中，環A x為
Figure 02_image1221
。
在某些實施例中，環A x選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，L x為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1-2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-NR-或-S(O) 2-。
在一些實施例中，L x為共價鍵。在一些實施例中，L x為C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-CR 2-、-CRF-、-CF 2-、-NR-或-S(O) 2-。
在一些實施例中，L x為-C(O)-。
在某些實施例中，L x選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各R x獨立地選自氫、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-C(S)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2、-Si(OR)R 2及-SiR 3，或兩個R x基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-8員部分不飽和環或芳基稠環。
在一些實施例中，R x為氫。在一些實施例中，R x為R z。在一些實施例中，R x為鹵素。在一些實施例中，R x為-CN。在一些實施例中，R x為-NO 2。在一些實施例中，R x為-OR。在一些實施例中，R x為-SR。在一些實施例中，R x為-NR 2。在一些實施例中，R x為-S(O) 2R。在一些實施例中，R x為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R x為-S(O)R。在一些實施例中，R x為-CF 2R。在一些實施例中，R x為-CF 3。在一些實施例中，R x為-CR 2(OR)。在一些實施例中，R x為-CR 2(NR 2)。在一些實施例中，R x為-C(O)R。在一些實施例中，R x為-C(O)OR。在一些實施例中，R x為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R x為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R x為-OC(O)R。在一些實施例中，R x為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R x為-C(S)NR 2。在一些實施例中，R x為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R x為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R x為-N(R)C(O)NR 2。在一些實施例中，R x為-N(R)S(O) 2R。在一些實施例中，R x為-OP(O)R 2。在一些實施例中，R x為-OP(O)(OR) 2,。在一些實施例中，R x為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R x為-OP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R x為-Si(OR)R 2。在一些實施例中，R x為-SiR 3。在一些實施例中，兩個R x基團視情況一起形成具有0-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-8員部分不飽和環或芳基稠環。
在某些實施例中，各R x獨立地選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各R獨立地選自：氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成除碳或氮以外具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和環或雜芳環。
在一些實施例中，R為氫。在一些實施例中，R為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳環。在一些實施例中，同一碳或氮上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成除碳或氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和、部分不飽和環或雜芳環。
如上文所定義及本文所描述，R y選自
Figure 02_image1223
或氫。
在一些實施例中，R y為
Figure 02_image1225
。在一些實施例中，R y為氫。
在某些實施例中，R y選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，環B x為苯基；4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，其中環B x進一步視情況經1-2個側氧基取代。
在一些實施例中，環B x為苯基。在一些實施例中，環B x為4-10員飽和或部分不飽和單環或雙環碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-10員飽和或部分不飽和單環、雙環雜環。在一些實施例中，環B x為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環。在一些實施例中，環B x進一步視情況經1至2個側氧基取代。
在某些實施例中，環B x選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各R w獨立地選自氫、R z、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-CF 2R、-CF 3、-CR 2(OR)、-CR 2(NR 2)、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2及-SiR 3。
在一些實施例中，R w為氫。在一些實施例中，R w為R z。在一些實施例中，R w為鹵素。在一些實施例中，R w為-CN。在一些實施例中，R w為-NO 2。在一些實施例中，R w為-OR。在一些實施例中，R w為-SR。在一些實施例中，R w為-NR 2。在一些實施例中，R w為-S(O) 2R。在一些實施例中，R w為-S(O) 2NR 2。在一些實施例中，R w為-S(O)R。在一些實施例中，R w為-CF 2R。在一些實施例中，R w為-CF 3。在一些實施例中，R w為-CR 2(OR)。在一些實施例中，R w為-CR 2(NR 2)。在一些實施例中，R w為-C(O)R。在一些實施例中，R w為-C(O)OR。在一些實施例中，R w為-C(O)NR 2。在一些實施例中，R w為-C(O)N(R)OR。在一些實施例中，R w為-OC(O)R。在一些實施例中，R w為-OC(O)NR 2。在一些實施例中，R w為-N(R)C(O)OR。在一些實施例中，R w為-N(R)C(O)R。在一些實施例中，R w為-N(R)C(O)NR 2。在一些實施例中，R w為-N(R)S(O) 2R。在一些實施例中，R w為-OP(O)R 2。在一些實施例中，R w為-OP(O)(OR) 2。在一些實施例中，R w為-OP(O)(OR)NR 2。在一些實施例中，R w為-OP(O)(NR 2) 2。在一些實施例中，R w為-SiR 3。
在某些實施例中，R w選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，各R z獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環。
在一些實施例中，R z為視情況經取代之C 1-6脂族基。在一些實施例中，R z為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R z為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環。在一些實施例中，R為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員雜芳環。
在某些實施例中，R z選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，
Figure 02_image1227
為單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，
Figure 02_image1227
為單鍵。在一些實施例中，
Figure 02_image1227
為雙鍵。
在某些實施例中，
Figure 02_image1227
選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，w為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，w為0。在一些實施例中，w為1。在一些實施例中，w為2。在一些實施例中，w為3。在一些實施例中，w為4。
在某些實施例中，w選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，x為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，x為0。在一些實施例中，x為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，x為3。在一些實施例中，x為4。
在某些實施例中，x選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
如上文所定義及本文所描述，y為0、1或2。
在一些實施例中，y為0。在一些實施例中，y為1。在一些實施例中，y為2。
在某些實施例中，y選自 表 1之化合物中所示之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-n化合物，其中環A x為苯并環，y為1，X 1為-CH 2-，X 2及X 3為-C(O)-，且Z 1及Z 2如所示為碳原子，以提供式 I-n-1化合物：
Figure 02_image1230
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、L x、R x、R y及x中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I-n化合物，其中環A為苯并環，y為1，X 1、X 2及X 3為-C(O)-，且Z 1及Z 2如所示為碳原子，以提供式 I-n-2化合物：
Figure 02_image1232
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM、L、L x、R x、R y及x中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1234
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1236
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1238
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1240
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1242
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1244
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1246
。在一些實施例中，LBM為
Figure 02_image1248
。
在一些實施例中，LBM選自表1中之彼等者。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為RPN13結合部分，從而形成式 I-o-1化合物：
Figure 02_image1250
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數A、Y及Z中之各者如WO 2019/165229中所描述及定義，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為Ubr1結合部分，如Shanmugasundaram, K.等人, J. Bio. Chem. 2019, 數位物件識別碼：10.1074/jbc.AC119.010790中所描述，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中，從而形成式 I-o-2或 I-o-3之化合物：
Figure 02_image1252
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為塞勒布隆結合部分，從而形成式 I-o-4化合物：
Figure 02_image1254
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、Q、X及n中之各者如US 2019/276474中所描述及定義，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為塞勒布隆E3泛蛋白連接酶結合部分，從而形成式 I-o-5、 I-o-6、 I-o-7或 I-o-8之化合物：
Figure 02_image1256
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數Y、A 1及A 3中之各者如WO 2019/236483中所描述及定義，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為式 I-o-9之人類kelch樣ECH相關蛋白1 (KEAP1)：
Figure 02_image1258
或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為KEAP1結合部分，如Lu等人, Euro. J. Med. Chem., 2018, 146:251-9中所敍述，從而形成式 I-o-10化合物：
Figure 02_image1260
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為KEAP1-NRF2結合部分，從而形成式 I-o-11或 I-o-12之化合物：
Figure 02_image1262
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，其中變數R、R 1、R 5及R 8中之各者如WO 2020/018788中所描述及定義，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中LBM為KEAP1-NRF2結合部分，如Tong等人, 「Targeted Protein Degradation via a Covalent Reversible Degrader Based on Bardoxolone」, ChemRxiv 2020中所敍述，從而形成式 I-o-13或 I-o-14之化合物：
Figure 02_image1264
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述。 離胺酸模擬物
在一些實施例中，DIM為如上文及此處所描述之LBM。在一些實施例中，DIM為離胺酸模擬物。在一些實施例中，泛蛋白與MK2蛋白之共價連接係經由離胺酸模擬物之作用達成。在一些實施例中，在式 I化合物與MK2結合後，模擬離胺酸之DIM部分經歷泛蛋白化，從而標記MK2以供經由泛蛋白-蛋白酶體路徑(UPP)降解。
在一些實施例中，DIM為
Figure 02_image1266
。在一些實施例中，DIM為
Figure 02_image1268
。在一些實施例中，DIM為
Figure 02_image1270
。
在一些實施例中，DIM選自下 表 1中描繪之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供呈式 I-p-1化合物形式之式 I化合物：
Figure 02_image1272
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM及L中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供呈式 I-p-2化合物形式之式 I化合物：
Figure 02_image1274
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM及L中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在一些實施例中，本發明提供呈式 I-p-3化合物形式之式 I化合物：
Figure 02_image1276
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM及L中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。
在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中DIM為離胺酸模擬物
Figure 02_image1278
Figure 02_image1280
；從而分別形成式 I-q-1、 I-q-2或 I-q-3之化合物：
Figure 02_image1282
Figure 02_image1284
或其醫藥學上可接受之鹽，其中L及MBM如上文所定義及本文實施例中所描述，且其中變數R 1、R 4、R 5、A、B、E、Y、Yʹ、Z、Zʹ及k中之各者如美國專利第7,622,496號中所定義及描述，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中。 氫原子
在一些實施例中，DIM為氫原子。在一些實施例中，泛蛋白與MK2蛋白之共價連接係經由其中DIM為氫原子的所提供化合物達成。在一些實施例中，在式 I化合物與MK2結合後，為氫之DIM部分完成泛蛋白化，從而標記MK2以供經由泛蛋白-蛋白酶體路徑(UPP)降解。
在一些實施例中，DIM選自下 表 1中描繪之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I化合物，其中DIM為氫原子，從而形成式 I-r化合物：
Figure 02_image1286
或其醫藥學上可接受之鹽，其中MBM及L中之各者單獨及以組合形式如上文所定義及本文實施例中所描述。 連接子 (L)
如上文所定義及本文所描述，L為將MBM與DIM連接之二價部分。
在一些實施例中，L為將MBM與DIM連接之二價部分。在一些實施例中，L為將MBM與LBM連接之二價部分。在一些實施例中，L為將MBM與離胺酸模擬物連接之二價部分。
在一些實施例中，L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-C(D)(H)-、-C(D) 2-、-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
Figure 02_image1288
Figure 02_image1290
，其中： 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環；及 r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之二價伸苯基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之8-10員雙環伸芳基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為視情況經取代之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之5-6員伸雜芳基。在一些實施例中，各-Cy-獨立地為具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之8-10員雙環伸雜芳基。
在一些實施例中，-Cy-經一或多個C 1-6烷基(例如甲基、乙基、異丙基等)取代。在一些實施例中，-Cy-經一或多個C 1-6鹵烷基(例如-CF 3、-CHF 2等)取代。在一些實施例中，-Cy-經一或多個鹵素(例如氟等)取代。在一些實施例中，-Cy-經孿位二氟取代。
在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1292
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1294
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1296
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1298
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1300
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1302
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1304
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1306
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1308
。在一些實施例中，-Cy- 為
Figure 02_image1310
。在一些實施例中，-Cy- 為
Figure 02_image1312
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1314
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1316
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1318
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1320
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1322
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1324
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1326
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1328
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1330
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1332
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1334
。在一些實施例中，-Cy-為
Figure 02_image1336
。
在一些實施例中，-Cy-選自如下 表 1之化合物中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，L為-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-NR-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NR-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-NR-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-NR-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NR-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-NR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NR-Cy-(C 1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-CONR-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-CONR-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-CONR-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-CONR-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-CONR-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-CONR-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-CONR-Cy-(C 1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-NRCO-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NRCO-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-NRCO-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-NRCO-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NRCO-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-NRCO-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-NRCO-Cy-(C 1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-O-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-O-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-O-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-O-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-O-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-O-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-O-Cy-(C 1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-。在一些實施例中，L為-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-。在一些實施例中，L為-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-Cy-(C 1-10脂族基)-。
在一些實施例中，L為-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-NR-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NR-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-NR-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-NR-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NR-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-NR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NR-Cy-(CH 2) 1-10-。
在一些實施例中，L為-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-CONR-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-CONR-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-CONR-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-CONR-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-CONR-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-CONR-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-CONR-Cy-(CH 2) 1-10-。
在一些實施例中，L為-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-NRCO-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NRCO-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-NRCO-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-NRCO-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NRCO-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-NRCO-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-NRCO-Cy-(CH 2) 1-10-。
在一些實施例中，L為-O-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-O-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-O-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-O-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-O-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-O-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-O-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-O-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-O-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-O-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-O-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-O-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-O-Cy-(CH 2) 1-10-。
在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2CH 2O) 1-10CH 2CH 2-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-。在一些實施例中，L為-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-。在一些實施例中，L為-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-Cy-(CH 2) 1-10-。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image1338
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1340
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1342
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1344
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1346
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1348
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1350
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1352
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1354
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1356
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1358
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1360
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1362
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1364
.在一些實施例中，L為
Figure 02_image1366
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1368
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1370
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1372
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1374
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1376
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1378
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1380
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1382
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1384
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1386
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1388
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1390
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1392
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1394
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1396
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1398
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1400
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1402
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1404
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1406
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1408
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1410
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1412
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1414
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1416
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1418
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1420
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1422
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1424
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1426
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1428
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1430
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1432
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1434
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1436
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1438
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1440
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1442
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1444
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1446
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1448
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1450
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1452
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1454
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1456
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1458
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1460
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1462
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1464
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1466
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1468
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1470
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1472
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1474
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1476
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1478
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1480
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1482
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1484
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1486
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1488
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1490
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1492
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1494
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1496
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1498
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1500
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1502
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1504
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1506
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1508
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1510
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1512
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1514
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1516
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1518
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1520
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1522
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1524
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1526
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1528
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1530
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1532
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1534
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1536
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1538
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1540
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1542
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1544
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1546
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1548
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1550
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1552
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1554
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1556
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1558
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1560
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1562
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1564
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1566
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1568
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1570
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1572
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1574
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1576
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1578
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1580
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1582
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1584
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1586
。在一些實施例中，L為
Figure 02_image1588
。
在一些實施例中，L選自下 表 B中描繪之彼等者。
在一些實施例中，L選自下 表 1中描繪之彼等者。
非限制性地，例如當L為
Figure 02_image1590
時，L與MBM及DIM之連接點可為
Figure 02_image1592
。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1594
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1596
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1598
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1600
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1602
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1604
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1606
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1608
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1610
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1612
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1614
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1616
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1618
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1620
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1622
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1624
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1626
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1628
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1630
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1632
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1634
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1636
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1638
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1640
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1642
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1644
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1646
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1648
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1650
.，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1652
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1654
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1656
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1658
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1660
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1662
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1664
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1666
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1668
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1670
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1672
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1674
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1676
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1678
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1680
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1682
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1684
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1686
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1688
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1690
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1692
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1694
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1696
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1698
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1700
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1702
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1704
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1706
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1708
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1710
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1712
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1714
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1716
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1718
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1720
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1722
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1724
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1726
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1728
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1730
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1732
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1734
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1736
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1738
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1740
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1742
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1744
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1746
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1748
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1750
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1752
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1754
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1756
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1758
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1760
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1762
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1764
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1766
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1768
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
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，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
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，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1774
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
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，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
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，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1780
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1782
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1784
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1786
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1788
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1790
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1792
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。
在一些實施例中，所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽選自如下之彼等者：其中MBM為
Figure 02_image1794
，LBM選自下 表 A中之彼等者中之任一者，且L選自下 表 B中之彼等者中之任一者。 表 A. 例示之 E3 連接酶結合部分 (LBM)
Figure 02_image1796
Figure 02_image1798
Figure 02_image1800
Figure 02_image1802
Figure 02_image1804
Figure 02_image1806
表 B. 例示之連接子 (L)
Figure 02_image1808
Figure 02_image1810
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在一些實施例中，本發明提供一種具有本文所描述及揭示之MBM、上 表 A中所闡述之LBM及上 表 B中所闡述之連接子的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之例示性化合物闡述於以下 表 1中。 表 1. 例示性化合物
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在一些實施例中，本發明提供一種上 表 1中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 4. 提供本發明化合物之一般方法
本發明化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。
在下文流程中，當描繪特定保護基、離去基或轉化條件時，一般熟習此項技術者應瞭解，其他保護基、離去基及轉化條件亦為適合的且涵蓋在內。此類基團及轉化詳細描述於 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith及J. March, 第5版, John Wiley & Sons, 2001， Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 第2版, John Wiley & Sons, 1999，及 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中，其中之各者之全部內容在此以引用之方式併入本文中。
如本文所用，片語「氧保護基」包括例如羰基保護基、羥基保護基等。羥基保護基為此項技術中熟知的，且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中。合適的羥基保護基之實例包括但不限於酯、烯丙基醚、醚、矽烷基醚、烷基醚、芳烷基醚及烷氧基烷基醚。此類酯之實例包括甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯及磺酸酯。具體實例包括甲酸酯、苯甲醯基甲酸酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、對氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-側氧基戊酸酯、4,4-(伸乙基二硫基)戊酸酯、特戊酸酯(三甲基乙醯基)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、對-苯甲基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，諸如甲基、9-茀基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、2-(苯磺醯基)乙基、乙烯基、烯丙基及對硝基苯甲基。此類矽烷基醚之實例包括三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、三級丁基二苯基矽烷基、三異丙基矽烷基及其他三烷基矽烷基醚。烷基醚包括甲基、苯甲基、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、三苯甲基、三級丁基、烯丙基及烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括縮醛，諸如甲氧基甲基、甲硫基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、苯甲氧基甲基、β-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基及四氫哌喃基醚。芳烷基醚之實例包括苯甲基、對甲氧基苯甲基(MPM)、3,4-二甲氧基苯甲基、鄰硝基苯甲基、對硝基苯甲基、對鹵基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、對氰基苯甲基及2-吡啶甲基及4-吡啶甲基。
胺基保護基為此項技術中熟知的，且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999中詳細描述之彼等，其中之各者之全部內容以引用的方式併入本文中。合適的胺基保護基包括但不限於芳烷基胺、胺基甲酸酯、環狀醯亞胺、烯丙基胺、醯胺及其類似者。此類基團之實例包括三級丁氧基羰基(BOC)、乙氧基羰基、甲氧基羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、苯甲氧羰基(CBZ)、烯丙基、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基(Bn)、茀基甲基羰基(Fmoc)、甲醯基、乙醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、苯乙基、三氟乙醯基、苯甲醯基及其類似者。
在以下流程中，當所提供之化合物經形成具有反應性部分(例如，胺、醇等)時，未顯示但一般熟習此項技術者通常瞭解及熟知該反應性部分之反應性可藉由採用此後可原位或在單獨的合成步驟期間移除之合適的保護基來掩蔽。
在某些實施例中，本發明化合物一般根據下文所闡述之流程1製備： 流程 1 ： 合成式 I 化合物
Figure 02_image2036
如以上流程1中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中使用偶合劑HATU，使胺 A-1與酸 A-2偶合，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的式 I化合物。彎曲鍵
Figure 02_image2038
分別表示MBM與 A-1之末端胺基之間的連接子之部分或DIM與 A-2之末端羧基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合劑形成醯胺鍵，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，本發明化合物一般根據下文闡述之流程2製備： 流程 2 ：合成式 I 化合物
Figure 02_image2040
如以上流程2中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中使用偶合劑PyBOP，使胺 A-1與 A-2偶合，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的式 I化合物。彎曲鍵
Figure 02_image2042
分別表示MBM與 A-1之末端胺基之間的連接子之部分或DIM與 A-2之末端羧基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合劑形成醯胺鍵，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所闡述之流程3製備： 流程 3 ：合成式 I 化合物
Figure 02_image2044
如以上流程3中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中使用偶合劑HATU，使胺 A-3與酸 A-4偶合，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的式 I化合物。彎曲鍵
Figure 02_image2046
分別表示MBM與 A-3之末端羧基之間的連接子之部分或DIM與 A-4之末端胺基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合劑形成醯胺鍵，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，本發明之化合物一般係根據下文所闡述之流程4製備： 流程 4 ：合成式 I 化合物
Figure 02_image2048
如以上流程4中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中使用偶合劑PyBOP，使胺 A-3與 A-4偶合，以形成具有包含醯胺鍵之連接子的式 I化合物。彎曲鍵
Figure 02_image2046
分別表示MBM與 A-3之末端羧基之間的連接子之部分或DIM與 A-4之末端胺基之間的連接子之部分。另外，可使用此項技術中已知之偶合劑形成醯胺鍵，諸如但不限於DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU、PyAOP、PyBrOP、BOP、BOP-Cl、DEPBT、T3P、TATU、TBTU、TNTU、TOTU、TPTU、TSTU或TDBTU。
在某些實施例中，本發明化合物一般係根據下文所闡述之流程5製備： 流程 5 ：合成式 I 化合物
Figure 02_image2050
如以上流程5中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中實現氟化物 A-6經胺 A-5之S NAr置換，以形成具有包含二級胺之連接子的式 I化合物。彎曲鍵
Figure 02_image2052
表示MBM與 A-5之末端胺基之間的連接子之部分。
在某些實施例中，本發明化合物一般係根據下文所闡述之流程6製備： 流程 6 ：合成式 I 化合物
Figure 02_image2054
如以上流程6中所描繪，在鹼DIPEA存在下於DMF中實現氟化物 A-7經胺 A-8之S NAr置換，以形成具有包含二級胺之連接子的式 I化合物。彎曲鍵
Figure 02_image2052
表示DIM與 A-8之末端胺基之間的連接子之部分。 流程 7 ：合成式 I 化合物
Figure 02_image2057
如上文流程7中所描繪，在NaHB(OAc) 3及KOAc存在下於DMF/THF中實現醛 A-9及胺 A-10之混合物之還原胺化，以形成具有包含二級胺之連接子的式 I化合物。彎曲鍵
Figure 02_image2052
表示DIM與 A-8之末端胺基之間的連接子之部分。
熟習此項技術者應瞭解，存在於本發明化合物中之各種官能基(諸如脂族基、醇、羧酸、酯、醯胺、醛、鹵素及腈)可以藉由包括但不限於還原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分還原、鹵化、脫水、部分水合及水合的此項技術中熟知之技術互相轉化。「March's Advanced Organic Chemistry」,第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。此類相互轉化可能需要前述技術中之一或多者，且用於合成本發明之化合物之某些方法描述於下文範例中。 5. 用途、調配及投與 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明組合物中化合物之量使得有效地以可量測方式降解及/或抑制生物樣品或患者中之MK2蛋白或其突變體。在某些實施例中，本發明組合物中化合物之量使得有效地以可量測方式降解及/或抑制生物樣品或患者中之MK2蛋白或其突變體。在某些實施例中，本發明組合物經調配以用於向需要此類組合物之患者投與。在一些實施例中，本發明組合物經調配以用於向患者口服投與。
如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳地哺乳動物且最佳地人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂本發明化合物之任何無毒鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物，其在向接受者投與後即能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制或降解活性代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂亦為MK2蛋白或其突變體之抑制劑之其代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其降解活性代謝物或殘餘物」意謂亦為MK2蛋白之降解劑或其突變體之其代謝物或殘餘物。
本發明之組合物可口服、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或藉助於植入式貯器而投與。如本文所使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物口服、腹膜內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，如天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於通常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)的類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何口服可接受之劑型口服投與，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於口服使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。就膠囊形式之口服投與而言，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於口服使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
可替代地，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。容易製備適合的局部調配物用於此等區域或器官中之各者。
用於低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合的軟膏形式。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括但不限於礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。可替代地，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合的洗劑或乳膏形式調配。適合的載劑包括但不限於礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於經眼使用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如苯紮氯銨(benzylalkonium chloride))、於等張pH調整的無菌鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於等張pH調整的無菌鹽水中的溶液。可替代地，對於經眼使用，醫藥學上可接受之組合物可在軟膏(諸如石蠟脂)中調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由經鼻氣霧劑或吸入來投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可使用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備成於鹽水中之溶液。
最佳地，調配本發明之醫藥學上可接受之組合物以用於口服投與。此類調配物可在存在或不存在食品之情況下投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在不存在食品之情況下投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物在存在食品之情況下投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明化合物之量將視所治療之宿主、特定投與模式而變化。較佳地，應調配所提供之組合物以使得可向接受此等組合物之患者投與0.01-100 mg/kg體重/天之間的劑量的化合物。
亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病之嚴重強度。本發明化合物在組合物中之量亦視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
本文所描述之化合物及組合物一般適用於MK2蛋白之降解及/或其活性之抑制。
本發明方法適用於(但不限於)預防及/或治療由促炎性分子(諸如TNFα、IL-1及IL-6)介導之疾病及病症，包括疼痛、發炎、組織損傷及/或關節炎。舉例而言，本文所描述之化合物將適用於治療下文描述之任何發炎相關病症，諸如治療疼痛及頭痛中之鎮痛劑或用於治療發熱之解熱劑。本文所描述之化合物亦將適用於治療罹患此類發炎相關病症之個體之發炎相關病症。在較佳實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋預防及/或治療自體免疫及發炎相關病症。
如本文所用，如本文所用之術語「MK2介導」之病症、疾病及/或病狀意謂其中已知一或多種MK2或其突變體起作用之任何疾病或其他不利病狀。因此，本發明之另一實施例係關於治療已知MK2或其突變體起作用之一或多種疾病或減輕其嚴重程度。
如本文所用，術語「TNFα、IL-1或IL-6介導之疾病或病症」意欲包括但不限於本文中提及之症狀或疾病中之各者。
如本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、緩解如本文所描述之疾病或病症或其一或多種症狀，延遲其發作，或抑制其進展。在一些實施例中，可在已發展一或多種症狀之後投與治療。在其他實施例中，治療可在不存在症狀之情況下投與。舉例而言，治療可在症狀發作之前向易感個體投與(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他易感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或藥物反應之活性化合物或醫藥劑的量。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自以下之任何一或多種病症之治療：結締組織及關節病症、贅瘤形成病症、心臟血管病症、耳病症、眼科病症、呼吸道病症、腸胃疾病、血管生成相關病症、免疫學病症、發炎性病症、過敏性病症、營養病症、傳染病及病症、內分泌病症、代謝疾病、神經及神經變性病症、精神病症、肝膽病症、肌肉骨胳病症、生殖泌尿病症、婦產科病症、損傷及外傷病症、手術病症、牙齒及口腔病症、性功能障礙、皮膚病學病症、血液病症及中毒病症。
如本文所用，術語「贅瘤形成」及「贅瘤形成病症」在本文中可互換使用，指由喪失對於正常生長控制之反應性引起的新細胞生長，例如指「贅生性」細胞生長。贅瘤形成在本文中亦可與術語「癌症」互換使用且出於本發明之目的；癌症為贅瘤形成之一種子類型。如本文所用，術語「贅瘤形成病症」亦涵蓋其他細胞異常，諸如增生、化生及發育不良。術語贅瘤形成、化生、發育不良及增生在本文中可互換使用，且一般指經歷異常細胞生長之細胞。術語「贅瘤形成」及「贅瘤形成病症」兩者均係指「贅瘤」或腫瘤，其可為良性、癌前、轉移性或惡性的。本發明亦涵蓋良性、癌前、轉移性或惡性贅瘤。本發明亦涵蓋良性、癌前、轉移性或惡性腫瘤。因此，本發明涵蓋所有良性、癌前、轉移性或惡性贅瘤形成或腫瘤，且其可互換地指贅瘤形成、贅瘤或贅瘤形成相關病症。腫瘤在此項技術中一般已知為贅瘤形成塊或「贅生性」細胞。儘管應理解，出於本發明之目的，甚至一個瘤性細胞亦視為贅瘤抑或贅瘤形成。
在一些實施例中，MK2介導之疾病或病症選自皮膚病症、瘙癢、脫髮病症、癌症、贅瘤、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、發炎病症、結締組織疾病及自體免疫病狀。
在某些實施例中，MK2介導之疾病或病症為贅瘤、惡性疾病、骨髓增生性病症、造血贅瘤、骨髓贅瘤、淋巴贅瘤，包括骨髓纖維化原發性骨髓纖維化、真性多紅血球症、原發性血小板增多症、急性及慢性白血病、淋巴瘤、皮膚淋巴瘤(包括蕈樣黴菌病)、其他骨髓惡性病及骨髓發育不良症候群。
在某些實施例中，本文所描述之方法用於治療患有以下之患者：自體免疫病症或反應、免疫反應之廣泛活化、細菌感染、病毒感染、發炎、慢性及/或急性發炎病症或病狀、及/或自體發炎病症、風濕性疾病、纖維變性病症、代謝疾病、贅瘤、或心臟血管或腦血管病症、皮膚病症、瘙癢、脫髮病症、癌症或惡性疾病、自體免疫結締組織疾病及自體免疫病狀；史迪爾氏病(Still's disease)、成年發作型史迪爾氏病、Th17相關發炎、多軟骨炎(例如復發性多軟骨炎)；肌炎、多發性肌炎、自體免疫肌炎、皮肌炎、幼年型皮肌炎；重症肌無力；關節炎(例如類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性發作幼年型類風濕性關節炎、骨關節炎、感染性關節炎、發炎性關節炎、發炎性腸病相關關節炎、特發性關節炎、幼年特發性關節炎、全身型幼年特發性關節炎、牛皮癬性關節炎)、脊椎炎/脊椎關節炎/脊椎關節病(僵直性脊椎炎)、痛風、硬皮病(全身性硬皮病、幼年型硬皮病)、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)/反應性關節炎、萊姆病(Lyme disease)、狼瘡/全身性紅斑狼瘡(SLE) (紅斑狼瘡、兒童全身性紅斑性狼瘡症、皮膚狼瘡(亞急性皮膚狼瘡、慢性皮膚狼瘡/盤狀狼瘡、凍瘡樣紅斑性狼瘡)、風濕性多肌痛、起止點炎、混合型結締組織疾病、著骨點病變；心臟炎、心肌炎、血管生成病症、骨髓發育不良症候群、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化及高膽固醇血症、再狹窄(動脈粥樣硬化冠狀動脈再狹窄)、急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、心臟同種異體移植血管病變、移植體動脈病；血管炎(大血管血管炎、小血管血管炎、巨細胞動脈炎、結節性多動脈炎、血管炎症候群，包括：高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、白塞氏病(Behcet's Disease))、嬰兒期發作之干擾素基因刺激因子(STING)相關血管病變(SAVI)；腸胃疾病、小腸大腸炎、大腸炎、發炎性腸病(潰瘍性大腸炎、克隆氏病(Crohn's disease))、大腸急躁症、腸炎症候群/痙攣性大腸、乳糜瀉；急性及慢性胰臟炎；原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、黃疸、肝硬化(例如原發性膽汁性肝硬化或由脂肪肝病(例如酒精性及非酒精性脂肪變性)所致之肝硬化；食道炎、胃炎、胃及十二指腸潰瘍、腹膜炎；腎病變：免疫介導之腎小球腎病、自體免疫腎病、膜性腎絲球病變、慢性進行性腎病變、糖尿病性腎病/糖尿病性腎病、腎纖維化、腎缺血/再灌注損傷、HIV相關腎病、輸尿管阻塞性腎病、腎絲球硬化症、蛋白尿、腎病症候群、多囊性腎病、常染色體顯性多囊性腎病、腎病(呈免疫介導之腎病、自體免疫腎病、慢性進行性腎病變、糖尿病性腎病、腎纖維化、缺血/再灌注損傷相關的、HIV相關腎病、輸尿管阻塞性腎病、腎絲球腎炎、慢性腎病(例如糖尿病性腎病)、高血壓誘發性腎病、腎絲球硬化症、蛋白尿、腎病症候群、多囊性腎病、常染色體顯性多囊性腎病、糖尿病性腎病、狼瘡性腎炎)；間質性膀胱炎；齒根骨膜炎、齒齦炎；肺部發炎、鼻竇炎、肺炎、支氣管炎、哮喘、支氣管哮喘、過敏性哮喘、非過敏性哮喘、過敏性支氣管肺黴菌病、阿司匹林(aspirin)誘發之哮喘、成年發作型哮喘、哮喘伴隨固定氣流阻塞、運動誘發之哮喘、咳嗽變異性哮喘、工作相關哮喘、夜間(夜間性)哮喘、哮喘伴隨肥胖、嗜伊紅血球哮喘、類固醇抗性哮喘/重度哮喘、外因性哮喘、內因性/隱原性哮喘、查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、細支氣管炎、阻塞性細支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺病(肺纖維化、特發性肺部纖維化)、急性肺損傷、肺纖維化(例如特發性肺部纖維化或囊腫纖維化)、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、藥物誘發之肺損傷；梅尼爾氏疾病(Meniere's disease)；眼部病症，包括例如眼部發炎、葡萄膜炎、乾眼/乾眼症、鞏膜炎、上鞏膜炎、角膜炎/角膜病變、脈絡膜炎、視網膜血管炎、視神經炎、視網膜病(糖尿病性視網膜病變、免疫介導之視網膜病、黃斑變性、濕性黃斑變性、乾(年齡相關)黃斑變性)；肥大細胞增多症、鐵缺乏性貧血、尿毒症、嗜伊紅白血球增多症候群(HES)、全身性肥大細胞疾病(systemic mast cell disease；SMCD)、骨髓發育不良症候群、特發性血小板性紫瘢症；骨骼再吸收疾病；神經變性病症、神經/神經肌肉性失常(例如多發性硬化)、巴金森氏症(Parkinson's disease)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington's disease)、肌萎縮性側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis；ALS) (家族性ALS、偶發性ALS)、阿茲海默氏病、重症肌無力、蘭伯特-伊頓二氏重肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome；LEMS)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barret syndrome)、腦膜炎、腦炎、創傷性腦損傷；神經系統損傷、妄想寄生蟲病、神經元程序及感官知覺失調、中風/神經元局部缺血、脊髓損傷、周邊神經病變、觸幻覺、脊髓損傷後之繼發性損傷、精神疾病；感覺異常性疼痛(急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛或肌肉纖維疼痛)、神經刺激、周邊神經病變；瘙癢(pruritus/itch) (異位性瘙癢、乾燥性瘙癢、與牛皮癬/牛皮癬性瘙癢/牛皮癬相關瘙癢相關之瘙癢)、急性瘙癢、慢性瘙癢、特發性瘙癢、慢性特發性瘙癢、膽瘙癢、肝膽相關瘙癢、腎相關瘙癢/腎瘙癢、尿毒症性瘙癢、膽汁鬱積、孕期肝內膽汁鬱積、慢性單純性苔癬相關瘙癢、淋巴瘤相關瘙癢、白血病相關瘙癢、結節性癢疹、異位性皮膚炎相關瘙癢、異位性瘙癢(atopic itch/atopic pruritus)、大皰性瘙癢、肱橈瘙癢)神經性瘙癢、神經病性瘙癢、感覺異常性背痛、搔癢普遍性HIV爆發、精神性瘙癢、斯維莫氏瘙癢(swimmer's itch)、瘙癢或尿毒症性瘙癢、風疹性瘙癢；皮膚病學病症，例如皮膚病學藥物反應/藥疹、乾燥病/乾燥皮膚、皮疹、皮膚敏感、皮膚刺激、曬傷、刮(shaving)、體虱、頭蝨/體虱、陰虱、皮膚幼蟲移行症、疥瘡、寄生蟲感染、昆蟲傳染、風疹/蕁麻疹、風疹性丘疹、昆蟲叮咬、昆蟲刺傷、皮屑、皮膚上之外來對象或裝置、真菌感染、疱疹、水痘(varicella/chicken pox)、嗜酸性毛囊炎、孕期皮膚病/孕期風疹性丘疹性搔癢及斑塊(PUPP)、發炎性皮膚病、嗜中性球性皮膚病、組織細胞樣嗜中性球性皮膚病、腸旁路症候群皮膚病、牛皮癬/尋常型牛皮癬、扁平苔癬、硬化性苔癬、痤瘡(尋常痤瘡、粉刺型痤瘡、發炎性痤瘡、結節囊腫性痤瘡、瘢痕性痤瘡、頸部疤痕疙瘩性痤瘡)、異位性(過敏性接觸敏感、過敏性皮膚炎)皮膚炎(異位性皮膚炎/濕疹、接觸性皮炎、光照性皮炎、脂溢性皮膚炎、鬱血性皮膚炎、急性發熱性嗜中性球性皮膚病(斯威特氏症候群(Sweet's syndrome))、慢性非典型嗜中性球性皮膚病伴隨脂質營養不良及高溫症候群(CANDLE症候群)、化膿性汗腺炎、蕁麻疹、壞疽性膿皮病、禿髮症(眉禿髮症、鼻內發禿髮症、瘢痕性禿髮症(例如瘢痕性禿髮症、中心離心式瘢痕性禿髮症、毛髮扁平苔癬、前額纖維化禿髮症、禿發性毛囊炎)、非瘢痕性禿髮症(斑禿(alopecia areata；AA) (片狀AA、全禿性禿髮症(alopecia totalis；AT)、普禿(AU)、蛇形斑禿、西賽福型斑禿(sisaihpo pattern alopecia areata)))、雄激素性/雄激素禿髮症(AGA)/雄性及雌性AGA)、休止期脫髮、頭癬、乏毛症(遺傳性單純乏毛症)、毛髮扁平苔癬(前額纖維化禿髮症)、點狀掌蹠角化病、上皮性紅斑(erythema elevatinum diutinum；EED)、嗜中性球性外分泌性汗腺炎、柵欄性嗜中性球性肉芽腫性皮膚炎、嗜中性球性風疹性皮膚病、白斑病(包括節段性白斑病(單節段白斑病、雙節段白斑病、多節段白斑病)、非節段性白斑病(肢端、面部或肢面白斑病、面中心白斑病、黏膜白斑病、紙屑白斑病、三色白斑病、邊緣發炎性白斑病、四色白斑病、藍色白斑病、克布納現象(Koebner phenomenon)、尋常型白斑病、全身性白斑病、普遍性白斑病)、混合型白斑病/與節段性白斑病相關之非節段性白斑病、病灶性白斑病、孤立性黏膜白斑病或伴隨或不伴隨白發病(leukotricia) (涉及體毛)之白斑病；大皰性疾病、免疫大皰性疾病(大皰性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、尋常天疱瘡、線性IgA疾病)、妊娠期類天疱瘡、著色性乾皮病；纖維化病症及結疤：肌瘤、肝纖維化、肺纖維化、特發性肺部纖維化、低級結疤，諸如硬皮病、增加的纖維化、瘢痕瘤、手術後疤痕；創傷癒合、手術結疤、輻射誘發性纖維化(例如頭頸部、胃腸或肺部)、CNS結疤、消化道或胃腸纖維化、腎纖維化、肝或膽纖維化、肝纖維化(例如非酒精性脂肪性肝炎、C型肝炎或肝細胞癌)、心臟纖維化(例如心肌內膜纖維化或心房纖維化)、眼部結疤、纖維硬化、疤痕生長、創傷或痂癒合、瘢痕瘤、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腹膜後纖維化/奧蒙德氏病(Ormond's disease)、進行性大規模纖維化、腎源性全身性纖維化；休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、類肉瘤病、家族性地中海熱、隱熱蛋白相關之週期性症候群(穆-韋二氏症候群(Muckle-Wells syndrome)、家族性感冒自體發炎性症候群/家族性感冒風疹/TNF受體相關的週期性症候群、新生兒發作型多系統發炎疾病)、高氧誘發之發炎、再灌注損傷、手術後外傷、組織損傷、高溫症候群；糖尿病(diabete) (I型糖尿病、II型糖尿病)/糖尿病(diabetes mellitus)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves' disease)、阿狄森氏病(Addison's disease)、卡索氏病(Castleman's disease)、副甲狀腺高能症、閉經、肥胖、類固醇抗性、葡萄糖不耐、代謝症候群、甲狀腺病痛、垂體炎；全身性免疫老化；自體免疫性萎縮性胃炎、惡性貧血之自體免疫性萎縮性胃炎、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性睪丸炎、古巴斯德氏病(Goodpasture's disease)、休格倫氏症候群、自身免疫性血小板減少症、交感性眼炎；自體免疫疾病之繼發性血液學表現(例如貧血)、自體免疫溶血性症候群(自體免疫溶血性貧血)、自體免疫及發炎性肝炎、自體免疫性卵巢衰竭、自身免疫性血小板減少症、聚矽氧植入體相關之自體免疫疾病、藥物誘發之自體免疫、HIV相關之自體免疫症候群、金屬誘發之自體免疫、自體免疫性耳聾、自體免疫性甲狀腺病症；過敏及過敏性反應，包括超敏反應，諸如I型超敏反應(例如包括全身性過敏反應)、II型超敏反應(例如古巴士德氏病、自體免疫溶血性貧血)、III型超敏反應疾病(例如Arthus反應、血清疾病)及IV型超敏反應(例如接觸性皮炎、同種異體移植排斥反應)；急性及慢性感染、敗血症症候群(敗血症、敗血性休克、內毒素休克、外毒素誘發之毒性休克、革蘭氏陰性敗血症、革蘭氏陽性敗血症、真菌性敗血症、毒性休克症候群)；急性及慢性感染、敗血症症候群(敗血症、敗血性休克、內毒素休克、外毒素誘發之毒性休克、革蘭氏陰性敗血症、革蘭氏陽性敗血症、真菌性敗血症、毒性休克症候群)；排斥：移植物抗宿主反應/移植物抗宿主疾病、同種異體移植排斥反應(例如急性同種異體移植排斥反應或慢性同種異體移植排斥反應)、早期移植排斥反應；惡性疾病、癌症、淋巴瘤、白血病、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、畸胎瘤、轉移性及骨骼病症、內部癌症、以下之癌症：骨骼、口腔/咽、食道、喉、胃、腸、大腸、直腸、肺(例如非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、肝(liver/hepatic)、胰臟、神經、腦(例如神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤及神經鞘瘤)、頭頸、咽喉、卵巢、子宮、前列腺、睪丸、膀胱、腎臟(腎)、乳房、膽囊、子宮頸、甲狀腺、前列腺、眼睛(眼部惡性病)及皮膚(黑色素瘤、角化棘皮瘤)；以及纖維變性癌症、纖維瘤、纖維腺瘤、纖維肉瘤、骨髓增生性病症、贅瘤(造血贅瘤、骨髓贅瘤、淋巴贅瘤(骨髓纖維化、原發性骨髓纖維化、真性多紅血球症、原發性血小板增多症))、白血病(急性淋巴球性白血病、急性及慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)或前髓細胞性白血病)、多發性骨髓瘤及其他骨髓惡性病(骨髓化生伴隨骨髓纖維化(MMM)、原發性骨髓纖維化(PMF)、特發性骨髓纖維化(IMF))、淋巴瘤(霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、皮膚淋巴瘤(皮膚T細胞淋巴瘤、蕈樣黴菌病)、淋巴瘤(例如B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、毛狀細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、肥大細胞腫瘤、霍奇金氏病或非霍奇金氏病)；卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、橫紋肌肉瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、甲狀腺濾泡癌；外源性類鴉片或合成類鴉片積聚增加、感覺異常性背痛、強迫症、與強迫症相關之懷舊情緒，及其組合。
在一些實施例中，額外例示性病症包括但不限於：器官移植(包括異種器官移植)併發症，諸如移植物抗宿主反應(例如移植物抗宿主疾病)、同種異體移植排斥反應(例如急性同種異體移植排斥反應或慢性同種異體移植排斥反應)、早期移植、糖尿病、骨髓增生性病症、排斥(例如急性同種異體移植排斥反應)；骨骼再吸收疾病、哮喘(例如支氣管哮喘)、特異反應、自體免疫性甲狀腺病症、慢性非典型嗜中性球性皮膚病伴隨脂質營養不良及高溫症候群(CANDLE症候群)、SAVI (嬰兒期發作型干擾素基因刺激因子(STING)相關血管病變)、潰瘍性大腸炎、發炎性腸病、克隆氏病、乳糜瀉、潰瘍性大腸炎、白塞氏病、重症肌無力、腎病變、及心肌炎、自體免疫疾病之繼發性血液學表現(例如貧血)、自體免疫性溶血性症候群、自體免疫及發炎性肝炎、自體免疫性卵巢衰竭、自體免疫性睪丸炎、自身免疫性血小板減少症、聚矽氧植入體相關之自體免疫疾病、藥物誘發之自體免疫、HIV相關之自體免疫症候群；急性及慢性感染、敗血症症候群(例如敗血症、敗血性休克、內毒素休克、外毒素誘發之毒性休克、革蘭氏陰性敗血症、革蘭氏陽性敗血症、真菌性敗血症、毒性休克症候群)；高氧誘發之發炎、再灌注損傷、手術後外傷、組織損傷、疼痛(例如急性疼痛、慢性疼痛、神經性疼痛或肌肉纖維疼痛)。
在一些實施例中，該哮喘為過敏性哮喘、非過敏性哮喘、過敏性支氣管肺黴菌病、阿司匹林誘發之哮喘、成年發作型哮喘、哮喘伴隨固定氣流阻塞、運動誘發之哮喘、咳嗽變異性哮喘、工作相關哮喘、夜間(夜間性)哮喘、哮喘伴隨肥胖、嗜伊紅血球哮喘、類固醇抗性哮喘/重度哮喘、外因性哮喘或內因性/隱原性哮喘。
在一些實施例中，該白斑病為：節段性白斑病，包括單節段、雙節段或多節段白斑病；非節段性白斑病，包括肢端、面部或肢面白斑病、面中心白斑病、黏膜白斑病、紙屑白斑病、三色白斑病、邊緣發炎性白斑病、四色白斑病、藍色白斑病、克布納現象、尋常型白斑病、全身性白斑病、普遍白斑病、混合型白斑病(與節段性白斑病相關之非節段性白斑病)、病灶性白斑病、孤立性黏膜白斑病或伴隨或不伴隨白發病之白斑病(涉及體毛)。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋預防及治療選自由以下組成之群的結締組織及關節病症：關節炎、類風濕性關節炎、脊椎關節病(spondyloarthopathy)、痛風性關節炎、腰脊椎關節病、腕隧道症候群、犬科動物髖發育不良、全身性紅斑性狼瘡症、幼年型關節炎、骨關節炎、肌腱炎及滑囊炎。
在一些實施例中，根據本文所描述之方法及組合物所治療之發炎病症選自以下：類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、斑塊型牛皮癬、痛風、發炎性腸病、化膿性汗腺炎、隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)、心包炎(包括急性、慢性及復發性心包炎)、僵直性脊椎炎、全身型幼年特發性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、多發性硬化、發炎性骨骼病症、骨關節炎、敗血性休克、內毒素休克、內毒素誘發之毒性休克、毒性休克症候群、敗血症、敗血性休克、動脈粥樣硬化、糖尿病、哮喘、再灌注損傷、神經元局部缺血、中風、移植物抗宿主病、同種異體移植排斥反應、腎絲球腎炎、肺部發炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性冠狀動脈症候群、心衰竭、異位性皮膚炎、癌症(例如乳癌、胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌)、纖維變性疾病、細胞介素釋放症候群及急性呼吸窘迫症候群。
在一些實施例中，根據本文所描述之方法治療之發炎病症為關節炎，特定言之類風濕性關節炎。在一些實施例中，所治療之病狀為化膿性汗腺炎。在一些實施例中，所治療之發炎病狀為痛風。在一些實施例中，所治療之發炎病狀為斑塊型牛皮癬或牛皮癬性關節炎。在一些實施例中，所治療之發炎病狀為僵直性脊椎炎。在一些實施例中，所治療之發炎病狀為心包炎，包括急性心包炎、復發性心包炎及慢性心包炎。在一些實施例中，所治療之發炎病狀為隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)，包括穆-韋二氏症候群及家族性感冒自體發炎症候群(FCAS)。在一些實施例中，所治療之發炎病狀為壞疽性膿皮病。在一些實施例中，所治療之發炎病狀為發炎性腸病，包括克隆氏病及潰瘍性大腸炎。在一些實施例中，所治療之發炎病狀為斯蒂爾氏病(Stills disease)，亦稱為幼年特發性關節炎。在一些實施例中，所治療之發炎病狀為異位性皮膚炎。在一些實施例中，所治療之發炎病狀為急性冠狀動脈症候群。在一些實施例中，所治療之病狀為心衰竭。在一些實施例中，所治療之發炎病狀為癌症，包括但不限於乳癌、胰臟癌、大腸直腸癌及肺癌。在一些實施例中，發炎病狀為細胞介素釋放症候群。在一些實施例中，發炎病狀為急性呼吸窘迫症候群。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之發炎之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Mourey, Robert J.等人「A benzothiophene inhibitor of mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 inhibits tumor necrosis factor α production and has oral anti-inflammatory efficacy in acute and chronic models of inflammation.」 Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics333.3 (2010): 797-807。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之皮膚發炎之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Funding, Anne T.等人「Reduced oxazolone-induced skin inflammation in MAPKAP kinase 2 knockout mice.」 Journal of Investigative Dermatology129.4 (2009): 891-898。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之心臟肥大之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Streicher, John M.等人「MAPK-activated protein kinase-2 in cardiac hypertrophy and cyclooxygenase-2 regulation in heart.」 Circulation research106.8 (2010): 1434-1443。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之發炎性腸病之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Zhang、Tao等人「MK2 is required for neutrophil-derived ROS production and inflammatory bowel disease.」 Frontiers in medicine7 (2020): 207；Strasser、Samantha Dale等人「Substrate-based kinase activity inference identifies MK2 as driver of colitis.」 Integrative Biology11.7 (2019): 301-314。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之發炎、高血壓及氧化脅迫中之一或多者之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Ebrahimian、Talin等人「Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 in angiotensin ii-induced inflammation and hypertension: regulation of oxidative stress.」 Hypertension57.2 (2011): 245-254。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之骨關節炎之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Jones, S. W.等人「Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 (MK2) modulates key biological pathways associated with OA disease pathology.」 Osteoarthritis and Cartilage17.1 (2009): 124-131。
在一些實施例中，本發明提供一種預防或治療有需要之患者之缺血性腦損傷之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Wang、Xinkang等人「Mitogen-activated protein kinase-activated protein (MAPKAP) kinase 2 deficiency protects brain from ischemic injury in mice.」 Journal of Biological Chemistry277.46 (2002): 43968-43972。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之脊髓損傷後之繼發性損傷的方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Ghasemlou、Nader等人「Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 (MK2) contributes to secondary damage after spinal cord injury.」 Journal of Neuroscience30.41 (2010): 13750-13759。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之巴金森氏症之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Thomas、Tobias等人「MAPKAP kinase 2‐deficiency prevents neurons from cell death by reducing neuroinflammation-relevance in a mouse model of Parkinson's disease.」 Journal of neurochemistry105.5 (2008): 2039-2052。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之動脈粥樣硬化、高膽固醇血症或動脈粥樣硬化及高膽固醇血症之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Jagavelu、Kumaravelu等人「Systemic deficiency of the MAP kinase-activated protein kinase 2 reduces atherosclerosis in hypercholesterolemic mice.」 Circulation research101.11 (2007): 1104-1112。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之呼吸器相關之肺損傷的方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Damarla、Mahendra等人「Mitogen activated protein kinase activated protein kinase 2 regulates actin polymerization and vascular leak in ventilator associated lung injury.」 PloS one4.2 (2009): e4600。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之胰臟炎之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Li、Yong-Yu等人「Regulation of HSP60 and the role of MK2 in a new model of severe experimental pancreatitis.」 American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology297.5 (2009): G981-G989。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之腸癌症發生之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Henriques、Ana、Vasiliki Koliaraki及George Kollias. 「Mesenchymal MAPKAPK2/HSP27 drives intestinal carcinogenesis.」 Proceedings of the National Academy of Sciences115.24 (2018): E5546-E5555。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之發炎誘發之大腸癌之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Suarez-Lopez、Lucia等人「MAPKAP kinase-2 drives expression of angiogenic factors by tumor-associated macrophages in a model of inflammation-induced colon cancer.」 Frontiers in Immunology(2021): 3929。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之肺纖維化之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Liang、Jiurong等人「Mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2 inhibition attenuates fibroblast invasion and severe lung fibrosis.」 American journal of respiratory cell and molecular biology60.1 (2019): 41-48。
在一些實施例中，本發明提供一種降低有需要之患者之血糖、改善其胰島素敏感性或降低其血糖及改善其胰島素敏感性之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽。參見例如Ozcan、Lale等人「Treatment of obese insulin-resistant mice with an allosteric MAPKAPK2/3 inhibitor lowers blood glucose and improves insulin sensitivity.」 Diabetes64.10 (2015): 3396-3405。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者黑色素瘤之方法，該方法包含向患者投與所提供化合物或其治療可接受之鹽。參見例如Soukup、Klara等人「Loss of MAPK-activated protein kinase 2 enables potent dendritic cell-driven anti-tumour T cell response.」 Scientific reports7.1 (2017): 1-15。
在一些實施例中，本文所描述之方法用於治療患有起因於細胞介素失調、酶及/或發炎性介體產生、穩定性、分泌、轉譯後加工之病症的患者。在一些實施例中，本文所描述之方法用於治療患有細胞介素釋放症候群之患者，其為藉由多種因素(包括感染(例如病毒感染)及某些藥物(CAR T-細胞療法))觸發之全身性發炎反應。可失調之細胞介素之實例包括介白素1、2、6、8、10、12、17、22及23；以及腫瘤壞死因子α；及干擾素α、β及γ。可失調之發炎介體之實例包括一氧化氮、前列腺素及白三烯。酶之實例包括環加氧酶、一氧化氮合成酶及基質金屬蛋白酶。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自由以下組成之群之贅瘤形成病症之預防及治療：肢端雀斑痣性黑色素瘤、光化性角化症、腺癌、囊腫性腺樣癌、腺瘤、家族性腺瘤性息肉病、家族性息肉、大腸息肉、息肉、腺肉瘤、腺鱗癌瘤、腎上腺皮質癌、AIDS相關淋巴瘤、肛門癌、星形膠質細胞瘤、bartholin腺癌瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、乳癌、支氣管腺癌瘤、毛細管癌瘤、類癌、癌瘤、癌肉瘤、海綿狀、中樞神經系統淋巴瘤、腦星形細胞瘤、膽管癌、軟骨肉瘤、脈絡叢乳頭狀瘤/癌瘤、透明細胞癌瘤、皮膚癌、腦癌、大腸癌、大腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、囊腺瘤、內胚層竇瘤、子宮內膜增生、子宮內膜基質肉瘤、子宮內膜樣腺癌、室管膜癌、上皮樣癌、食道癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、性腺外生殖細胞腫瘤、纖維板層、局灶性結節性增生、膽囊癌、胃泌素瘤、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養層腫瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、升糖素瘤、血管母細胞瘤、血管內皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝細胞癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、下丘腦及視覺路徑神經膠質瘤、胰島素瘤、上皮內贅瘤形成、上皮內鱗狀細胞贅瘤形成、眼內黑色素瘤、創傷性鱗狀細胞癌、大細胞癌、胰島細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、腎癌、喉癌、平滑肌肉瘤、惡性雀斑樣痣黑色素瘤、白血病相關病症、唇及口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、惡性間皮腫瘤、惡性胸腺瘤、神經管胚細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、腦膜、梅克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)、間皮瘤、轉移性癌瘤、黏液表皮樣癌瘤、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓增生病、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、神經上皮腺癌結節性黑色素瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、燕麥細胞癌瘤、少突膠質細胞、口部癌、口咽癌、骨肉瘤、胰臟多肽、卵巢癌、卵巢生殖細胞腫瘤、胰臟癌、乳頭狀漿液性腺癌、松果體細胞、垂體腫瘤、漿細胞瘤、假性肉瘤、肺部母細胞瘤、副甲狀腺癌症、陰莖癌、嗜鉻細胞瘤、松果體及幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體腫瘤、漿細胞贅瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、漿液性癌瘤、小細胞癌瘤、小腸癌、軟組織癌瘤、生長抑制素分泌性腫瘤、鱗狀癌瘤、鱗狀細胞癌、間皮下瘤、淺表擴散性黑色素瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、甲狀腺癌、非分化型癌瘤、尿道癌、子宮肉瘤、葡萄膜黑色素瘤、疣狀癌、陰道癌、vip瘤(vipoma)、外陰癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、分化良好的癌瘤及威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自由以下組成之群之心臟血管病症之預防及治療：心肌缺血、高血壓、低血壓、心律不齊、肺高血壓、低鉀血症、心臟局部缺血、心肌梗塞、心臟重塑作用、心臟纖維化、心肌壞死、動脈瘤、動脈纖維化、栓塞、血管斑發炎、血管斑破裂、細菌誘發之發炎及病毒誘發之發炎、水腫、腫脹、流體積聚、肝硬化、Bartter氏症候群、心肌炎、動脈硬化、動脈粥樣硬化、鈣化(諸如血管鈣化及瓣膜鈣化)、冠狀動脈疾病、心臟衰竭、充血性心臟衰竭、休克、心律不整、左心室肥大、絞痛、糖尿病性腎病、腎衰竭、眼睛損傷、血管疾病、偏頭痛、再生不良性貧血、心臟損傷、糖尿病性心肌病、腎功能衰竭、腎損傷、腎動脈病、周邊血管疾病、左心室肥大、認知功能異常、中風及頭痛。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自由以下組成之群之代謝疾病之預防及治療：肥胖、過重、I型及II型糖尿病、甲狀腺低能症及甲狀腺高能症。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自由以下組成之群之呼吸道病症之預防及治療：哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊腫纖維化、肺水腫、肺栓塞、肺炎、肺結節病、矽粉沈著病、肺纖維化、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群及肺氣腫。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自由以下組成之群之血管生成相關病症的預防及治療：血管纖維瘤、新生血管性青光眼、動靜脈畸形、關節炎、奧-韋二氏症候群(osler-weber syndrome)、動脈粥樣硬化斑、牛皮癬、角膜移植物新血管生成、化膿性肉芽腫、創傷癒合延遲、晶狀體後纖維組織增生、糖尿病性視網膜病變、硬皮病、顆粒、實體腫瘤、血管瘤、沙眼、嗜血性關節、血管黏連、肥厚性疤痕、老年性黃斑變性、冠狀動脈疾病、中風、癌症、AIDS併發症、潰瘍及不育。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自由以下組成之群之傳染病及病症之預防及治療：病毒感染、細菌感染、普里昂蛋白感染、螺旋體感染、分支桿菌感染、立克次體感染、衣原體感染、寄生蟲感染及真菌感染。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自由以下組成之群之傳染病及病症之預防及治療：肝炎、HIV (AIDS)、天花、水痘、感冒、細菌性流感、病毒性流感、疣、口腔疱疹、生殖器疱疹、單純疱疹感染、帶狀疱疹、牛科動物海綿狀腦病、敗血症、鏈球菌感染、葡萄球菌感染、煤質、重度獲得性呼吸道症候群(severe acquired respiratory syndrome；SARS)、瘧疾、非洲昏睡病、黃熱病、披衣菌、肉毒中毒、犬科動物絲蟲、落基山斑點熱、萊姆病(lyme disease)、霍亂、梅毒、淋病、腦炎、肺炎、結膜炎、酵母感染、狂犬病、登革熱、伊波拉(Ebola)、麻疹、流行性腮腺炎、風疹、西尼羅河病毒(West Nile virus)、腦膜炎、胃腸炎、肺結核、肝炎及猩紅熱。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自由以下組成之群之神經及神經變性病症之預防及治療：頭痛、偏頭痛、阿茲海默氏病、巴金森氏症、癡呆、記憶喪失、衰老、肌萎縮、ALS、健忘症、癲癇、多發性硬化、肌肉失養症、癲癇症、精神分裂症、抑鬱、焦慮、注意力不足症、亢進、貪食症、神經性厭食症、焦慮、自閉症、恐懼症、海綿狀腦病、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨汀頓氏舞蹈症、局部缺血、強迫症、躁狂性抑鬱、躁鬱症、藥物成癮、酒精中毒及抽煙成癮。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自由以下組成之群之皮膚病症之預防及治療：痤瘡、牛皮癬、濕疹、灼痛、野葛接觸性皮疹(poison ivy)、毒檞接觸性皮疹(poison oak)及皮膚炎。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自由以下組成之群之手術病症之預防及治療：手術後疼痛及腫脹、手術後感染及手術後發炎。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自由以下組成之群之腸胃疾病之預防及治療：發炎性腸病、大腸急躁症、克隆氏病、胃炎、大腸急躁症、腹瀉、便秘、痢疾、潰瘍性大腸炎、胃食道回流、胃潰瘍、胃靜脈曲張、潰瘍及胃灼熱。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自由以下組成之群之耳病症之預防及治療：耳疼痛、發炎、耳漏、耳痛、發熱、耳出血、Lermoyez氏症候群、梅尼爾氏病(Meniere's disease)、前庭神經元炎、良性突發性位置性頭暈、耳帶狀疱疹、拉姆塞安二氏症候群(Ramsay Hunt's syndrome)、病毒神經元炎、神經節炎、膝狀疱疹、迷路炎、化膿性迷路炎、病毒內淋巴性迷路炎、外淋巴液瘺、噪音誘發之聽力損失、老年性失聾、藥物誘發之耳毒性、聲波神經瘤、氣壓損傷性中耳炎、感染性鼓膜炎、大皰性鼓膜炎、中耳炎、中耳炎伴隨溢出、急性中耳炎、分泌性中耳炎、漿液性中耳炎、急性乳突炎、慢性中耳炎、外耳道炎、耳硬化症、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、非嗜鉻性副神經節瘤、化學感受器瘤、頸靜脈球瘤、鼓室球瘤、外耳炎、軟骨膜炎、聽覺濕疹樣皮膚炎、惡性外耳炎、軟骨膜下血腫、耵聹腺瘤、衝擊性耵聹、皮脂囊腫、骨瘤、瘢痕瘤、耳痛、耳鳴、頭暈、鼓膜感染、鼓室炎(typanitis)、耳疔瘡、耳漏、急性乳突炎、岩錐炎、傳導性及感覺神經性聽覺損失、硬膜外膿腫、側竇栓塞、硬膜下膿胸、耳源性腦積水、丹迪氏症候群(Dandy's syndrome)、大皰性鼓膜炎、衝擊性耵聹、彌漫性外耳炎、外來體、阻塞性角化症、耳贅瘤、耳黴菌病、外傷、急性氣壓性中耳炎、急性耳咽管阻塞、耳後手術、手術後耳痛、膽脂瘤、傳導性及感覺神經性聽覺損失、硬膜外膿腫、側竇栓塞、硬膜下膿胸及耳源性腦積水。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對選自由以下組成之群之眼科病症之預防及治療：視網膜病、葡萄膜炎、眼畏光、眼睛組織之急性損傷、結膜炎、老年性黃斑變性、糖尿病性視網膜病變、視網膜脫落、青光眼、2型卵黃狀黃斑變性、脈絡膜及視網膜之回旋性萎縮、結膜炎、角膜感染、福赫氏營養不良(fuchs' dystrophy)、虹膜角膜內皮症候群、圓錐形角膜、格子狀營養不良、地圖點指紋營養不良(map-dot-fingerprint dystrophy)、眼部疱疹、翼狀胬肉、近視、遠視及白內障。
在一些實施例中，本發明之方法及組合物涵蓋對以下之預防及治療：痛經、腎結石、輕微損傷、創傷癒合、陰道炎、念珠菌病、竇性頭痛、緊張性頭痛、牙齒疼痛、結節性動脈周圍炎、甲狀腺炎、重症肌無力、多發性硬化、類肉瘤病、腎病症候群、巴塞特氏症候群(Bahcet's syndrome)、多發性肌炎、齒齦炎、超敏、損傷後發生之腫脹、閉合性顱腦損傷、肝病及子宮內膜異位。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之由促炎性分子(諸如TNFα、IL-1及IL-6)介導之疾病、病症或病狀之方法，該方法包含向患者投與本發明化合物或其治療可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之疼痛之方法，該方法包含向患者投與本發明化合物或其治療可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之發炎之方法，該方法包含向患者投與本發明化合物或其治療可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之組織損傷之方法，該方法包含向患者投與本發明化合物或其治療可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供一種治療有需要之患者之關節炎之方法，該方法包含向患者投與本發明化合物或其治療可接受之鹽。
咸信所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽可具有令人滿意的藥理學概況及有前景的生物醫藥特性，諸如毒理學概況、代謝及藥物動力學特性、溶解性及滲透性。應理解，適當生物醫藥特性之測定為熟習此項技術者所瞭解，例如測定細胞中之細胞毒性或抑制某些目標或通道以測定潛在毒性。
在一些實施例中，本發明化合物適用於預防發展本文所提及疾病中之任一者或降低其風險；例如預防可能易患上某種疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯現該疾病之病理學或症候學的個體發展該疾病、病狀或病症或降低其風險。 與一或多種其他治療劑之共同投與
視待治療之特定病狀或疾病而定，通常投與以治療該病狀之其他治療劑可與本發明之化合物及組合物組合投與。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病狀之其他治療劑被稱為「適合於所治療之疾病或病狀」。
在某些實施例中，與另一治療劑組合投與所提供之組合或其組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療所揭示疾病或病狀之方法，其包含向有需要之患者投與有效量的本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽且同時或依序共同投與有效量之一或多種其他治療劑，諸如本文所描述之治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與一種其他治療劑。在一些實施例中，該方法包括共同投與兩種其他治療劑。在一些實施例中，所揭示之化合物與一或多種其他治療劑之組合協同作用。
亦可與本發明之組合組合之藥劑之實例包括但不限於：用於阿茲海默氏症之治療，諸如Aricept ®及Excelon ®；用於HIV之治療，諸如利托那韋(ritonavir)；用於巴金森氏症之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金剛胺；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex ®及Rebif ®)、Copaxone ®及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇及Singulair ®；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗巴金森病劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及MK2in；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改善藥物動力學之藥劑，諸如細胞色素P450抑制劑(亦即，代謝分解之抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如酮康唑(ketokenozole)及利托那韋)；及用於治療免疫缺乏病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，本發明之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物係與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
彼等額外藥劑可與所提供之組合療法分開投與，作為多次給藥方案之一部分。可替代地，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合成單一組合物。如果作為多次給藥方案的一部分投與，那麼兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。
如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之組合可與另一治療劑以單獨的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。
存在於本發明組合物中之其他治療劑的量將不超過通常將以包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物形式投與的量。較佳地，本發明所揭示之組合物中其他治療劑之量將在佔通常存在於包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。
一或多種其他治療劑可與本發明之化合物或組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。可替代地，一或多種其他治療劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起在單一組合物中混合。若作為多次給藥方案投與，則一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物可同時、依次或彼此間隔一定時段(例如彼此間隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小時內)投與。在一些實施例中，一或多種其他治療劑及本發明之化合物或組合物係間隔超過24小時內以多次給藥方案投與。
在一個實施例中，本發明提供一種組合物，其包含所提供化合物及一或多種其他治療劑。治療劑可與所提供之化合物一起投與，或可在投與所提供之化合物之前或之後投與。合適的治療劑更詳細地描述於下文中。在某些實施例中，所提供之化合物可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。在其他實施例中，所提供之化合物可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種其他治療劑來治療發炎性疾病、病症或病狀的方法。此類其他治療劑可為小分子或重組生物藥劑且包括例如以下：乙醯胺苯酚；非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac) (Lodine®)及塞內昔布(celecoxib)、秋水仙鹼(Colcrys®)；皮質類固醇，諸如普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)及其類似者；丙磺舒(probenecid)；異嘌呤醇(allopurinol)；febuxostat (Uloric®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯奎(hydroxychloroquine) (Plaquenil®)及氯奎(chloroquine) (Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如金硫代葡萄糖(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(auranofin) (Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢靈(Sandimmune®)；來氟米特(leflunomide) (Arava®)；及「抗TNF」劑，諸如依那西普(etanercept) (Enbrel®)、英利昔單抗(infliximab) (Remicade®)、戈利木單抗(golimumab) (Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)及阿達木單抗(adalimumab) (Humira®)；「抗IL-1」劑，諸如阿那白滯素(anakinra) (Kineret®)及利納西普(rilonacept) (Arcalyst®)；卡那單抗(canakinumab) (Ilaris®)；抗Jak抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)；抗體，諸如利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan®)；「抗T細胞」劑，諸如阿巴西普(abatacept) (Orencia®)；「抗IL-6」劑，諸如托西利單抗(tocilizumab) (Actemra®)、雙氯芬酸、可的松(cortisone)、玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)；單株抗體，諸如他尼珠單抗(tanezumab)、抗凝劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(warfarin) (Coumadin®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(diphenoxylate) (Lomotil®)及洛哌丁胺(loperamide) (Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺(cholestyramine)、阿洛司瓊(alosetron) (Lotronex®)、魯比前列酮(lubiprostone) (Amitiza®)；輕瀉劑，諸如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，諸如雙環胺(Bentyl®)、Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(albuterol) (Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol) (Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol) (Alupent®)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate) (Maxair®)、硫酸間羥叔丁腎上腺素(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate) (Serevent®)及福莫特羅(formoterol) (Foradil®)；抗膽鹼激導性劑，諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide) (Atrovent®)及噻托銨(tiotropium) (Spiriva®)；吸入性皮質類固醇，諸如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate) (Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(triamcinolone acetonide) (Azmacort®)、糠酸莫美他松(mometasone) (Asthmanex®)、布地奈德(budesonide) (Pulmocort®)及氟尼縮松(flunisolide) (Aerobid®)；Afviar®；Symbicort®；Dulera®；色甘酸鈉(cromolyn sodium) (Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(theophylline) (Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼(aminophylline)；IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®)；核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(zidovudine) (Retrovir®)、阿巴卡韋(abacavir) (Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(lamivudine) (Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(didanosine) (Videx®)、安卓西他賓(emtricitabine) (Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(stavudine) (Zerit®)及紮西他濱(zalcitabine) (Hivid®)；非核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如迪拉韋啶(delavirdine) (Rescriptor®)、依法韋侖(efavirenz) (Sustiva®)、奈韋拉平(nevairapine) (Viramune®)及依曲韋林(etravirine) (Intelence®)；核苷酸逆轉錄酶抑制劑，諸如田諾弗(tenofovir) (Viread®)；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(amprenavir) (Agenerase®)、阿紮那韋(atazanavir) (Reyataz®)、達盧那韋(darunavir) (Prezista®)、夫沙那韋(fosamprenavir) (Lexiva®)、茚地那韋(indinavir) (Crixivan®)、咯匹那韋(lopinavir)及利托那韋(ritonavir) (Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(saquinavir) (Fortovase®或Invirase®)、及替拉那韋(tipranavir) (Aptivus®)；進入抑制劑，諸如恩夫韋地(enfuvirtide) (Fuzeon®)及馬拉韋羅(maraviroc) (Selzentry®)；整合酶抑制劑，諸如拉替拉韋(raltegravir) (Isentress®)、小紅莓(doxorubicin) (Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、硼替佐米(bortezomib) (Velcade®)及地塞米松(dexamethasone) (Decadron®)與來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®)之組合，或其任何組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療痛風之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；秋水仙鹼(Colcrys®)；皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫皮質酮及其類似者；丙磺舒；異嘌呤醇；及febuxostat (Uloric®)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫皮質酮及其類似者；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯奎(Plaquenil®)及氯奎(Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如金硫代葡萄糖(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(auranofin) (Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢靈(Sandimmune®)；來氟米特(Arava®)；及「抗TNF」劑，諸如依那西普(Enbrel®)、英利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®)；「抗IL-1」劑，諸如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®)；抗體，諸如利妥昔單抗(Rituxan®)；「抗T細胞」劑，諸如阿巴西普(Orencia®)；及「抗IL-6」劑，諸如托西利單抗(Actemra®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療骨關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：乙醯胺酚；非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；雙氯芬酸；可的松；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)；及單株抗體，諸如他尼珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供一種治療狼瘡之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：乙醯胺苯酚；非類固醇抗炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫皮質酮及其類似者；抗瘧疾藥，諸如羥氯奎(Plaquenil®)及氯奎(Aralen®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；及抗凝劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(Coumadin®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療發炎性腸病之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：美塞拉明(Asacol®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺、阿洛司瓊(Lotronex®)、魯比前列酮(Amitiza®)；輕瀉劑，諸如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；及抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，諸如雙環胺(Bentyl®)；抗TNF療法；類固醇；及抗生素，諸如甲硝噠唑(Flagyl)或環丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療哮喘之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸間羥叔丁腎上腺素(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼激導性劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；吸入性皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、糠酸莫美他松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®；色甘酸鈉(Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；及IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(Xolair®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療COPD之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸間羥叔丁腎上腺素(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼激導性劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；吸入性皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、糠酸莫美他松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®。
在一些實施例中，本發明提供一種治療HIV之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(Retrovir®)、阿巴卡韋(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(Videx®)、安卓西他賓(Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)及紮西他濱(Hivid®)；非核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如迪拉韋啶(Rescriptor®)、依法韋侖(Sustiva®)、奈韋拉平(Viramune®)及依曲韋林(Intelence®)；核苷酸逆轉錄酶抑制劑，諸如田諾弗(Viread®)；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達盧那韋(Prezista®)、夫沙那韋(Lexiva®)、茚地那韋(Crixivan®)、咯匹那韋及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®)；進入抑制劑，諸如恩夫韋地(Fuzeon®)及馬拉韋羅(Selzentry®)；整合酶抑制劑，諸如拉替拉韋(Isentress®)，及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療惡性血液疾病之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療實體腫瘤之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療惡性血液疾病之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及刺蝟(Hh)傳訊路徑抑制劑。在一些實施例中，惡性血液疾病為DLBCL (Ramirez等人「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」 Leuk. Res. (2012)，7月17日在線公開，且以全文引用之方式併入本文中)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟傳訊抑制劑，及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療多發性骨髓瘤之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、刺蝟傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑與來那度胺(Revlimid®)之組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：苯丁酸氮芥(Leukeran®)、環磷醯胺(Cytoxan®、Neosar®)、氟達拉賓(Fludara®)、克拉屈濱(Leustatin®)、利妥昔單抗(Rituxan®)、刺蝟傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為刺蝟路徑拮抗劑。可用於本發明中之經批准刺蝟路徑抑制劑包括索尼得吉(sonidegib) (Odomzo®，Sun Pharmaceuticals)；及維莫德吉(vismodegib) (Erivedge®，Genentech)，兩者均用於治療基底細胞癌。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑。在一些實施例中，PARP抑制劑選自以下：奧拉帕尼(olaparib) (Lynparza®，AstraZeneca)；盧卡帕尼(rucaparib) (Rubraca®，Clovis Oncology)；尼拉帕尼(niraparib) (Zejula®，Tesaro)；拉唑帕尼(talazoparib) (MDV3800/BMN 673/LT00673，Medivation/Pfizer/Biomarin)；維利帕尼(veliparib) (ABT-888，AbbVie)；及BGB-290 (BeiGene, Inc.)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑。在一些實施例中，HDAC抑制劑選自以下：vorinostat (Zolinza®，Merck)；羅米地辛(romidepsin) (Istodax®，Celgene)；panobinostat (Farydak®，Novartis)；belinostat (Beleodaq®，Spectrum Pharmaceuticals)；entinostat (SNDX-275，Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333)；及西達本胺(chidamide) (Epidaza®、HBI-8000，Chipscreen Biosciences, China)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為CDK抑制劑，諸如CDK4/CDK6抑制劑。在一些實施例中，CDK 4/6抑制劑選自以下：帕柏西利(palbociclib) (Ibrance®，Pfizer)；利波西利(ribociclib) (Kisqali®，Novartis)；阿貝西利(abemaciclib) (Ly2835219，Eli Lilly)；及曲拉西利(trilaciclib) (G1T28，G1 Therapeutics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為葉酸抑制劑。適用於本發明中之經批准葉酸抑制劑包括培美曲塞(pemetrexed) (Alimta®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為CC趨化介素受體4 (CCR4)抑制劑。可適用於本發明中之正在研究之CCR4抑制劑包括莫格利珠單抗(mogamulizumab) (Poteligeo®，Kyowa Hakko Kirin，Japan)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為異檸檬酸去氫酶(IDH)抑制劑。可用於本發明中之正在研究之IDH抑制劑包括AG120 (Celgene；NCT02677922)；AG221 (Celgene，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032 (Bayer，NCT02746081)；IDH305 (Novartis，NCT02987010)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為精胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究之精胺酸酶抑制劑包括AEB1102 (聚乙二醇化重組精胺酸酶，Aeglea Biotherapeutics)，其正在針對急性骨髓白血病及骨髓發育不良症候群(NCT02732184)及實體腫瘤(NCT02561234)之1期臨床試驗中進行研究；及CB-1158 (Calithera Biosciences)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為麩醯胺酸酶抑制劑。可用於本發明中之正在研究的麩醯胺酸酶抑制劑包括CB-839 (卡利特拉生物科學公司)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為結合至腫瘤抗原，亦即，在腫瘤細胞之細胞表面上表現之蛋白質的抗體。可用於本發明中之與腫瘤抗原結合之經批准抗體包括利妥昔單抗(Rituxan®，Genentech/BiogenIdec)；奧法木單抗(ofatumumab) (抗CD20、Arzerra®，GlaxoSmithKline)；奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab) (抗CD20、Gazyva®，Genentech)、布突默單抗(ibritumomab) (抗CD20及釔-90、Zevalin®，Spectrum Pharmaceuticals)；達雷木單抗(daratumumab) (抗CD38、Darzalex®，Janssen Biotech)、迪奴圖單抗(dinutuximab) (抗糖脂GD2、Unituxin®，United Therapeutics)；曲妥珠單抗(trastuzumab) (抗HER2、Herceptin®，Genentech)；曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(ado-trastuzumab emtansine) (與恩他新融合之抗HER2、Kadcyla®，Genentech)；及帕妥珠單抗(pertuzumab) (抗HER2、Perjeta®，Genentech)；及本妥昔單抗維多汀(抗CD30-藥物結合物、Adcetris®，Seattle Genetics)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為拓樸異構酶抑制劑。適用於本發明中之經批准拓樸異構酶抑制劑包括伊立替康(irinotecan) (Onivyde®，Merrimack Pharmaceuticals)；拓樸替康(topotecan) (Hycamtin®，GlaxoSmithKline)。可用於本發明中之正在研究的拓樸異構酶抑制劑包括吡蒽醌(pixantrone) (Pixuvri®，CTI Biopharma)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為抗凋亡蛋白(諸如BCL-2)之抑制劑。可用於本發明中之經批准抗凋亡蛋白包括維納妥拉(venetoclax) (Venclexta®，AbbVie/Genentech)；及博納吐單抗(blinatumomab) (Blincyto®，Amgen)。已經受臨床測試且可用於本發明中之靶向凋亡蛋白之其他治療劑包括納維托克(ABT-263，Abbott)，一種BCL-2抑制劑(NCT02079740)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為雄激素受體抑制劑。適用於本發明中之經批准雄性激素受體抑制劑包括恩雜魯胺(enzalutamide) (Xtandi®，Astellas/Medivation)；雄性激素合成之經批准抑制劑包括阿比特龍(abiraterone) (Zytiga®，Centocor/Ortho)；促性腺激素釋放激素(GnRH)受體之經批准拮抗劑(地加瑞克(degaralix)、Firmagon®，Ferring Pharmaceuticals)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，其干擾雌激素之合成或活性。適用於本發明中之經批准SERM包括雷諾昔芬(raloxifene) (Evista®，Eli Lilly)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為骨骼再吸收抑制劑。抑制骨骼再吸收之經批准治療劑為地舒單抗(Denosumab) (Xgeva®，Amgen)，一種與RANKL結合、防止與其受體RANK結合、發現於蝕骨細胞、其前驅物及蝕骨細胞樣巨細胞之表面上的抗體，其介導具有骨性轉移之實體腫瘤中之骨骼病理學。抑制骨骼再吸收之其他經批准治療劑包括雙膦酸鹽，諸如唑來膦酸(Zometa®，Novartis)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為兩種初代p53抑制蛋白MDMX及MDM2之間之相互作用的抑制劑。可用於本發明中之正在研究的p53抑制蛋白之抑制劑包括ALRN-6924 (Aileron)，一種等位地與MDMX及MDM2結合且干擾MDMX及MDM2與p53之相互作用的切段肽。ALRN-6924當前正在針對AML、晚期骨髓發育不良症候群(MDS)及周邊T細胞淋巴瘤(PTCL) (NCT02909972；NCT02264613)之治療的臨床試驗中進行評估。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為轉型生長因子β (TGF-β或TGFβ)之抑制劑。可用於本發明中之正在研究之TGF-β蛋白之抑制劑包括NIS793 (Novartis)，一種在臨床中針對包括乳癌、肺癌、肝細胞癌、大腸直腸癌、胰臟癌、前列腺癌及腎癌之各種癌症(NCT 02947165)之治療進行測試的抗TGF-β抗體。在一些實施例中，TGF-β蛋白抑制劑為夫蘇木單抗(fresolimumab) (GC1008；Sanofi-Genzyme)，其正針對黑色素瘤(NCT00923169)、腎細胞癌(NCT00356460)及非小細胞肺癌(NCT02581787)進行研究。另外，在一些實施例中，其他治療劑為諸如描述於Connolly等人(2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978中之TGF-β捕獲劑。當前在針對治療實體腫瘤進行之臨床試驗中的一種治療性化合物為M7824(Merck KgaA-先前為MSB0011459X)，其為一種雙特異性抗PD-L1/TGFβ捕獲化合物(NCT02699515)；以及(NCT02517398)。M7824由針對與人類TGF-β受體II胞外域融合之PD-L1的完全人類IgG1抗體構成，其用作TGFβ「捕獲劑」。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑選自格雷巴單抗維多汀(glembatumumab vedotin)-單甲基auristatin E (MMAE) (Celldex)，一種連接至細胞毒性MMAE之抗醣蛋白NMB (gpNMB)抗體(CR011)。gpNMB為由多個腫瘤類型過度表現之與癌症細胞之轉移能力相關的蛋白質。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為抗增生化合物。此類抗增生化合物包括但不限於：芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/減小蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、減小或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；高那瑞林促效劑(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生性抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性病之化合物；靶向、減小或抑制Flt-3之活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(來自Conforma Therapeutics)；替莫唑胺(Temodal ®)；驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZd 6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸。
在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默氏症之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：多奈哌齊(donepezil) (Aricept ®)、雷斯替明(rivastigmine) (Excelon ®)、加蘭他敏(galantamine) (Razadyne ®)、他可林(tacrine) (Cognex ®)及美金剛(memantine) (Namenda ®)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為紫杉烷(taxane)化合物，其引起微管之破壞，此為細胞分裂所必需的。在一些實施例中，紫杉烷化合物選自以下：太平洋紫杉醇(paclitaxel) (Taxol®，Bristol-Myers Squibb)、多西他賽(docetaxel) (Taxotere®，Sanofi-Aventis；Docefrez®，Sun Pharmaceutical)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane®；Abraxis/Celgene)、卡巴利他索(cabazitaxel) (Jevtana®，Sanofi-Aventis)及SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為核苷抑制劑，或干擾正常DNA合成、蛋白質合成、細胞複製或以其他方式抑制快速增殖之細胞的治療劑。
在一些實施例中，核苷抑制劑選自以下：曲貝替定(trabectedin) (胍烷化劑，Yondelis®，Janssen Oncology)、甲氮芥(烷化劑，Valchlor®，Aktelion Pharmaceuticals)；長春新鹼(Oncovin®，Eli Lilly；Vincasar®，Teva Pharmaceuticals；Marqibo®，Talon Therapeutics)；替莫唑胺(烷化劑5-(3-甲基三𠯤-1-基)-咪唑-4-甲醯胺(MTIC)之前藥，Temodar®，Merck)；阿糖胞苷注射液(ara-C，抗代謝胞苷類似物，Pfizer)；洛莫司汀(lomustine) (烷化劑，CeeNU®，Bristol-Myers Squibb；Gleostine®，NextSource Biotechnology)；氮胞苷(胞苷之嘧啶核苷類似物，Vidaza®，Celgene)；高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate) (三尖杉鹼酯) (蛋白質合成抑制劑，Synribo®；Teva Pharmaceuticals)；菊歐文菌( Erwinia chrysanthemi)天冬醯胺酶(用於消耗天冬醯胺之酶，Elspar®，Lundbeck；Erwinaze®，EUSA Pharma)；甲磺酸艾瑞布林(eribulin mesylate) (微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Halaven®，Eisai)；卡巴利他索(cabazitaxel) (微管抑制劑，基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Jevtana®，Sanofi-Aventis)；卡西汀(capacetrine) (胸苷酸合成酶抑制劑，Xeloda®，Genentech)；苯達莫司汀(bendamustine) (雙功能甲氮芥衍生物，咸信形成股間DNA交聯，Treanda®，Cephalon/Teva)；伊沙匹隆(ixabepilone) (埃坡黴素B (epothilone B)之半合成類似物、微管抑制劑、基於微管蛋白之抗有絲分裂劑，Ixempra®，Bristol-Myers Squibb)；奈拉濱(nelarabine) (脫氧鳥苷類似物之前藥，核苷代謝抑制劑，Arranon®，Novartis)；氯拉法濱(clorafabine) (核糖核苷酸還原酶抑制劑之前藥、脫氧胞苷之競爭性抑制劑，Clolar®，Sanofi-Aventis)；及曲氟尿苷(trifluridine)及替吡嘧啶(tipiracil) (基於胸苷之核苷類似物及胸苷磷酸化酶抑制劑，Lonsurf®，Taiho Oncology)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為激酶抑制劑或VEGF-R拮抗劑。適用於本發明之經批准VEGF抑制劑及激酶抑制劑包括：貝伐單抗(bevacizumab) (Avastin®, Genentech/Roche)，一種抗VEGF單株抗體；雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®, Eli Lilly)，一種抗VEGFR-2抗體；及塞維-阿柏西普(ziv-aflibercept)，亦稱為VEGF捕獲劑(Zaltrap®；Regeneron/Sanofi)；VEGFR抑制劑，諸如瑞戈非尼(regorafenib) (Stivarga®，Bayer)；凡德他尼(vandetanib) (Caprelsa®，AstraZeneca)；阿西替尼(axitinib) (Inlyta®，Pfizer)；及樂伐替尼(lenvatinib) (Lenvima®，Eisai)；Raf抑制劑，諸如索拉非尼(sorafenib) Nexavar®，Bayer AG及Onyx)；達拉非尼(dabrafenib) (Tafinlar®，Novartis)；及維羅非尼(vemurafenib) (Zelboraf®，Genentech/Roche)；MEK抑制劑，諸如卡比替尼(cobimetanib) (Cotellic®，Exelexis/Genentech/Roche)；曲美替尼(trametinib) (Mekinist®，Novartis)；Bcr-Abl酪胺酸激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib) (Gleevec®，Novartis)；尼羅替尼(nilotinib) (Tasigna®，Novartis)；達沙替尼(dasatinib) (Sprycel®，BristolMyersSquibb)；伯舒替尼(bosutinib) (Bosulif®，Pfizer)；及普納替尼(ponatinib) (Inclusig®，Ariad Pharmaceuticals)；Her2及EGFR抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib) (Iressa®，AstraZeneca)；埃羅替尼(erlotinib) (Tarceeva®，Genentech/Roche/Astellas)；拉帕替尼(lapatinib) (Tykerb®，Novartis)；阿法替尼(afatinib) (Gilotrif®，Boehringer Ingelheim)；奧希替尼(osimertinib) (靶向性活化EGFR，Tagrisso®，AstraZeneca)；及布加替尼(brigatinib) (Alunbrig®，Ariad Pharmaceuticals)；c-Met及VEGFR2抑制劑，諸如卡博替尼(cabozanitib) (Cometriq®，Exelexis)；及多重激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(sunitinib) (Sutent®，Pfizer)；帕唑帕尼(pazopanib) (Votrient®，Novartis)；ALK抑制劑，諸如克卓替尼(crizotinib) (Xalkori®，Pfizer)；塞利替尼(ceritinib) (Zykadia®，Novartis)；及阿來替尼(alectinib) (Alecenza®，Genentech/Roche)；布魯東氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase)抑制劑，諸如依魯替尼(ibrutinib) (Imbruvica®，Pharmacyclics/Janssen)；及Flt3受體抑制劑，諸如米哚妥林(midostaurin) (Rydapt®，Novartis)。
處於研發中且可用於本發明中之其他激酶抑制劑及VEGF-R拮抗劑包括替沃紮尼(tivozanib) (Aveo Pharmaceuticals)；凡塔藍尼(vatalanib) (Bayer/Novartis)；魯西坦布(lucitanib) (Clovis Oncology)；多韋替尼(dovitinib) (TKI258, Novartis)；西奧羅尼(Chiauanib) (Chipscreen Biosciences)；CEP-11981 (Cephalon)；立尼法尼(linifanib) (Abbott Laboratories)；來那替尼(neratinib) (HKI-272, Puma Biotechnology)；拉多替尼(radotinib) (Supect®, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea)；盧佐替尼(ruxolitinib) (Jakafi®, Incyte公司)；PTC299 (PTC Therapeutics)；CP-547,632 (Pfizer)；弗雷替尼(foretinib) (Exelexis, GlaxoSmithKline)；奎紮替尼(quizartinib) (Daiichi Sankyo)及莫替沙尼(motesanib) (Amgen/Takeda)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療器官移植排斥或移植物抗宿主疾病之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及一或多種選自以下之其他治療劑：類固醇、環孢素、FK506、雷帕黴素、刺蝟傳訊抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑及SYK抑制劑。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及BTK抑制劑，其中該疾病選自以下：發炎性腸病、關節炎、全身性紅斑狼瘡(SLE)、血管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、史迪爾氏病、幼年型關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、奧德氏甲狀腺炎、葛瑞夫茲氏病、自體免疫甲狀腺炎、休格倫氏症候群、多發性硬化、全身性硬化症、萊姆神經螺旋體病、格-巴二氏症候群、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、僵直性脊椎病、抗磷脂抗體症候群、再生不良性貧血、自體免疫肝炎、自體免疫性胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、古巴士德氏症候群、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫性自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癬、普禿、白塞氏病、慢性疲勞、自主神經失調、膜性腎小球腎病、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡、神經肌強直、硬皮病、外陰疼痛、過度增生性疾病、移植器官或組織排斥、後天免疫缺乏症候群(AIDS，亦稱為HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主病、移植、輸注、全身性過敏反應、過敏(例如對以下過敏：植物花粉、乳膠、藥物、食品、昆蟲毒物、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼)、I型超敏、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、及異位性皮膚炎、哮喘、闌尾炎、異位性皮膚炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植排斥、大腸炎、結膜炎、克隆氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸大腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨偌-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質性肺病、喉炎、乳房炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、肺炎、多發性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、鼻竇炎、口腔炎、關節膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性大腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎或外陰炎、B細胞增生性病症(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤)、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病、或類淋巴瘤肉芽腫、乳癌、前列腺癌、或肥大細胞癌症(例如肥大細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多症)、骨癌、大腸直腸癌、胰臟癌、骨骼及關節之疾病(包括但不限於類風濕性關節炎)、血清反應陰性之脊椎關節病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及萊特爾氏病)、白塞氏病、休格倫氏症候群、全身性硬化症、骨質疏鬆、骨癌、骨骼癌轉移、血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈旁路後再閉塞、主動脈冠狀動脈旁路後再狹窄、中風、暫時局部缺血、周邊動脈閉塞病症、肺栓塞、深靜脈栓塞)、發炎性骨盆疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克隆氏病、大腸急躁症、潰瘍性大腸炎、休格倫氏病、組織移植排斥、移植器官超急性排斥、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)自體免疫性多腺疾病(亦稱為自體免疫性多腺症候群)、自體免疫性禿髮症、惡性貧血、腎絲球腎炎、皮肌炎、多發性硬化、硬皮病、血管炎、自體免疫性溶血性及血小板減少性狀態、古巴士德氏症候群、動脈粥樣硬化、阿狄森氏病、巴金森氏症、阿茲海默氏症、糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、異位性皮膚炎、退行性關節疾病、白斑病、自體免疫性垂體機能減退、格-巴二氏症候群、白塞氏病、硬皮病、蕈樣黴菌病、急性發炎反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)及葛瑞夫茲氏病。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要之患者投與所提供之化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自癌症、神經退化性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、激素相關疾病、與器官移植相關之病狀、免疫缺乏病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病狀、凝血酶誘發之血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病狀、心血管病症及CNS病症。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與所提供化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病選自以下：良性或惡性瘤；以下之癌瘤或實體腫瘤：腦、腎臟(例如腎細胞癌(RCC))、肝、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、大腸、直腸、前列腺、胰臟、肺、陰道、子宮內膜、子宮頸、睪丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮膚、骨骼或甲狀腺；肉瘤；神經膠母細胞瘤；神經母細胞瘤；多發性骨髓瘤或胃腸癌(大腸癌瘤或大腸直腸腺瘤)或頭頸腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、贅瘤形成、上皮細胞特徵贅瘤形成、腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮樣癌瘤；大細胞癌；非小細胞肺癌；淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(亦稱為霍奇金氏或霍奇金氏病))；乳癌；濾泡癌瘤；未分化性瘤；乳頭狀癌；精原細胞瘤；黑色素瘤或白血病；疾病，包括考登氏症候群(Cowden syndrome)、萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)及潘納揚-佐納納症候群(Bannayan-Zonana syndrome)；或其中PI3K/PKB路徑異常活化之疾病；任何類型或成因之哮喘，包括內因性(非過敏性)哮喘及外因性(過敏性)哮喘兩者、輕微哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘；急性肺損傷(ALI)；成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；慢性阻塞性肺呼吸道疾病或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括與其相關之慢性支氣管炎或呼吸困難、肺氣腫、以及由其他藥物療法(特定言之其他吸入性藥物療法)所致之呼吸道高反應性惡化；任何類型或成因之支氣管炎，包括但不限於急性、花生仁吸入性、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎；任何類型或成因之塵肺症(發炎性肺病，通常職業性肺病，常常伴有呼吸道阻塞(無論是慢性抑或是急性)且由重複吸入粉塵引起)，包括例如鋁質沈著病、炭末沈著病、石棉沈著病、石末沈著病、駝鳥毛塵肺、鐵末沈著病、矽肺病、菸草中毒及棉屑沈著病；呂氏症候群(Loffler's syndrome)、嗜酸性肺炎、寄生蟲性(特定言之後生動物)侵擾(包括熱帶嗜酸性球增多症)；支氣管肺麴黴病；結節性多動脈炎(包括查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome))；嗜酸性肉芽腫及由藥物反應引起之影響呼吸道之嗜酸性白血球相關病症；牛皮癬；接觸性皮炎；異位性皮膚炎；斑禿；多形性紅斑；疱疹樣皮炎；硬皮病；白斑病；超敏血管炎；風疹；大皰性類天疱瘡；紅斑狼瘡；天疱瘡；後天性水皰性表皮松解症；結膜炎；乾眼症、及春季結膜炎；影響鼻之疾病，包括過敏性鼻炎；及發炎疾病，其中自體免疫反應牽涉或具有自體免疫性成分或病因，包括自體免疫性血液病症(例如溶血性貧血、再生不良性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少症)；全身性紅斑性狼瘡症；類風濕性關節炎；多軟骨炎；硬皮病；韋格納肉牙腫病；皮肌炎；慢性活性肝炎；重症肌無力；史蒂芬-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)；特發性口炎性腹瀉；自體免疫性發炎性腸病(例如潰瘍性大腸炎及克隆氏病)；內分泌眼病變；格雷氏病；類肉瘤病；肺泡炎；慢性超敏性肺炎；多發性硬化；原發性膽汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部及後部)；乾眼症及春季角膜結膜炎；肺間質纖維化；牛皮癬性關節炎及腎絲球腎炎(伴隨或不伴隨腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)；再狹窄；心肥大；動脈粥樣硬化；心肌梗塞；缺血性中風及充血性心臟衰竭；阿茲海默氏病；巴金森氏症；肌肉萎縮性側索硬化；亨汀頓氏舞蹈症；及大腦缺血；及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性及低氧引起之神經退化性疾病。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑。在一些實施例中，PI3K抑制劑選自以下：艾代拉里斯(idelalisib) (Zydelig®，Gilead)、艾培昔布(alpelisib) (BYL719，Novartis)、泰尼昔布(taselisib) (GDC-0032，Genentech/Roche)；皮克立西(pictilisib) (GDC-0941，Genentech/Roche)；考班昔布(copanlisib) (BAY806946，Bayer)；德衛利昔(duvelisib)(先前稱為IPI-145，Infinity Pharmaceuticals)；PQR309 (Piqur Therapeutics, Switzerland)；及TGR1202 (先前稱為RP5230，TG Therapeutics)。
根據本發明之方法之化合物及組合物可使用對於治療癌症、自體免疫性病症、增生性病症、發炎性疾病、神經退化性或神經病症、精神分裂症、骨相關病症、肝病或心臟病症或減輕其嚴重程度有效的任何量及任何投與途徑來投與。所需精確量將隨各個體而變化，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重程度、特定藥劑、其投與模式及其類似因素而定。較佳以單位劑型形式調配本發明化合物以實現投與便利性及劑量均一性。如本文中使用之表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的實體上離散單位。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者或生物體之特定有效劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括所治療之病症及病症嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康、性別及膳食；投與時間、投與途徑及所用特定化合物之排泄率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之感染之嚴重度而口服、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰(如口服或經鼻噴霧)或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明化合物可按以下劑量水準口服或非經腸投與以獲得所要治療效應：每天、每天一或多次每公斤個體體重約0.01 mg至約50 mg，且較佳約1 mg至約25 mg。
用於口服投與之液體劑型包括但不限於醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可使用的有水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射劑。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌，該等無菌固體組合物可在使用之前即刻溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本發明化合物之效果，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。則化合物之吸收率視其溶解率而定，溶解率又可視晶體尺寸及結晶形態而定。可替代地，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。藉由在諸如聚丙交酯-聚乙交酯之生物可降解聚合物中形成化合物之微膠囊基質來製造可注射積存形式。視化合物與聚合物之比率及所使用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解之聚合物的實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物覆埋於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為可藉由將本發明化合物與適合的非刺激賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇)混合而製備之栓劑；或在環境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物的栓劑蠟。
用於口服投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物與以下各者混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)阻溶劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，及/或i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟填充及硬填充明膠膠囊中的填充劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可製備有包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
活性化合物亦可與一或多種如上文所指出之賦形劑一起以微囊封形式存在。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及粒劑之固體劑型可用包衣及外殼(諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣)來製備。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。如正常實務，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中釋放或視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組成物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分係在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及如可為所需之任何所需防腐劑或緩衝劑摻合。眼科調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明的範疇內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有向身體提供控制遞送化合物之附加優點。此類劑型可藉由在適當介質中溶解或分配化合物來製備。亦可使用吸收強化劑來增加化合物之透皮量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制速率。
根據一個實施例，本發明係關於一種抑制生物樣品中之蛋白激酶活性或降解該蛋白激酶的方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制生物樣品中之MK2活性或降解其之方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
如本文所用，術語「生物樣品」包括但不限於細胞培養物或其萃取物；自哺乳動物獲得之活組織檢查材料或其萃取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其萃取物。
生物樣品中之MK2蛋白質、或選自MK2之蛋白質或其突變體活性之抑制及/或其降解適用於熟習此項技術者已知的多種目的。此類目的之實例包括但不限於輸血、器官移植、生物標本儲存及生物分析。
本發明之另一實施例係關於一種降解患者之蛋白激酶及/或抑制蛋白激酶活性的方法，其包含向該患者投與本發明之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種降解患者之MK2或其突變體及/或抑制其活性的方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在其他實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者之由MK2或其突變體介導之病症的方法，其包含向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。此類病症在本文中詳細描述。
視待治療之特定病狀或疾病而定，通常投與以治療該病狀之其他治療劑亦可存在於本發明組合物中。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病狀之其他治療劑被稱為「適合於所治療之疾病或病狀」。
本發明之化合物亦可有利地與其他抗增生化合物組合使用。此類抗增生化合物包括但不限於：芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/減小蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、減小或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；高那瑞林促效劑(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生性抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性病之化合物；靶向、減小或抑制Flt-3之活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(來自Conforma Therapeutics)；替莫唑胺(Temodal ®)；驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸。
如本文所用，術語「芳香酶抑制劑」係指一種抑制雌激素產生，例如受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括但不限於類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦以商標名Aromasin™市售。福美司坦以商標名Lentaron™市售。法屈唑以商標名Afema™市售。阿那曲唑以商標名Arimidex™市售。來曲唑以商標名Femara™或Femar™市售。胺魯米特以商標名Orimeten™市售。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為mTOR抑制劑，其抑制細胞增殖、血管生成及葡萄糖吸收。在一些實施例中，mTOR抑制劑為依維莫司(everolimus) (Afinitor®，Novartis)；坦羅莫司(temsirolimus) (Torisel®，Pfizer)；及西羅莫司(sirolimus) (Rapamune®，Pfizer)。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為芳香酶抑制劑。在一些實施例中，芳香酶抑制劑選自依西美坦(Aromasin®，Pfizer)；阿那曲唑(anastazole) (Arimidex®，AstraZeneca)及來曲唑(Femara®，Novartis)。
如本文所用，術語「抗雌激素」係指在雌激素受體水準上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔芬及雷諾昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬以商標名Nolvadex™市售。雷諾昔酚鹽酸鹽以商標名Evista™市售。氟維司群可以商標名Faslodex™投與。包含作為抗雌激素之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用，術語「抗雄激素」係指任何能夠抑制雄激素之生物效應之物質，且包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex™)。如本文所用，術語「性腺釋素促效劑」包括但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商標名Zoladex™投與。
如本文所用，術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括但不限於拓樸替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼共軛物PNU-166148。伊立替康可例如以其市售形式，例如以商標Camptosar™投與。拓樸替康以商標名Hycamptin™市售。
如本文所用，術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環黴素(anthracycline)，諸如小紅莓(包括脂質調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依託泊苷(podophillotoxines etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷以商標名Etopophos™市售。替尼泊苷以商標名VM 26-Bristol市售。小紅莓以商標名Acriblastin™或Adriamycin™市售。表柔比星以商標名Farmorubicin™市售。艾達黴素以商標名Zavedos™市售。米托蒽醌以商標名Novantron市售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管聚合抑制劑，包括但不限於紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇；長春花生物鹼，諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇以商標名Taxol™市售。多西他賽以商標名Taxotere™市售。硫酸長春花鹼以商標名Vinblastin R.P™市售。硫酸長春新鹼以商標名Farmistin™市售。
如本文所用，術語「烷基化劑」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea) (BCNU或Gliadel)。環磷醯胺以商標名Cyclostin™市售。異環磷醯胺以商標名Holoxan™市售。
術語「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係關於抑制組蛋白脫乙醯基酶且具有抗增生活性之化合物。此包括但不限於辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱以商標名Xeloda™市售。吉西他濱以商標名Gemzar™市售。
如本文所用，術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑、順鉑(cis-platin/cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其市售形式，例如以商標Carboplat™投與。奧沙利鉑可例如以其市售形式，例如以商標Eloxatin™投與。
如本文所用，術語「Bcl-2抑制劑」包括但不限於對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括但不限於ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)之pan-Bcl-2抑制劑、薑黃素(curcumin) (及其類似物)、雙Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense) (G3139)、HA14-1 (及其類似物；參見WO2008118802)、納維克拉斯(navitoclax) (及其類似物，參見US7390799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧巴拉西(obatoclax) (及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)及維托拉斯(venetoclax)。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
如本文所用，術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物；或蛋白質或脂質磷酸酶活性；或進一步抗血管生成化合物」包括但不限於以下：蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如：a)靶向血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制PDGF受體的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向似胰島素生長因子受體I (IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之胞外域的抗體；d)靶向Trk受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或艾普瑞林(ephrin) B4抑制劑；e)靶向AxI受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向C-kit受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，該kit受體酪胺酸激酶為PDGFR家族之一部分，諸如靶向c-Kit受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Kit受體的化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Abl家族成員及其基因融合產物、降低或抑制其活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib) (AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；來自ParkeDavis之PD173955；或達沙替尼(dasatinib) (BMS-354825)；j)靶向蛋白激酶C (PKC)及Raf絲胺酸/蘇胺酸激酶家族成員、MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK及TEC家族成員、及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)成員、降低或抑制其活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、BryoMK2in 1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTIs；PD184352或QAN697 (一種P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、降低或抑制其活性的化合物包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)，諸如酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490；酪胺酸磷酸化抑制劑B44；酪胺酸磷酸化抑制劑B44(+)鏡像異構物；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；l)靶向受體酪胺酸激酶表皮生長因子家族(呈同二聚體或異二聚體形式之EGFR 1ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向表皮生長因子受體家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員諸如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4，或結合至EGF或EGF相關配體之化合物、蛋白質或抗體、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗(Herceptin™)、西妥昔單抗(Erbitux™)、艾瑞莎(Iressa)、得舒(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向c-Met受體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Met、降低或抑制其活性的化合物，尤其是抑制c-Met受體之激酶活性的化合物，或靶向c-Met之細胞外域或結合至HGF的抗體；n)靶向一或多個JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或泛JAK)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限於PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及盧佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向PI3激酶(PI3K)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮特里昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；以及q)靶向、降低或抑制刺蝟蛋白質(Hh)或平滑受體(SMO)路徑之傳訊作用的化合物，包括但不限於環巴胺(cyclopamine)、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉(saridegib)。
靶向蛋白質或脂質磷酸酶、降低或抑制其活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為生長因子拮抗劑，諸如血小板衍生生長因子(PDGF)或表皮生長因子(EGF)或其受體(EGFR)之拮抗劑。可用於本發明中之經批准PDGF拮抗劑包括奧拉單抗(olaratumab) (Lartruvo®；Eli Lilly)。可用於本發明中之經批准EGFR拮抗劑包括西妥昔單抗(Erbitux®，Eli Lilly)；萊西單抗(necitumumab) (Portrazza®，Eli Lilly)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®，Amgen)；及奧希替尼(osimertinib) (靶向性活化EGFR，Tagrisso®，AstraZeneca)。
如本文所用，術語「PI3K抑制劑」包括但不限於對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制活性之化合物，該等酶包括但不限於PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。適用於本發明中之PI3K抑制劑之實例包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)。
如本文所用，術語「BTK抑制劑」包括但不限於對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於AVL-292及依魯替尼。
如本文所用，術語「SYK抑制劑」包括但不限於對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
BTK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病狀的其他實例可見於WO2008039218及WO2011090760中，該等文獻全部內容以引用之方式併入本文中。
SYK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病狀的其他實例可見於WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病狀的其他實例可見於WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
JAK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病狀的其他實例可見於WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關)之化合物，例如沙利度胺(Thalomid™)及TNP-470。
適用於與本發明化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括但不限於硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素A、卡非佐米、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向蛋白質或脂質磷酸酶、降低或抑制其活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括但不限於視黃酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚或α-γ-生育酚或δ-生育酚。
如本文所用，術語環加氧酶抑制劑包括但不限於Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib) (Celebrex™)、羅非昔布(rofecoxib) (Vioxx™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用，術語「雙膦酸鹽」包括但不限於依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商標名Didronel™市售。氯膦酸以商標名Bonefos™市售。替魯膦酸以商標名Skelid™市售。帕米膦酸以商標名Aredia™市售。阿侖膦酸以商標名Fosamax™市售。伊班膦酸以商標名Bondranat™市售。利塞膦酸以商標名Actonel™市售。唑來膦酸以商標名Zometa™市售。術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物雷帕黴素目標(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus) (Rapamune®)、依維莫司(everolimus) (Certican™)、CCI-779及ABT578。
如本文所用，術語「肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括但不限於PI-88。如本文所用，術語「生物反應調節劑」係指淋巴激素或干擾素。
如本文所用，術語「Ras致癌同功異型物(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向降低或抑制Ras之致癌活性之化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文所用，術語「端粒酶抑制劑」係指靶向端粒酶、減小或抑制其活性之化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如替洛美他汀(telomestatin)。
如本文所用，術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物包括但不限於苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用，術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向蛋白酶體、減小或抑制其活性之化合物。靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性之化合物包括但不限於硼替佐米(Bortezomib) (Velcade™)；卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis®，Amgen)；及依薩佐米(ixazomib) (Ninlaro®，Takeda)及MLN 341。
如本文所用，術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括但不限於膠原蛋白擬肽物及非擬肽物抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑batimastat及其口服生物可利用類似物marimastat (BB-2516)、prinomaMK2 (AG3340)、metaMK2 (NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用，術語「用於治療惡性血液疾病之化合物」包括但不限於FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；及ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶之化合物。
靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用，術語「HSP90抑制劑」包括但不限於靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性之化合物；經由泛蛋白蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向Hsp90、降低或抑制其固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG) (一種格爾德黴素(geldanamycin)衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)；及HDAC抑制劑。
如本文所用，術語「抗增生抗體」包括但不限於曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、艾必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab) (Avastin™)、利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan ®)、PRO64553 (抗CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及只要展現所需生物活性之抗體片段。
為治療急性骨髓白血病(AML)，本發明化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。特定言之，本發明化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他適用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星(Idarubicin)、卡鉑(Carboplatinum)及PKC412組合投與。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，一種嘧啶類似物，其為脫氧胞苷之2 '-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺氧肟酸(SAHA)之組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、降低或抑制其活性之化合物抑制被稱為組蛋白脫乙醯基酶之酶的活性。特定的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (以前的FR901228)、Trichostatin A及US 6,552,065中揭示之化合物，包括但不限於N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用，Somatostatin受體拮抗劑係指靶向、治療或抑制somatostatin受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞損傷方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射於(但不限於)輻射療法中提供且在此項技術中已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles and Practice of Oncology, Devita等人編, 第4版, 第1卷, 第248-275頁(1993)。
亦包括EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用，術語「EDG結合劑」係指調節淋巴球再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括但不限於氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抵抗ALL)及/或pentostatin。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括VEGF之彼等化合物、蛋白或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤或其醫藥學上可接受之鹽；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤丁二酸鹽；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme) (RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin™)。
如本文所用，光動力療法係指使用某些稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括使用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物的治療。
如本文所用，Angiostatic類固醇係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質酮(hydrocortisone)、11-α-表氫化皮質醇(epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮(hydroxyprogesterone)、皮質固酮(corticosterone)、去氧皮質固酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松(dexamethasone)。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如膚輕松(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括但不限於植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴介質或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明化合物亦適用作輔助治療化合物用於與諸如抗炎藥物、支氣管擴張藥物或抗組胺藥物之其他藥物組合，尤其用於治療諸如上文所提及之彼等阻塞性或發炎性氣管疾病，例如作為該等藥物之治療活性增效劑或作為減少該等藥物之所需劑量或潛在副作用的方法。本發明化合物可與其他藥物物質以固定醫藥組合物形式混合或其可單獨在其他藥物物質之前、同時或之後投與。因此，本發明包括如上文描述之本發明之化合物與抗炎藥物物質、支氣管擴張藥物物質、抗組胺藥物物質或止咳藥物物質之組合，本發明之該化合物及該藥物物質之醫藥組成相同或不同。
合適的抗炎藥包括類固醇，特定言之糖皮質類固醇，諸如布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫美他松(mometasone furoate)；非類固醇糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑，諸如沙丁胺醇(羥甲叔丁腎上腺素)、間羥異丙腎上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeterol)、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅(formoterol)及其醫藥學上可接受之鹽。合適的支氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合物，特定言之異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽及CHF 4226 (Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
合適的抗組胺藥物物質包括鹽酸西替利嗪(cetirizine)、乙醯胺苯酚、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine)、普魯米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸非索非那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。
本發明化合物與抗炎藥之其他適用組合為與例如以下之趨化介素受體之拮抗劑的彼等組合：CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特定言之CCR-5拮抗劑，諸如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及Takeda拮抗劑，諸如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-氯化銨(TAK-770)。
以編碼序號、屬類或商標名識別之活性化合物之結構可自正版標準概要「摩克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如專利國際(Patents International) (例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。
本發明之化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對於放射線療法展現不佳敏感性之腫瘤。
本發明化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用的形式為本發明化合物及一或多種其他治療化合物的固定組合或交錯或彼此獨立的投與，或固定組合與一或多種其他治療化合物的組合投與。此外或另外，本發明化合物可與化學療法、放射療法、免疫療法、光療法、手術介入或其組合進行組合，尤其用於腫瘤療法。如上文所描述，與其他治療策略之情形下的輔助療法相同，長期療法亦是可能的。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者之狀態之療法，或甚至為化學預防療法(例如對處於風險下之患者)。
彼等額外藥劑可與含本發明化合物之組合物分開投與，作為多次給藥方案之一部分。可替代地，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合成單一組合物。如果作為多次給藥方案的一部分投與，那麼兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。
如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與另一治療劑以單獨的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發明提供一種包含本發明化合物、其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑物質組合產生單一劑型之本發明化合物及其他治療劑(在包含如上文所描述之其他治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明組合物以使得可投與0.01-100 mg/kg體重/天之間的劑量的本發明化合物。
在包含其他治療劑的彼等組合物中，該其他治療劑及本發明化合物可協同作用。因此，此類組合物中其他治療劑之量將小於僅利用該治療劑之單一療法中所需之量。在此類組合物中，可投與劑量介於0.01-1,000 μg/kg體重/天之間的其他治療劑。
存在於本發明之組合物中之一或多種其他治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物投與的量。較佳地，本發明所揭示之組合物中一或多種其他治療劑之量將在佔通常存在於包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中之量的約50%至100%的範圍內。在一些實施例中，一或多種其他治療劑之投與劑量為通常投與該藥劑之量的約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%。如本文所用，片語「通常投與」意謂提供FDA批准之治療劑以根據FDA標籤插頁給藥的量。
本發明化合物或其醫藥組合物亦可併入用於包覆可植入醫療裝置的組合物中，該等可植入醫療裝置諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管。血管內支架例如已用於克服再狹窄(損傷後的血管壁再狹窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者具有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等非所需作用。用本發明化合物包覆之可植入裝置為本發明之另一實施例。 例示性免疫腫瘤學藥劑
在一些實施例中，一或多種其他治療劑為免疫腫瘤學藥劑。如本文中所使用，術語「免疫腫瘤學藥劑」係指有效增強、刺激及/或上調個體之免疫反應的藥劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑與本發明之化合物一起投與在治療癌症方面具有協同作用。
免疫腫瘤學藥劑可為例如小分子藥物、抗體或生物分子或小分子。生物免疫腫瘤學藥劑之實例包括但不限於癌症疫苗、抗體及細胞激素。在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，單株抗體為人源化或人類抗體。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為(i)刺激(包括共刺激)受體之促效劑或(ii) T細胞上抑制(包括共抑制)訊號之拮抗劑，兩者均引起擴大抗原特異性T細胞反應。
某些刺激及抑制分子為免疫球蛋白超家族(IgSF)成員。與共刺激或共抑制受體結合之膜結合配體的一個重要家族為B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1 (PD-L1)、B7-DC (PD-L2)、B7-H2 (ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5 (VISTA)及B7-H6。與共刺激或共抑制受體結合之另一膜結合配體家族為與同源TNF受體家族成員結合之分子之TNF家族，其包括CD40及CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137 (4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制T細胞活化之細胞介素(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF及其他免疫抑制性細胞介素)或刺激T細胞活化，以刺激免疫反應之細胞介素。
在一些實施例中，本發明之化合物與免疫腫瘤學藥劑之組合可刺激T細胞反應。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為：(i)抑制T細胞活化之蛋白質之拮抗劑(例如免疫檢查點抑制劑)，諸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1及TIM-4；或(ii)刺激T細胞活化之蛋白質之促效劑，諸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB (CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3及CD28H。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為NK細胞上之抑制受體的拮抗劑或NK細胞上之活化受體的促效劑。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為KIR之拮抗劑，諸如利瑞魯單抗(lirilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為抑制或耗乏巨噬細胞或單核球之藥劑，包括但不限於CSF-1R拮抗劑，諸如CSF-1R拮抗性抗體，包括RG7155 (WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008 (WO11/140249、WO13169264、WO14/036357)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自連接陽性協同刺激受體之促效劑；經由抑制受體、拮抗劑及一或多種系統地增加抗腫瘤T細胞之頻率的藥劑減弱傳訊之阻斷劑；克服腫瘤微環境內之獨特免疫抑制路徑(例如阻斷抑制性受體接合(例如PD-L1/PD-1相互作用)、耗乏或抑制Treg (例如使用抗CD25單株抗體(例如達利珠單抗)或藉由離體抗CD25珠粒耗乏)、抑制代謝酶，諸如IDO，或逆轉/阻止T細胞能量或耗竭)之藥劑；及在腫瘤位點處觸發先天免疫活化及/或發炎之藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，CTLA-4拮抗劑為拮抗性CTLA-4抗體。在一些實施例中，拮抗CTLA-4抗體為YERVOY (伊匹單抗(ipilimumab))或曲美木單抗(tremelimumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-1拮抗劑。在一些實施例中，PD-1拮抗劑藉由輸注進行投與。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為特異性結合於計劃性死亡-1 (PD-1)受體且抑制PD-1活性之抗體或其抗原結合部分。在一些實施例中，PD-1拮抗劑為拮抗性PD-1抗體。在一些實施例中，拮抗PD-1抗體為OPDIVO (納武利尤單抗(nivolumab))、KEYTRUDA (派姆單抗(pembrolizumab))或MEDI-0680 (AMP-514；WO2012/145493)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑可為皮地利珠單抗(pidilizumab) (CT-011)。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為由融合至IgG1之Fc部分的PD-L2之細胞外域(B7-DC)構成之重組蛋白，稱為AMP-224。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為PD-L1拮抗劑。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑為拮抗性PD-L1抗體。在一些實施例中，PD-L1抗體為MPDL3280A (RG7446；WO2010/077634)、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、BMS-936559 (WO2007/005874)及MSB0010718C (WO2013/79174)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為LAG-3拮抗劑。在一些實施例中，LAG-3拮抗劑為拮抗性LAG-3抗體。在一些實施例中，LAG3抗體為BMS-986016 (WO10/19570、WO14/08218)或IMP-731或IMP-321 (WO08/132601、WO009/44273)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD137 (4-1BB)促效劑。在一些實施例中，CD137 (4-1BB)促效劑為促效性CD137抗體。在一些實施例中，CD137抗體為烏瑞魯單抗或PF-05082566 (WO12/32433)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為GITR促效劑。在一些實施例中，GITR促效劑為促效性GITR抗體。在一些實施例中，GITR抗體為BMS-986153、BMS-986156、TRX-518 (WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166 (WO11/028683)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為吲哚胺(2,3)-二氧酶(IDO)拮抗劑。在一些實施例中，IDO拮抗劑選自epacadostat (INCB024360，Incyte)；因多莫得(indoximod) (NLG-8189，NewLink Genetics Corporation)；卡博替尼(capmanitib) (INC280，Novartis)；GDC-0919 (Genentech/Roche)；PF-06840003 (Pfizer)；BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108 (Phytoceutica)；分解犬尿胺酸之酶(Kynase，Kyn Therapeutics)；及NLG-919 (WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40促效劑。在一些實施例中，OX40促效劑為促效OX40抗體。在一些實施例中，OX40抗體為MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為OX40L拮抗劑。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為拮抗性OX40抗體。在一些實施例中，OX40L拮抗劑為RG-7888 (WO06/029879)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑為促效性CD40抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD40拮抗劑。在一些實施例中，CD40拮抗劑為拮抗性CD40抗體。在一些實施例中，CD40抗體為魯卡木單抗(lucatumumab)或達西珠單抗(dacetuzumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為促效性CD27抗體。在一些實施例中，CD27抗體為瓦里木單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為MGA271 (針對B7H3) (WO11/109400)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阿巴伏單抗(abagovomab)、阿德木單抗(adecatumumab)、阿夫土珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿特珠單抗(atezolimab)、阿維魯單抗(avelumab)、博納吐單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、epacadostat、依帕珠單抗(epratuzumab)、因多莫得、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊特魯單抗(intelumumab)、伊匹單抗、艾薩妥昔單抗(isatuximab)、蘭利珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、納武利尤單抗、奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉他單抗(olatatumab)、派姆單抗、皮地利珠單抗、利妥昔單抗、替西單抗(ticilimumab)、沙馬組單抗(samalizumab)或曲美木單抗。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為免疫刺激劑。舉例而言，阻斷PD-1及PD-L1抑制軸之抗體可釋放活化之腫瘤反應性T細胞，且已在臨床試驗中顯示誘導持久的抗腫瘤反應，增加腫瘤組織結構之數目，包括習知尚未認為對免疫療法敏感之一些腫瘤類型。參見例如Okazaki, T.等人(2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218；Zou等人(2016) Sci. Transl. Med. 8。抗PD-1抗體納武利尤單抗(Opdivo ®，Bristol-Myers Squibb，亦稱為ONO-4538、MDX1106及BMS-936558)已顯示提高在抗血管生成療法期間或之後、之前經歷疾病進展之RCC患者中的總存活率之潛能。
在一些實施例中，免疫調節治療劑特異性地誘導腫瘤細胞之細胞凋亡。可用於本發明中之經批准免疫調節療法包括泊馬度胺(pomalidomide) (Pomalyst®，Celgene)；來那度胺(lenalidomide) (Revlimid®，Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate) (Picato®，LEO Pharma)。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗選自西普魯塞-T (sipuleucel-T) (Provenge®，Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，已批准其用於治療無症狀或極少症狀之轉移性去勢耐藥性(激素難治性) 前列腺癌症；以及拉赫塔里(talimogene laherparepvec) (Imlygic®，BioVex/Amgen，先前稱為T-VEC)，一種批准用於治療黑色素瘤中不可切除之皮膚、皮下及結節病變的經基因修飾之溶瘤病毒療法。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自溶瘤病毒療法，諸如派替德瓦(pexastimogene devacirepvec) (PexaVec/JX-594，SillaJen/以前為Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現GM-CSF的用於肝細胞癌(NCT02562755)及黑色素瘤(NCT00429312)的胸苷激酶-(TK-)缺乏牛痘病毒；派拉瑞普(pelareorep) (Reolysin®，Oncolytics Biotech)，一種在包括大腸直腸癌(NCT01622543)、前列腺癌症(NCT01619813)、頭頸部鱗狀細胞癌(NCT01166542)、胰臟腺癌(NCT00998322)及非小細胞肺癌(NSCLC) (NCT 00861627)之多種癌症中於未經RAS活化之細胞中不複製的呼吸性腸孤兒病毒(呼腸孤病毒)之變體；恩那希瑞(enadenotucirev) (NG-348，PsiOxus，以前稱為ColoAd1)，一種在卵巢癌(NCT02028117)、轉移性或晚期上皮腫瘤(諸如大腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部鱗狀細胞癌及唾液腺癌) (NCT02636036)中的經工程改造以表現對T細胞受體CD3蛋白具有特異性之全長CD80及抗體片段的腺病毒；ONCOS-102 (Targovax/以前為Oncos)，一種黑色素瘤(NCT03003676)及腹膜疾病、大腸直腸癌或卵巢癌(NCT02963831)中經工程改造以表現GM-CSF之腺病毒；GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux GmbH)，在腹膜癌病(NCT01443260)、輸卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中研究的經工程改造以分別表現β-半乳糖苷酶(β-gal)/β葡萄糖醛酸苷酶或β-gal/人類鈉碘同向運輸蛋白(human sodium iodide symporter；hNIS)的牛痘病毒；或CG0070 (Cold Genesys)，一種在膀胱癌(NCT02365818)中經工程改造以表現GM-CSF的腺病毒。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自JX-929 (SillaJen/以前為Jennerex Biotherapeutics)，一種經工程改造以表現胞嘧啶脫胺酶之缺乏TK及牛痘生長因子之牛痘病毒，其能夠將前藥5-氟胞嘧啶轉化成細胞毒性藥物5-氟尿嘧啶；TG01及TG02 (Targovax/以前為Oncos)，靶向難以治療之RAS突變的基於肽之免疫治療劑；及TILT-123 (TILT Biotherapeutics)，一種經工程改造之腺病毒，其稱為：Ad5/3-E2F-δ24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP (ViraTherapeutics)，一種經工程改造以表現淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(LCMV)之醣蛋白(GP)的水泡性口炎病毒(VSV)，其可進一步經工程改造以表現經設計以產生抗原特異性CD8 +T細胞反應之抗原。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為經工程改造以表現嵌合抗原受體或CAR之T細胞。經工程改造以表現此嵌合抗原受體之T細胞稱為CAR-T細胞。
已構築如下CAR，其由可來源於天然配體之結合域、來源於對細胞表面抗原具有特異性之單株抗體的單鏈可變片段(scFv)，與作為T細胞受體(TCR)之功能末端的胞內域，諸如能夠在T淋巴球中產生活化訊號之來自TCR之CD3-ζ傳訊域融合組成。在抗原結合時，此類CAR連接至效應細胞中之內源性傳訊路徑且產生類似於由TCR複合物引發之彼等活化訊號之活化訊號。
舉例而言，在一些實施例中，CAR-T細胞為美國專利8,906,682 (6月；以全文引用之方式併入本文中)中描述之CAR-T細胞之一，該專利揭示經工程改造以包含具有抗原結合域(諸如與CD19結合之域)之胞外域與T細胞抗原受體複合物ζ鏈(諸如CD3ζ)之胞內傳訊域融合的CAR-T細胞。當在T細胞中表現時，CAR能夠基於抗原結合特異性來重新引導抗原識別。在CD19之情況下，抗原表現於惡性B細胞上。當前，在廣泛範圍之適應症中採用CAR-T的超過200個臨床試驗正在進展中。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
在一些實施例中，免疫刺激劑為視黃酸受體相關孤兒受體γ (RORγt)之活化劑。RORγt為在CD4+ (Th17)及CD8+ (Tc17) T細胞之17型效應子集之分化及維持以及表現IL-17之先天性免疫細胞亞群(諸如NK細胞)之分化方面起重要作用的轉錄因子。在一些實施例中，RORγt之活化劑為LYC-55716 (Lycera)，當前正在用於治療實體腫瘤(NCT02929862)之臨床試驗中對其進行評估。
在一些實施例中，免疫刺激劑為鐸樣受體(TLR)之促效劑或活化劑。適合的TLR活化因子包括TLR9之促效劑或活化因子，諸如SD-101 (Dynavax)。SD-101為一種免疫刺激CpG，正對其進行研究以供用於B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤及其他淋巴瘤(NCT02254772)。可用於本發明中之TLR8之促效劑或活化因子包括莫托莫特(motolimod) (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)，正對其進行研究以供用於頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02124850)及卵巢癌(NCT02431559)。
可用於本發明中之其他免疫腫瘤學藥劑包括烏瑞魯單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，一種抗CD137單株抗體；瓦里木單抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一種抗CD27單株抗體；BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗OX40單株抗體；利瑞魯單抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma，Bristol-Myers Squibb)，一種抗KIR單株抗體；莫納珠單抗(IPH2201，Innate Pharma，AstraZeneca)，一種抗NKG2A單株抗體；安德西單抗(andecaliximab) (GS-5745，Gilead Sciences)，一種抗MMP9抗體；MK-4166 (Merck & Co.)，一種抗GITR單株抗體。
在一些實施例中，免疫刺激劑選自埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、米伐木肽(mifamurtide)、鐸樣受體之促效劑或活化劑及RORγt之活化劑。
在一些實施例中，免疫刺激治療劑為重組人介白素15 (rhIL-15)。rhIL-15已在臨床中作為黑色素瘤及腎細胞癌(NCT01021059及NCT01369888)及白血病(NCT02689453)之療法進行測試。在一些實施例中，免疫刺激劑為重組人類介白素12 (rhIL-12)。在一些實施例中，基於IL-15之免疫治療劑為雜二聚體IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune)，一種由內源性IL-15之合成形式與可溶性IL-15結合蛋白IL-15受體α鏈複合構成之融合複合物(IL15:sIL-15RA)，其已在1期臨床試驗中針對黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌及頭頸部鱗狀細胞癌(NCT02452268)進行測試。在一些實施例中，重組人類介白素12 (rhIL-12)為NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.)、NCT02544724或NCT02542124。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自Jerry L. Adams等人, 「Big opportunities for small moleculesin immuno-oncology,」 Cancer Therapy 2015, 第14卷, 第603至622頁中所描述之免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自Jerry L. Adams等人之表1中所描述之實例。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之彼等者的靶向免疫腫瘤學目標的小分子。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為選自Jerry L. Adams等人之表2中列出之彼等者的小分子藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自Peter L. Toogood, 「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents」, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, 第28卷, 第319-329頁中所描述之小分子免疫腫瘤學藥劑，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為靶向如Peter L. Toogood中所描述之路徑的藥劑。
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑選自Sandra L. Ross等人, 「Bispecific T cell engager (BiTE® ) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」, PLoS ONE 12(8): e0183390中所描述之彼等者，該文獻之內容以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為CD19/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體為EGFR/CD3雙特異性抗體構築體。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，釋放誘導旁鄰細胞上細胞間黏附分子1 (ICAM-1)及FAS之上調的細胞介素。在一些實施例中，雙特異性T細胞接合子(BiTE®)抗體構築體活化T細胞，誘導旁鄰細胞溶解。在一些實施例中，旁鄰細胞在實體腫瘤中。在一些實施例中，溶解之旁鄰細胞接近BiTE®活化之T細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含腫瘤相關抗原(TAA)陰性癌細胞。在一些實施例中，旁鄰細胞包含EGFR陰性癌細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為阻斷PD-L1/PD1軸及/或CTLA4之抗體。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為活體外擴增之腫瘤浸潤T細胞。在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為將T細胞與腫瘤相關之表面抗原(TAA)直接連接的雙特異性抗體構築體或嵌合抗原受體(CAR)。 例示性免疫檢查點抑制劑
在一些實施例中，免疫腫瘤學藥劑為如本文所描述之免疫檢查點抑制劑。
如本文所使用之術語「檢查點抑制劑」係關於適用於防止癌細胞避開患者之免疫系統的藥劑。抗腫瘤免疫破壞之主要機制中之一者稱為「T細胞耗竭」，其由長期暴露於引起抑制受體之上調的抗原引起。此等抑制性受體用作免疫檢查點以便防止不受控制之免疫反應。
PD-1以及諸如細胞毒性T淋巴球抗原4 (CTLA-4)、B及T淋巴球衰減因子(BTLA；CD272)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (Tim-3)、淋巴球活化基因-3 (Lag-3；CD223)及其他受體之共抑制受體常常被稱作檢查點調節因子。其充當允許細胞外資訊指示細胞週期進程及其他細胞內傳訊過程是否將繼續的分子「守門因子(gatekeeper)」。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為抗PD-1抗體。PD-1與計劃性細胞死亡1受體(PD-1)結合以預防受體與抑制性配體PDL-1結合，因此超越腫瘤抑制宿主抗腫瘤免疫反應之能力。
在一個態樣中，檢查點抑制劑為生物治療劑或小分子。在另一態樣中，檢查點抑制劑為單株抗體、人源化抗體、完全人類抗體、融合蛋白或其組合。在另一態樣中，檢查點抑制劑抑制選自以下之檢查點蛋白質：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一額外態樣中，檢查點抑制劑與選自以下之檢查點蛋白之配體相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配體或其組合。在一態樣中，檢查點抑制劑為免疫刺激劑、T細胞生長因子、介白素、抗體、疫苗或其組合。在另一態樣中介白素為IL-7或IL-15。在一特定態樣中，介白素為糖基化IL-7。在一額外態樣中，疫苗為樹突狀細胞(DC)疫苗。
檢查點抑制劑包括以統計學上顯著之方式阻斷或抑制免疫系統之抑制路徑的任何藥劑。該等抑制劑可包括小分子抑制劑或可包括結合於及阻斷或抑制免疫檢查點受體之抗體或其抗原結合片段，或結合於及阻斷或抑制免疫檢查點受體配體之抗體。可靶向以進行阻斷或抑制的說明性檢查點分子包括但不限於CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4 (屬於分子之CD2家族且表現於所有NK、γδ及記憶CD8 +(αβ) T細胞上)、CD160 (亦被稱作BY55)、CGEN-15049、CHK 1及CHK2激酶、A2aR及各種B-7家族配體。B7家族配體包括但不限於B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6及B7-H7。檢查點抑制劑包括抗體或其抗原結合片段、其他結合蛋白、生物治療劑或小分子，其結合且阻斷或抑制以下中之一或多者之活性：CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160及CGEN-15049。說明性免疫檢查點抑制劑包括曲美木單抗(CTLA-4阻斷抗體)、抗OX40、PD-Ll單株抗體(抗B7-Hl；MEDI4736)、MK-3475 (PD-1阻斷劑)、納武利尤單抗(抗PDl抗體)、CT-011 (抗PDl抗體)、BY55單株抗體、AMP224 (抗PDLl抗體)、BMS-936559 (抗PDLl抗體)、MPLDL3280A (抗PDLl抗體)、MSB0010718C (抗PDLl抗體)及伊匹單抗(抗CTLA-4檢查點抑制劑)。檢查點蛋白配體包括但不限於PD-Ll、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86及TIM-3。
在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑選自PD-1拮抗劑、PD-L1拮抗劑及CTLA-4拮抗劑。在一些實施例中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群：納武利尤單抗(Opdivo®)、伊匹單抗(Yervoy®)及派姆單抗(Keytruda®)。在一些實施例中，檢查點抑制劑選自以下：納武利尤單抗(抗PD-1抗體，Opdivo®，Bristol-Myers Squibb)；派姆單抗(抗PD-1抗體，Keytruda®，Merck)；伊匹單抗(抗-CTLA-4抗體，Yervoy®，Bristol-Myers Squibb)；德瓦魯單抗(抗PD-L1抗體，Imfinzi®，AstraZeneca)；及阿替利珠單抗(atezolizumab) (抗PD-L1抗體，Tecentriq®，Genentech)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑選自由以下組成之群：蘭利珠單抗(lambrolizumab) (MK-3475)、納武利尤單抗(BMS-936558)、皮地利珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹單抗、利利單抗(lirlumab)、IPH2101、派姆單抗(Keytruda®)及曲美木單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為：REGN2810 (Regeneron)，一種在患有基底細胞癌(NCT03132636)、NSCLC (NCT03088540)、皮膚鱗狀細胞癌(NCT02760498)、淋巴瘤(NCT02651662)及黑色素瘤(NCT03002376)之患者中測試之抗PD-1抗體；皮地利珠單抗(CureTech)，亦稱為CT-011，一種在臨床試驗中用於彌漫性大型B細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤之與PD-1結合之抗體；阿維魯單抗(Bavencio®，Pfizer/Merck KGaA)，亦稱為MSB0010718C)，一種臨床試驗中用於非小細胞肺癌、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、實體腫瘤、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸癌及胃癌之全人類IgG1 抗PD-L1抗體；或PDR001 (Novartis)，一種在臨床試驗中用於非小細胞肺癌、黑色素瘤、三陰性乳癌及晚期或轉移性實體腫瘤的與PD-1結合的抑制性抗體。曲美木單抗(CP-675,206；Astrazeneca)為已在針對多種適應症之臨床試驗中進行研究的針對CTLA-4之完全人類單株抗體，該等適應症包括：間皮瘤、大腸直腸癌、腎癌、乳癌、肺癌及非小細胞肺癌、胰管腺癌、胰臟癌、生殖細胞癌、頭頸部鱗狀細胞癌、肝細胞癌、前列腺癌症、子宮內膜癌、肝臟中之轉移性癌症、肝癌、大B細胞淋巴瘤、卵巢癌、子宮頸癌、轉移性多形性甲狀腺癌、尿道上皮癌、輸卵管癌、多發性骨髓瘤、膀胱癌、軟組織肉瘤及黑色素瘤。AGEN-1884 (Agenus)為在針對晚期實體腫瘤(NCT02694822)之1期臨床試驗中進行研究的抗CTLA4抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為含有蛋白質-3之T細胞免疫球蛋白黏蛋白(TIM-3)之抑制劑。本發明中可用之TIM-3抑制劑包括TSR-022、LY3321367及MBG453。TSR-022 (Tesaro)為在實體腫瘤(NCT02817633)中研究之抗TIM-3抗體。LY3321367 (Eli Lilly)為在實體腫瘤(NCT03099109)中進行研究之抗TIM-3抗體。MBG453 (Novartis)為在晚期惡性病(NCT02608268)中進行研究之抗TIM-3抗體。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體或TIGIT (一種在某些T細胞及NK細胞上之免疫受體)的抑制劑。可用於本發明中之TIGIT抑制劑包括BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗TIGIT單株抗體(NCT02913313)；OMP-313M32 (Oncomed)；以及TIGIT單株抗體(NCT03119428)。
在一些實施例中，檢查點抑制劑為淋巴球活化基因-3 (LAG-3)之抑制劑。可用於本發明中之LAG-3抑制劑包括BMS-986016及REGN3767以及IMP321。在神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中正在研究BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb)，一種抗LAG-3抗體。REGN3767 (Regeneron)亦為抗LAG-3抗體，且在惡性病(NCT03005782)中進行研究。IMP321 (Immutep S.A.)為LAG-3-Ig融合蛋白，在黑色素瘤(NCT02676869)、腺癌(NCT02614833)及轉移性乳癌(NCT00349934)中進行研究。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括OX40促效劑。在臨床試驗中進行研究之OX40促效劑包括：PF-04518600/PF-8600 (Pfizer)，一種轉移性腎癌(NCT03092856)及晚期癌症及贅瘤(NCT02554812；NCT05082566)中之促效性抗OX40抗體；GSK3174998 (Merck)，一種1期癌症試驗(NCT02528357)中之促效性抗OX40抗體；MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca)，一種晚期實體腫瘤(NCT02318394及NCT02705482)中之促效性抗OX40抗體；MEDI6469，一種患有大腸直腸癌(NCT02559024)、乳癌(NCT01862900)、頭頸癌(NCT02274155)及轉移性前列腺癌症(NCT01303705)之患者中的促效性抗OX40抗體(Medimmune/AstraZeneca)；以及BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb)，一種晚期癌症(NCT02737475)中之促效性抗OX40抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD137 (亦稱為4-1BB)促效劑。臨床試驗中研究的CD137促效劑包括：烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566, Pfizer)，一種彌漫性大型B細胞淋巴瘤(NCT02951156)中及晚期癌症及腫瘤(NCT02554812及NCT05082566)中之促效抗CD137抗體；烏瑞魯單抗(urelumab) (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb)，一種黑色素瘤及皮膚癌(NCT02652455)以及神經膠母細胞瘤及神經膠質肉瘤(NCT02658981)中之促效抗CD137抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD27促效劑。臨床試驗中進行研究之CD27促效劑包括：瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127, Celldex Therapeutics)，一種頭頸部鱗狀細胞癌、卵巢癌瘤、大腸直腸癌、腎細胞癌及神經膠母細胞瘤(NCT02335918)、淋巴瘤(NCT01460134)以及神經膠質瘤及星形細胞瘤(NCT02924038)中之促效抗CD27抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)促效劑。臨床試驗中進行研究之GITR促效劑包括：TRX518 (Leap Therapeutics)，一種惡性黑色素瘤及其他惡性實體腫瘤(NCT01239134及NCT02628574)中之促效性抗GITR抗體；GWN323 (Novartis)，一種實體腫瘤及淋巴瘤(NCT 02740270)中之促效性抗GITR抗體；INCAGN01876 (Incyte/Agenus)，一種晚期癌症(NCT02697591及NCT03126110)中之促效性抗GITR抗體；MK-4166 (Merck)，一種實體腫瘤(NCT02132754)中之促效性抗GITR抗體；及MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca)，一種晚期實體腫瘤(NCT02583165)中之具有人類IgG1 Fc域之促效性六聚GITR-配體分子。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括誘導性T細胞共刺激劑(ICOS，亦稱為CD278)促效劑。臨床試驗中進行研究之ICOS促效劑包括：MEDI-570 (Medimmune)，一種淋巴瘤(NCT02520791)中之促效抗ICOS抗體；GSK3359609 (Merck)，一種1期(NCT02723955)中之促效抗ICOS抗體；JTX-2011 (Jounce Therapeutics)，一種1期(NCT02904226)中之促效抗ICOS抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括殺手IgG樣受體(KIR)抑制劑。臨床試驗中進行研究之KIR抑制劑包括：利瑞魯單抗(IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，一種白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多發性骨髓瘤(NCT02252263)及淋巴瘤(NCT01592370)中之抗KIR抗體；骨髓瘤(NCT01222286及NCT01217203)中之IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma)；以及IPH4102 (Innate Pharma)，一種淋巴瘤(NCT02593045)中之與長胞質尾區之三個域結合的抗KIR抗體(KIR3DL2)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD47與訊號調節蛋白α (SIRPa)之間的相互作用之CD47抑制劑。臨床試驗中進行研究之CD47/SIRPa抑制劑包括：ALX-148 (Alexo Therapeutics)，一種1期(NCT03013218)中與CD47結合且防止CD47/SIRPa介導之傳訊的(SIRPa)之拮抗性變體；TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics)，一種1期臨床試驗(NCT02890368及NCT02663518)中的藉由連接SIRPa之CD47結合域之N端與人類IgG1之Fc域而產生、藉由結合人類CD47而起作用且預防其遞送其「不許吞噬(do not eat)」訊號至巨噬細胞的可溶性重組融合蛋白；CC-90002 (Celgene)，一種白血病(NCT02641002)中之抗CD47抗體；以及大腸直腸贅瘤及實體腫瘤(NCT02953782)、急性骨髓白血病(NCT02678338)以及淋巴瘤(NCT02953509)中之Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CD73抑制劑。在臨床試驗中進行研究之CD73抑制劑包括MEDI9447 (Medimmune)，一種實體腫瘤(NCT02503774)中之抗CD73抗體；及BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb)，一種實體腫瘤(NCT02754141)中之抗CD73抗體。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括干擾素基因蛋白刺激劑(STING，亦稱為跨膜蛋白173或TMEM173)之促效劑。臨床試驗中進行研究之STING的促效劑包括：MK-1454 (Merck)，一種淋巴瘤(NCT03010176)中之促效性合成環狀二核苷酸；及ADU-S100 (MIW815，Aduro Biotech/Novartis)，一種1期(NCT02675439及NCT03172936)中之促效性合成環狀二核苷酸。
在一些實施例中，MK23抑制/降解可顯著增強CDN誘導之STING傳訊及抗腫瘤免疫性(Pei等人, Can. Lett.2019, 450:110)。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括CSF1R抑制劑。臨床試驗中進行研究之CSF1R抑制劑包括：吡昔替尼(pexidartinib) (PLX3397, Plexxikon)，一種大腸直腸癌、胰臟癌、轉移性及晚期癌症(NCT02777710)以及黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃腸基質瘤(GIST)及卵巢癌(NCT02452424)中之CSF1R小分子抑制劑；及IMC-CS4 (LY3022855, Lilly)，一種胰臟癌(NCT03153410)、黑色素瘤(NCT03101254)及實體腫瘤(NCT02718911)中之抗CSF-1R抗體；以及BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-羥基環己基胺基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺，Novartis)，一種晚期實體腫瘤(NCT02829723)中之CSF1R之口服有效抑制劑。
可用於本發明中之檢查點抑制劑包括NKG2A受體抑制劑。臨床試驗中進行研究之NKG2A受體抑制劑包括莫納珠單抗(monalizumab) (IPH2201，Innate Pharma)，一種頭頸贅瘤(NCT02643550)及慢性淋巴球性白血病(NCT02557516)中之抗NKG2A抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係選自納武利尤單抗、派姆單抗、伊匹單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、阿特珠單抗或皮地利珠單抗。 範例 通用合成方法
以下實例意欲說明本發明，且不應解釋為對其進行限制。溫度以攝氏度為單位給出。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓下，較佳在約15 mm Hg與100 mm Hg之間(= 20-133毫巴)進行。終產物、中間物及起始物質之結構藉由標準分析方法(例如微量分析)及光譜特徵(例如MS、IR、NMR)來確定。所使用之縮寫為此項技術中習知之彼等者。
用於合成本發明化合物之所有起始材料、建構嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售可得的，或可藉由一般熟習此項技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, 第21卷)來製備。此外，本發明化合物可藉由如以下實例中所示之一般熟習此項技術者已知的有機合成方法來產生。
除非另外說明，否則所有反應均在氮氣或氬氣下進行。
質子NMR ( 1H NMR)係在氘化溶劑中進行。在本文中所揭示之某些化合物中，一或多個 1H位移重疊，伴隨殘餘蛋白溶劑訊號；此等訊號未報導於下文所提供之實驗中。
分析儀器表：
LCMS Shimadzu UFLC MS：LCMS-2020 Agilent Technologies 1200系列MS：Agilent Technologies 6110 Agilent Technologies 1200系列MS：LC/MSD VL
NMR  BRUKER AVANCE III/400；頻率(MHz) 400.13；核：1H；瞬變數目：8
製備型HPLC  Gilson GX-281系統：儀器GX-A、GX-B、GX-C、GX-D、GX-E、GX-F、GX-G及GX-H
GCMS SHIMADZU GCMS-QP2010 Ultra
分析型cSFC Agilent Technologies 1290 Infinity
製備型cSFC Waters SFC Prep 80
對於酸性LCMS資料：在配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve，得到MH +]且配備有Chromolith Flash RP-18e 25×2.0 mm，用0.0375體積% TFA/水(溶劑A)及0.01875體積% TFA/乙腈(溶劑B)溶離之Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS2020上記錄LCMS。在連接有Agilent 6120 Mass偵測器之Agilent 1290 Infinity RRLC上記錄其他LCMS。所使用之管柱為BEH C18 50×2.1 mm，1.7微米。管柱流速為0.55 ml/min，且使用移動相(A) 2 mM乙酸銨於/0.1%甲酸+水及(B) 0.1%甲酸/乙腈。
對於鹼性LCMS資料：在Agilent 1200系列LC/MSD或Shimadzu LCMS 2020上記錄LCMS，其配備有電噴霧電離及四極MS偵測器[ES+ve得到MH +]且配備有裝填有5 mm C18塗佈之矽膠的Xbridge C18，2.1×50 mm管柱或裝填有5 mm C18塗佈之矽膠的Kinetex EVO C18 2.1×30 mm管柱，用0.05體積% NH 3·H 2O/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離。
HPLC分析方法：在X Bridge C18 150×4.6 mm，5微米上進行HPLC。管柱流速為1.0 ml/min且使用移動相(A) 0.1%氨水及(B) 0.1%氨水/乙腈。
製備型HPLC分析方法：在Shimadzu LC-20AP及UV偵測器上純化化合物。使用之管柱為X-BRIDGE C18 (250×19) mm，5μ。管柱流速為16.0 ml/min。使用移動相(A) 0.1%甲酸/水及(B)乙腈，鹼性方法使用(A) 5 mM碳酸氫銨+ 0.1% NH 3/水及(B)乙腈或(A) 0.1%氫氧化銨/水及(B)乙腈。在202 nm及254 nm下記錄UV光譜。
NMR方法：在Bruker Ultra Shield Advance 400 MHz/5 mm探針(BBFO)上記錄1H NMR光譜。化學位移係以百萬分率為單位報導。 中間物：
2'-(2-氯嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物A)
Figure 02_image2060
步驟1 - 2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶。在N 2氛圍下，在25℃向2,4-二氯嘧啶(10 g，67.1 mmol)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(26.7 g，73.8 mmol，24.9 mL，CAS號97674-02-7)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(3.77 g，5.37 mmol)。在80℃攪拌反應物3小時。完成後，反應混合物用KF (10 g)淬滅，且在25℃攪拌混合物1小時。接著過濾混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(11 g，89%產率)。LC-MS (ESI +) m/z185.1. (M+H)。
步驟2 - 2-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮。在25℃，向2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(5.00 g，27.1 mmol)於THF (40 mL)及H 2O (16 mL)中之溶液中添加NBS (5.30 g，29.8 mmol)，接著在25℃攪拌混合物4小時。完成後，反應混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(30×3 mL)萃取。萃取物用鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(7 g)。LC-MS (ESI +) m/z236.9. (M+H) +。
步驟3 - 2'-(2-氯嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。在25℃，向5-氮雜螺[2.5]辛烷-6,8-二酮(4.43 g，31.9 mmol)及2-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮(5 g，21.2 mmol)於EtOH (80 mL)中之溶液中添加NH 4OAc (16.4 g，212 mmol)，接著在25℃攪拌混合物1小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM:MeOH =20/1至10/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3 g，41%產率)。LC-MS (ESI +) m/z275.1. (M+H) +。
2'-(2-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物B)
Figure 02_image2062
步驟1 - 4-(3-氟-4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將2-(2-氯嘧啶-4-基)螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環丙烷]-4-酮(300 mg，1.09 mmol，中間物A)、4-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(532 mg，1.31 mmol，CAS號1146950-53-9)、Cs 2CO 3(711 mg，2.18 mmol)及1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(106 mg，109 μmol，CAS號1814936-54-3)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (FA條件)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，78%產率，FA)。LC-MS (ESI +) m/z519.1 (M+H) +。
步驟2 - 2'-(2-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。向4-[3-氟-4-[4-(4-側氧基螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環丙烷]-2-基)嘧啶-2-基]苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.06 mmol，FA)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.52 mL)。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z419.1 (M+H) +。
三氟甲磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶酯] (中間物C)
Figure 02_image2064
步驟1 - 5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸。在-5℃，向2-胺基戊二酸(210 g，1.43 mol，CAS號617-65-2)於H 2O (800 mL)及HCl (12 M，210 mL)中之溶液中添加NaNO 2(147 g，2.13 mol)於H 2O (400 mL)中之溶液。在15℃攪拌混合物12小時。完成後，將混合物濃縮且接著溶解於EA (500 mL)中，且過濾並用EA (3×100 mL)洗滌。濾液及經洗滌溶液經Na 2SO 4乾燥、過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 g，粗物質)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 6.43 (s, 1H), 5.02 - 4.95 (m, 1H), 2.67 - 2.38 (m, 4H)。
步驟2 - N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-四氫呋喃-2-甲醯胺。在0℃向5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸(120 g，922 mmol)中緩慢添加SOCl 2(246 g，2.07 mol)。在85℃攪拌混合物3小時，且接著在15℃攪拌混合物6小時。將混合物真空濃縮。在N 2下，在0℃將殘餘物溶解於無水DCM (1 L)中。此後，添加Et 3N (187 g，1.84 mol)及4-甲氧基苯甲胺(101 g，738 mmol)於DCM (400 mL)中之溶液，接著在15℃攪拌混合物3小時。完成後，添加水(600 mL)，且混合物用DCM (3×300 mL)萃取。經合併之有機相用0.5 M HCl (500 mL)、鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。將濾液真空濃縮，且殘餘物藉由急驟矽膠層析(PE:EA = 1:1)來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(138 g，60%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.22 - 7.20 (d, J= 8.0, 1H), 6.89 - 6.87 (d, J= 8.0, 1H), 4.90 - 4.86 (m, 1H), 4.47 - 4.4.36 (m, 2H) 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.38 (m, 1H); LC-MS (ESI +) m/z272.0 (M+Na) +。
步驟3 - 3-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮。使N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-側氧基-四氫呋喃-2-甲醯胺(138 g，553 mmol)於無水THF (1500 mL)中之溶液冷卻至-78℃。接著，在氮氣氛圍下在-78℃緩慢地逐滴添加t-BuOK (62.7 g，559 mmol)於無水THF (1000 mL)中之溶液。在-40℃攪拌所得反應混合物1小時。完成後，反應混合物用飽和NH 4Cl溶液(100 mL)淬滅。混合物用乙酸乙酯(3 × 1500 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(PE:EA = 1:1)純化，得到呈白色固體之標題化合物(128 g，產率92%)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (dq, J= 4.8, 13.1 Hz, 1H)。
步驟4 - 三氟甲磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶酯]。在0℃，向3-羥基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(43.0 g，173 mmol)及吡啶(27.3 g，345 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲磺酸三氟甲基磺醯酯(73.0 g，258 mmol)。在N 2下在-10℃攪拌混合物1.5小時。完成後，將混合物真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE:EA = 20:1/8:1)純化，得到呈淺黃色膠狀之標題化合物(45.0 g，68%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.36 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。
5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(中間物D)
Figure 02_image2066
步驟1 - 5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺。將4-溴-2-氟-1-硝基-苯(230 g，1.05 mol，CAS號321-23-3)添加至甲胺於四氫呋喃中之溶液(2 M，1.51 L)中。在15℃攪拌混合物10分鐘。完成後，混合物用H 2O (250 mL)稀釋且用EtOAc (3×300 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(200 g，83%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 2.95 (d, J= 4.8 Hz, 3H)。
步驟2 - 4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺。向5-溴-N-甲基-2-硝基-苯胺(200 g，865 mmol)於EtOAc (1 L)及H 2O (500 mL)中之混合物中添加AcOH (1.00 L)。使混合物升溫至50℃，且接著將Fe (174 g，3.11 mol)添加至反應混合物中。此後，在80℃攪拌反應混合物6小時。完成後，經由矽藻土過濾混合物。真空濃縮濾液，且殘餘物用H 2O (250 mL)稀釋並用EtOAc (3×300 mL)萃取。經合併之有機層用NaHCO 3水溶液及鹽水(300 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急驟矽膠層析來純化，得到呈黑色油狀之標題化合物(130 g，75%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.55 - 6.52 (m, 1H), 6.48 - 6.45 (m, 1H), 6.43 - 6.42 (m, 1H), 4.89 - 4.88 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.70 (d, J= 4.0 Hz, 3H)。
步驟3 - 5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮。向4-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(110 g，547 mmol)於CH 3CN (1.3 L)中之溶液中添加CDI (177 g，1.09 mol)。在N 2下在80℃攪拌混合物6小時。完成後，將混合物真空濃縮。混合物用H 2O (1.0 L)稀釋且過濾。濾餅用水(3×200 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(106 g，85%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H)。
3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物E)
Figure 02_image2068
步驟1 - 3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6 -二酮。在0℃，向5-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(4.90 g，21.6 mmol，中間物D)於THF (300 mL)中之溶液中添加t-BuOK (3.63 g，32.3 mmol)。在N 2下在0-10℃攪拌混合物1小時。接著，在0-10℃，經30分鐘，將三氟甲磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶酯] (9.87 g，25.9 mmol，中間物C)於THF (100 mL)中之溶液添加至反應混合物中。在N 2下在0-10℃攪拌混合物30分鐘。在0-10℃，將額外三氟甲磺酸[1-[(4 -甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶酯] (2.47 g，6.47 mmol)於THF (20 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。接著在N 2下在0-10℃再攪拌混合物30分鐘。完成後，反應物用水(400 mL)淬滅且用EA (3×200 mL)萃取。真空濃縮經合併之有機層。殘餘物用EA (80 mL)濕磨，且過濾。收集濾餅且真空乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(6.70 g，67%產率)。亦真空濃縮濾液，且殘餘物藉由管柱層析純化，得到另一批次之呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.80 g，18%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 7.47 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.55 - 5.51 (m, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m, 1H)。
步驟2 - 3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。在室溫(15℃)，向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(8.50 g，18.6 mmol)於甲苯(50 mL)中之混合物中添加甲磺酸(33.8 g，351 mmol，25 mL)。在120℃攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。將殘餘物倒入冰/水(200 mL)中且用EA (3×100 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物用EA (80 mL)濕磨，且過濾。收集濾餅且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(4.20 g，67%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 11.12 (s, 1H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.03 - 1.99 (m, 1H)。
3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吖呾(中間物F)
Figure 02_image2070
向吖呾-3-基甲醇(3.3 g，26.7 mmol，HCl)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TBSCl (4.23 g，28.0 mmol，3.44 mL)及TEA (8.11 g，80.1 mmol，11.2 mL)。在20℃攪拌混合物12小時。完成後，混合物用H 2O (30 mL)淬滅，用DCM (30 mL×3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(5.5 g)。LC-MS (ESI +) m/z202.2 (M+H) +。
1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吖呾-3-甲醛(中間物G)
Figure 02_image2072
步驟1 - 3-(5-(3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吖呾-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2 g，5.91 mmol，中間物E)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加吖呾-3-基甲氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.79 g，8.87 mmol，中間物F)、4Å分子篩(2 g)及LiHMDS (1 M，29.6 mL)。混合物用N 2吹掃三次，且接著添加RuPhos (276 mg，591 μmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(459 mg，591 μmol)，且再次用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物1小時。完成後，混合物用FA淬滅直至pH=6，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至DCM:EtOAc = 1:2)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2.3 g，81%產率)。LC-MS (ESI +) m/z459.3 (M+H) +。
步驟2 - 3-(5-(3-(羥甲基)吖呾-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-[5-[3-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]吖呾-1-基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(2.3 g，5.01 mmol)於DMSO (4 mL)及THF (12 mL)中之溶液中添加CsF (1.52 g，10.0 mmol，370 μL)。在40℃攪拌混合物12小時。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=0/1至MeCN/DCM=1/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1 g，62%產率)。LC-MS (ESI +) m/z344.8 (M+H) +。
步驟3 - 1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吖呾-3-甲醛。向3-[5-[3-(羥甲基)吖呾-1-基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，871 μmol) 於DCM (2 mL)及DMSO (1 mL) 中之溶液中添加4Å分子篩(300 mg)。接著，在0℃添加NMO (204 mg，1.75 mmol)及氧離子基(三側氧基)釕;四丙銨(122 mg，348μmol)，且在20℃攪拌混合物15 min。完成後，過濾混合物且用THF (20 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到呈深色液體之標題化合物(230 mg)之DMSO溶液。LC-MS (ESI +) m/z360.1 (M+18) +。
2'-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物H)
Figure 02_image2074
步驟1 - 4-(4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向2'-(2-氯嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(1.5 g，5.46 mmol，中間物A)及4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.12 g，5.46 mmol，CAS號70478-90-1於二㗁烷(15 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2.26 g，16.4 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(400 mg，546 μmol)。接著，在80℃攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至DCM:MeOH=10/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，18%產率)。LC-MS (ESI +) m/z501.3. (M+H) +。
步驟2 - 2'-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。在25℃，向2'-(2-(4-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(100 mg，200 μmol) 於DCM (8 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)，接著在25℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z401.2. (M+H) +。
4-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物I)
Figure 02_image2076
步驟1 - 4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向3-溴-6-氟-2-甲基-吡啶(5 g，26.3 mmol，CAS號375368-83-5)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4.90 g，26.3 mmol)於DMSO (100 mL)中之溶液中添加DIEA (6.80 g，52.6 mmol)。接著在120℃攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物，且減壓濃縮濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.7 g)。LC-MS (ESI +) m/z357.9 (M+H) +。
步驟2 - 4-(6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-(5-溴-6-甲基-2-吡啶基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3 g，8.42 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(4.28 g，16.8 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(616 mg，842 μmol)、KOAc (2.48 g，25.3 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(60 mL×3)萃取。經合併之有機相用120 mL鹽水(40 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.3 g，36%產率)。LC-MS (ESI +) m/z404.2(M+H) +。
(15R)-15-甲基-5-(6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(中間物J)
Figure 02_image2078
步驟1 - (R)-4-(5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(400 mg，1.26 mmol，中間物N)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(735 mg，1.89 mmol，CAS號496786-98-2)、Pd(dppf)Cl 2(92.1 mg，156 μmol)及K 2CO 3(522 mg，3.78 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。反應混合物用H 2O (5 mL)稀釋且用EA (5 mL × 3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM:MeOH = 10:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(550 mg，72%產率)。LC-MS (ESI +) m/z545.4 (M+H) +。
步驟2 - (R)-10-甲基-3-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向4-[5-[(15R)-15-甲基-13-側氧基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.02,7.012,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-5-基]-2-吡啶基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，459 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)，接著在25℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg)。LC-MS (ESI +) m/z445.4 (M+H) +。
2'-(2-氯嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物K)
Figure 02_image2080
向7-氮雜螺[4.5]癸烷-8,10-二酮(1.42 g，8.49 mmol，中間物Z)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加2-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮(3 g，12.7 mmol，經由中間物A之步驟1-2合成)、DABCO (953 mg，8.49 mmol，934 μL)及NH 4OAc (9.82 g，127 mmol)。在50℃攪拌混合物1小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (40 mL)淬滅，且接著用EA (50 mL × 4)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 0/1至DCM:MeOH = 20:1)純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(600 mg，15%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 303.1 (M+H) +。
2'-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物L)
Figure 02_image2082
步驟1 - 4-(4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向2-(2-氯嘧啶-4-基)螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環戊烷]-4-酮(200 mg，661 μmol，中間物K)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(308 mg，793 μmol，CAS號470478-90-1)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(64.3 mg，66.1 μmol)及Cs 2CO 3(430 mg，1.32 mmol)。在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 5/1至DCM:MeOH = 20:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，47%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 529.2 (M+H) +。
步驟2 - 2'-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。向4-[4-[4-(4-側氧基螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環戊烷]-2-基)嘧啶-2-基]苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，378 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，94.6 μL)。在25℃攪拌反應物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到標題化合物。LC-MS (ESI +) m/z 429.0 (M+H) +。
2'-(2-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物M)
Figure 02_image2084
步驟1 - 4-(3-氟-4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向2'-(2-氯嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(300 mg，991 μmol，中間物K)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(483 mg，1.19 mmol，CAS號1146950-53-9)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(96.4 mg，99.1 μmol)及Cs 2CO 3(646 mg，1.98 mmol)。在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至DCM:MeOH = 20/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(280 mg，37%產率)。LC-MS (ESI +) m/z547.2 (M+H) +。
步驟2 - 2'-(2-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。向4-(3-氟-4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(280 mg，512 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)。在25℃攪拌反應物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(200 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z447.2 (M+H) +。
(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物N)
Figure 02_image2086
步驟1 - 1-胺基噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯。向6-溴喹啉-5-甲腈(500 mg，2.15 mmol，CAS號1188365-70-9)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaOMe (5 M，858 μL)及2-巰基乙酸甲酯(455 mg，4.29 mmol，389 μL)。在90℃攪拌混合物12小時。完成後，減壓濃縮混合物，接著用水(5 mL)稀釋且過濾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg)。LC-MS (ESI +) m/z259.1 (M+H) +。
步驟2 - (R)-1-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯。向1-胺基噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(10 g，38.7 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加NaH (1.55 g，38.7 mmol，於礦物油中之60%分散液)。在0℃攪拌混合物0.5小時。接著添加(R)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸三級丁酯2,2-二氧化物(10.1 g，42.6 mmol，CAS號454248-53-4)，且在0℃攪拌混合物0.5小時。完成後，混合物用0.5 M HCl溶液(500 mL)淬滅。接著，將Na 2CO 3水溶液添加至混合物中直至pH=8且形成固體。過濾固體且乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(8 g)。LC-MS (ESI +) m/z416.4 (M+H) +。
步驟3 - (R)-1-((2-胺基丙基)胺基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯。向(R)-1-((2-((三級丁氧基羰基)胺基)丙基)胺基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(10 g，24.1 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，25 mL)。在20℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾混合物，且用DCM (100 mL)洗滌濾餅。接著減壓乾燥固體，得到呈棕色固體狀之標題化合物(8.3 g)。LC-MS (ESI +) m/z316.1 (M+H) +。
步驟4 - (R)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-1-((2-胺基丙基)胺基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(8.3 g，18.6 mmol，HCl鹽)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加DBU (14.2 g，93.2 mmol)。在70℃攪拌混合物12小時。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。接著添加1M HCl溶液直至pH ＜5，隨後添加NaHCO 3水溶液直至pH=8，接著混合物用DCM (100 mL×3)萃取且用H 2O (100 mL)洗滌。減壓濃縮有機相，得到呈棕色固體狀之標題化合物(4.8 g)。LC-MS (ESI +) m/z283.9 (M+H) +。
步驟5 - (R)-10-甲基-8-側氧基-10,11-二氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-9,12-二甲酸二-三級丁酯。向(R)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(4.8 g，14.1 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中添加DMAP (0.5 g，4.09 mmol)及TEA (4.27 g，42.2 mmol，5.87 mL)。在25℃攪拌混合物0.2小時，接著添加Boc 2O (12.3 g，56.2 mmol，12.9 mL)，且在25℃攪拌混合物3.8小時。完成後，混合物用H 2O (100 mL)洗滌，接著減壓濃縮有機層，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(7 g)。LC-MS (ESI +) m/z484.3 (M+H) +。
步驟6 - (R)-9,12-雙(三級丁氧基羰基)-10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉4-氧化物。在0℃，向(R)-10-甲基-8-側氧基-10,11-二氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-9,12-二甲酸二-三級丁酯(7 g，11.6 mmol)於DCM (200 mL)中之溶液中緩慢添加m-CPBA (3 g，17.4 mmol)。接著，在30℃攪拌混合物3小時。完成後，混合物用H 2O (100 mL)洗滌，接著用NaHCO 3溶液(100 mL×3)洗滌。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮溶液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.4 g)。LC-MS (ESI +) m/z500.0 (M+H) +。
步驟7 - (R)-3-氯-10-甲基-8-側氧基-10,11-二氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-9,12-二甲酸二-三級丁酯。在0℃，向(R)-9,12-雙(三級丁氧基羰基)-10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉4-氧化物(10),2,4,6,8,12(18)-六烯-14,17-二甲酸酯(3 g，5.40 mmol)於DMF (70 mL)中之溶液中逐滴添加(COCl) 2(1.03 g，8.11 mmol)。在20℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓移除(COCl) 2，接著用H 2O (200 mL)稀釋，且在20℃攪拌10 min，直至形成固體。過濾混合物，得到濾餅，用H 2O洗滌，接著乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.2 g)。LC-MS (ESI +) m/z518.2 (M+H) +。
步驟8 - (R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-3-氯-10-甲基-8-側氧基-10,11-二氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-9,12-二甲酸二-三級丁酯(1.99 g，3.85 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加TFA (15.4 g，135 mmol，10 mL)。在20℃攪拌混合物3小時。完成後，減壓濃縮混合物且用NaHCO 3溶液淬滅直至pH=8。接著混合物用DCM (100 mL×3)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1 g)。LC-MS (ESI +) m/z318.0 (M+H) +。
(R)-3-(6-氟吡啶-3-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物O)
Figure 02_image2088
向(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1(10),2(7),3,5,8,12(18)-六烯-13-酮(1 g，3.15 mmol，中間物N)於二㗁烷(30 mL)及H 2O (8 mL)中之溶液中添加(6-氟-3-吡啶基)硼酸(665 mg，4.72 mmol，CAS號351019-18-6)、Pd(dppf)Cl 2(230 mg，315 μmol)及K 2CO 3(1.30 g，9.44 mmol)。將反應物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (200 mL)淬滅，且接著過濾且減壓濃縮，得到粗產物。粗產物在25℃用EA濕磨10 min，接著過濾且乾燥，得到呈灰色固體之標題化合物(950 mg，74%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 379.1 (M+H) +。
3-(3-甲基-2-側氧基-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物P)
Figure 02_image2090
步驟1 - 7-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯。在0℃，向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3 g，8.87 mmol，中間物E)、4Å分子篩(2 g)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(2.11 g，9.32 mmol，CAS號236406-55-6)於甲苯(60 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M，53.2 mL)，且混合物用N 2吹掃三次。接著，添加RuPhos (828 mg，1.77 mmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯氧基-鈀;二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(1.48 g，1.77 mmol)，且混合物用N 2吹掃三次，接著在100℃攪拌混合物1小時。完成後，反應混合物在0℃用FA淬滅直至pH=7，且接著過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1，THF:EA = 10:1)純化，得到呈灰色固體之標題化合物(2.6 g，50%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 484.3 (M+H) +。
步驟2 - 3-(3-甲基-2-側氧基-5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向7-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(300 mg，620 μmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到粗產物。粗產物在25℃用DCM濕磨10 min，接著過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(190 mg，66%產率，FA)。LC-MS (ESI+) m/z 384.4 (M+H) +。
3-(3-甲基-2-側氧基-5-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物Q)
Figure 02_image2092
步驟1 - 8-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯。向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物E)及2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(426 mg，1.77 mmol，CAS號1180509-95-8)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加RuPhos (34.5 mg，73.9 μmol)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(57.4 mg，73.9 μmol)、4Å分子篩(50 mg，1.48 mmol)及LiHMDS (1 M，8.87 mL)。在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。反應混合物在0℃用FA (8 mL)淬滅，且接著用H 2O (20 mL)稀釋且用EA (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(600 mg)。LC-MS (ESI +) m/z498.0(M+1) +。
步驟2 - 3-(3-甲基-2-側氧基-5-(2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向8-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-甲酸三級丁酯(250 mg，502 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)。在25℃攪拌混合物0.5小時。完成後，反應混合物用DCM (15 mL × 4)洗滌，在減壓下過濾，得到呈紅色固體狀之標題化合物(210 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z398.0(M+1) +。
(R)-10-甲基-3-(4-側氧基哌啶-1-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物R)
Figure 02_image2094
步驟1 - (R)-10-甲基-3-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(1 g，3.15 mmol，中間物N)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加DIEA (4.07 g，31.5 mmol)及1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(901 mg，6.29 mmol，CAS號177-11-7)。在120℃攪拌混合物48小時。完成後，將反應混合物倒入H 2O (50 mL)中，且在20℃攪拌10 min，接著在減壓下過濾，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1 g)。LC-MS (ESI +) m/z 425.2(M+H) +。
步驟2 - (R)-10-甲基-3-(4-側氧基哌啶-1-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。將(R)-10-甲基-3-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(100 mg，236 μmol)添加至HCOOH (2 mL)中。在20℃攪拌混合物3小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈棕色膠狀之標題化合物(85 mg)。LC-MS (ESI +) m/z 381.1 (M+H) +。
2-(5-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛(中間物S)
Figure 02_image2096
步驟1 - (E)-3-(4-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮。將3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，614 μmol，中間物FL)、2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]- 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(243 mg，1.23 mmol)、K 2CO 3(255 mg，1.84 mmol)及BrettPhos Pd G3 (33.4 mg，36.9 μmol)於二㗁烷(6 mL)及H 2O (1.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在50℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(147 mg，37%產率)。LC-MS (ESI +) m/z480.2 (M+H) +。
步驟2 - 2-(5-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛。向3-[4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(127 mg，265 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加FA (1 mL)。在40℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(130 mg)。LC-MS (ESI +) m/z452.2 (M+H) +。
5-氮雜螺[2.5]辛烷-6,8-二酮(中間物T)
Figure 02_image2098
步驟1 - 1-((3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基)環丙烷甲酸乙酯。在0℃，向1-(胺基甲基)環丙烷甲酸乙酯(8 g，55.9 mmol，CAS號36239-09-5)於DCM (160 mL)中之溶液中添加3-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(8.41 g，55.9 mmol，7.01 mL，CAS號400840-72-6)。在0℃攪拌混合物0.5小時。完成後，反應混合物在0℃用冰水(50 mL)淬滅，混合物之pH用Na 2CO 3調整至~8，接著用DCM (100 mL×2)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1，R f=0.1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(9 g，63%產率)。LC-MS (ESI +) m/z258.2 (M+H) +。
步驟2 - 6,8-二側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯。向1-[[(3-乙氧基-3-側氧基-丙醯基)胺基]甲基]環丙烷甲酸乙酯(6 g，23.3 mmol)於甲苯(60 mL)中之溶液中添加NaOMe (5.4 M，5.84 mL)。在80℃攪拌混合物1小時。完成後，反應混合物在0℃用冰水(30 mL)淬滅，混合物之pH用HCl (1 M)調整至約3-4，接著用EtOAc (100 mL×2)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4 g)。LC-MS (ESI +) m/z198.1 (M+H) +。
步驟3 - 5-氮雜螺[2.5]辛烷-6,8-二酮。將6,8-二側氧基-5-氮雜螺[2.5]辛烷-7-甲酸甲酯(4 g，20.29 mmol)於MeCN (50 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液在80℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑，得到呈橙色固體之標題化合物(3.2 g)。LC-MS (ESI +) m/z140.1 (M+H) +。
2'-(2-氯吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物U)
Figure 02_image2100
在30℃攪拌5-氮雜螺[2.5]辛烷-6,8-二酮(3 g，21.6 mmol，中間物T)、2-溴-1-(2-氯-4-吡啶基)乙酮(10.11 g，43.1 mmol，CAS號23794-16-3)、NH 4OAc (16.6 g，215 mmol)於EtOH (50 mL)中之混合物3小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用DCM (100 mL)稀釋且用H 2O (100 mL)洗滌。經合併之有機層用NaCl水溶液(100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)來純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.3 g，39%產率，FA)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.18 (br s, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 3.27 - 3.24 (m, 2H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 1.27 - 1.22 (m, 2H), 1.02 - 0.96 (m, 2H) LC-MS (ESI +) m/z274.0 (M+H) +。
2'-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物V)
Figure 02_image2102
步驟1 - 4-(4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將2-(2-氯-4-吡啶基)螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環丙烷]-4-酮(1 g，3.65 mmol，中間物U)、4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.13 g，5.48 mmol，CAS號470478-90-1)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(298 mg，365 μmol)及Cs 2CO 3(3.57 g，11.0 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM:MeOH = 10:1，R f=0.26)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1 g)。LC-MS (ESI +) m/z500.4 (M+H) +。
步驟2 - 2'-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。向4-[4-[4-(4-側氧基螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環丙烷]-2-基)-2-吡啶基]苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(110 mg，220 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)。在25℃攪拌混合物0.5小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑，且得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg)。LC-MS (ESI +) m/z400.0 (M+H) +。
1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-甲醛(中間物W)
Figure 02_image2104
步驟1 - 3-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5 g，14.8 mmol，中間物E)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.59 g，16.3 mmol，CAS號188646-83-5)、4A MS (10 g)及LiHMDS (1 M，73.9 mL)。混合物用N 2吹掃三次，接著添加RuPhos Pd G3 (618 mg，739 μmol)及RuPhos (345 mg，739 μmol)，且混合物再次用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物12小時。完成後，混合物藉由添加FA淬滅直至pH=6，接著過濾，且濾餅用THF (50 mL)洗滌，接著減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM/EtOAc =0/1至1/2，接著添加THF)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(3 g，49%產率)。LC-MS (ESI +) m/z417.4 (M+H) +。
步驟2 - 1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-甲醛。向3-[5-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(200 mg，480 μmol)之溶液中添加甲酸(4.88 g，106 mmol，4 mL)。在25℃攪拌混合物0.5小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑，得到呈棕色油狀之標題化合物(230 mg)。LC-MS (ESI +) m/z389.1 (M+H) +。
2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛(中間物X)
Figure 02_image2106
步驟1 - 3-(4-((1,3-二氧雜環戊-2-基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向配備有攪拌棒之15 mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3 g，8.87 mmol，中間物AO)、2-(溴甲基)-1,3-二氧雜環戊烷(1.93 g，11.5 mmol CAS號4360-63-8)、Ir[dF(F)ppy] 2[dtbbpy](PF6) (181 mg，177 μmol)、NiCl 2.dtbbpy (70.6 mg，177 μmol)、TTMSS (2.21 g，8.87 mmol)及2,6-二甲基吡啶(1.90 g，17.7 mmol)之DME (50 mL)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應物且用10 W藍色LED燈(相距3 cm)照射，使用冷卻水以使反應溫度保持在25℃持續14小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)，DCM:EA = 10:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.8 g，80%產率)。LC-MS (ESI +) m/z346.1 (M+H) +。
步驟2  - 2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙醛。將3-[4-(1,3-二氧雜環戊-2-基甲基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(80 mg，232 μmol) 添加至HCOOH (2 mL)中。在25℃攪拌反應物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(70 mg)。LC-MS (ESI +) m/z 301.7 (M+H) +。
(R)-10,12-二甲基-3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物Y)
Figure 02_image2108
步驟1 (R)-4-(4-(10,12-二甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將(R)-3-氯-10,12-二甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(500 mg，1.51 mmol，中間物AM)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(585 mg，1.51 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(110 mg，150 μmol)及K 2CO 3(624 mg，4.52 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，粗產物在25℃用H 2O (15 mL)濕磨5 min且接著過濾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 558.2 (M+H) +。
步驟2 - (R)-10,12-二甲基-3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-4-(4-(10,12-二甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(800 mg，1.43 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，358 μL)。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，HCl)。LC-MS (ESI+) m/z 458.3 (M+H) +。
7-氮雜螺[4.5]癸烷-8,10-二酮(中間物Z)
Figure 02_image2110
步驟1 - 1-(胺基甲基)環戊烷甲酸乙酯。在N 2氛圍下，向1-氰基環戊烷甲酸甲酯(3 g，18 mmol，CAS號28247-14-5)於THF (100 mL)中之溶液中添加雷氏鎳(Raney-Ni) (1.54 g，17.9 mmol)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃三次。接著在H 2(40 Psi)下在25℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈淺黃色液體狀之標題化合物(3 g)。LC-MS (ESI +) m/z 172.2. (M+H) +。
步驟2 - 1-((3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基)環戊烷甲酸乙酯。向1-(胺基甲基)環戊烷甲酸乙酯(3 g，17.5 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加3-氯-3-側氧基-丙酸乙酯(3.17 g，21.0 mmol，2.64 mL，CAS號36239-09-5)。在0℃攪拌反應物2小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (20 mL)淬滅，且用DCM (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈無色液體狀之標題化合物(3.7 g，70%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 286.1 (M+H) +。
步驟3 - 8,10-二側氧基-7-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯。向1-[[(3-乙氧基-3-側氧基-丙醯基)胺基]甲基]環戊烷甲酸乙酯(3.5 g，12 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加NaOMe (2.43 g，13.5 mmol，5 mL，30%溶液)。在60℃攪拌反應物6小時。完成後，反應混合物在25℃用1M HCl淬滅直至pH= 5，且接著用EA 150 mL (50 mL × 3)萃取。經合併之有機層用NaCl (25 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(2 g)。LC-MS (ESI +) m/z226.1 (M+H) +。
步驟4 - 7-氮雜螺[4.5]癸烷-8,10-二酮。在80℃攪拌8,10-二側氧基-7-氮雜螺[4.5]癸烷-9-甲酸甲酯(1.8 g，8.0 mmol)於MeCN (20 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液4小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (20 mL)淬滅，且接著用EA (50 mL × 3)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl (50 mL ×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(270 mg，20%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 168.2 (M+H) +。
2'-(2-氯吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H),-酮(中間物AA)
Figure 02_image2112
向7-氮雜螺[4.5]癸烷-8,10-二酮(170 mg，1.02 mmol，中間物Z)於EtOH (2 mL)中之溶液中添加2-溴-1-(2-氯-4-吡啶基)乙酮(358 mg，1.53 mmol)、NH 4OAc (1.18 g，15.3 mmol)及DABCO (114 mg，1.02 mmol)。在50℃攪拌混合物1小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (10 mL)淬滅，且接著用EA (15 mL×3)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl (10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至DCM:MeOH = 20/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(280 mg，88%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 301.9 (M+H) +。
2'-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物AB)
Figure 02_image2114
步驟1 - 4-(4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向2-(2-氯-4-吡啶基)螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環戊烷]-4-酮(600 mg，1.99 mmol，中間物AA)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (2.5 mL)中之溶液中添加4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.16 g，2.98 mmol，CAS號470478-90-1)、K 2CO 3(824 mg，5.96 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(146 mg，199 μmol)。在N 2氛圍下在80℃攪拌反應物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 0/1至DCM:MeOH = 20:1)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(180 mg，12%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 528.4 (M+H) +。
步驟2 - 2'-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。向4-[4-[4-(4-側氧基螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環戊烷] -2-基)-2-吡啶基]苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(180 mg，341 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)。在25℃攪拌反應物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg)。LC-MS (ESI +) m/z 427.9 (M+H) +。
2-(2-氯吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物AC)
Figure 02_image2116
步驟1 - 2-溴-1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮。在25℃，向1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮(3 g，19.3 mmol，CAS號23794-15-2)於HOAc (80 mL)中之溶液中添加HBr (4.73 g，19.3 mmol，3.17 mL)。添加之後，在室溫攪拌混合物5 min，且接著在25℃逐滴添加Br 2(3.39 g，21.2 mmol，1.09 mL)。在25℃攪拌所得混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到標題化合物(5.2 g)。LC-MS (ESI+) m/z 235.9 (M+H) +。
步驟2 - 2-(2-氯吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。將2-溴-1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮(4.7 g，20.0 mmol)、哌啶-2,4-二酮(2.27 g，20.0 mmol，CAS號50607-30-2)及NH 4OAc (6.18 g，80.2 mmol)於EtOH (50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在25℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用PE濕磨。濾餅用PE洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.6 g，52%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 248.0 (M+H) +。
2-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物AD)
Figure 02_image2118
步驟1 - 三4-(4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸級丁酯。在25℃，向4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(941 mg，2.42 mmol，CAS號470478-90-1)及2-(2-氯-4-吡啶基)-1,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，2.02 mmol，中間物AC)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(118 mg，162 μmol)及Cs 2CO 3(1.97 g，6.06 mmol)，接著在100℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯/二氯甲烷(3×30 mL)萃取。萃取物用鹽水(60 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM:MeOH = 15:1至10:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(900 mg，93%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 474.1. (M+H) +。
步驟2 - 2-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。在25℃，向4-(4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，422 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.5 mL)，在25℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg)。LC-MS (ESI +) m/z374.0. (M+H) +。
1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(中間物AE)
Figure 02_image2120
步驟1 - 3-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮。將3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(200 mg，745 μmol，CAS號1267337-47-2)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(190 mg，1.19 mmol，CAS號2152673-13-5)、Cs 2CO 3(729 mg，2.24 mmol)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(72.5 mg，74.6 μmol)於二㗁烷(2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物且藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=0/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，39%產率)。LC-MS (ESI +) m/z347.1 (M+H) +。
步驟2 -1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛。將3-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]哌啶-2,6-二酮(70 mg，202 μmol)添加至甲酸(1 mL)中。在25℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(60 mg，86%產率，FA)。LC-MS (ESI +) m/z301.1 (M+H) +。
1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌啶-4-甲醛(中間物AF)
Figure 02_image2122
步驟1 - 3-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。在0℃，向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5 g，14.8 mmol，中間物AO)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(3.53 g，22.1 mmol，CAS號188646-83-5)及4Å分子篩(10 g)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M，73.9 mL)，接著添加RuPhos (345 mg，739 μmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(574 mg，739 μmol)。反應物用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物1小時。完成後，混合物在0℃藉由添加FA淬滅直至pH = 6，接著過濾混合物，且濾餅用THF (50 mL)洗滌。減壓濃縮經合併之有機相，得到粗產物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.2 g，32%產率，FA)。LC-MS (ESI +) m/z417.1 (M+H) +。
步驟2 - 1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛。在30℃攪拌3-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(80 mg，192 μmol)於HCOOH (2 mL)中之溶液中1小時。完成後，減壓濃縮混合物，得到呈棕色油狀之標題化合物(80 mg，FA)。LC-MS (ESI +) m/z371.0 (M+H) +。
(R)-2-(2-氯吡啶-4-基)-6-甲基-4-側氧基-6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯(中間物AG)
Figure 02_image2124
步驟1 - (R)-2-甲基-4,6-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯。向(3R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)丁酸(5 g，24.6 mmol，CAS號15991-23-8)及2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(3.55 g，24.6 mmol，CAS號2033-24-1)於DCM (50 mL)中之溶液中添加EDCI (7.07 g，36.90 mmol)及DMAP (4.51 g，36.9 mmol)。在25℃攪拌混合物3小時，且接著反應混合物用1 M KHSO 4(50 mL)稀釋且用EA (70 mL × 3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。將殘餘物添加至EA (30 mL)中，且在80℃攪拌5小時。接著，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至2/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.7 g，60%產率)。LC-MS (ESI +) m/z172.1 (M-55) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 11.08 (s, 1H), 4.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.88 (ddd, J= 1.6, 6.4, 17.2 Hz, 1H), 2.08 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.19 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
步驟2 - (R)-2-(2-氯吡啶-4-基)-6-甲基-4-側氧基-6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯。向(2R)-2-甲基-4,6-二側氧基-哌啶-1-甲酸三級丁酯(1 g，4.4 mmol)於ACN (40 mL)中之溶液中添加CAN (4.82 g，8.8 mmol)及2-氯-4-乙炔基-吡啶(3.03 g，22.0 mmol)。在0℃攪拌混合物3小時。完成後，反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至2/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(626 mg，38%產率)。LC-MS (ESI +) m/z363.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.43 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H), 3.09 (dd, J= 6.0, 16.8 Hz, 1H), 2.35 (dd, J= 1.6, 16.8 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
(R)-6-甲基-2-(6'-(哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-基)-6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物AH)
Figure 02_image2126
步驟1 - (R)-2-(6'-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-基)-6-甲基-4-側氧基-6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯。將(6R)-2-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-4-側氧基-6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(700 mg，1.93 mmol，中間物AG)、4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.13 g，2.89 mmol，CAS號496786-98-2)、K 2CO 3(780 mg，5.79 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(158 mg，193 μmol)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，向反應混合物中添加3 g二氧化矽粉末且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/2)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(790 mg，63%產率)。LC-MS (ESI +) m/z590.6 (M+H) +。
步驟2 - (R)-6-甲基-2-(6'-(哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-基)-6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。向(6R)-2-[2-[6-(4-三級丁氧基羰基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]-6-甲基-4-側氧基-6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(200 mg，339 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)。在25℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(180 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z390.3 (M+H) +。
(R)-3-(1,4-二氮𠰢-1-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物AI)
Figure 02_image2128
步驟1 - (R)-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)-1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯(2.84 g，14.2 mmol，CAS號112275-50-0)及(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.02,7.012,18]十八碳-1(10),2(7),3,5,8,12(18)-六烯-13-酮(3 g，9.44 mmol，中間物N)於DMF (30 mL)中之溶液中添加DIEA (3.66 g，28.3 mmol)，接著在110℃攪拌混合物72小時。完成後，過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% NH 3•H 2O)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，26%產率)。LC-MS (ESI +) m/z482.2 (M+H) +。
步驟2 - (R)-3-(1,4-二氮𠰢-1-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向4-[(15R)-15-甲基-13-側氧基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.02,7.012,18]十八碳-1(10),2(7),3,5,8,12(18)-六烯-5-基]-1,4-二氮𠰢-1-甲酸三級丁酯(400 mg，830 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.8 mL)。在25℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg)。LC-MS (ESI +) m/z382.0 (M+H) +。
步驟1 - 4-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶(中間物AJ)
Figure 02_image2130
將2-(4-哌啶基)乙醇(3 g，23.2 mmol)、TBSCl (4.72 g，31.3 mmol)、咪唑(1.74 g，25.5 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在25℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物在25℃藉由添加H 2O (60 mL)淬滅，且接著用DCM (30 mL × 2)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM:MeOH=1/0至10/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.3 g，76%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 3.61 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 3.08 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.65 (dt, J= 2.3, 12.4 Hz, 2H), 1.68 (br d, J= 12.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.39 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H) LC-MS (ESI +) m/z244.0 (M+H) +。
2-(1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)乙醛(中間物AK)
Figure 02_image2132
步驟1 - 3-(5-(4-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3 g，9 mmol，中間物E)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加三級丁基-二甲基-[2-(4-哌啶基)乙氧基]矽烷(3.89 g，15.9 mmol，中間物AJ)、4Å分子篩(4 g)及LiHMDS (1 M，44.3 mL)，且用N 2吹掃三次。接著添加RuPhos (414 mg，887 μmol)及[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(551 mg，709 μmol)，且在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物1小時。完成後，混合物在0℃藉由添加FA淬滅直至pH 6。過濾所得混合物，且濾餅用THF (200 mL)洗滌，減壓濃縮經合併之有機層，得到呈棕色固體狀之標題化合物(10 g)。LC-MS (ESI +) m/z501.2 (M+H) +。
步驟2 - 3-(5-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-[5-[4-[2-[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(3 g，6 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加CsF (4.55 g，29.9 mmol)。在50℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物，且濾液藉由製備型HPLC (FA條件)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(400 mg，17%產率)。LC-MS (ESI +) m/z387.2 (M+H) +。
步驟3 - 2-(1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌啶-4-基)乙醛。向3-[5-[4-(2-羥乙基)-1-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶- 2,6-二酮(50 mg，129 μmol)於DMSO (1 mL)及DCM (1 mL)中之溶液中添加TPAP (18.1 mg，51.7 μmol)、4Å分子篩(100 mg)及NMO (30.3 mg，258 μmol)。在0℃攪拌混合物0.5小時。完成後，過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到呈黑色液體狀之標題化合物(50 mg)。LC-MS (ESI +) m/z385.2 (M+H) +。
(R)-10-甲基-3-(哌𠯤-1-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物AL)
Figure 02_image2134
步驟1 - (R)-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(500 mg，1.57 mmol，中間物N)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(880mg, 4.72 mmol)及DIEA (610 mg，4.72 mmol，822 μL)於DMF (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物用H 2O (10 mL)淬滅，且接著用EA (4 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(5 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(140 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 468.1 (M+H) +。
步驟2 - (R)-10-甲基-3-(哌𠯤-1-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(140 mg，300 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，225 μL)。在25℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(100 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z368.1 (M+H) +。
(R)-3-氯-10,12-二甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物AM)
Figure 02_image2136
向(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(5 g，15.7 mmol，中間物N)於DMF (50 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇鋰(2.2 M，15.7 mL)，接著在0℃攪拌反應物2小時。接下來，添加碘甲烷(1.79 g，12.5 mmol，783 μL)，且在0℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，得到呈黑色固體之化合物(4.5 g，46%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 331.9 (M+H) +。
(R)-10,12-二甲基-3-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物AN)
Figure 02_image2138
步驟1 - (R)-4-(5-(10,12-二甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將(R)-3-氯-10,12-二甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(1 g，3.01 mmol，中間物AM)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.17 g，3.01 mmol，CAS號496786-98-2)、Pd(dppf)Cl 2(220 mg，301 μmol)及K 2CO 3(1.25 g，9.04 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，粗產物用H 2O濕磨，接著過濾。減壓乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.5 g)。LC-MS (ESI+) m/z 559.4 (M+H) +。
步驟2 - (R)-10,12-二甲基-3-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-4-(5-(10,12-二甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80 mg，143 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，35.8 μL)。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(65 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 458.3 (M+H) +。
3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物AO)
Figure 02_image2140
步驟1 - 2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺。向1-溴-2-氟-3-硝基-苯(40.0 g，181 mmol，CAS號58534-94-4)於THF (40 mL)中之溶液中添加MeNH 2(2 M，400 mL)。在60℃攪拌反應混合物12小時。完成後，將反應混合物倒入飽和NaHCO 3(30 mL)中且用EA (3×200 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈紅色油狀之標題化合物(40.0 g，產率95%)。LC-MS (ESI +) m/z230.9 (M+H) +。
步驟2 - 3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺。向2-溴-N-甲基-6-硝基-苯胺(23.0 g，99.5 mmol)於EA (300 mL)及H 2O (10 mL)中之混合物中添加AcOH (100 mL)。使混合物升溫至50℃。接著將Fe (22.2 g，398 mmol)添加至反應混合物中，且將混合物加熱至80℃持續約4小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮。殘餘物用水(100 mL)稀釋且用EA (3×200 mL)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈紅色油狀之標題化合物(20.0 g，產率99%)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 2.58 (s, 3H)。
步驟3 - 4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮。向3-溴-N2-甲基-苯-1,2-二胺(20.0 g，99.4 mmol)於ACN (300 mL)中之混合物中添加CDI (32.2 g，198 mmol)。在N 2氛圍下在85℃攪拌反應混合物12小時。完成後，真空濃縮反應混合物。反應混合物用水(200 mL)稀釋，其中形成固體沈澱，濾出沈澱物。固體用水(1 L)洗滌且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(20.0 g，88%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.17 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 3.55 (s, 3H)。
步驟4 - 3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶- 2,6-二酮。向4-溴-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(12.0 g，52.8 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加t-BuOK (7.12 g，63.4 mmol)。在0℃攪拌反應混合物0.5小時。隨後，逐滴添加三氟甲磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶酯] (20.1 g，52.8 mmol，中間物C)於THF (100 mL)中之溶液。在N 2下在20℃攪拌所得反應混合物0.5小時。完成後，反應混合物用飽和NH 4Cl (100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，真空濃縮濾液。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(13.3 g，55%產率)。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ 7.38 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.80 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (dq, J= 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 1H)。
步驟5 - 3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。將3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(13.3 g，29.0 mmol)於甲苯(80 mL)及甲磺酸(40 mL)之混合溶劑中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且接著在N 2氛圍下在120℃攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物以移除甲苯。向殘餘物添加200 mL冰水，且接著形成白色固體沈澱。過濾混合物且收集濾餅，且真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.30 g，74%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.13 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 5.41 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H)。
3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-側氧基吖呾-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物AP)
Figure 02_image2142
步驟1 - 3-(4-(3-羥基吖呾-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1 g，2.96 mmol，中間物AO)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加吖呾-3-醇鹽酸鹽(648 mg，5.91 mmol，HCl，CAS號45347-82-8)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物;3-氯吡啶二氯化鈀(288 mg，296 μmol)及Cs 2CO 3(2.41 g，7.39 mmol)，且混合物用N 2吹掃三次。接著，在N 2氛圍下在微波下於100℃攪拌混合物3小時。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM/EtOAc =0/1至1/2)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(300 mg，30%產率)。LC-MS (ESI +) m/z331.1 (M+H) +。
步驟2 - 3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-側氧基吖呾-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(4-(3-羥基吖呾-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(250 mg，757 μmol)於DMSO (6 mL)中之溶液中添加IBX (424 mg，1.51 mmol)。在20℃攪拌混合物12小時。完成後，混合物用H 2O (20 mL)淬滅，用EtOAc (20 mL×3)萃取，用鹽水(15 mL×3)洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥。接著過濾混合物且減壓濃縮，得到呈棕色膠狀之標題化合物(360 mg)。LC-MS (ESI +) m/z329.1 (M+H) +。
(R)-10-甲基-3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物AQ)
Figure 02_image2144
步驟1 - (R)-4-(4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(1 g，3 mmol，中間物N)於二㗁烷(16 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液中添加4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.47 g，3.78 mmol，CAS號470478-90-1)、K 2CO 3(1.30 g，9.44 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(345 mg，472 μmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (20 mL)淬滅，且接著用EtOAc (100 mL)濕磨且過濾，得到呈棕色固體狀之化合物(2.27 g)。LC-MS (ESI +) m/z 544.2. (M+H) +。
步驟2 - (R)-10-甲基-3-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向4-[4-[(15R)-15-甲基-13-側氧基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-5-基]苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.27 g，4.18 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.04 mL)。在25℃攪拌反應物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (中性條件)純化，得到呈黃色固體狀之化合物(1 g，47%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 444.1. (M+H) +。
2-(2-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物AR)
Figure 02_image2146
步驟1 - 4-(3-氟-4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向2-(2-氯-4-吡啶基)-1,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(500 mg，2.02 mmol，中間物AC)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加4-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.07 g，2.62 mmol，CAS號1146950-53-9)、Pd(dppf)Cl 2(148 mg，202 μmol)及K 2CO 3(837 mg，6.06 mmol)。將反應物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。粗產物在25℃用(PE:EA=5/1)濕磨10 min，得到呈灰色固體之標題化合物(900 mg，75%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 492.1 (M+H) +。
步驟2 2-(2-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。向4-[3-氟-4-[4-(4-側氧基-1,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-吡啶基]苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.02 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，10.0 mL)。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物，且減壓濃縮濾餅，得到殘餘物。殘餘物在25℃用DCM濕磨20 min，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2 g，53%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 392.1 (M+H) +。
2'-(2-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物AS)
Figure 02_image2148
步驟1 - 4-(3-氟-4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向2-(2-氯-4-吡啶基)螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環戊烷]-4-酮(180 mg，596 μmol，中間物AA)於二㗁烷(6 mL)及H 2O (1.5 mL)中之溶液中添加4-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(364 mg，895 μmol，CAS號1146950-53-9)、K 2CO 3(247 mg，1.79 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(43.7 mg，59.7 μmol)。在N 2氛圍下在80℃攪拌反應物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。粗產物在25℃用(PE/EA = 10/1)濕磨30 min，得到呈棕色固體狀之標題化合物(330 mg，78%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 546.3 (M+H) +。
步驟2 - 2'-(2-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環戊烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。向4-[3-氟-4-[4-(4-側氧基螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環戊烷]-2-基)-2-吡啶基]苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(330 mg，605 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，151 μL)。在25℃攪拌反應物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(260 mg)。LC-MS (ESI +) m/z 445.9 (M+H) +。
2'-(2-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物AT)
Figure 02_image2150
步驟1 - 4-(3-氟-4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向2'-(2-氯吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(80 mg，292 μmol，中間物U)及4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(154 mg，379 μmol，CAS號1146950-53-9)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(285 mg，876 μmol)及1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物3-氯吡啶;二氯化鈀(28.4 mg，29.2 μmol)。在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EA (3 × 10 mL)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(150 mg)。LC-MS (ESI +) m/z518.4(M+1) +。
步驟2 - 2'-(2-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。向4-(3-氟-4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，289 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，3.00 mL)。在25℃攪拌混合物0.5小時。完成後，反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EA (3×30 mL)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(160 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z418.1(M+1) +。
2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物AU)
Figure 02_image2152
在25℃，向哌啶-2,4-二酮(1.06 g，9.34 mmol，CAS號50607-30-2)及2-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮(2 g，8.49 mmol，經由中間物A之步驟1-2合成)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加DABCO (47.6 mg，425 μmol，46.7 μL)及NH 4OAc (6.55 g，84.9 mmol)，接著在25℃攪拌混合物1小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg，31%產率)。LC-MS (ESI +) m/z249.0 (M+H) +。
2-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物AV)
Figure 02_image2154
步驟1 - 4-(4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(791 mg，2.04 mmol，CAS號70478-90-1)及2-(2-氯嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(500 mg，1.70 mmol，FA，中間物AU)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.66 g，5.09 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl (165 mg，170 μmol)，接著在80℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至DCM:MeOH =10/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(50 mg，62%產率)。LC-MS (ESI +) m/z475.2. (M+H)。
步驟2 - 2-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)嘧啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。在25℃，向4-(4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)嘧啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(110 mg，232 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，550 μL)，接著在25℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物，真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(110 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z375.1 (M+H) +。
甲磺酸2-(4-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯氧基)乙酯(中間物AW)
Figure 02_image2156
步驟1 - 2-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)乙醇。向4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)苯酚(500 mg，1.30 mmol，CAS號2758531-20-1)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.27 g，3.91 mmol )及2-溴乙醇(195 mg，1.56 mmol)。接著在65℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EA (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/0至5/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(290 mg，52%產率)。LC-MS (ESI +) m/z428.4(M+H) +。
步驟2 - 3-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮。向2-(4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)苯氧基)乙醇(290 mg，678 μmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg，10 wt%)，接著將反應物脫氣且用H 2吹掃三次。接著在H 2(15 psi)氛圍下在20℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(120 mg，65%產率)。LC-MS (ESI +) m/z249.9(M+H) +。
步驟3 - 3-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮。向3-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮(120 mg，481 μmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(84.8 mg，541 μmol)及K 2CO 3(199 mg，1.44 mmol)。在40℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EA (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/0至3/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(95 mg，50%產率)。LC-MS (ESI +) m/z369.9(M+H) +。
步驟4 -甲磺酸2-(4-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯氧基)乙酯。向3-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(95 mg，257 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (78 mg，771 μmol)，且接著在0℃添加MsCl (38.3 mg，334 μmol)。接著在20℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物在0℃用H 2O (10 mL)淬滅且用EA (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/0至0/10)純化，得到呈白色油狀之標題化合物(55 mg，37%產率)。LC-MS (ESI +) m/z448.1 (M+H) +。
2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷(中間物AX)
Figure 02_image2158
向2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(20 g，80 mmol，CAS號203661-69-2)於EA (30 mL)及MeOH (30 mL)中之溶液中添加HCl (12 M，13.9 mL)。在25℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(16 g，HCl)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 3.03 (s, 6H), 2.95 - 2.90 (m, 4H), 1.93 (s, 4H), 1.74 - 1.68 (m, 4H)。LC-MS (ESI +) m/z185.9. (M+H) +。
3-(3-甲基-2-側氧基-5-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物AY)
Figure 02_image2160
步驟1 - 3-(5-(2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。將3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(16 g，47.3 mmol，中間物E)、2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷(12.1 g，54.4 mmol，HCl，中間物AX)、LiHMDS (1 M，284 mL)、Ruphos (1.10 g，2.37 mmol)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(1.84 g，2.37 mmol)及4Å分子篩(1 g)於甲苯(200 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物2小時。完成後，將FA添加至混合物中直至pH 6。過濾混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(12.5 g，50%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.05 (s, 1H), 7.97 (dd, J= 1.2, 13.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.04 (m, 1H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.04 (s, 6H), 3.02 - 2.98 (m, 4H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 1.90 (s, 4H), 1.69 - 1.63 (m, 4H) .LC-MS (ESI +) m/z443.4. (M+H) +。
步驟2 - 3-(3-甲基-2-側氧基-5-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。將3-(5-(2,2-二甲氧基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(11 g，24.9 mmol)添加至甲酸(4 mL)中，且在40℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(10 g)。LC-MS (ESI +) m/z396.8. (M+H) +。
2'-(2-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物AZ)
Figure 02_image2162
步驟1 - 4-(5-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將2'-(2-氯嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(300 mg，1.09 mmol，中間物A)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(424 mg，1.09 mmol，CAS號496786-98-2)、Pd(dppf)Cl 2(79 mg，109 μmol)及K 2CO 3(451 mg，3.27 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黑色固體之標題化合物(500 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 502.3 (M+H) +。
步驟2 - 2'-(2-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。向4-(5-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)嘧啶-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，398 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，99.6 μL)，接著在25℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(160 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 402.0 (M+H) +。
2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(中間物BA)
Figure 02_image2164
向7-氮雜螺[3.5]壬-2-醇(5 g，35.4 mmol，CAS號784137-09-3)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TEA (10.8 g，106 mmol，14.8 mL)、DMAP (433 mg，3.54 mmol)及TBSCl (5.87 g，39.0 mmol)。在25℃攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且用H 2O (100 mL)淬滅，且接著用DCM (50 mL × 2)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(7.5 g)。LC-MS (ESI +) m/z256.1. (M+H) +。
3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物BB)
Figure 02_image2166
步驟1 - 3-(4-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。將3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.5 g，4.4 mmol，中間物AO)、2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(1.70 g，6.65 mmol，中間物BA)、LiHMDS (1 M，26.6 mL)、Ruphos (103.50 mg，221.79 μmol)、Ruphos Pd G2 (172 mg，222 μmol)及4Å分子篩(500 mg)於甲苯(50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物2小時。完成後，將FA添加至混合物中直至pH 6。過濾混合物且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之殘餘物(2.9 g)。LC-MS (ESI +) m/z513.2. (M+H) +。
步驟2 - 3-(4-(2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(4-(2-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1 g，1.95 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加CsF (889 mg，5.85 mmol)。在50℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (0.1% FA)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(400 mg，45%產率，FA)。LC-MS (ESI +) m/z398.8. (M+H) +。
步驟3 - 3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(4-(2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，251 μmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加IBX (141 mg，502 μmol)，且在25℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(300 mg)。LC-MS (ESI +) m/z397.1. (M+H) +。
1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(中間物BC)
Figure 02_image2168
步驟1 - 3-(3-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮。將3-(3-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.86 mmol，中間物FN)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(445 mg，2.80 mmol，CAS號188646-83-5)、Cs 2CO 3(1.82 g，5.59 mmol)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物3-氯吡啶二氯化鈀(181 mg，186 μmol)於二㗁烷(1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著，在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物3小時。完成後，過濾反應混合物，且濾液藉由製備型HPLC (FA條件)純化，得到呈黑色固體之標題化合物(100 mg，9%產率，FA)。LC-MS (ESI+) m/z 347.0 (M+H) +。
步驟2 - 1-(3-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛。將3-(3-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(50 mg，144 μmol)添加至FA (1 mL)中，且在25℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黑色固體之標題化合物(40 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 319.2 (M+H) +。
1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(中間物BD)。
Figure 02_image2170
步驟1 - 3-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮。在25℃，向3-(4-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，1.12 mmol，CAS號1267337-47-2)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(285 mg，1.79 mmol，CAS號188846-83-5)於二㗁烷(1 mL)中之混合物中添加Cs 2CO 3(1.09 g，3.36 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl (108 mg，111 μmol)，且接著在N 2氛圍下在25-100℃攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 0/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，44%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 347.2. (M+H) +。
步驟2 - 1-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛。將3-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮(150 mg，433 μmol)添加至HCOOH (2 mL)中，且在25℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈紅色油狀之標題化合物(100 mg)。LC-MS (ESI +) m/z319.1. (M+H) +。
(R)-3-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物BE)
Figure 02_image2172
步驟1 - (1R,4R)-5-((R)-10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯。將(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(600 mg，1.89 mmol，中間物N)、2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯(801 mg，3.78 mmol，CAS號858671-91-7)、Cs 2CO 3(1.85 g，5.66 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl (183 mg，188 μmol)於二㗁烷(12 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物4小時。完成後，反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用DCM (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件)純化，得到黃色固體，其藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250mm × 30mm，10μm)；移動相：[0.1%NH 3H 2O MEOH]；B%：35%-35%，A 3.5；50 min)進一步分離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg，40%產率)。LC-MS (ESI +) m/z494.2(M+H) +。
步驟2 - (R)-3-((1R,4R)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(1R,4R)-5-((R)-10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸三級丁酯(120 mg，243 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，607 μL)。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(95 mg)。LC-MS (ESI +) m/z393.9(M+H) +。
1-(4-羥基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中間物BF)
Figure 02_image2174
步驟1 - 3-(4-甲氧基苯甲基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。向1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.28 mmol，中間物FO)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.30 g，5.14 mmol，CAS號73183-34-3)、KOAc (378 mg，3.85 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(94.0 mg，128 μmol)。在N 2氛圍下在80℃攪拌反應物12小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (20 mL)淬滅，且接著用EA (40 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(40 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至1/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(620 mg，72%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 437.0 (M+H) +。
步驟2 - (4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)硼酸。向3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.15 mmol)於MeCN (6 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液中添加NaIO 4(735 mg，3.44 mmol，190 μL)及NH 4OAc (177 mg，2.29 mmol)。在25℃攪拌反應物12小時。完成後，反應混合物在25℃用Na 2SO 3溶液(20 mL)淬滅，且接著用EA (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層用NaCl (20 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(350 mg)。LC-MS (ESI +) m/z422.0 (M+H) +。
步驟3 - 1-(4-羥基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。向[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]苯基]硼酸(250 mg，706 μmol)於H 2O (1.5 mL)及MeCN (1.5 mL)中之溶液中添加NH 4HCO 3(55.80 mg，706 μmol，58.1 μL)及H 2O 2(160 mg，1.41 mmol，136 μL，30%溶液)。在20℃攪拌反應物2小時。完成後，反應混合物在25℃用10 mL NaHSO 3淬滅，且接著用EA (15 mL×3)萃取。經合併之有機層用NaCl (20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(260 mg)。LC-MS (ESI +) m/z326.9 (M+H) +。
4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)丁醛(中間物BG)
Figure 02_image2176
步驟1 - 1-(4-(3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)丙氧基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。向1-(4-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(200 mg，613 μmol，中間物BF)於DMF (2 mL)中之溶液中添加2-(3-溴丙基)-1,3-二氧雜環戊烷(179 mg，919 μmol)及Cs 2CO 3(599 mg，1.84 mmol)。接著在65℃攪拌反應物12小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (10 mL)淬滅，且接著用EA (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用NaCl (15 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至1/1)純化，得到呈無色液體狀之標題化合物(230 mg，85%產率)。LC-MS (ESI+) m/z441.2 (M+H) +。
步驟2 - 4-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)丁醛。在25℃攪拌1-[4-[3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)丙氧基]苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(100 mg，227 μmol) 於HCOOH (2 mL)中之溶液2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(90 mg)。LC-MS (ESI +) m/z397.3 (M+H) +。
1-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛(中間物BH)
Figure 02_image2178
步驟1 1-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。向1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(110 mg，283 μmol，中間物FO)於二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加4-(二甲氧基甲基)哌啶(67.5 mg，424 μmol，CAS號188646-83-5)、Cs 2CO 3(276 mg，848 μmol)及1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物3-氯吡啶二氯化鈀(27.5 mg，28.3 μmol)。在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物3小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 4/1至0/1)純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(130 mg，94%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 468.4 (M+H) +。
步驟2 - 1-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-甲醛。將1-[4-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(65 mg，139 μmol)添加至HCOOH (2 mL)中。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(60 mg)。LC-MS (ESI +) m/z422.0 (M+H) +。
3-(3-甲基-2-側氧基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物BI)
Figure 02_image2180
步驟1 - 3-(3-甲基-2-側氧基-4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。將3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.48 mmol，中間物AO)、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷(211 mg，1.48 mmol，CAS號177-11-7)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物;3-氯吡啶二氯化鈀(143 mg，147 μmol)及Cs 2CO 3(1.45 g，4.44 mmol)之混合物溶解於微波管中之二㗁烷(20 mL)中。在120℃加熱密封管2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，68%產率)。LC-MS (ESI +) m/z401.1 (M+H) +。
步驟2 - 3-(3-甲基-2-側氧基-4-(4-側氧基哌啶-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。將3-[4-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(390 mg，973 μmol)溶解於甲酸(1 mL)中，且在25℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，FA鹽)。LC-MS (ESI +) m/z357.1 (M+H) +。
(R)-10-甲基-3-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物BJ)
Figure 02_image2182
步驟1 - (R)-7-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯。將(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.02,7.012,18]十八碳- 1(10),2(7),3,5,8,12(18)-六烯-13-酮(300 mg，944 μmol，中間物N)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(213 mg，944 μmol，CAS號236406-55-6)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(91.8 mg，94.4 μmol，CAS號1814936-54-3)及Cs 2CO 3(922 mg，2.83 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著，在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮反應混合物且藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，42%產率)。LC-MS (ESI +) m/z508.3 (M+H) +。
步驟4 - (R)-10-甲基-3-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮
向(R)-7-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(120 mg，236 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (308 mg，2.70 mmol)。在25℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(100 mg，TFA鹽)。LC-MS (ESI +) m/z408.0 (M+H) +。
6-氮雜螺[3.5]壬烷-7,9-二酮(中間物BK)
Figure 02_image2184
步驟1 - 1-(胺基甲基)環丁烷甲酸乙酯。在N 2氛圍下，向1-氰基環丁烷甲酸乙酯(3 g，19.6 mmol，CAS號28246-87-9)於THF (20 mL)中之溶液中添加雷氏鎳(1.68 g，19.6 mmol) 。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃三次。接著在H 2(40 Psi)下在25℃攪拌混合物3小時。完成後，過濾混合物，得到濾液且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.1 g)。LC-MS (ESI +) m/z158.2 (M+H) +。
步驟2 - 1-((3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基)環丁烷甲酸乙酯。向1-(胺基甲基)環丁烷甲酸乙酯(3 g，19.1 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加3-氯-3-側氧基丙酸乙酯(3.45 g，22.9 mmol，2.87 mL)。在0℃攪拌混合物2小時。完成後，混合物用H 2O (50 mL)淬滅且用DCM (30 mL ×3)萃取。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，接著過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈灰色固體之標題化合物(500 mg，94%產率)。LC-MS (ESI +) m/z272.2 (M+H) +。
步驟3 - 7,9-二側氧基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸甲酯。向1-((3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)甲基)環丁烷甲酸乙酯(3.7 g，14 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加NaOMe (2.70 g，15.0 mmol，8 mL，30%溶液)。在60℃攪拌混合物6小時。完成後，混合物藉由添加水(10 mL)淬滅，接著用EtOAc (10 mL×2)萃取。接下來，添加1M HCl溶液以調整pH=5，接著用EtOAc (30 mL ×3)萃取。減壓濃縮有機相，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2 g)。LC-MS (ESI +) m/z212.0 (M+H) +。
步驟4 - 6-氮雜螺[3.5]壬烷-7,9-二酮。在80℃攪拌7,9-二側氧基-6-氮雜螺[3.5]壬烷-8-甲酸甲酯(2 g，9.47 mmol)於MeCN (20 mL) 及H 2O (5 mL)中之溶液4小時。完成後，藉由凍乾使混合物乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.4 g)。LC-MS (ESI +) m/z154.1 (M+H) +。
2'-(2-氯吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物BL)
Figure 02_image2186
向6-氮雜螺[3.5]壬烷-7,9-二酮(600 mg，3.92 mmol，中間物BK)於EtOH (20 mL)中之溶液中添加2-溴-1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮(1.38 g，5.88 mmol，中間物AC之步驟1合成)、NH 4OAc (4.53 g，58.8 mmol) 及DABCO (439 mg，3.92 mmol，431 μL)。在50℃攪拌混合物1小時。完成後，混合物藉由添加H 2O (20 mL)淬滅且用DCM (30 mL ×3)萃取。有機相經無水Na 2SO 4乾燥，接著過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至DCM:MeOH = 20:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(620 mg，52%產率)。LC-MS (ESI +) m/z288.0 (M+H) +。
2'-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物BM)
Figure 02_image2188
步驟1 - 4-(4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將2'-(2-氯吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(450 mg，1.56 mmol，中間物BL)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(668 mg，1.72 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(114 mg，156 μmol)及K 2CO 3(540 mg，3.91 mmol)於二㗁烷(10 mL) 及H 2O中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。粗產物在20℃用EtOAc/PE (1:5，20 mL)濕磨10 min，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.1 g)。LC-MS (ESI +) m/z514.2 (M+H) +。
步驟2 - 2'-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。向4-(4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.17 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1 mL)。在20℃攪拌混合物0.5小時。完成後，過濾混合物且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，HCl)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 15.97 - 15.99 (m, 1 H), 12.74 (br s, 1H), 9.40 (br s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.52 (br d, J =6.4 Hz, 1H), 8.22 (br d, J =8.8 Hz, 2H), 8.17 (br d, J =6.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.22 (br d, J =8.8 Hz, 2H), 3.65 (br s, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.23 (br s, 4H), 2.61 - 2.68 (m, 2H), 1.98 - 2.11 (m, 4H)。LC-MS (ESI +) m/z414.1 (M+H) +。
4-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物BN)
Figure 02_image2190
步驟1 - 1-溴-4-碘-5-甲氧基-2-甲基苯。在25℃，向2-溴-4-甲氧基-1-甲基苯(5 g，24.8 mmol，CAS號36942-50-6)於DCM (30 mL)及AcOH (30 mL)中之溶液中添加H 2SO 4(32.2 g，328 mmol，17.5 mL)及1-碘吡咯啶-2,5-二酮(5.59 g，24.8 mmol)，接著在25℃攪拌混合物16小時。完成後，反應混合物用冷水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50×3 mL)萃取。萃取物用鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0)純化，得到呈紅色固體狀之標題化合物(8 g，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.75 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
步驟2 - 4-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(570 mg，3.06 mmol)及1-溴-4-碘-5-甲氧基-2-甲基苯(1 g，3.06 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(56.0 mg，61.2 μmol)、(5-聯苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-聯苯基-膦(106 mg，183 μmol)及tBuONa (2 M，4.59 mL)，接著在100℃攪拌混合物4小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=7/1至5/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(870 mg，65%產率)。LC-MS (ESI +) m/z387.0. (M+H) +。
步驟3 - 4-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (527 mg，2.08 mmol)及4-(4-溴-2-甲氧基-5-甲基-苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.04 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加KOAc (306 mg，3.11 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(76.0 mg，104 μmol)，接著在80℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應物且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=7/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(420 mg，84%產率)。LC-MS (ESI +) m/z433.1. (M+H) +。
(R)-4-(2-甲氧基-5-甲基-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物BO)
Figure 02_image2192
步驟1 - (R)-4-(2-甲氧基-5-甲基-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(294 mg，925 μmol，中間物N)及4-(2-甲氧基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，925 μmol，中間物BN)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(383 mg，2.78 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(67.7 mg，92.5 μmol)。接著，在80℃攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。粗產物在25℃用MTBE濕磨30 min，得到呈黃色油狀之標題化合物(600 mg，74%產率)。LC-MS (ESI +) m/z588.4. (M+H) +。
步驟2 - (R)-4-(2-甲氧基-5-甲基-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向(R)-4-(2-甲氧基-5-甲基-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50 mg，85.1 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.2 mL)，接著在25℃攪拌混合物1.5小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：3%-33%，15 min)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(25 mg，54%產率，FA)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.08 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 1.19 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z488.2. (M+H) +。
3-(3-甲基-2-側氧基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物BP)
Figure 02_image2194
步驟1 - 6-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯。在0℃，向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1 g，2.96 mmol，中間物E)、4Å分子篩(1 g)及2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(879 mg，4.44 mmol，CAS號1041026-70-3)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1 M，17.7 mL)，且混合物用N 2吹掃三次。接著添加RuPhos (69.0 mg，148 μmol)及Ruphos Pd G2 (115 mg，148 μmol)，且在100℃攪拌混合物1小時。完成後，反應混合物在0℃藉由添加FA淬滅直至pH 6，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=2/1至0/1，且接著DCM:EA= 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg，58%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 455.7 (M+H) +。
步驟2 - 3-(3-甲基-2-側氧基-5-(2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向6-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸三級丁酯(300 mg，659 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol)。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(230 mg，84%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 356.1(M+H) +。
(R)-1-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)哌啶-4-甲醛(中間物BQ)
Figure 02_image2196
步驟1 - (R)-3-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1(10),2(7),3,5,8,12(18)-六烯-13-酮(3 g，9.44 mmol，中間物N)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.25 g，14.2 mmol，CAS號188646-83-5)於DMSO (40 mL)中之溶液中添加DIEA (3.66 g，28.3 mmol)。在100℃攪拌混合物48小時。完成後，反應混合物在25℃藉由添加H 2O (200 mL)淬滅，且接著過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=2/1至0/1，且接著DCM:EA = 1:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.6 g，54%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 441.1 (M+H) +。
步驟2 - (R)-1-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)哌啶-4-甲醛。在50℃攪拌含(15R)-5-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1(10),2(7),3,5,8,12(18)-六烯-13-酮(80 mg，182 μmol)之HCOOH (1 mL) 1小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，FA)。LC-MS (ESI+) m/z 413.1 (M+H 2O)。
4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物BR)
Figure 02_image2198
步驟1 - 4-(4-溴-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向1-溴-2-氟-4-碘苯(20.2 g，67.1 mmol，CAS號1146950-53-9)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5 g，26.9 mmol，CAS號143238-38-4)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加(5-聯苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-聯苯基-膦(932 mg，1.61 mmol)、Cs 2CO 3(34.9 g，107 mmol)及Pd 2(dba) 3(492 mg，537 μmol)，接著在100℃攪拌混合物4小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=70/1至10/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.8 g，55%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 304.7. (M+H) +。
步驟2 - 4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向4-(4-溴-3-氟苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.78 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.12 g，8.35 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加AcOK (819 mg，8.35 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(407 mg，556 μmol)，接著在100℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用水(20 mL)淬滅且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。萃取物用鹽水(60 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至10/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(900 mg，70%產率)。LC-MS (ESI +) m/z407.0. (M+H) +。
2-(2-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物BS)
Figure 02_image2200
步驟1 - 4-(3-氟-4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向4-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(533.13 mg，1.31 mmol，中間物BR)及2-(2-氯吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(250 mg，1.01 mmol，中間物AC)於二㗁烷(7.5 mL)及H 2O (1.5 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (98.2 mg，101 μmol)及Cs 2CO 3(2 M，986 mg)。接著，在80℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=12/1至8/1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(480 mg，92%產率)。LC-MS (ESI +) m/z492.3. (M+H) +。
步驟2 - 2-(2-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。在25℃，向4-(3-氟-4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，305 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，76.3 μL)，接著在25℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg)。LC-MS (ESI +) m/z392.1。
4-(5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物BT)
Figure 02_image2202
步驟1 - 1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯。在25℃攪拌2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(4 g，19.51 mmol，CAS號1161497-23-9)及三氟甲磺酸銀(5.51 g，21.5 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液0.3小時。接著在25℃添加I 2(5.45 g，21.5 mmol，4.32 mL)，且在25℃攪拌混合物16小時。完成後，混合物用DCM (40 mL)稀釋且經由矽藻土過濾。矽藻土床用DCM (2 × 20 ml)洗滌，且濾液用20%硫代硫酸鈉水溶液(40 ml)及碳酸氫鈉飽和水溶液(40 ml)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.1 g，48%產率)。
步驟2 - 4-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向1-溴-2-氟-4-碘-5-甲氧基苯(1.8 g，5.44 mmol)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.01 g，5.44 mmol)於甲苯(26 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇鈉(1.57 g，16.3 mmol)、Xantphos (315 mg，544 μmol)及(1E, 4E)-1,5-聯苯基戊-1,4-二烯-3-酮；鈀(199 mg，218 μmol)。在60℃攪拌混合物3小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.42 g，58%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 391.0 (M+H) +。
步驟3 - 4-(5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-(4-溴-5-氟-2-甲氧基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(598 mg，1.54 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (1.17 g，4.61 mmol)、KOAc (453 mg，4.61 mmol)及環戊基(聯苯基)膦;二氯甲烷;二氯化鈀;鐵(125.55 mg，153.74 μmol)之溶液溶解於微波管中之DMSO (10 mL)中。在微波下在100℃加熱密封管120 min。完成後，將反應混合物分溶於EA (3 mL)與H 2O (3 mL)之間。分離有機相，用鹽水(2 mL × 3)洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，得到呈白色固體狀之標題 化合物(543 mg，59%產率)。LC-MS (ESI +) m/z437.6 (M+H) +。
(R)-3-(2-氟-5-甲氧基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物BU)
Figure 02_image2204
步驟1 - (R)-4-(5-氟-2-甲氧基-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-(5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，917 μmol，中間物BT)、(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(291 mg，917 μmol，中間物N)、K 2CO 3(380 mg，2.75 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(37.4 mg，45.8 μmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題 化合物(275 mg，37%產率)。LC-MS (ESI +) m/z592.1 (M+H) +。
步驟2 - (R)-3-(2-氟-5-甲氧基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-4-(5-氟-2-甲氧基-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(50 mg，84.5 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，42.2 μL)。在25℃攪拌混合物0.5小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150 × 30 mm × 5 μm；移動相：[水(HCl)-ACN]；B%：4%-34%，10 min)純化，得到呈紅色固體狀之標題 化合物(9.5 mg，21%產率，HCl)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 4H), 3.28 (s, 4H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z492.1 (M+H) +。
(R)-10-甲基-3-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物BV)
Figure 02_image2206
步驟1 - (R)-3-(2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向7-氮雜螺[3.5]壬-2-醇(895 mg，6.33 mmol，CAS號784137-09-3)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(800 mg，2.52 mmol，中間物N)及DIEA (1.63 g，12.6 mmol，2.19 mL)。在130℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (20 mL)淬滅，且接著用EA (100 mL × 3)萃取。經合併之有機層用NaCl (50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM:MeOH = 30:1)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(580 mg，50%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 423.2 (M+H) +。
步驟2 - (R)-10-甲基-3-(2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(15R)-5-(2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(450 mg，1.06 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加IBX (596 mg，2.13 mmol)。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，9%產率)。LC-MS (ESI +) m/z421.0. (M+H) +。
3-(3-甲基-2-側氧基-4-哌𠯤-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物BW)
Figure 02_image2208
步驟1 - 4-(3-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向3-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(10.0 g，50.2 mmol，CAS號1214353-57-7)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(11.2 g，60.3 mmol，CAS號143238-38-4)於ACN (100 mL)中之溶液中添加DIPEA (19.5 g，151 mmol)。在50℃攪拌反應混合物12小時。完成後，將混合物真空濃縮。將殘餘物溶解於水(200 mL)中，接著用EA (2×200 mL)萃取。有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(18.3 g，100%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 7.86 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 2.88 - 2.84 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
步驟2 - 4-(2-胺基-3-甲氧基羰基-苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-(3-甲氧基羰基-2-硝基-苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(17.0 g，46.5 mmol) 於THF (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (2.00 g，10 wt%)。在H 2(15 Psi)氛圍下在20℃攪拌反應混合物12小時。完成後，過濾混合物，且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(15.2 g，97%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.67 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.24 (br s, 2H), 4.28 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.16 - 2.84 (m, 4H), 2.80 - 2.55 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
步驟3 - 4-[3-甲氧基羰基-2-(甲基胺基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在0℃，向4-(2-胺基-3-甲氧基羰基-苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(15.0 g，44.7 mmol)於1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(40 mL)中之溶液中添加三氟甲磺酸甲酯(9.54 g，58.1 mmol)。在0℃攪拌反應混合物0.5小時。完成後，混合物用水(200 mL)稀釋，接著用EA (2×200 mL)萃取。有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(15.0 g，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.16 - 7.90 (m, 1H), 7.46 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.77 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.80 - 2.74 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
步驟4 - 3-(4-三級丁氧基羰基哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)苯甲酸。向4-[3-甲氧基羰基-2-(甲基胺基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(14.0 g，40.1 mmol)於H 2O (20 mL)及MeOH (140 mL)之混合溶劑中之溶液中添加NaOH (4.81 g，120 mmol)。在70℃攪拌反應混合物12小時。完成後，將混合物真空濃縮。殘餘物用水(200 mL)稀釋且用EA (100 mL)萃取。丟棄有機層。水相用HCl (1N)酸化至pH = 3-5，且用EA (2 × 100 mL)萃取。有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且真空濃縮濾液。殘餘物用MeOH/H 2O (1:10，100 mL)濕磨且過濾。真空乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.60 g，71%產率)。LC-MS (ESI +) m/z336.1 (M+H) +。
步驟5 - 4-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向3-(4-三級丁氧基羰基哌𠯤-1-基)-2-(甲基胺基)苯甲酸(9.60 g，28.6 mmol)及DIPEA (11.1 g，85.9 mmol)於t-BuOH (200 mL)中之溶液中添加DPPA (7.88 g，28.6 mmol)。在85℃攪拌反應混合物12小時。完成後，將混合物真空濃縮。殘餘物用水(200 mL)稀釋且用EA (2×200 mL)萃取。有機層用鹽水(200 mL)洗滌且真空濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.35 g，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.75 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.80 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.20 - 2.87 (m, 4H), 2.76 - 2.56 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
步驟6 - 4-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在0℃，向4-(3-甲基-2-側氧基-1H-苯并咪唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.30 g，9.93 mmol) 於THF (50 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1.67 g，14.9 mmol)。1小時後，且添加三氟甲磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶酯] (4.54 g，11.9 mmol，中間物C)於THF (20 mL)中之溶液。在0℃攪拌反應混合物3小時。完成後，混合物用FA酸化至pH=3-5，用水(300 mL)稀釋，接著用EA (2×300 mL)萃取。有機層用鹽水(200 mL)洗滌且真空濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析(0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.90 g，70%產率)。LC-MS (ESI +) m/z564.3 (M+H) +。
步驟7 - 3-(3-甲基-2-側氧基-4-哌𠯤-1-基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向4-[1-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.90 g，6.92 mmol)於TFA (40 mL)中之溶液中添加TfOH (5 mL)。在65℃攪拌反應混合物12小時。完成後，將混合物真空濃縮。殘餘物藉由逆相急驟層析(0.1% FA條件)純化，得到呈藍色固體狀之標題化合物(1.70 g，63%產率，FA鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 2H), 5.36 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.35 - 3.25 (m, 4H), 3.16 - 2.97 (m, 4H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H)。
4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯氧基)丁醛(中間物BX)
Figure 02_image2210
步驟1 - 4-(2,6-雙(苯甲氧基)吡啶-3-基)苯酚。將2,6-二苯甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(9.5 g，22.8 mmol，CAS號2152673-80-6)、4-溴苯酚(3.94 g，22.77 mmol)、K 2CO 3(9.44 g，68.30 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(1.86 g，2.28 mmol，CAS號106-41-2)於二㗁烷(150 mL)及H 2O (30 mL) 中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物用H 2O (200 mL)稀釋且用EA (200 mL × 2)萃取。經合併之有機層用鹽水(200 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(7 g，79%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 384.2. (M+H) +。
步驟2 - 3-(4-(3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)丙氧基)苯基)-2,6-雙(苯甲氧基)吡啶。向4-(2,6-二苯甲氧基-3-吡啶基)苯酚(300 mg，782 μmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加2-(3-溴丙基)-1,3-二氧雜環戊烷(229 mg，1.17 mmol，CAS號62563-07-9)及Cs 2CO 3(765 mg，2.35 mmol)。在65℃攪拌反應物12小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 1/0至10/1)純化，得到呈無色液體狀之標題化合物(320 mg，74%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 498.4. (M+H) +。
步驟3 - 3-(4-(3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)丙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮。在N 2氛圍下，向2,6-二苯甲氧基-3-[4-[3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)丙氧基]苯基]吡啶(320 mg，643 μmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (160 mg，10 wt%)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃三次。在H 2(15 psi)下在20℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應溶液，接著濾液用DCM (40 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至2/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，15%產率)。1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 10.80 (s, 1H), 7.12 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J =8.4 Hz, 2H), 4.85 (t, J =4.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J =6.4 Hz, 2H), 3.86 - 3.91 (m, 2H), 3.75 - 3.81 (m, 3H), 2.64 (td, J =11.6, 5.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.49 (m, 1H), 2.10 - 2.22 (m, 1H), 1.97 - 2.05 (m, 1H), 1.68 - 1.81 (m, 4H)。
步驟4 - 4-(4-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯氧基)丁醛。將3-[4-[3-(1,3-二氧雜環戊-2-基)丙氧基]苯基]哌啶-2,6-二酮(30 mg，93.9 μmol)添加至HCOOH (2 mL)中，且在25℃攪拌反應物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(30 mg)。LC-MS (ESI +) m/z275.8. (M+H) +。
1-(4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)哌啶-4-甲醛(中間物BY)
Figure 02_image2212
步驟1 - 3-(5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。將4-(二甲氧基甲基)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌啶(200 mg，553 μmol，CAS號2242744-56-3)、3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(144 mg，425 μmol，中間物E)、K 3PO 4(271 mg，1.28 mmol)及XPhos-PD-G2 (33.5 mg，42.8 μmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.8mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在60℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EA (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。粗產物在25℃用EA濕磨10 min，得到呈白色固體狀之標題化合物(160 mg，52%產率)。LC-MS (ESI +) m/z493.1(M+H) +。
步驟2 - 1-(4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)哌啶-4-甲醛。在40℃攪拌3-(5-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(80 mg，162 μmol)於FA (1.5 mL)中之溶液1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈棕黑色固體狀之標題化合物(84 mg，53%產率)。LC-MS (ESI +) m/z465.1(M+H) +。
4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物BZ)
Figure 02_image2214
步驟1 - 4-(3,5-二溴苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向1,3-二溴-5-碘-苯(25 g，69.1 mmol，CAS號19752-57-9)於DMSO (200 mL)中之溶液中添加哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(14.16 g，76.01 mmol，CAS號57260-71-6)、K 2CO 3(19.1 g，138 mmol)、CuI (2.63 g，13.8 mmol)及L-脯胺酸(3.18 g，27.64 mmol)。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌反應物2小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (150 mL)淬滅，且接著用EA (100 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(15 g，51%產率)。LC-MS (ESI +) m/z421.0 (M+H) +。
步驟1 - 4-(3-溴-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-(3,5-二溴苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3 g，7.14 mmol)、乙炔基(三甲基)矽烷(351 mg，3.57 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(251 mg，357 μmol)、CuI (136 mg，714 μmol)及TEA (1.08 g，10.7 mmol，1.49 mL)於THF (50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在60℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用EA 150 mL (50 mL × 3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(708 mg，40%產率)。LC-MS (ESI +) m/z439.1 (M+H) +。
步驟2 - 4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-[3-溴-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(700 mg，1.60 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(813 mg，3.20 mmol)、KOAc (471 mg，4.80 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(117 mg，160 μmol)於二㗁烷(8 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EA (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至5/1)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(632 mg，1.25 mmol，78%產率)。LC-MS (ESI +) m/z485.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 7.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.43 (s, 4H), 3.14 - 3.08 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (s, 12H), 0.22 (s, 9H)。
(R)-3-(3-乙炔基-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物CA)
Figure 02_image2216
步驟1 - (R)-4-(3-乙炔基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-5-(2-三甲基矽烷基乙炔基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(290 mg，599 μmol，中間物BZ)、(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.02,7.012,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(190 mg，599 μmol，中間物N)、K 2CO 3(248 mg，1.80 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl (58.2 mg，59.9 μmol CAS號1814936-54-3)於二㗁烷(6 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(36 mg，10%產率，FA)。LC-MS (ESI +) m/z568.5 (M+H) +。
步驟2 - (R)-3-(3-乙炔基-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向4-[3-乙炔基-5-[(15R)-15-甲基-13-側氧基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.02,7.012,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-5-基]苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(36 mg，58.66 μmol，FA)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1.54 g，13.5 mmol，1 mL)。在25℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(36 mg，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z468.4 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 13.68 - 12.91 (m, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.11 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.52 (s, 4H), 3.21 - 3.17 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
1-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)異喹啉-8-基)吖呾-3-甲醛(中間物CB)
Figure 02_image2218
步驟1 - 1-(8-(3-(羥甲基)吖呾-1-基)異喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。在25℃，向1-(8-氯異喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(500 mg，1.26 mmol，中間物FQ)及吖呾-3-基甲醇(165 mg，1.89 mmol，CAS號928038-44-2)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (123 mg，126 μmol)及Cs 2CO 3(1.23 g，3.79 mmol)，接著在100℃攪拌混合物17小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM:MeOH = 70:1至30:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，32%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 447.1. (M+H) +。
步驟2 - 1-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)異喹啉-8-基)吖呾-3-甲醛。在25℃，向1-(8-(3-(羥甲基)吖呾-1-基)異喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200 mg，447 μmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加IBX (250 mg，895 μmol)，在25℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到粗殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(90 mg，37%產率)。LC-MS (ESI +) m/z463.0. (M+H) +。
3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙醛(中間物CC)
Figure 02_image2220
步驟1 - 3-(4-(2-(1,3-二氧雜環戊-2-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向配備有攪拌棒之15 mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1 g，2.96 mmol，中間物AO)、2-(2-溴乙基)-1,3-二氧雜環戊烷(696 mg，3.84 mmol，461 μL，CAS號18742-02-4)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF6) (66.4 mg，59.1 μmol)、NiCl2.dtbbpy (23.5 mg，59.1 μmol)、TTMSS (735 mg，2.96 mmol，912 μL)及2,6-二甲基吡啶(634 mg，5.91 mmol，689 μL)之DME (5 mL)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應物且用10 W藍色LED燈(相距3 cm)照射，使用冷卻水以使反應溫度保持在25℃持續14小時。完成後，反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EA (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=2/1至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(310 mg，28%產率)。LC-MS (ESI +) m/z360.2 (M+1) +。
步驟2 - 3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)丙醛。向3-[4-[2-(1,3-二氧雜環戊-2-基)乙基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(150 mg，417 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加HCl (1 M，1.25 mL)。在50℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (5 mL)稀釋且用EA (5 mL × 4)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，76%產率)，LC-MS (ESI +) m/z316.0 (M+1) +。
(S)-3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶(中間物CD)
Figure 02_image2222
向[(3S)-吡咯啶-3-基]甲醇(4 g，39.6 mmol)及TEA (12.0 g，119 mmol，16.5 mL)於DCM (40 mL)中之溶液中添加TBSCl (7.15 g，47.5 mmol，5.82 mL)。在25℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (100 mL)淬滅，且接著用DCM (100 mL×3)萃取。經合併之有機層用NaCl (100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，DCM:MeOH = 4:1)純化，得到呈淺棕色液體狀之化合物(3 g，25%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 216.3. (M+H) +。
4-甲基苯磺酸((3S)-1-(1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯啶-3-基)甲酯(中間物CE)
Figure 02_image2224
步驟1 - 3-(5-((S)-3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(4.28 g，12.7 mmol，中間物E)於甲苯(40 mL)中之溶液中添加三級丁基-二甲基-[[(3S)-吡咯啶-3-基]甲氧基]矽烷(3 g，13.9 mmol，中間物CD)及4Å分子篩(500 mg)，且接著用N 2吹掃三次。接著添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(983 mg，1.27 mmol)、RuPhos (591 mg，1.27 mmol)及LiHMDS (1 M，63.3 mL)，且混合物用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 1/1至0/1)純化，得到呈棕色固體狀之化合物(2.89 g，45%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 473.3 (M+H) +。
步驟2 - 3-(5-((S)-3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮。向3-[5-[(3S)-3-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(2.1 g，4.44 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加PMB-Cl (696 mg，4.44 mmol，605 μL)及K 2CO 3(1.23 g，8.89 mmol)。在20℃攪拌反應物12小時。完成後，過濾反應混合物且在25℃用H 2O (20 mL)淬滅，且接著用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(25 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈深棕色固體狀之化合物(3.2 g)。LC-MS (ESI +) m/z593.2. (M+H) +。
步驟3 - 3-(5-((S)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮。向3-[5-[(3S)-3-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(3 g，5.06 mmol)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加CsF (1.54 g，10.2 mmol，373 μL)。在50℃攪拌反應物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% NH 4HCO 3條件)純化，得到呈白色固體狀之化合物(1 g，40%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 479.0. (M+H) +。
步驟4 - 4-甲基苯磺酸((3S)-1-(1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯啶-3-基)甲酯。向3-[5-[(3S)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.04 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (317 mg，3.13 mmol，436 μL)及TosCl (598 mg，3.13 mmol)。在25℃攪拌混合物12小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 2/1至0/1)純化，得到呈灰色固體之化合物(440 mg，63%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 632.8. (M+H) +。
(R)-6-甲基-2-(6'-(哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-基)-6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物CF)
Figure 02_image2226
步驟1 - (R)-2-(6'-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-基)-6-甲基-4-側氧基-6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯。將(6R)-2-(2-氯-4-吡啶基)-6-甲基-4-側氧基-6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(115 mg，317 μmol 中間物AG)、4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(185 mg，475 μmol，CAS號496786-98-2)、K 2CO 3(131 mg，951 μmol)及Pd(dppf)Cl 2(23.2 mg，31.7 μmol)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，向反應混合物中添加0.6 g二氧化矽粉末且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/4)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(159 mg，82%產率)。LC-MS (ESI +) m/z590.5 (M+H) +。
步驟2 - (R)-6-甲基-2-(6'-(哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-基)-6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。向(6R)-2-[2-[6-(4-三級丁氧基羰基哌𠯤-1-基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]-6-甲基-4-側氧基-6,7-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-5-甲酸三級丁酯(50 mg，84.8 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(50 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z390.2 (M+H) +。
1-(4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲醛(中間物CG)
Figure 02_image2228
步驟1 - 2-(2-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。將4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(400 mg，1.11 mmol，CAS號2242744-56-3，中間物CI)、2-(2-氯吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(182 mg，738 μmol，中間物AC)、Pd(dppf)Cl 2(54.0 mg，73.8 μmol)、Cs 2CO 3(721 mg，2.21 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物2小時。反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EA (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。粗產物在25℃用PE濕磨10 min，得到呈白色固體狀之標題化合物(162 mg，40%產率)。LC-MS (ESI +) m/z447.3(M+H) +。
步驟2 - 1-(4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲醛。在40℃攪拌2-(2-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(80 mg，179 μmol)於FA (1 mL)中之溶液1小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈棕黑色油狀之標題化合物(70 mg)。LC-MS (ESI +) m/z401.2(M+H) +。
1-(8-哌𠯤-1-基-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(中間物CH)
Figure 02_image2230
步驟1 - 4-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8- 異喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(900 mg，2.27 mmol，經由中間物FQ之步驟1-2合成)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(508 mg，2.73 mmol，CAS號143238-38-4)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl 3-氯吡啶(221 mg，227 μmol)及Cs 2CO 3(1.48 g，4.55 mmol)，接著在80℃攪拌混合物8小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.20 g，96%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 9.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 - 3.64 (m, J= 6.4, 12.4 Hz, 4H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.76 - 2.73 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z 546.6 (M+H) +。
步驟2 - 1-(8-哌𠯤-1-基-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮。向4-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.10 mmol)於TFA (6 mL)中之溶液中添加TfOH (1 mL)，接著在70℃攪拌混合物2小時。完成後，將混合物真空濃縮，得到呈黑棕色固體狀之標題化合物(480 mg，99%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 326.1 (M+H) +。
步驟3 - 4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向1-(8-哌𠯤-1-基-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(480 mg，1.09 mmol，TFA)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (304 μL，2.18 mmol)及Boc 2O (357 mg，1.64 mmol)，接著在25℃攪拌混合物10小時。完成後，混合物用DCM (300 mL)稀釋且用水(200 mL × 3)萃取。經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，32%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ 9.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.23 - 3.02 (m, 4H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)。LC-MS (ESI +) m/z426.1 (M+H) +。
步驟4 - 1-(8-哌𠯤-1-基-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮。向4-[4-(2,4-二側氧基六氫嘧啶-1-基)-8-異喹啉基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(80.0 mg，188 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL，6.75 mmol)，接著在25℃攪拌混合物1小時。完成後，將混合物真空濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(80.0 mg，96%產率，TFA)。LC-MS (ESI +) m/z 326.1 (M+H) +。
4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(中間物CI)
Figure 02_image2232
步驟1 - 1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶。將1-溴-4-碘苯(5 g，17.7 mmol，CAS號589-87-7)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.81 g，17.7 mmol，CAS號188646-83-5)、K 2CO 3(4.89 g，35.5 mmol)、L-脯胺酸(813 mg，7.07 mmol)及CuI (673 mg，3.53 mmol)於DMSO (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著，在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物4小時。反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.39 g，45%產率)。LC-MS (ESI +) m/z316.0(M+H) +。
步驟2 - 4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶。將1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.5 g，4.77 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.42 g，9.55 mmol)、KOAc (1.41 g，14.3 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(349 mg，477 μmol)於DMSO (25 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EA (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(900 mg，39%產率)。LC-MS (ESI +) m/z360.2(M+H) +
1-(4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲醛(中間物CJ)
Figure 02_image2234
步驟1 - 2'-(2-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。將4-(二甲氧基甲基)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌啶(400 mg，1.11 mmol，中間物CI)、2'-(2-氯吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(233 mg，851 μmol，中間物U)、Cs 2CO 3(832 mg，2.56 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(62.3 mg，85.1 μmol)於二㗁烷(6 mL)及H 2O (1.5mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物2小時。反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EA (10 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。粗產物在25℃用PE濕磨10 min，得到呈白色固體狀之標題化合物(160 mg，33%產率)。LC-MS (ESI +) m/z473.2(M+H) +。
步驟2 - 1-(4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲醛。在40℃攪拌2'-(2-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(80 mg，169 μmol)於FA (1.5 mL)中之溶液1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈棕黑色油狀之標題化合物(70 mg)。LC-MS (ESI +) m/z427.2 (M+H) +。
2'-(6'-(哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物CK)
Figure 02_image2236
步驟1 - 4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將2-(2-氯-4-吡啶基)螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環丙烷]-4-酮(650 mg，2.37 mmol，中間物U)、4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(924 mg，2.37 mmol，CAS號496786-98-2)、Pd(dppf)Cl 2(173.76 mg，237.47 μmol)及K 2CO 3(985 mg，7.12 mmol)於H 2O (1.5 mL)及二㗁烷(15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著，在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM:MeOH =1/0至10/1，R f=0.28)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(660 mg，53%產率)。LC-MS (ESI +) m/z501.2 (M+H) +。
步驟2 - 2'-(6'-(哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。向4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，599 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)。在25℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(360 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z401.3 (M+H) +。
(R)-10-甲基-3-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物CL)
Figure 02_image2238
步驟1 - (R)-4-(3-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.02,7.012,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(500 mg，1.57 mmol，中間物N)、4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(916 mg，2.36 mmol，CAS號540752-87-2)、K 2CO 3(652 mg，4.72 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(115 mg，157 μmol)於二㗁烷(12 mL)及H 2O (4 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應物用H 2O (30 mL)稀釋且用EA (30 mL×4)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，二氯甲烷/石油醚=0/1至1/0)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，78%產率)。LC-MS (ESI +) m/z544.3. (M+H) +。
步驟2 - (R)-10-甲基-3-(3-(哌𠯤-1-基)苯基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-4-(3-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg，920 μmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)，接著在25℃攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150×25 mm×5 μm；移動相：[水(HCl)-ACN]；B%：6%-36%，9 min)純化，得到呈紅色固體狀之標題化合物(400 mg，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.29 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.14 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 3.62 - 3.61 (m, 1H), 3.54 - 3.51 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z444.2. (M+H) +。
4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物CM)
Figure 02_image2240
步驟1 - 4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向5-溴-2-碘-1,3-二甲基苯(5.0 g，16 mmol，CAS號206559-43-5)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.6 g，16 mmol，CAS號57260-71-6)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加t-BuONa (2.3 g，24 mmol)、Pd 2(dba) 3(0.7 g，0.8 mmol)及Xantphos (0.9 g，1.6 mmol)。接著在60℃攪拌混合物12小時。反應混合物在25℃用H 2O (15 mL)淬滅，且接著用EA (20 mL)稀釋且用EA (20 mL × 2)萃取。經合併之有機層用飽和NaCl 30 mL (15 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 100/0至5/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.6 g，6.1%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 371.0 (M+1) +。
步驟2 - 4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.7 g，2.0 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加BPD (1.6 g，6.1 mmol，CAS號73183-34-3)、Pd(dppf)Cl 2(0.1 g，0.2 mmol)及KOAc (0.6 g，6.1 mmol)，接著脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (20 mL)淬滅，且接著用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。經合併之有機層用飽和鹽水20 mL (20 mL × 1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，PE/EA = 30/1至1/1)純化，得到呈白色油狀之標題化合物(0.8 g，1.9 mmol，94%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 417.0 (M+1) +。
2-(2-(3,5-二甲基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物CN)
Figure 02_image2242
步驟1 - 4-(2,6-二甲基-4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.3 g，0.7 mmol，中間物CM)及2-(2-氯吡啶-4-基)-6,7-二氫- 1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(0.1 g，0.4 mmol，中間物AC)於二㗁烷(3.0 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI (41 mg，42 μmol)及Cs 2CO 3(0.4 g，1.3 mmol)，接著在80℃攪拌混合物2小時。反應混合物在25℃用H 2O (20 mL)淬滅，且接著用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL ×2)萃取。經合併之有機層用飽和鹽水(20 mL×1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，二氯甲烷:甲醇= 30:1至5:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(70 mg，8%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 502.1 (M+1) +。
步驟2 - 2-(2-(3,5-二甲基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。向4-(2,6-二甲基-4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.2 g，0.4 mmol)於DCM (2.0 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4.0 M，2.0 mL)，接著在25℃攪拌混合物2.0小時。完成後，直接減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(160 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 402.2 (M+1) +。
1-[4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,4-二側氧基-六氫嘧啶-1-基]-8-異喹啉基]哌啶-4-甲醛(中間物CO)
Figure 02_image2244
步驟1 - 1-(8-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)異喹啉-4-基)-3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。將1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(500 mg，1.26 mmol，中間物FQ)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(301 mg，1.89 mmol)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(122 mg，126 μmol)及Cs 2CO 3(1.23 g，3.79 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著，在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑，且藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1，Rf=0.1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，91%產率)。LC-MS (ESI +) m/z519.2 (M+H) +。
步驟2 - 1-(4-(3-(4-甲氧基苯甲基)-2,4-二側氧基四氫嘧啶-1(2H)-基)異喹啉-8-基)哌啶-4-甲醛。在25℃攪拌1-[8-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-4-異喹啉基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(300 mg，578 μmol)於甲酸(26.6 mg，578 μmol，21.8 μL)中之溶液0.3小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(290 mg，FA)。LC-MS (ESI +) m/z473.2 (M+H) +。
2'-(6'-(哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-基)-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物CP)
Figure 02_image2246
步驟1 - 4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向2'-(2-氯吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(150 mg，521 μmol，中間物BL)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.75 mL)中之溶液中添加4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(244 mg，626 μmol，CAS號496786-98-2)、Pd(dppf)Cl 2(38.1 mg，52.1 μmol)及K 2CO 3(180 mg，1.30 mmol)，用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物1.5小時。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。粗產物在20℃用EtOAc/PE (1:5，10 mL)濕磨10 min，得到呈黃色固體狀之標題化合物(280 mg)。LC-MS (ESI +) m/z515.4 (M+H) +。
步驟2 - 2'-(6'-(哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-4-基)-5',6'-二氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。向4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丁烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)-[2,3'-聯吡啶]-6'-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(280 mg，544 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，1.40 mL)。在20℃攪拌混合物0.5小時。完成後，減壓濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(280 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z415.2 (M+H) +。
7-(苯并呋喃-2-基)-N-(6-硝基吡啶-2-基)-1H-吲唑-5-胺(中間物CQ)
Figure 02_image2248
向[(3R)-吡咯啶-3-基]甲醇(5 g，50 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TBSCl (8.20 g，54.4 mmol，6.66 mL)及TEA (15.0 g，148 mmol，20.7 mL)。在25℃攪拌混合物12小時。完成後，過濾混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0，DCM:MeOH =4:1)純化，得到呈無色透明油狀之標題化合物(7 g，65%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 3.57 - 3.41 (m, 3H), 2.86 - 2.62 (m, 4H), 2.16 (td, J= 6.8, 14.0 Hz, 1H), 1.43 - 1.20 (m, 2H), 0.07 (s, 6H), 0.00 (s, 9H)。
4-甲基苯磺酸((3R)-1-(1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯啶-3-基)甲酯(中間物CR)
Figure 02_image2250
步驟1 - 3-(5-((R)-3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。將3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2 g，5.91 mmol，中間物E)、三級丁基-二甲基-[[(3R)-吡咯啶-3-基]甲氧基]矽烷(1.91 g，8.87 mmol，中間物CQ)及4Å分子篩(2 g)於甲苯(50 mL)中之混合物在0℃攪拌混合物15 min。接下來，在N 2氛圍下添加LiHMDS (1 M，29.6 mL)，且接著添加RuPhos (276 mg，591 μmol)、[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[2-(2,6-二異丙氧基苯基)苯基]膦(460 mg，591 μmol)，且將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/2)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(2 g，53%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 473.2 (M+H) +。
步驟2 - 3-(5-((R)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-[5-[(3R)-3-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(1 g，2 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加CsF (643 mg，4.23 mmol，156 μL)。在50℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。濾液藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(500 mg，62%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 359.2 (M+H) +。
步驟3 - 3-(5-((R)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮。向3-[5-[(3R)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(400 mg，1.12 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(309 mg，2.23 mmol)，接著在0℃經2 min添加PMB-Cl (227 mg，1.45 mmol，198 μL)。接著在20℃攪拌混合物12小時。完成後，將反應混合物分溶於H 2O (30 mL)與乙酸乙酯(50 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(30 mL ×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至0/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(320 mg，51%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 479.3 (M+H) +。
步驟4 - 4-甲基苯磺酸((3R)-1-(1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯啶-3-基)甲酯。向3-[5-[(3R)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，627 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TEA (190 mg，1.88 mmol，262 μL)及TosCl (359 mg，1.88 mmol)。在25℃攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=2/1至0/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(350 mg，73%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 633.2 (M+H) +。
(1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(中間物CS)
Figure 02_image2252
步驟1 - 3-(3-甲基-2-側氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。將3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(5 g，14.8 mmol，中間物E)、Pin 2B 2(7.51 g，29.6 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.08 g，1.48 mmol)及KOAc (4.35 g，44.4 mmol)於二㗁烷(150 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物分溶於EA (150 mL)與H 2O (300 mL)之間。將有機相分離，用飽和鹽溶液(100 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.3 g)。LC-MS (ESI +) m/z386.2 (M+H) +。
步驟2 - 1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(3-甲基-2-側氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(3-甲基-2-側氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3 g，7.79 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加PMB-Cl (1.22 g，7.79 mmol，1.06 mL)及K 2CO 3(2.15 g，15.6 mmol)。在25℃攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物。濾液用H 2O (60 mL)淬滅且用EA (50 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件)純化，得到呈白色固體狀之化合物(2.0 g，44%產率，FA)。LC-MS (ESI+) m/z 506.0 (M+H) +。
步驟3 - (1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸。向1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(3-甲基-2-側氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.5 g，2.97 mmol)於MeCN (15 mL)及H 2O (7.5 mL)中之溶液中添加NH 4OAc (457 mg，5.94 mmol)及NaIO 4(1.90 g，8.90 mmol，493 μL)。在25℃攪拌混合物12小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，得到呈白色固體狀之標題 化合物(1 g，76%產率)。LC-MS (ESI +) m/z424.3 (M+H) +。
3-(5-羥基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(中間物CT)
Figure 02_image2254
向(1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(800 mg，1.89 mmol，中間物CS)於MeCN (10 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加NH 4HCO 3(149 mg，1.89 mmol，155 μL)及H 2O 2(429 mg，3.78 mmol，363 μL，30%溶液)。在20℃攪拌混合物2小時。完成後，混合物用NaHSO 3溶液(20 mL)淬滅，接著用EtOAc (100 mL × 3)萃取。接著，減壓濃縮有機層，得到呈粉紅色固體狀之標題 化合物(690 mg)。LC-MS (ESI +) m/z396.0 (M+H) +。
2-((1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)乙醛(中間物CU)
Figure 02_image2256
步驟1 - 3-(5-((1,3-二氧雜環戊-2-基)甲氧基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮。向3-(5-羥基-3-甲基-2-側氧基-2, 3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(45.6 mg，273 μmol，27.9 μL，中間物CT)於DMF (1 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(62.9 mg，455 μmol)及KI (37.8 mg，227 μmol)。在100℃攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物分溶於EA (3 mL)與H 2O (3 mL)之間。有機相用鹽水(1 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，得到呈白色固體狀之標題 化合物(21 mg，14%產率)。LC-MS (ESI +) m/z482.2 (M+H) +。
步驟2 - 2-((1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)乙醛。將3-(5-((1,3-二氧雜環戊-2-基)甲氧基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(21 mg，37.5 μmol)添加至FA (1 mL)中。接著在25℃攪拌混合物1.5小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題 化合物(16 mg)。LC-MS (ESI +) m/z456.1 (M+H) +。
((3-溴環丁基)甲氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(中間物CV)
Figure 02_image2258
向(3-溴環丁基)甲醇(3.5 g，21.2 mmol，CAS號1896670-35-1)於DCM (100 mL)中之溶液中添加咪唑(2.89 g，42.4 mmol)、DMAP (259 mg，2.12 mmol)及TBSCl (4.79 g，31.8 mmol)。接著在25℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=0/1)純化，得到呈無色油狀之化合物(4.9 g，82%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ = 4.50 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 4H), 0.85 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
3-(5-(3-(羥甲基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(中間物CW)
Figure 02_image2260
步驟1 - 3-(5-(3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向配備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加含3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2 g，5.91 mmol，中間物E)、((3-溴環丁基)甲氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(2.15 g，7.69 mmol，中間物CV)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (66.4 mg，59.1 μmol)、NiCl 2.dtbbpy (35.3 mg，88.7 μmol)、TTMSS (1.47 g，5.91 mmol，1.82 mL)及2,6-二甲基吡啶(1.27 g，11.8 mmol，1.38 mL)之DME (32 mL)。攪拌反應物且用10 W藍色LED燈(相距3 cm)照射，使用冷卻水以使反應溫度保持在25℃持續14小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (0.1% FA)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.1 g，14%產率，FA)。LC-MS (ESI+) m/z 458.3 (M+H) +。
步驟2 - 3-(5-(3-(羥甲基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(5-(3-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(1 g，2.19 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加CsF (996 mg，6.56 mmol)。在50℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物且用H 2O (40 mL)淬滅，且接著用EtOAc (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(800 mg)。LC-MS (ESI +) m/z344.2. (M+H) +。
步驟3 - 3-(5-(3-(羥甲基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮。向3-(5-(3-(羥甲基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(750 mg，2.18 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(604 mg，4.37 mmol)及PMB-Cl (342 mg，2.18 mmol)。在25℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (0.1% FA)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(750 mg，64%產率，FA)。LC-MS (ESI+) m/z 464.2 (M+H) +。
3-(5-((1R,3R)-3-(羥甲基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(中間物CX)及3-(5-((1s,3s)-3-(羥甲基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(中間物CY)
Figure 02_image2262
3-(5-(3-(羥甲基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(518 mg，1.12 mmol，中間物CW)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm×10μm)；移動相：[Neu-EtOH]；B%：45%-45%，4.2；80 min)分離，得到呈白色固體狀之3-(5-((1r,3r)-3-(羥甲基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，57%產率，LC-MS (ESI+) m/z 464.4 (M+H) +)及呈白色固體狀之3-(5-((1s,3s)-3-(羥甲基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(200 mg，38%產率，LC-MS (ESI+) m/z 464.4 (M+H) +)。
甲磺酸((1R,3R)-3-(1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)環丁基)甲酯(中間物CZ)
Figure 02_image2264
在0℃，向3-(5-((1r,3r)-3-(羥甲基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(300 mg，647 μmol，中間物CX)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (131 mg，1.29 mmol)、DMAP (7.91 mg，64.7 μmol)及MsCl (1.48 g，12.9 mmol)，接著在25℃攪拌反應物12小時。完成後，在0℃添加碳酸氫鈉水溶液(2 mL)直至pH為8.0，且用DCM (10 mL)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM/MeOH=10/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(350 mg，90%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 542.1 (M+H) +。
甲磺酸((1S,3S)-3-(1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)環丁基)甲酯(中間物DA)
Figure 02_image2266
在0℃，向3-(5-((1s,3s)-3-(羥甲基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(200 mg，431 μmol，中間物CY)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (87.3 mg，863 μmol)、DMAP (5.27 mg，43.1 μmol)及MsCl (988 mg，8.63 mmol)。接著在25℃攪拌反應物12小時。完成後，在0℃添加碳酸氫鈉水溶液(2 mL)直至pH=8，且接著混合物用DCM (10 mL)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM/MeOH=10/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，99%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 542.1 (M+H) +。
4-(3-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物DB)
Figure 02_image2268
步驟1 - 4-(3-溴-5-異丙氧基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向1,3-二溴-5-異丙氧基苯(2.0 g，6.80 mmol，CAS號1112210-82-8)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.27 g，6.80 mmol，CAS號143238-38-4)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加CuI (1.94 g，0.01 mol)、L-脯胺酸(0.16 mg，1.36 mmol)及K 2CO 3(1.88 g，13.6 mmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物12小時。反應混合物用水(20 mL)淬滅，且接著用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。經合併之有機層用飽和鹽水(50 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至3/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.42 g，15%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 400.6 (M+H) +。
步驟2 - 4-(3-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-(3-溴-5-異丙氧基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.366 g，0.916 mmol)及BPD (0.698 g，2.75 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加KOAc (0.269 g，2.75 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(0.067 g，0.092 mmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物3小時。反應混合物用水(10 mL)淬滅，且接著用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。經合併之有機層用飽和鹽水(30 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至10:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.128 g，30%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 447.0 (M+H) +。
(R)-3-(3-異丙氧基-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物DC)
Figure 02_image2270
步驟1 - ((R)-4-(3-異丙氧基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-(3-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(128 mg，0.286 mmol，中間物DB)及(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(46.3 mg，0.143 mmol，中間物N)於二㗁烷(6.4 mL)及H 2O (1.28 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(10.2 mg，0.014 mmol)及K 2CO 3(59.0 mg，0.430 mmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物12小時。反應混合物用水(10 mL)淬滅，且接著用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。經合併之有機層用飽和鹽水(30 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物用乙酸乙酯溶解，且接著用石油醚(10 ml)沈澱並用混合物溶液(石油醚:乙酸乙酯= 1:1，15 mL)洗滌，過濾且減壓濃縮，得到呈黑色固體之標題化合物(85 mg)。LC-MS (ESI +) m/z 602.2 (M+H) +。
步驟2 - (R)-3-(3-異丙氧基-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-4-(3-異丙氧基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(75 mg，0.125 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在25℃攪拌混合物10 min。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 150 × 25 mm × 10 μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：28%-58%，8 min)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.8 mg，4%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 502.2 (M+H) +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.50 - 3.49 (m, 4H), 3.20 - 3.17 (m, 4H), 2.92 (s, 2H), 1.32 (d, J= 5.6 Hz, 6H), 1.20 - 1.10 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
4-(3-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物DD)
Figure 02_image2272
步驟1 - 4-(3-溴-5-異丙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.0 g，16 mmol，CAS號143238-38-4)及1,3-二溴-5-異丙基苯(4.0 g，14 mmol，CAS號6 2655-20-3)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加t-BuONa (2.8 g，29 mmol)、BINAP (0.9 g，1.4 mmol)及Pd 2(dba) 3(0.7 g，0.7 mmol)，接著在110℃攪拌混合物4.0小時。反應混合物在25℃用NH 4Cl 20 mL淬滅，且接著用H 2O (20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。經合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 1:0至100:1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(4.2 g，68%產率)。LC-MS (ESI +) m/z383.2 (M+1) +; 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 6.88 (t, 1H, J= 1.6 Hz), 6.81 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (d, 6H, J= 7.0 Hz)。
步驟2 - 4-(3-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-(3-溴-5-異丙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.7 g，9.8 mmol)及BPD (7.4 g，29 mmol，CAS號73183-34-3)於DMSO (50.0 mL)中之溶液中添加KOAc (2.9 g，29.0 mmol)及Pd(PPh 3) 4(1.1 g，1.0 mmol)，接著在80℃攪拌混合物7小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (20 mL)淬滅，且接著用乙酸乙酯(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。經合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至5/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.2 g，45%產率)。LC-MS (ESI +) m/z431.4 (M+1) +。 1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 7.00-6.90 (m, 3H), 3.45 (s, 4H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (s, 12H), 1.18 (s, 6H)。
(R)-3-(3-異丙基-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4] 二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物DE)
Figure 02_image2274
步驟1 - (R)-4-(3-異丙基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-(3-異丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.6 g，1.4 mmol，中間物DD)及(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫- 8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(0.3 g，0.9 mmol，中間物N)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (1.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(0.4 g，2.7 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(99 mg，0.1 mmol)，接著在100℃攪拌混合物16小時。反應混合物在25℃用H 2O (20 mL)淬滅，且接著用乙酸乙酯(20 mL)稀釋並用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。經合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 20/1至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.4 g，53%產率)。LC-MS (ESI +) m/z586.3 (M+1) +。
步驟2 - (R)-3-(3-異丙基-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4] 二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-4-(3-異丙基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H -[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.4 g，0.7 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4M, 5 mL)，接著在20℃攪拌混合物2.0小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈紅棕色狀之標題化合物(469 mg，HCl) (未經純化)。LC-MS (ESI +) m/z486.2 (M+1) +。
3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物DF)
Figure 02_image2276
步驟1 - 4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3 g，8.87 mmol，中間物E)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.65 g，8.87 mmol)於甲苯(80 mL)中之溶液中添加4Å分子篩(5 g)、RuPhos (207 mg，444 μmol)及RuPhos Pd G3 (371 mg，444 μmol)。接著在0℃添加LiHMDS (1 M，53.2 mL)。接著在100℃攪拌混合物12小時。反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EA (30 mL × 5)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，5%產率)。LC-MS (ESI +) m/z443.7 (M+1) +。
步驟2 - 3-(3-甲基-2-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向4-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，451 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.69 mL)。在25℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z344.0 (M+1) +。
(R)-1-((2-胺基丁基)胺基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯(中間物DG)
Figure 02_image2278
步驟1 - 4-溴環己烷甲酸乙酯。將4-羥基環己烷甲酸乙酯(10 g，58 mmol)添加至PBr 3(5.5 g，20.3 mmol，CAS號17159-80-7)中，且在80℃攪拌混合物6小時。完成後，混合物用飽和NaHCO 3淬滅直至pH=8，接著用EtOAc (100 mL×2)萃取。有機相用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(10 g)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ = 4.16 - 4.04 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 4H), 1.84 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.43 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 3H)。
步驟2 - (4-溴環己基)甲醇。向LiAlH 4(710 mg，18.7 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加4-溴環己烷甲酸乙酯(4 g，17 mmol)。在N 2下在0℃攪拌混合物1小時。完成後，反應混合物在0℃用H 2O (1 mL)、接著NaOH (15%，2 mL)淬滅，且在20℃攪拌混合物15 min。所得溶液用H 2O (30 mL)稀釋且用EA (50 mL × 2)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，在減壓下過濾，減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之標題化合物(3 g)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 4H), 1.61 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 2H)。
步驟3 - ((4-溴環己基)甲氧基)(三級丁基)聯苯基矽烷。在0℃，向(4-溴環己基)甲醇(4 g，20.7 mmol)及TBDPSCl (8.54 g，31.1 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加咪唑(1.41 g，20.7 mmol)。在20℃攪拌混合物3小時。完成後，反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(5 g，56%產率)。
步驟4 - (R)-1-((2-胺基丁基)胺基)噻吩并[3,2-f]喹啉-2-甲酸甲酯。向配備有攪拌棒之40 mL小瓶中添加含(4-溴環己基)甲氧基-三級丁基-聯苯基-矽烷(2.96 g，6.87 mmol)、2-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(1.5 g，5.28 mmol)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (59.3 mg，52.8 μmol)、NiCl 2.dtbbpy (105 mg，264 μmol)、TTMSS (1.31 g，5.28 mmol)及Na 2CO 3(1.12 g，10.6 mmol)之DME (20 mL)。將小瓶密封，攪拌且用10 W藍色LED燈(相距3 cm)照射，使用冷卻水以使反應溫度保持在25℃持續14小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物。LC-MS (ESI +) m/z 474.4 (M+H) +。
(R)-3-(6-((1r,4r)-4-(((三級丁基聯苯基矽烷基)氧基)甲基)環己基)吡啶-3-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物DH)
Figure 02_image2280
步驟1 - (R)-3-(6-(4-(((三級丁基聯苯基矽烷基)氧基)甲基)環己基)吡啶-3-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。將(6-(4-(((三級丁基聯苯基矽烷基)氧基)甲基)環己基)吡啶-3-基)硼酸(581 mg，1.23 mmol，中間物DG)、(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(300 mg，944 μmol，中間物N)、K 2CO 3(391 mg，2.83 mmol)、Pd(PPh 3) 4(109 mg，94.4 μmol)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL×2)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg，26%產率)。LC-MS (ESI +) m/z711.5 (M+H) +。
步驟2 - (R)-3-(6-((1r,4r)-4-(((三級丁基聯苯基矽烷基)氧基)甲基)環己基)吡啶-3-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。(R)-3-(6-(4-(((三級丁基聯苯基矽烷基)氧基)甲基)環己基)吡啶-3-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm × 30 mm, 10 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O MEOH]；B%：60%-60%，7；95 min)分離，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.40 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.29 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.61 - 8.53 (m, 1H), 8.31 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 4H), 7.51 - 7.45 (m, 7H), 7.19 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.57 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 1.96 (t, J= 15.2 Hz, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.25 - 1.20 (m, 5H), 1.05 (s, 9H)。
(1r,4r)-4-(5-((R)-10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醛(中間物DI)
Figure 02_image2282
步驟1 - (R)-3-(6-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)吡啶-3-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-3-(6-((1r,4r)-4-(((三級丁基聯苯基矽烷基)氧基)甲基)環己基)吡啶-3-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(80 mg，113 μmol，中間物DH)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加CsF (171 mg，1.13 mmol)。在40℃攪拌混合物12小時。完成後，減壓過濾反應混合物。濾液藉由製備型HPLC (0.1% NH 4HCO 3條件)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 mg，65%產率)。LC-MS (ESI +) m/z473.2 (M+H) +。
步驟2 - (1r,4r)-4-(5-((R)-10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)環己烷甲醛。向(R)-3-(6-((1r,4r)-4-(羥甲基)環己基)吡啶-3-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(35 mg，74.1 μmol)於DMSO (0.5 mL)中之溶液中添加IBX (41.5 mg，148 μmol)。在20℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物在20℃用NaHCO 3水溶液(5 mL)淬滅，且接著用H 2O (20 mL)稀釋且用EA (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(35 mg)。LC-MS (ESI +) m/z471.3 (M+H) +。
4-(3-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物DJ)
Figure 02_image2284
步驟1 - 4-(3-溴-5-乙基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向1,3-二溴-5-乙基苯(4.9 g，18.6 mmol)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.30 g，12.4 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加CuI (3.54 g，18.6 mmol)、L-脯胺酸(285 mg，2.48 mmol)及K 2CO 3(3.42 g，24.8 mmol)，接著在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用水(60 mL)淬滅且用乙酸乙酯(40×5 mL)萃取。萃取物用鹽水(300 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=15/1至10/1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(400 mg，9%產率)。LC-MS (ESI +) m/z313.0. (M+H) +。
步驟2 - 4-(3-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向4-(3-溴-5-乙基-苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.08 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (825 mg，3.25 mmol)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加KOAc (319 mg，3.25 mmol)及Pd(PPh 3) 4(125 mg，108 μmol)，接著在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(20×4 mL)萃取。萃取物接著用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=15/1至10/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，60%產率)。LC-MS (ESI +) m/z416.9. (M+H) +。
(R)-3-(3-乙基-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物DK)
Figure 02_image2286
步驟1 - (R)-4-(3-乙基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向4-(3-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(178 mg，560 μmol，中間物DJ)及(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(350 mg，841 μmol，中間物N)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.8 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (54.5 mg，56.0 μmol)及Cs 2CO 3(548 mg，1.68 mmol)。接著，在80℃攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，二氯甲烷/THF=1/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，56%產率)。LC-MS (ESI +) m/z571.2. (M+H) +。
步驟2 - (R)-3-(3-乙基-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。在25℃，向(R)-4-(3-乙基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，175 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.3 mL)，接著在25℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z472.1. (M+H) +。
(15R)-15-甲基-5-(2-甲基-6-哌𠯤-1-基-3-吡啶基)-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(中間物DL)
Figure 02_image2288
步驟1 - (R)-4-(6-甲基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(200 mg，629 μmol，中間物N)、4-[6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(381 mg，944 μmol，中間物I)、Pd(dppf)Cl 2(46.1 mg，62.9 μmol)及K 2CO 3(261 mg，1.89 mmol)於二㗁烷(15 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在60℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物在25℃用石油醚:乙酸乙酯=10:1 (60 mL)濕磨20 min，得到呈棕色固體狀之標題化合物(500 mg)。LC-MS (ESI +) m/z559.1(M+H) +
步驟2 - (R)-10-甲基-3-(2-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向4-[6-甲基-5-[(15R)-15-甲基-13-側氧基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-5-基]-2-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，358 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(1 M，1 mL)。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(200 mg，HCl鹽)。LC-MS (ESI +) m/z459.1 (M+H) +。
4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物DM)
Figure 02_image2290
步驟1 - 4-(4-溴-3-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將1-溴-4-碘-2-甲基苯(80 g，26.9 mmol，CAS號589-87-7) ,哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5 g，26.9 mmol，CAS號143238-38-4)、K 2CO 3(7.45 g，53.9 mmol)、CuI (1.03 g，5.39 mmol)及L-脯胺酸(1.24 g，10.8 mmol)於DMSO (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (200 mL)稀釋且用EA (200 mL × 3)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(200 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/0至10/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.2 g，40%產率)。LC-MS (ESI +) m/z355.0 (M+H) +。
步驟2 - 4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-(4-溴-3-甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2 g，5.63 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.86 g，11.3 mmol)、KOAc (1.66 g，16.9 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(412 mg，563 μmol)於DMSO (40 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物用H 2O (100 mL)稀釋且用EA (100 mL×2)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/0至10/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(600 mg，23%產率)。LC-MS (ESI +) m/z403.3 (M+H) +
(R)-10-甲基-3-(2-甲基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物DN)
Figure 02_image2292
步驟1 - (R)-4-(3-甲基-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.49 mmol，中間物DM)、(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(400 mg，1.26 mmol，中間物N)、K 2CO 3(522 mg，3.78 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(184 mg，252 μmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物在20℃用EA濕磨10 min，得到呈橙色固體狀之標題化合物(800 mg，68%產率)。LC-MS (ESI +) m/z558.2 (M+H) +。
步驟2 - (R)-10-甲基-3-(2-甲基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向含(R)-4-(3-甲基-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，359 μmol)之DCM (3 mL)添加HCl/二㗁烷(0.5 mL，4 M)。在25℃攪拌混合物1 min。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(200 mg)。LC-MS (ESI +) m/z458.2 (M+H) +。
3-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]丙醛(中間物DO)
Figure 02_image2294
步驟1 - 3-(5-(2-(1,3-二氧雜環戊-2-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向配備有攪拌棒之小瓶中添加含3-(5-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3 g，8.87mmol，中間物E)、2-(2-溴乙基)-1,3-二氧雜環戊烷(2.09g, 11.5 mmol，CAS號18742-02-4)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (100 mg，88.7μmol)、NiCl 2.dtbbpy (53mg, 113 μmol)、TTMSS (2.21 g，8.87 mmol)及2,6-二甲基吡啶(3.27g, 17.7 mmol)之DME (60 L)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應物且用10 W藍色LED燈(相距3 cm)照射，使用冷卻水以使反應溫度保持在25℃持續14小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.5 g，47%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 360.2(M+H) +。
步驟2 - 3-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙醛。向3-(5-(2-(1,3-二氧雜環戊-2-基)乙基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(120 mg，334 μmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加HCl (1 M，1 mL)。在50℃攪拌混合物1小時。完成後，反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EA (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(100 mg)。LC-MS (ESI +) m/z 315.9 (M+H) +。
(R)-3-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物DP)
Figure 02_image2296
步驟1 - (R)- 4-(3-氟-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(843.81 mg，2.08 mmol，中間物BR)及(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(550 mg，1.73 mmol，中間物N)於二㗁烷(16 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(717 mg，5.19 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(126 mg，173 μmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，接著在N 2氛圍下在80℃攪拌2小時。反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EA (20 mL × 3)萃取。向經合併之有機層中添加PE，接著攪拌5分鐘，過濾且減壓濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(880 mg)。LC-MS (ESI +) m/z562.2(M+1) +。
步驟2 - (R)-3-(2-氟-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向4-[3-氟-4-[(15R)-15-甲基-13-側氧基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-5-基]苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(240 mg，427 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(8 M，0.5 mL)。在25℃攪拌混合物0.5小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(250 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z562.2(M+1) +。
4-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物DQ)
Figure 02_image2298
步驟1 - 4-(3-溴-5-甲氧基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將1,3-二溴-5-甲氧基-苯(5 g，18.8 mmol，CAS號74137-36-3)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.50 g，18.8 mmol，CAS號143238-38-4 )、K 2CO 3(5.20 g，37.60 mmol)、L-脯胺酸(866 mg，7.52 mmol)及CuI (716 mg，3.76 mmol)於DMSO (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物3小時。完成後，反應混合物用H 2O (100 mL)稀釋且用EA (100 mL×3)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.3 g，18%產率)。LC-MS (ESI +) m/z373.0(M+H) +。
步驟2 - 4-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-(3-溴-5-甲氧基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.35 mmol)、4,4,4',4',5,5'-六甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (686 mg，2.70 mmol)、KOAc (397 mg，4.05 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(98.8 mg，135 μmol)於DMSO (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(50 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(350 mg，59%產率)。LC-MS (ESI +) m/z419.1(M+H) +。
((R)-3-(3-甲氧基-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物DR)
Figure 02_image2300
步驟1 - (R)-4-(3-甲氧基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，478 μmol，中間物DQ)、(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(129 mg，406 μmol，中間物N)、K 2CO 3(198 mg，1.43 mmol)及Pd(PPh 3) 4(55.2 mg，47.8 μmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EA (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(20 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物在20℃用EA濕磨10 min，得到呈橙色固體狀之標題化合物(210 mg，67%產率)。LC-MS (ESI +) m/z574.4 (M+H) +。
步驟2 - ((R)-3-(3-甲氧基-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-4-(3-甲氧基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(210 mg，366 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，915 μL)。在20℃攪拌混合物10 min。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (1% FA條件)純化，得到呈紅色固體狀之標題化合物(12.9 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.21 (d, J= 9.2Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 8.09 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (br t, J= 5.2 Hz, 1H), 6.61 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.25 - 3.22 (m, 4H), 2.98 - 2.93 (m, 4H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z473.3 (M+H) +。
(3-溴環丁氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(中間物DS)
Figure 02_image2302
步驟1 - 3-溴環丁醇。向3-溴環丁酮(2 g，13.4 mmol，CAS號2371-24-2)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaBH 4(559 mg，14.8 mmol)。在0℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物在0℃用H 2O (10 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(2 g)。
步驟2 - (3-溴環丁氧基)(三級丁基)二甲基矽烷。向3-溴環丁醇(2 g，13.2 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加咪唑(1.80 g，26.5 mmol)、DMAP (162 mg，1.32 mmol)及TBSCl (2.99 g，19.9 mmol，2.43 mL)，接著在25℃攪拌反應物12小時。完成後，反應混合物用飽和NH 4Cl (10 mL)稀釋且用DCM (3×10 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(1.2 g，34%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 4.11 - 4.05 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.28 - 2.25 (m, 2H), 0.87 (s, 1H), 0.01 (s, 6H)。
3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-側氧基環丁基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物DT)
Figure 02_image2304
步驟1 - 3-(4-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向配備有攪拌棒之小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2 g，5.91 mmol，中間物AO)、(3-溴環丁氧基)(三級丁基)二甲基矽烷(1.57 g，5.91 mmol，中間物DS)、TTMSS (1.47 g，5.91 mmol)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (132 mg，118 μmol)、NiCl 2.dtbbpy (70.6 mg，177 μmol)及2,6-二甲基吡啶(1.27 g，11.8 mmol)之DME (20 mL)。將小瓶密封且置於氮氣下。攪拌反應物且用10 W藍色LED燈(相距3 cm)照射，使用冷卻水以使反應溫度保持在25℃持續14小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.1 g，80%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 444.4 (M+ H) +。
步驟2 - 3-(4-(3-羥基環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(4-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2 g，4.51 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加CsF (6.85 g，45.1 mmol)。在50℃攪拌混合物1小時。完成後，反應混合物在0℃藉由添加H 2O (3 mL)淬滅。混合物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1 g，66%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 330.1 (M+H) +。
步驟3 - 3-(3-甲基-2-側氧基-4-(3-側氧基環丁基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(4-(3-羥基環丁基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(400 mg，1.21 mmol)於DMSO (6 mL)中之溶液中添加IBX (680 mg，2.43 mmol)。在25℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋且用EA (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用H 2O (30 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(340 mg，84%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 328.2 (M+H) +。
(R)-1-(4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(中間物DU)
Figure 02_image2306
步驟1 - (R)-3-(4-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。將(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(200 mg，630 μmol，中間物DY)、(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(200 mg，630 μmol，中間物N)、K 2CO 3(261 mg，1.89 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(92.3 mg，126 μmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物12小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至DCM/MeOH=10/1)純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(200 mg，46%產率)。LC-MS (ESI +) m/z473.3 (M+H) +。
步驟2 - (R)-1-(4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛。向(R)-3-(4-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(200 mg，423 μmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加IBX (237 mg，846 μmol)。在20℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EA (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL × 4)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈紅色固體狀之標題化合物(200 mg)。LC-MS (ESI +) m/z471.3 (M+H) +。
(R)-1-(4-(4-(6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲醛(中間物DV)
Figure 02_image2308
步驟1 (R)-2-(2-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。在25℃，向(R)-2-(2-氯吡啶-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(275 mg，1.05 mmol，中間物EV)及4-(二甲氧基甲基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(500 mg，1.58 mmol，中間物CI)於二㗁烷(7 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.03 g，3.15 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl (102 mg，105 μmol)，接著在80℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到粗殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(240 mg，55%產率)。LC-MS (ESI +) m/z417.2. (M+H) +。
步驟2 - (R)-1-(4-(4-(6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲醛。在25℃，向(R)-2-(2-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(80 mg，174 μmol)之溶液中添加FA (174 μmol，1 mL)，接著在25℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(80 mg)。LC-MS (ESI +) m/z415.0. (M+H) +。
4-(4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物DW)
Figure 02_image2310
步驟1 - 4-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向5-溴-2-氟-4-甲基吡啶(5 g，26.3 mmol，CAS號864830-16-0)於DMSO (100 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(10.9 g，79.0 mmol)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5.88 g，31.6 mmol)，接著在100℃攪拌混合物3小時。完成後，反應混合物藉由添加H 2O (200 mL)淬滅且接著過濾。減壓乾燥濃縮濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(10 g)。LC-MS (ESI+) m/z 357.8 (M+H) +。
步驟2 - 4-(4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(5 g，14.0 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (10.7 g，42.1 mmol)、KOAc (4.13 g，42.1 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(1.03 g，1.40 mmol)於DMSO (150 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物2小時。完成後，向反應混合物中添加H 2O (200 mL)且接著過濾。減壓乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(10 g)。LC-MS (ESI +) m/z404.2 (M+H) +。
(R)-10-甲基-3-(4-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物DX)
Figure 02_image2312
步驟1 - (R)-4-(4-甲基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(1.5 g，4.72 mmol，中間物N)、4-(4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.28 g，5.66 mmol，中間物DW)、K 2CO 3(1.96 g，14.2 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(345 mg，472 μmol)於二㗁烷(30 mL)及H 2O (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物分溶於EA (30 mL)與H 2O (60 mL)之間。分離有機相，用鹽水(10 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1 g，32%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 559.5 (M+H) +。
步驟2 - (R)-10-甲基-3-(4-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-4-(4-甲基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，536 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，134 μL)。在25℃攪拌混合物1.5小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈綠色固體狀之標題化合物(240 mg，HCl)。LC-MS (ESI+) m/z 459.2 (M+H) +。
(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(中間物DY)
Figure 02_image2314
步驟1 - (1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇。將1-溴-4-碘苯(10 g，35.3 mmol，CAS號589-87-7)、4-哌啶基甲醇(4.07 g，35.3 mmol，CAS號6457-49-4)、K 2CO 3(9.77 g，70.7 mmol)、CuI (1.35 g，7.07 mmol)及L-脯胺酸(1.63 g，14.1 mmol)於DMSO (200 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在90℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物用H 2O (500 mL)稀釋且用EA (500 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(300 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.5 g，37%產率)。LC-MS (ESI +) m/z269.9 (M+H) +。
步驟2 (1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇。將[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]甲醇(2 g，7.40 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.76 g，14.8 mmol)、KOAc (2.18 g，22 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(541 mg，740 μmol)於DMSO (40 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (150 mL)稀釋且用EA (100 mL × 5)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至1/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.8 g，66%產率)。LC-MS (ESI +) m/z318.0 (M+H) +。
(R)-1-(4-(10,12-二甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(中間物DZ)
Figure 02_image2316
步驟1 - (R)-3-(4-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯基)-10,12-二甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。將(15R)-5-氯-15,17-二甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(150 mg，452 μmol，中間物AM)、[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-4-哌啶基]甲醇(186 mg，587 μmol，中間物DY)、K 2CO 3(187 mg，1.36 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(49.6 mg，67.8 μmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EA (25 mL×4)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，52%產率)。LC-MS (ESI +) m/z487.4 (M+H) +。
步驟2 - (R)-1-(4-(10,12-二甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛。向(15R)-5-[4-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]苯基]-15,17-二甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(100 mg，137 μmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加IBX (77.1 mg，275 μmol)。在0-25℃攪拌混合物3小時。完成後，反應混合物用H 2O (15 mL)稀釋且用EA (10 mL × 5)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(72 mg)。LC-MS (ESI +) m/z485.2 (M+H) +。
2-(4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(中間物EA)
Figure 02_image2318
步驟1 - 5-溴-2-(4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶。向5-溴-2-氟-吡啶(2 g，11.3 mmol，CAS號766-11-0)及三級丁基-二甲基-(4-哌啶基甲氧基)矽烷(2.87 g，12.5 mmol，CAS號204580-41-6)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加DIEA (4.41 g，34.1 mmol)。接著在100℃攪拌混合物3小時。完成後，反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL × 4)萃取。經合併之有機層用鹽水60 mL (20 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈白色油狀之標題化合物(1.6 g，35%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 385.0 (M+H) +。
步驟2 - 2-(4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶。將[1-(5-溴-2-吡啶基)-4-哌啶基]甲氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(1.1 g，2.85 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.81 g，7.14 mmol)、KOAc (840 mg，8.56 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(209 mg，285 μmol)於DMSO (30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL × 5)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，得到呈白色油狀之標題化合物(1.2 g，84%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 433.6 (M+H) +
三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基酯(中間物EB)
Figure 02_image2320
步驟1 - N-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺。在0℃，向5-側氧基四氫呋喃-2-甲酸(50 g，384 mmol，CAS號4344-84-7)中添加SOCl 2(103 g，865 mmol，62.73 mL)。接著在85℃攪拌混合物3小時。接著，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。在0℃向殘餘物於DCM (400 mL)中之溶液中添加TEA (77.8 g，769 mmol，107 mL)，且接著添加(4-甲氧基苯基)甲胺(42.2 g，307 mmol，CAS號2393-23-9)。在20℃攪拌混合物3小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(25 g，25%產率)。LC-MS (ESI +) m/z272.1(M+Na) +。
步驟2 - 3-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮。在-78℃，向N-(4-甲氧基苯甲基)-5-側氧基四氫呋喃-2-甲醯胺(15 g，60.2 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中緩慢添加t-BuOK (72 mL，1 M)。在-40℃攪拌混合物1小時。完成後，反應混合物在0℃藉由NH 4Cl水溶液(200 mL)淬滅，接著用H 2O (200 mL)稀釋且用EA (200 mL × 3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(12 g，78%產率)。LC-MS (ESI +) m/z250.1 (M+H) +。
步驟3 - 三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基酯。向3-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(12 g，48.1 mmol )於DCM (130 mL)中之溶液中添加吡啶(7.62 g，96.3 mmol)及Tf 2O (20.4 g，72.2 mmol)，在0℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(15 g，82%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.26 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 2.37 - 2.17 (m, 2H)。
7-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(中間物EC)
Figure 02_image2322
步驟1 - 2-溴-3-氟-N-甲基-6-硝基苯胺。向2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯(50 g，210 mmol)於DMF (500 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(87 g，630 mmol)及甲胺鹽酸鹽(14.2 g，210 mmol)。在25℃攪拌混合物16小時。完成後，減壓過濾反應混合物，得到濾液。濾液用H 2O (1000 mL)稀釋且用EA (500 mL ×3 )萃取。經合併之有機層用(500 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(42 g，79%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.96 - 7.83 (m, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 2H), 2.77 (d, J= 5.2 Hz, 3H)。
步驟2 - 2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基苯胺。向2-溴-3-氟-N-甲基-6-硝基苯胺(20 g，80 mmol)於MeOH (400 mL)中之溶液中添加MeONa (5 M，80 mL)。接著在80℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓過濾反應混合物，得到濾液。濾液用H 2O (1000 mL)稀釋且用EA (500 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(500 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題產物(20 g)。LC-MS (ESI +) m/z260.9(M+H) +。
步驟3 - 6-溴-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺。在N 2下，向2-溴-3-甲氧基-N-甲基-6-硝基苯胺(20 g，76.61 mmol)於THF (500 mL)中之溶液中添加Pt-V/C (3.00 g，11.5 mmol)。將懸浮液在真空下脫氣且用H 2吹掃若干次。在H 2(45 psi)下在25℃攪拌混合物12小時。完成後，減壓過濾反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(18 g)。LC-MS (ESI +) m/z231.1(M+H) +。
步驟4 - 7-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。向6-溴-5-甲氧基-N1-甲基苯-1,2-二胺(17.5 g，75.7 mmol)於ACN (250 mL)中之溶液中添加CDI (36.84 g，227.2 mmol)。在85℃攪拌混合物12小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。向殘餘物中添加H 2O (500 mL)，且接著過濾，得到呈棕色固體狀之標題化合物(20 g)。LC-MS (ESI +) m/z257.0(M+H) +。
1-(5-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛(中間物ED)
Figure 02_image2324
步驟1 - 7-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮。向4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(1 g，4 mmol，中間物EC)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(929 mg，5.83 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加tBuONa (1.12 g，11.7 mmol)及1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物;3-氯吡啶二氯化鈀(378 mg，389 μmol)。在N 2及微波下在120℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物在0℃藉由添加NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅，且接著用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(50 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至1/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg，19%產率)。LC-MS (ESI +) m/z336.1(M+H) +。
步驟2 - 3-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮。向7-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(270 mg，805 μmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加tBuOK (180 mg，1.61 mmol)，在0℃攪拌0.5小時，且接著添加三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基酯(614 mg，1.61 mmol，中間物EB)。在25℃攪拌混合物11.5小時。完成後，反應混合物在0℃用NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅，且接著用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(50 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至1/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(150 mg，27%產率)。LC-MS (ESI +) m/z567.4(M+H) +
步驟3 - 1-(5-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-4-甲醛。將3-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(140 mg，247 μmol)添加至HCOOH (2 mL)中。在40℃攪拌混合物10 min。 .完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈棕色固體狀之標題化合物(120 mg)。LC-MS (ESI +) m/z521.3 (M+H) +。
(R)-1-(5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(中間物EE)
Figure 02_image2326
步驟1 - (R)-3-(6-(4-(((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。將三級丁基-二甲基-[[1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-吡啶基]-4-哌啶基]甲氧基]矽烷(530 mg，1.23 mmol，中間物EA)、(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(300 mg，944 μmol，中間物N)、K 2CO 3(391 mg，2.83 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(69.1 mg，94.4 μmol)於二㗁烷(12 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物藉由添加H 2O (15 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(25 mL × 4)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(260 mg，41%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 588.2 (M+H) +。
步驟2 - (R)-3-(6-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(15R)-5-[6-[4-[[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-哌啶基]-3-吡啶基]-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.02,7.012,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(210 mg，357 μmol)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加CsF (542 mg，3.57 mmol)。在50℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (15 mL)稀釋且用乙酸乙酯(25 mL × 4)萃取。經合併之有機層用鹽水(15 mL × 4)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=3/1至0/1, 二氯甲烷:甲醇=10:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(70 mg，35%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 474.2 (M+H) +。
步驟3 - (R)-1-(5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛。向(15R)-5-[6-[4-(羥甲基)-1-哌啶基]-3-吡啶基]-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(70 mg，147 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DMP (81.5 mg，192 μmol)。在0-25℃攪拌混合物3小時。完成後，反應混合物在25℃用飽和Na 2S 2O 3(15 mL)淬滅，且接著用H 2O (10 mL)稀釋且用DCM (20 mL × 3)萃取，接著用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 472.3 (M+H) +。
4-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物EF)
Figure 02_image2328
向4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(500 mg，2 mmol，中間物EC)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(542 mg，2.91 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加tBuONa (560 mg，5.82 mmol)及1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物3-氯吡啶二氯化鈀(189 mg，194 μmol)。在N 2及微波下在120℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物在0℃用NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅，且接著用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(50 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至1/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(270 mg，31%產率)。LC-MS (ESI +) m/z363.1 (M+H) +。
3-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-4-(哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物EG)
Figure 02_image2330
步驟1 - 4-(5-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(260 mg，717 μmol，中間物EF)於THF (10 mL)中之溶液中添加tBuOK (161.00 mg，1.43 mmol)，且在0℃攪拌混合物0.5小時。接著添加三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基酯(547 mg，1.43 mmol，中間物EB)，且在25℃攪拌混合物11.5小時。完成後，反應混合物在0℃用NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅，且接著用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL×3)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(50 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 10/1至1/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，40%產率)。LC-MS (ESI +) m/z594.3(M+H) +。
步驟2 - 3-(5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-4-(哌𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向4-(5-甲氧基-1-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，337 μmol)於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (0.2 mL)。接著在70℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% HCl條件)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(60 mg，41%產率，HCl鹽)。LC-MS (ESI +) m/z374.1(M+H) +。
(6-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)硼酸(中間物EH)
Figure 02_image2332
步驟1 - 4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(7.35 g，39.5 mmol，CAS號29312-98-9)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加DIEA (17.0 g，132 mmol，22.9 mL)及5-溴-2-氟-3-甲基-吡啶(5.00 g，26.3 mmol，CAS號57260-71-6)。在120℃攪拌混合物40小時。完成後，將反應混合物分溶於EA (200 mL×3)及H 2O (200 mL)與之間。將有機相分離，用鹽水(200 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.3 g，44%產率)。LC-MS (ESI +) m/z 358.0 (M+H) +。
步驟2 - (6-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-5-甲基吡啶-3-基)硼酸。將4-(5-溴-3-甲基-2-吡啶基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2 g，5.61 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.85 g，11.2 mmol)、AcOK (1.65 g，16.8 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(410 mg，561 μmol)於二㗁烷(60 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物4小時。完成後，將反應混合物分溶於EA (200 mL×3)及H 2O (200 mL)與之間。將有機相分離，用鹽水(200 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(780 mg，38%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 322.0 (M+H) +。
(R)-10-甲基-3-(5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物EI)
Figure 02_image2334
步驟1 - (R)-4-(3-甲基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向[6-(4-三級丁氧基羰基哌𠯤-1-基)-5-甲基-3-吡啶基]硼酸(400 mg，1.25 mmol，中間物EH)及(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(400 mg，1.26 mmol，中間物N)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(228 mg，311 μmol)及K 2CO 3(861 mg，6.23 mmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在60℃攪拌混合物1小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (100 mL)淬滅，且接著用EA (100 mL)稀釋。形成固體沈澱，將其過濾，得到呈黃色固體狀之作為標題化合物(1.2 g)的濾餅。LC-MS (ESI +) m/z559.3 (M+H) +。
步驟2 - (R)-10-甲基-3-(5-甲基-6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向4-[3-甲基-5-[(15R)-15-甲基-13-側氧基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-5-基]-2-吡啶基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，179 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，44.8 μL)。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物。粗產物在25℃用DCM濕磨10 min，得到呈紅色固體狀之標題化合物(120 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z 459.1 (M+H) +。
4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物EJ)
Figure 02_image2336
步驟1 - 4-(4-溴吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-溴-2-氟吡啶(20 g，114 mmol，CAS號128071-98-7)於DMSO (200 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(47.1 g，341 mmol)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(31.8 g，170 mmol)。在100℃攪拌混合物3小時。完成後，向反應混合物中添加H 2O (200 mL)且接著過濾。減壓乾燥濾餅，得到呈白色固體狀之標題化合物(45 g)。LC-MS (ESI+) m/z 344.1 (M+H) +。
步驟2 - 4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-(4-溴-2-吡啶基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(10 g，29.2 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(33.3 g，131 mmol)於DMSO (100 mL)中之溶液中添加KOAc (8.60 g，87.6 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(2.14 g，2.92 mmol)。在80℃攪拌混合物0.3小時。完成後，過濾且減壓濃縮，得到呈黑色固體之標題化合物(6 g)。LC-MS (ESI +) m/z308.1 (M+H) +。
(R)-10-甲基-3-(2-(哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物EK)
Figure 02_image2338
步驟1 - (R)-4-(4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.86 g，9.92 mmol，中間物EJ)於二㗁烷(50 mL)中之混合物中添加(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(2.1 g，6.6 mmol，中間物N)、含K 2CO 3(2.74 g，19.8 mmol)之H 2O (5 mL)及Pd(dppf)Cl 2(484 mg，661 μmol)。接著將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾混合物且減壓濃縮，得到呈綠色固體狀之標題化合物(2.7 g)。LC-MS (ESI+) m/z 545.5 (M+H) +。
步驟2 - (R)-10-甲基-3-(2-(哌𠯤-1-基)吡啶-4-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-4-(4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.7 g，5.0 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加二㗁烷/HCl (4 M，3.72 mL)，接著在25℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾混合物，且減壓濃縮濾餅，得到呈綠色固體狀之標題化合物(2.9 g，HCl)。LC-MS (ESI+) m/z 445.1 (M+H) +。
7-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(中間物EL)
Figure 02_image2340
步驟1 - 7-(3-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯。向1-溴-3-碘苯(5 g，17.7 mmol，CAS號591-18-4)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(4.40 g，19.4 mmol，CAS號236406-55-6)、CuI (673 mg，3.53 mmol)、L-脯胺酸(814 mg，7.07 mmol)及K 2CO 3(4.89 g，35.6 mmol)。接著混合物用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，混合物用H 2O (200 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL×3)萃取，且用鹽水(100 mL × 3)洗滌。減壓濃縮有機相，得到呈棕色油狀之標題化合物(8 g)。LC-MS (ESI +) m/z381.0 (M+H) +。
步驟2 - 7-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯。向7-(3-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(1.5 g，3.93 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.00 g，7.87 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(288 mg，393 μmol)及KOAc (1.16 g，11.8 mmol)，且將反應物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(800 mg，1.87 mmol)。LC-MS (ESI +) m/z429.1 (M+H) +。
(2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)硼酸(中間物EM)
Figure 02_image2342
步驟1 - 4-溴-2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶。在25℃，向4-溴-2-氟吡啶(4.2 g，23.9 mmol，CAS號128071-98-7)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(4.56 g，28.6 mmol，CAS號188846-83-5)於DMSO (40 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(16.5 g，119 mmol)，接著在100℃攪拌反應物2小時。完成後，反應混合物用水(40 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。萃取物用鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.7 g，74%產率)。LC-MS (ESI +) m/z314.9. (M+H) +。
步驟2 - (2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)硼酸。在25℃，向4-溴-2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶(600 mg，1.90 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.18 g，8.57 mmol)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加AcOK (560 mg，5.71 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(139 mg，190 μmol)，在100℃攪拌反應物2小時。完成後，反應混合物用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(900 mg，79%產率)。LC-MS (ESI +) m/z218.1. (M+H) +。
(R)-1-(4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛(中間物EN)
Figure 02_image2344
步驟1 - (R)-3-(2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。在25℃，向(2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)硼酸(423.11 mg，1.51 mmol，中間物EM)及(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(400 mg，1.26 mmol，中間物N)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(92.1 mg，126 μmol)，接著在25℃添加含K 2CO 3(2 M，1.89 mL)之H 2O (2 mL)。接著，在80℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，二氯甲烷:甲醇=25/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(570 mg，73%產率)。LC-MS (ESI +) m/z518.2. (M+H) +。
步驟2 - (R)-1-(4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲醛。 將(R)-3-(2-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(100 mg，193.18 μmol)於HCOOH (9.28 mg，193μmol)中之溶液在25℃攪拌1小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(140 mg)。LC-MS (ESI +) m/z472.2. (M+H) +。
(R)-10-甲基-3-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物EO)
Figure 02_image2346
步驟1 - (R)-4-(5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(737 mg，1.89 mmol，CAS號940284-98-0)及(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(500 mg，1.57 mmol，中間物N)於二㗁烷(12.5 mL)及H 2O (2.50 mL)中之溶液中添加1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物3-氯吡啶二氯化鈀(153 mg，157 μmol)及K 2CO 3(2 M，2.36 mL)，接著在80℃攪拌反應物1小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2 g)。LC-MS (ESI +) m/z545.6. (M+H) +。
步驟2 - (R)-10-甲基-3-(2-(哌𠯤-1-基)嘧啶-5-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。在25℃，向(R)-4-(5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)嘧啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，550 μmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.6 mL)，接著在25℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈紅色固體狀之標題化合物(250 mg，粗物質)。LC-MS (ESI +) m/z446.2. (M+H) +。
4-(二甲氧基甲基)-1-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶(中間物EP)
Figure 02_image2348
步驟1 - 1-(3-溴-4-氟苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶。向2-溴-1-氟-4-碘-苯(5 g，16.6 mmol，CAS號811842-30-5)及4-(二甲氧基甲基)哌啶(2.65 g，16.6 mmol，CAS號188646-83-5)於DMSO (100 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(4.59 g，33.2 mmol)及L-脯胺酸(765 mg，6.65 mmol)及CuI (633 mg，3.32 mmol)。將混合物脫氣且用N 2淨化三次，且接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物用H 2O (100 mL)稀釋且用EA (100 mL×3)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至24/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.5 g，44%產率)。LC-MS (ESI +) m/z302.0(M+1) +。
步驟2 - 4-(二甲氧基甲基)-1-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶。向1-(3-溴-4-氟-苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1.2 g，3.61 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.67 g，14.4 mmol，68.0 μL)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加KOAc (709 mg，7.22 mmol)及Pd(PPh 3) 4(626 mg，541 μmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物12小時。完成後，稀釋反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈紅色固體狀之標題化合物(300 mg，20%產率)。LC-MS (ESI +) m/z380.0 (M+1) +。
(R)-1-(4-氟-3-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(中間物EQ)
Figure 02_image2350
步驟1 - (R)-3-(5-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向4-(二甲氧基甲基)-1-[4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌啶(263 mg，692 μmol，中間物EP)及(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(200 mg，629 μmol，中間物N)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(261 mg，1.89 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(46.0 mg，62.9 μmol)。接著在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用EA (20 mL)及PE (10 mL)稀釋，接著過濾且減壓濃縮，得到呈綠色固體狀之標題化合物(180 mg)。LC-MS (ESI +) m/z535.4 (M+1) +。
步驟2 - (R)-1-(4-氟-3-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛。將(15R)-5-[5-[4-(二甲氧基甲基)-1-哌啶基]-2-氟-苯基]-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(180 mg，337 μmol)之溶液溶解於HCOOH (2 mL)中。在50℃攪拌混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(180 mg)。LC-MS (ESI +) m/z507.1 (M+1) +。
8-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)辛醛(中間物ER)
Figure 02_image2352
步驟1 - 3-(4-(8-羥基辛-1-炔-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。將3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2 g，5.91 mmol，中間物AO)、辛-7-炔-1-醇(970 mg，7.69 mmol)、Cs 2CO 3(9.64 g，29.6 mmol)及XPhos Pd G3 (501 mg，591 μmol)於DMF (50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在60℃攪拌混合物4小時。完成後，過濾反應混合物，得到殘餘物，且接著用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL × 5)萃取。經合併之有機層用鹽水(60 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/1至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.1 g，46%產率)。LC-MS (ESI +) m/z384.1 (M+H) +。
步驟2 - 3-(4-(8-羥基辛基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。在N 2氛圍下，向3-[4-(8-羥基辛-1-炔基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(300 mg，782 μmol)於THF (5 mL)及EtOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 wt%，300 mg)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃3次。在H 2(15 Psi或大氣壓)下在25℃攪拌混合物4小時。完成後，經由矽藻土小心地過濾反應混合物。接著減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題化合物(292 mg)。LC-MS (ESI +) m/z388.1 (M+H) +。
步驟3 - 8-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)辛醛。在0℃，向3-[4-(8-羥基辛基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(50 mg，129 μmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加DMP (71.1 mg，168 μmol)。接著在25℃攪拌混合物3小時。完成後，反應混合物用Na 2S 2O 3(10 mL)淬滅，且接著用H 2O (10 mL)稀釋且用DCM (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(36 mg)。LC-MS (ESI +) m/z386.1 (M+H) +。
(R)-3-(2-氟-5-羥基苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物ES)
Figure 02_image2354
將(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(1 g，3.15 mmol，中間物N)、(2-氟-5-羥基苯基)硼酸(982 mg，6.3 mmol，CAS號1150114-52-5)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物3-氯吡啶二氯化鈀(306 mg，315 μmol)及Cs 2CO 3(3.08 g，9.45 mmol)於二㗁烷(10 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈黑色固體之標題化合物(1.2 g)。LC-MS (ESI+) m/z 394.1 (M+ H) +。
三氟甲磺酸(R)-4-氟-3-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯酯(中間物ET)
Figure 02_image2356
向(R)-3-(2-氟-5-羥基苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(1.2 g，3.05 mmol，中間物ES)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(2.18 g，6.1 mmol，CAS號37595-74-7)於DMF (20 mL)中之溶液中添加TEA (617 mg，6.1 mmol)。在60℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (100 mL)淬滅，且接著用EA (100 mL × 3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.1 g，48%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 525.9 (M+H) +。
(R)-3-(2-氟-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物EU)
Figure 02_image2358
步驟1 - (R)-4-(4-氟-3-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將三氟甲磺酸(R)-4-氟-3-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯酯(400 mg，761 μmol，中間物ET)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(283 mg，1.52 mmol，CAS號143238-38-4)及1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物3-氯吡啶二氯化鈀(74 mg，76.1 μmol)及Cs 2CO 3(744 mg，2.28 mmol)溶解於微波管中之二㗁烷(10 mL)中。在微波下在130℃加熱密封管2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(330 mg，77%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 562.4 (M+H) +。
步驟2 - (R)-3-(2-氟-5-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-4-(4-氟-3-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(300 mg，534 μmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)。在25℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 462.2 (M+H) +。
(R)-2-(2-氯吡啶-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物EV)
Figure 02_image2360
步驟1 - (R)-2-(2-氯吡啶-4-基)-6-甲基-4-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯。將(R)-2-甲基-4,6-二側氧基哌啶-1-甲酸三級丁酯(4.00 g，17.6 mmol，經由中間物AG之步驟1合成)、2-溴-1-(2-氯吡啶-4-基)乙酮(4.54 g，19.4 mmol，中間物AC之步驟1合成)、NH 4OAc (1.36 g，17.6 mmol)及DABCO (98.7 mg，880 μmol，96.8 μL)於EtOH (60 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在25℃攪拌混合物12小時。完成後，過濾混合物且真空濃縮，得到粗殘餘物。接著添加水(80.0 mL)，且混合物用二氯甲烷(40×3 mL)萃取。萃取物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至2/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2 g，29%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (br d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.45 - 1.51 (m, 9 H) 2.71 (br d, J=16.8 Hz, 1 H) 4.50 - 4.74 (m, 1 H) 5.66 - 5.82 (m, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.61 - 7.81 (m, 2 H) 8.24 - 8.40 (m, 1 H) 12.21 (br s, 1 H)。LC-MS (ESI +) m/z380.1. (M+H) +。
步驟2 - (R)-2-(2-氯吡啶-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。在25℃，向(R)-2-(2-氯吡啶-4-基)-6-甲基-4-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸三級丁酯(1.3 g，3.6 mmol)於DCM (12 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2.5 mL)，接著在25℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(170 mg)。LC-MS (ESI +) m/z262.1. (M+H) +。
(R)-6-甲基-2-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物EW)
Figure 02_image2362
步驟1 - (R)-4-(4-(4-(6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。在25℃，向(R)-2-(2-氯吡啶-4-基)-6-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(130 mg，496.7 μmol，中間物EV)及4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(289 mg，745 μmol，CAS號470478-90-1)於H 2O (1.5 mL)及二㗁烷(7 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(485 mg，1.5 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl (48.3 mg，49.7 μmol)。在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (10 mL)淬滅，且接著用H 2O (20 mL)稀釋且用DCM (20 mL × 4)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至DCM/乙酸乙酯=10/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(220 mg，65%產率)。LC-MS (ESI +) m/z488.3. (M+H) +。
步驟2 - (R)-6-甲基-2-(2-(4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。在25℃，向(R)-4-(4-(4-(6-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，205.1 μmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.2 mL)，接著在25℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.25 g)。LC-MS (ESI +) m/z388.1. (M+H) +。
(1-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(中間物EX)
Figure 02_image2364
步驟1 - (1-(4-溴-3-氯苯基)哌啶-4-基)甲醇。在25℃，向1-溴-2-氯-4-碘苯(5 g，15.8 mmol)及哌啶-4-基甲醇(2.72 g，23.6 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加L-脯胺酸(726 mg，6.30 mmol)、CuI (600 mg，3.15 mmol)及K 2CO 3(4.36 g，31.5 mmol)，接著在100℃攪拌反應物12小時。完成後，反應混合物用水(200 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。萃取物用鹽水(200 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.62 g，75%產率)。LC-MS (ESI +) m/z305.9. (M+H) +。
步驟2 - (1-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇。將(1-(4-溴-3-氯苯基)哌啶-4-基)甲醇(1 g，3.28 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (2.08 g，8.21 mmol)、KOAc (967 mg，9.85 mmol)及Pd-PEPPSI-IHeptCl (319 mg，328 μmol，CAS號1814936-54-3)溶解於微波管中之DMSO (15 mL)中。在微波下在120℃加熱密封管3小時。完成後，反應混合物用水(30 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。萃取物用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (0.1% FA)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(420 mg，13%產率)。LC-MS (ESI +) m/z351.9. (M+H) +。
(R)-1-(3-氯-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛(中間物EY)
Figure 02_image2366
步驟1 - (R)-3-(2-氯-4-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。將(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(175 mg，551 μmol，中間物N)、(1-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(273 mg，661 μmol，中間物EX)、Pd(dppf)Cl 2(40.3 mg，55.1 μmol)及K 2CO 3(228 mg，1.65 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (0.1% FA)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，32%產率，FA)。LC-MS (ESI +) m/z507.5. (M+H) +。
步驟2 - (R)-1-(3-氯-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌啶-4-甲醛。向(R)-3-(2-氯-4-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(40 mg，78.9 μmol)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加IBX (44.2 mg，158 μmol)。在35℃攪拌混合物24小時。完成後，反應混合物用水(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。萃取物用鹽水(10 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(60 mg)。LC-MS (ESI +) m/z505.4. (M+H) +。
6-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)己醛(中間物EZ)
Figure 02_image2368
步驟1 - 3-(4-(6-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)己基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向配備有攪拌棒之15 mL小瓶中添加含3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(3 g，8.87 mmol，中間物AO)、6-溴己氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(3.41 g，11.5 mmol，CAS號129368-70-3)、Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)(PF 6) (199 mg，177 μmol)、NiCl 2.dtbbpy (106 mg，266 μmol)、TTMSS (2.21 g，8.87 mmol)及2,6-二甲基吡啶(1.90 g，17.7 mmol)之DME (140 mL)。將小瓶密封且置於氮氣下，接著攪拌反應物且用10 W藍色LED燈(相距3 cm)照射，使用冷卻水以使反應溫度保持在25℃持續14小時。完成後，過濾反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.32 g，42%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 474.5. (M+H) +。
步驟2 - 3-(4-(6-羥基己基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。在25℃，向3-(4-(6-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)己基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(0.5 g，1.06 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加CsF (1.60 g，10.6 mmol)，接著在25℃攪拌反應物2小時。完成後，過濾反應混合物，得到粗殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.34 g，90%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 360.0. (M+H) +。
步驟3 - 6-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)己醛。在25℃，向3-(4-(6-羥基己基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(200 mg，556 μmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加IBX (312 mg，1.11 mmol)，在25℃攪拌反應物3小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到粗殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(120 mg，60%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 358.0. (M+H) +。
7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(中間物FA)
Figure 02_image2370
步驟1 - 7-(4-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯。向1-溴-4-碘苯(7.50 g，26.5 mmol，CAS號589-87-7)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(6 g，26.5 mmol，CAS號236406-55-6)、CuI (1.01 g，5.30 mmol)、L-脯胺酸(1.22 g，10.6 mmol)及K 2CO 3(7.33 g，53.0 mmol)，接著用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，混合物用H 2O (200 mL)淬滅，接著用EtOAc (100 mL×3)萃取。有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，接著減壓濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物(10 g)。LC-MS (ESI +) m/z383.1 (M+H) +。
步驟2 - 7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯。向7-(4-溴苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(1.6 g，3.36 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.70 g，6.71 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(246 mg，336 μmol)及KOAc (988 mg，10.1 mmol)，將反應物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物4小時。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=50/1至5/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，76%產率)。LC-MS (ESI +) m/z429.3 (M+H) +。
(R)-3-(4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物FB)
Figure 02_image2372
步驟1 - (R)-7-(4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯。向7-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(816 mg，1.90 mmol，中間物FA)於二㗁烷(15 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(550 mg，1.73 mmol，中間物N)、Pd(dppf)Cl 2(127 mg，173 μmol)及K 2CO 3(598 mg，4.33 mmol)，接著混合物用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=5/1至1/1，接著DCM:MeOH = 15:1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(820 mg，69%產率)。LC-MS (ESI +) m/z584.3 (M+H) +。
步驟2 - (R)-3-(4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-7-(4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(200 mg，343 μmol) 於DCM (15 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)。在20℃攪拌混合物0.5小時。完成後，過濾混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(200 mg)。LC-MS (ESI +) m/z484.3 (M+H) +。
(R)-7-(3-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(中間物FC)
Figure 02_image2374
步驟1 - (R)-7-(3-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯。向7-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(500 mg，1.17 mmol，中間物EL)於二㗁烷(15 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(309 mg，973 μmol，中間物N)、Pd(dppf)Cl 2(71.2 mg，97.3 μmol)及Cs 2CO 3(951 mg，2.92 mmol)，接著混合物用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(400 mg)。LC-MS (ESI +) m/z584.5 (M+H) +。
步驟2 - (R)-3-(3-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-7-(4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，171 μmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1 mL)，接著在25℃攪拌混合物3小時。完成後，減壓濃縮混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(80 mg，165 μmol)。LC-MS (ESI +) m/z484.3 (M+H) +。
三氟甲磺酸3-氟-4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯酯(中間物FD)
Figure 02_image2376
步驟1 - 2-(2-(2-氟-4-羥基苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。將2-(2-氯-4-吡啶基)-1,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.3 g，5.3 mmol，中間物AC)、(2-氟-4-羥基-苯基)硼酸(2.46 g，15.7 mmol，CAS號1376989-43-3)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物3-氯吡啶二氯化鈀(510 mg，525 μmol)及Cs 2CO 3(5.13 g，15.8 mmol)於二㗁烷(80 mL)及H 2O (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.0 g)。LC-MS (ESI+) m/z 324.0. (M+H) +。
步驟2 - 三氟甲磺酸3-氟-4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯酯。在50℃攪拌2-(2-(2-氟-4-羥基苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(2.9 g，8.97 mmol)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(5.13 g，14.4 mmol)及TEA (1.82 g，17.9 mmol，2.50 mL)於DMF (20 mL)中之混合物3小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (20 mL)淬滅，且接著用EA (60 mL)稀釋且用EA (50 mL × 2)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(20 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM:MeOH = 10:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.3 g，29%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 324.0. (M+H) +。
1-(3-氟-4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲醛(中間物FE)
Figure 02_image2378
步驟1 - 2-(2-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。將三氟甲磺酸3-氟-4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯酯(50 mg，109 μmol，中間物FD)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(34.9 mg，219 μmol)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物3-氯吡啶二氯化鈀(10.7 mg，10.9 μmol)、Cs 2CO 3(107 mg，329 μmol)之溶液溶解於微波管中之二㗁烷(2 mL)中。在微波下在130℃加熱密封管2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM:MeOH = 20:1至10:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，63%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 465.3. (M+H) +。
步驟2 - 1-(3-氟-4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲醛。在25℃攪拌2-(2-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(500 mg，1.08 mmol)於甲酸(10 mL)中之混合物0.5小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(400 mg，FA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 419.1. (M+H) +。
3-(3-甲基-2-側氧基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物FF)
Figure 02_image2380
步驟1 - 4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯。將3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(2.5 g，7.4 mmol，中間物AO)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸三級丁酯(3.43 g，11.1 mmol，CAS號286961-14-6)、K 3PO 4(4.71 g，22.2 mmol)及XPHOS-Pd-G2 (582 mg，739 μmol)於二㗁烷(50 mL)及H 2O (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物12小時。完成後，減壓過濾反應混合物，得到殘餘物。殘餘物用H 2O (100 mL)稀釋且用EA (100 mL×2)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物在20℃用EA濕磨10 min，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.2 g，83%產率)。LC-MS (ESI +) m/z441.1 (M+H) +。
步驟2 - 4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯。在N 2下，向4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(1.2 g，2.72 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (250 mg，10 wt%)及Pd(OH) 2(250 mg，1.78 mmol)。將懸浮液在真空下脫氣且用H 2吹掃若干次。在H 2(45 psi)下在30℃攪拌混合物48小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(1.1 g)。LC-MS (ESI +) m/z465.1 (M+Na) +。
步驟3 - 3-(3-甲基-2-側氧基-4-(哌啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向4-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.13 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2.8 mL)。在20℃攪拌混合物0.5小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(400 mg，HCl鹽)。LC-MS (ESI +) m/z342.9 (M+H) +。
(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(中間物FG)
Figure 02_image2382
步驟1 - ((1-(3-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇。將1-溴-3-碘-苯(1 g，3.53 mmol，CAS號591-18-4)、4-哌啶基甲醇(407.11 mg，3.53 mmol，CAS號6457-49-4)、K 2CO 3(977 mg，7.07 mmol)、CuI (135 mg，707 μmol)及L-脯胺酸(163 mg，1.41 mmol)於DMSO (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在90℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物用H 2O (100 mL)稀釋且用EA (100 mL×3)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(100 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(400 mg，38%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3-d) δ = 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.90 - 6.73 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.47 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 1.77 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 2H); LC-MS (ESI +) m/z269.9 (M+H) +。
步驟2 - (1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇。將(1-(3-溴苯基)哌啶-4-基)甲醇(400 mg，1.48 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(752 mg，2.96 mmol)、KOAc (436 mg，4.44 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(108 mg，148 μmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(210 mg，43%產率)。LC-MS (ESI +) m/z317.9 (M+H) +。
(R)-3-(3-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物FH)
Figure 02_image2384
步驟1 - (R)-3-(3-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。將(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶-4-基)甲醇(200 mg，630 μmol，中間物FG)、(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(200 mg，630 μmol，中間物N)、K 2CO 3(261 mg，1.89 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(92.3 mg，126 μmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至DCM/MeOH=10/1)純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(230 mg，67%產率)。LC-MS (ESI +) m/z473.3 (M+H) +。
步驟2 - (R)-3-(3-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(R)-3-(3-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(200 mg，423 μmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加IBX (237 mg，846 μmol)。在20℃攪拌混合物1小時。完成後，反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋且用EA (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層用NaCl水溶液(20 mL × 4)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈紅色固體狀之標題化合物(200 mg)。LC-MS (ESI +) m/z471.3 (M+H) +。
3-(1-側氧基-5-(哌𠯤-1-基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(中間物FI)
Figure 02_image2386
步驟1 2-(2-(2-氟-4-羥基苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。將2-(2-氯-4-吡啶基)-1,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.3 g，5.25 mmol，中間物AC)、(2-氟-4-羥基-苯基)硼酸(2.46 g，15.7 mmol，CAS號1376989-43-3)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物;3-氯吡啶二氯化鈀(510 mg，525 μmol)、Cs 2CO 3(5.13 g，15.8 mmol)於二㗁烷(80 mL)及H 2O (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.0 g)。LC-MS (ESI+) m/z 324.0. (M+H) +。
步驟2 - 三氟甲磺酸3-氟-4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯酯。在50℃攪拌2-(2-(2-氟-4-羥基苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(2.9 g，8.97 mmol)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺醯基)甲磺醯胺(5.13 g，14.4 mmol，CAS號37595-74-7)及TEA (1.82 g，17.9 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物3小時。完成後，反應混合物在25℃用H 2O (20 mL)淬滅，且接著用EA (60 mL)稀釋且用EA 100 mL (50 mL × 2)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM:MeOH = 10:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.3 g，29%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 456.1. (M+H) +。
步驟3 2-(2-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。將三氟甲磺酸3-氟-4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯酯(50 mg，109 μmol)、4-(二甲氧基甲基)哌啶(34.9 mg，219 μmol，CAS號188646-83-5)、1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物;3-氯吡啶;二氯化鈀(10.7 mg，10.9 μmol)、Cs 2CO 3(107 mg，329 μmol)之溶液溶解於微波管中之二㗁烷(2 mL)中。在微波下在130℃加熱密封管2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，DCM:MeOH = 20:1至10:1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(40 mg，63%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 465.3. (M+H) +。
步驟4 - 1-(3-氟-4-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌啶-4-甲醛。在25℃攪拌2-(2-(4-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)-2-氟苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(500 mg，1.08 mmol)於甲酸(10 mL)中之混合物0.5小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之標題化合物(400 mg，粗物質，FA鹽)。LC-MS (ESI+) m/z 419.1. (M+H) +。
2-[1-[4-[(15R)-15-甲基-13-側氧基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-5-基]苯基]-4-哌啶基]乙醛(中間物FJ)
Figure 02_image2388
步驟1 - (R)-3-(4-(4-(2-羥乙基)哌啶-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向(15R)-5-氯-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(500 mg，1.57 mmol，中間物N)及2-[1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-4-哌啶基]乙醇(678 mg，2.05 mmol，中間物FW)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(652 mg，4.72 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(115 mg，157 μmol)。在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (15 mL)稀釋且用EA (15 mL × 3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(420 mg，27%產率)。LC-MS (ESI +) m/z487.1 (M+1) +。
步驟2 - (R)-2-(1-(4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌啶-4-基)乙醛。向(15R)-5-[4-[4-(2-羥乙基)-1-哌啶基]苯基]-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1,3,5,7,9,12(18)-六烯-13-酮(200 mg，411 μmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加IBX (230 mg，822 μmol)。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (40 mL × 4)萃取。經合併之有機層用鹽水(40 mL × 4)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈紅色固體狀之標題化合物(150 mg)。LC-MS (ESI +) m/z485.1 (M+1) +。
1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)吖呾-3-甲醛(中間物FK)
Figure 02_image2390
步驟1 3-(4-(3-(羥甲基)吖呾-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。在25℃，向3-(4-溴-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(200 mg，591 μmol，中間物AO)及吖呾-3-基甲醇(110 mg，887 μmol，HCl, CAS號95849-02-8)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加Pd-PEPPSI-IHeptCl (57.5 mg，59.1 μmol，CAS號1814936-54-3)及Cs 2CO 3(578 mg，1.77 mmol)，接著在100℃攪拌反應物12小時。完成後，過濾反應混合物，且真空濃縮濾液，得到粗殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(150 mg，22%產率，FA)。LC-MS (ESI+) m/z 345.0. (M+H) +。
步驟2 1-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)吖呾-3-甲醛。在25℃，向3-(4-(3-(羥甲基)吖呾-1-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(140 mg，407 μmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加IBX (228 mg，813 μmol)，接著在25℃攪拌混合物5小時。完成後，反應混合物用水(20 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，接著過濾。真空濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(200 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 361.3 (M+18) +。
3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物FL)
Figure 02_image2392
步驟1 - 3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮。在0℃，向三氟甲磺酸[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,6-二側氧基-3-哌啶酯] (2.22 g，5.83 mmol，中間物C)及t-BuOK (654 mg，5.83 mmol)於THF (20 mL)中之混合物中添加4-溴-5-甲氧基-3-甲基-1H-苯并咪唑-2-酮(1.00 g，3.89 mmol，經由中間物HG之步驟1-4合成)。接著使混合物升溫至室溫且攪拌12小時。完成後，將混合物倒入水(30 mL)中且用乙酸乙酯(2 × 20 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(2×30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈棕色固體之標題化合物(1.50 g，78%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.39 - 7.33 (m, 2H), 6.85 - 6.82 (m, 2H), 6.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.19 (dd, J= 5.6, 13.2 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.58 (dd, J= 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.15 (m, 1H)。
步驟2 - 3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向3-(4-溴-5-甲氧基-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌啶-2,6-二酮(3.00 g，6.14 mmol)於TFA (36 mL)中之溶液中添加TfOH (1.8 mL)。接著在65℃攪拌混合物3小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，接著殘餘物在0℃用TEA將pH調整至6-7。濃縮混合物，得到殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈灰色固體之標題化合物(600 mg，26%產率)。H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.11 (s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.26 (m, 1H), 3.64 (s, 4H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z370.0 (M+H) +。
3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮(中間物FM)
Figure 02_image2394
步驟1 - 4-(2-(1-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-基)乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.21 g，6.47 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加KOAc (733 mg，7.47 mmol)。在25℃攪拌混合物0.5小時，接著添加2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]乙醛(1.5 g，4.98 mmol，中間物X)及4Å分子篩(2 g)，且在25℃攪拌混合物0.5小時。接著添加NaBH(OAc) 3(2.64 g，12.5 mmol)，且在0℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到濾液。濾液藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(900 mg，37%產率)。LC-MS (ESI +) m/z472.1 (M+H) +。
步驟2 - 3-(3-甲基-2-側氧基-4-(2-(哌𠯤-1-基)乙基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。向4-[2-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-4-基]乙基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，424 μmol)於DCM (18 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(1 M，6 mL)。在25℃攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題產物(180 mg)。LC-MS (ESI +) m/z372.1 (M+H) +。
3-(3-溴苯基)哌啶-2,6-二酮(中間物FN)
Figure 02_image2396
步驟1 - 2-(3-溴苯基)戊二酸5-三級丁酯1-甲酯。在氮氣氛圍下，在-30℃，向2-(3-溴苯基)乙酸甲酯(50 g，218 mmol)及丙-2-烯酸三級丁酯(28 g，218 mmol)於THF (200 mL)中之攪拌溶液中添加t-BuONa (4.20 g，43.6 mmol)。在氮氣氛圍下在-30℃攪拌所得混合物1 h。完成後，真空濃縮反應混合物。所得混合物用EtOAc (2 × 400 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(2 × 300 mL)洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾之後，減壓濃縮濾液，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(60 g，77%產率)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)] += 357.2; 359.2。
步驟2 - 2-(4-溴苯基)戊二酸。在氮氣氛圍下，在0℃，向2-(3-溴苯基)戊二酸5-三級丁酯1-甲酯(60 g，168 mmol)及MeOH (300 mL)於H 2O (300 mL)中之攪拌混合物中逐份添加NaOH (20.1 g，504 mmol)。在氮氣氛圍下在室溫攪拌所得混合物2 h。完成後，減壓濃縮反應混合物。所得混合物用水(300 mL)稀釋。殘餘物用濃HCl酸化至pH 3。所得混合物用EtOAc (2 × 300 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(2×200 mL)洗滌且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，減壓濃縮濾液，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(45 g，99%產率)。LC/MS (ESI, m/z): [(M - H)] -= 285.0; 287.0。
步驟3 - 3-(3-溴苯基)氧雜環己烷-2,6-二酮。在氮氣氛圍下，在80℃攪拌含2-(3-溴苯基)戊二酸(50 g，174 mmol)之Ac 2O (300 mL) 10 h。完成後，真空濃縮反應混合物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(45 g，96%產率)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)] += 269.0; 271.0。
步驟4 - 2-(4-溴苯基)-4-胺甲醯基丁酸。在氮氣氛圍下，在室溫，向3-(3-溴苯基)氧雜環己烷-2,6-二酮(45 g，167 mmol)於DCM (500 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含NH 3(g)之MeOH (14.2 g，836 mmol)。在氮氣氛圍下在室溫攪拌所得混合物16 h。藉由過濾收集沈澱出之固體且用DCM (2 × 100 mL)洗滌。接著真空濃縮殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(35 g，73%)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)] += 286.0, 288.0。
步驟5：3-(3-溴苯基)哌啶-2,6-二酮。在氮氣氛圍下，在60℃攪拌含4-(3-溴苯基)-4-胺甲醯基丁酸(25 g，87.4 mmol)之Ac 2O (200 mL) 10 h。完成後，真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由用Et 2O (2×200 mL)濕磨純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(10 g，43%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.88 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 2H), 3.90 (dd, J= 12.2, 4.9 Hz, 1H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H)。LC/MS (ESI, m/z): [(M + H)] += 265.9, 267.9。
1-(4-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(中間物FO)
Figure 02_image2398
步驟1 - 1-(4-溴苯基) 六氫嘧啶-2,4-二酮。在110℃攪拌4-溴苯胺(40 g，232 mmol，CAS號106-40-1)及丙烯酸(67 g，930 mmol)之溶液3 h。接著，將脲(89.6 g，1.49 mol)及AcOH (400 mL)添加至混合物中，且在120℃攪拌混合物12 h。完成後，在0℃將反應物倒入H 2O (1000 mL)中。接著過濾固體，且濾餅用H 2O (500 mL)洗滌且減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(40 g)。
步驟2 - 1-(4-溴苯基) -3-[ (4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2, 4-二酮。在20℃，向1 -(4-溴苯基) 六氫嘧啶-2,4-二酮(20 g，74.3 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(48.4 g，148 mmol)及PMB-Cl (17.4 g，111 mmol)，接著在50℃攪拌混合物3 h。完成後，反應混合物用H 2O (200 mL)稀釋且用EA (250 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯= 100/1至2/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(11.8 g，41%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.59 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.80 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.89 (t, J= 6.7 Hz, 2H)。
3-(4-甲氧基苯甲基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中間物FP)
Figure 02_image2400
在25℃，向二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10.0 g，87.6 mmol，CAS號504-07-4 )於DMF (100 mL)中之混合物中添加PMB-Cl (13.7 g，87.6 mmol，11.9 mL)、Cs 2CO 3(28.5 g，87.6 mmol)。接著在50℃攪拌混合物3小時。完成後，反應混合物用水(100 mL)淬滅且用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物在25℃藉由自EA/PE (20 mL，v/v = 1/1)再結晶而純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(9.40 g，45%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.81 (s, 1H), 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 2.63 (t, J= 6.8 Hz, 2H)。
1-(8-氯-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮(中間物FQ)
Figure 02_image2402
步驟1 - 4-溴-8-氯-異喹啉。向8-氯異喹啉(5.00 g，30.5 mmol，CAS號34784-07-1)於AcOH (50 mL)中之溶液中添加NBS (7.07 g，39.7 mmol)，接著在50℃攪拌反應混合物40 min。完成後，反應混合物用水(100 mL)稀釋，接著用EA (3×80 mL)萃取。經合併之有機層用NaHCO 3鹼化直至pH = 6-7，接著混合物用EA (2×60 mL)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA=100:1至PE:EA = 50:1，PE:EA = 10:1，P1:R f= 0.74)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.00 g，37%產率)。 1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H)。LC-MS (ESI +) m/z241.9 (M+H) +。
步驟2 - 1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮。向4-溴-8-氯-異喹啉(100 mg，412 μmol)及3-[(4-甲氧基苯基)甲基] 六氫嘧啶-2,4-二酮(96.6 mg，412.37 μmol，中間物FP)於DMF (1 mL)中之溶液中添加CuI (7.85 mg，41.2 μmol)、(1S,2S)-N 1,N 2-二甲基環己烷-1,2-二胺(5.87 mg，41.2 μmol)及K 3PO 4(175 mg，824 μmol)，接著在110℃攪拌混合物8小時。完成後，過濾反應混合物且真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物用水(50 mL)稀釋且用EA (5×30 mL)萃取。接著經合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% FA)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(15 mg，3.06%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.89 - 9.56 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.64 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 2H); LC-MS (ESI +) m/z396.1 (M+H) +。
步驟3 - 1-(8-氯-4-異喹啉基)六氫嘧啶-2,4-二酮。向1-(8-氯-4-異喹啉基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫嘧啶-2,4-二酮(40.0 mg，101 μmol)於TFA (0.49 mL)中之溶液中添加TfOH (0.01 mL)，接著在60℃攪拌混合物2小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物，且藉由製備型HPLC (0.1% FA)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(3 mg，10.77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ = 10.59 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.75 - 3.69 (m 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H)。LC-MS (ESI +) m/z276.0 (M+H) +。
甲磺酸2-(4-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯氧基)乙酯(中間物FR)
Figure 02_image2404
向3-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯甲基)哌啶-2,6-二酮(95 mg，257 μmol，經由中間物AW之步驟1-3合成)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (78 mg，771 μmol)，接著在0℃添加MsCl (38.3 mg，334 μmol)。接著在20℃攪拌混合物12小時。反應混合物在0℃用H 2O (10 mL)淬滅，且用EA (10 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至0/1)純化，得到呈白色油狀之標題化合物(55 mg，37%產率)。LC-MS (ESI +) m/z448.1 (M+H) +。
4-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物FS)
Figure 02_image2406
步驟1 - 4-(4-溴-3-氯苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將1-溴-2-氯-4-碘苯(5 g，15.7 mmol，CAS號535934-25-9)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.93 g，15.7 mmol，CAS號143238-38-4)、K 2CO 3(4.36 g，31.5 mmol)、CuI (600 mg，3.15 mmol)及L-脯胺酸(725 mg，6.30 mmol)於DMSO (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (200 mL)稀釋且用EA (200 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(200 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/0至10/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.2 g，37%產率)。LC-MS (ESI +) m/z375.0 (M+H) +。
步驟2 - 4-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-(4-溴-3-氯苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1 g，2.66 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.03 g，7.99 mmol)、KOAc (784 mg，7.99 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(389 mg，532 μmol)於DMSO (30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在110℃攪拌混合物12小時。完成後，反應混合物用H 2O (100 mL)稀釋且用EA (100 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/0至10/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(420 mg，33%產率)。LC-MS (ESI +) m/z423.1 (M+H) +
(R)-3-(2-氯-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(中間物FT)
Figure 02_image2408
步驟1 - (R)-4-(3-氯-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-(3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(400 mg，946 μmol，中間物FS)、(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(400 mg，1.26 mmol，中間物N)、K 2CO 3(365 mg，2.64 mmol)及Pd(PPh 3) 4(102 mg，88.1 μmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物3小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物在20℃用EA濕磨10 min。接著過濾溶液，且真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，68%產率)。LC-MS (ESI +) m/z578.2 (M+H) +。
步驟2 - (R)-3-(2-氯-4-(哌𠯤-1-基)苯基)-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮。向含(R)-4-(3-氯-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，173 μmol)之DCM (2 mL)中添加HCl/二㗁烷(0.2 mL，4 M)。在20℃攪拌混合物10 min。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈紅色固體狀之標題化合物(85 mg)。LC-MS (ESI +) m/z478.2 (M+H) +。
4-(3-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物FU)
Figure 02_image2410
步驟1 - 4-(3-溴-5-氰基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將3,5-二溴苯甲腈(5 g，19.1 mmol，CAS號9 7165-77-0)、哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.57 g，19.1 mmol)、K 2CO 3(5.30 g，38.3 mmol)、CuI (730 mg，3.83 mmol)及L-脯胺酸(882 mg，7.66 mmol)於DMSO (100 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (200 mL)稀釋且用EA (200 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(200 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.6 g，21%產率)。LC-MS (ESI +) m/z365.8 (M+H) +。
步驟2 - 4-(3-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-(3-溴-5-氰基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.64 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(832 mg，3.28 mmol)、KOAc (482 mg，4.91 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(120 mg，164 μmol)於DMSO (15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，反應混合物用H 2O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 mg，26%產率)。LC-MS (ESI +) m/z414.1 (M+H) +。
(R)-3-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)-5-(哌𠯤-1-基)苯甲腈(中間物FV)
Figure 02_image2412
步驟1 - (R)-4-(3-氯-4-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。將4-(3-氰基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(200 mg，484 μmol，中間物FU)、(R)-3-氯-10-甲基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(118 mg，372 μmol，中間物N)、K 2CO 3(154 mg，1.12 mmol)及Pd(PPh 3) 4(43 mg，37.2 μmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物在20℃用EA濕磨10 min，過濾溶液，且真空乾燥濾餅，得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，82%產率)。LC-MS (ESI +) m/z569.3 (M+H) +。
步驟2 (R)-3-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)-5-(哌𠯤-1-基)苯甲腈。向含(R)-4-(3-氰基-5-(10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(100 mg，176 μmol)之DCM (2 mL)中添加HCl/二㗁烷(0.4 mL，4 M)。在20℃攪拌混合物10 min。完成後，減壓濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(85 mg)。LC-MS (ESI +) m/z469.3 (M+H) +。
2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶-4-基)乙醇(中間物FW)
Figure 02_image2414
步驟1 - 2-(1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)乙醇。將1-溴-4-碘-苯(10 g，35.35 mmol，CAS號589-87-7)、2-(4-哌啶基)乙醇(4.57 g，35.4 mmol，CAS號622-26-4)、K 2CO 3(9.77 g，70.7 mmol)、CuI (1.35 g，7.07 mmol)及L-脯胺酸(1.63 g，14.1 mmol)於DMSO (200 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物12小時。反應混合物用H 2O (200 mL)稀釋且用EA (200 mL × 4)萃取。經合併之有機層用鹽水(300 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.2 g，28%產率)。LC-MS (ESI +) m/z283.8 (M+1) +。
步驟2 - 2-(1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌啶-4-基)乙醇。向2-[1-(4-溴苯基)-4-哌啶基]乙醇(2 g，7.04 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(3.57 g，14.1 mmol)於DMSO (6 mL)中之溶液中添加KOAc (2.07 g，21.1 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(515 mg，704 μmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，接著在60℃攪拌4小時。完成後，反應混合物用H 2O (25 mL)稀釋且用EA (20 mL×4)萃取。經合併之有機層用鹽水(25 mL × 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至3/1)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.52 g，46%產率)。LC-MS (ESI +) m/z331.8 (M+1) +。
4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物FX)
Figure 02_image2416
步驟1 - 4-(4-溴-2,6-二甲基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向5-溴-2-碘-1,3-二甲基-苯(5 g，16.1 mmol，CAS號206559-43-5)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.99 g，16.1 mmol，CAS號143238-38-4)、t-BuONa (2.32 g，24.1 mmol)及Pd 2(dba) 3(736 mg，804 μmol)及Xantphos (930 mg，1.61 mmol)。在N 2氛圍下在60℃攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至12/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(250 mg，4%產率)。LC-MS (ESI +) m/z370.9(M+1) +。
步驟2 - 4-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-(4-溴-2,6-二甲基-苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(250 mg，677 μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(429 mg，1.69 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加KOAc (199 mg，2.03 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(49.5 mg，67.7 μmol)。接著在N 2氛圍下在100℃攪拌混合物12小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至10/1)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(260 mg，92%產率)。LC-MS (ESI +) m/z417.(M+1) +。
2'-(2-(3,5-二甲基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮(中間物FY)
Figure 02_image2418
步驟1 - 4-(2,6-二甲基-4-(4-(4'-側氧基-1',4',5',6'-四氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2'-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-[2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(219 mg，526 μmol，中間物FX)及2-(2-氯-4-吡啶基)螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環丙烷]-4-酮(120 mg，438 μmol，中間物U)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(428 mg，1.32 mmol)及1,3-雙[2,6-雙(1-丙基丁基)苯基]-4,5-二氯-2H-咪唑-1-鎓-2-化物;3-氯吡啶二氯化鈀(42.7 mg，43.8 μmol，CAS號1814936-54-3)。在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EA (10 mL×3)萃取。經合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(300 mg)。LC-MS (ESI +) m/z528.2(M+1) +。
步驟2 - 2'-(2-(3,5-二甲基-4-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-5',6'-二氫螺[環丙烷-1,7'-吡咯并[3,2-c]吡啶]-4'(1'H)-酮。向4-[2,6-二甲基-4-[4-(4-側氧基螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環丙烷]-2-基)-2-吡啶基]苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(150 mg，284 μmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)，在25℃攪拌混合物0.5小時。反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，接著過濾，且減壓濃縮濾餅，得到呈棕色固體狀之標題化合物(155 mg，HCl)。LC-MS (ESI +) m/z428.2(M+1) +。
4-(3-(1H-吲哚-6-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(中間物FZ)
Figure 02_image2420
步驟1 - 4-(3,5-二溴苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向1,3-二溴-5-碘-苯(6.6 g，18.2 mmol)於DMSO (60 mL)中之溶液中添加哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.40 g，18.2 mmol)、CuI (695 mg，3.65 mmol)、L-脯胺酸(840 mg，7.30 mmol)及K 2CO 3(5.04 g，36.5 mmol)，且用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物12小時。完成後，將反應混合物分溶於H 2O (150 mL)與乙酸乙酯(250 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(70 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至20/1)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.7 g，35%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 412.8 (M+H) +。
步驟2 - 4-(3-溴-5-(1H-吲哚-6-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-(3,5-二溴苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，5.95 mmol)於二㗁烷(30 mL)及H 2O (8 mL)中之溶液中添加6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚(1.30 g，5.36 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(435 mg，595 μmol)及K 2CO 3(2.47 g，17.85 mmol)，且混合物用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物分溶於H 2O (90 mL)與乙酸乙酯(120 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(60 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=20/1至5/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.4 g，49%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 457.9 (M+H) +。
步驟3 - 4-(3-(1H-吲哚-6-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向4-[3-溴-5-(1H-吲哚-6-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，3.94 mmol)於二㗁烷(60 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(2.00 g，7.89 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(289 mg，394 μmol)及KOAc (1.16 g，11.8 mmol)，接著混合物用N 2吹掃三次。接著在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至5/1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.4 g，67%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 504.3 (M+H) +。
2-(2-(3-(1H-吲哚-6-基)-5-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮(中間物GA)
Figure 02_image2422
步驟1 - 4-(3-(1H-吲哚-6-基)-5-(4-(4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)吡啶-2-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯。向2-(2-氯-4-吡啶基)-1,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(59.0 mg，238 μmol，中間物AC)於二㗁烷(6 mL)及H 2O (1.5 mL)中之溶液中添加4-[3-(1H-吲哚-6-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120 mg，238 μmol，中間物FZ)、Pd(dppf)Cl 2(17.4 mg，23.8 μmol)及K 2CO 3(98.8 mg，715 μmol)，接著將混合物脫氣且用N 2吹掃三次。在N 2氛圍下在80℃攪拌混合物2小時。完成後，將反應混合物分溶於H 2O (20 mL)與乙酸乙酯(50 mL)之間。將有機相分離，用鹽水(90 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮濾液，得到呈棕色固體狀之標題化合物(120 mg)。LC-MS (ESI+) m/z 589.5 (M+H) +。
步驟2 - 2-(2-(3-(1H-吲哚-6-基)-5-(哌𠯤-1-基)苯基)吡啶-4-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮。向4-[3-(1H-吲哚-6-基)-5-[4-(4-側氧基-1,5,6,7-四氫吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-吡啶基]苯基]哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(120 mg，204 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(109 mg，1.02 mmol)及TMSOTf (136 mg，612 μmol)。在0℃攪拌混合物1小時。完成後，過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% NH 4HCO 3)純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(30 mg，29%產率)。LC-MS (ESI+) m/z 489.1 (M+H) +。 實例 1 ( 方法 1) ：合成 3-(5-(3-((4-(3- 氟 -4-(4-(4'- 側氧基 -1',4',5',6'- 四氫螺 [ 環丙烷 -1,7'- 吡咯并 [3,2-c] 吡啶 ]-2'- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ) 吖呾 -1- 基 )-3- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (I-403)
Figure 02_image2424
向2-[2-(2-氟-4-哌𠯤-1-基-苯基)嘧啶-4-基]螺[5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7,1'-環丙烷]-4-酮(250 mg，549 μmol，HCl，中間物B) 及1-[1-(2,6-二側氧基-3-哌啶基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-5-基]吖呾-3-甲醛(188 mg，484 μmol，FA, 中間物G)於DMSO (3 mL)及THF (3 mL)中之溶液中添加AcOH (33.0 mg，549 μmol，31.4 μL)及4 Å分子篩(200 mg)。在25℃攪拌混合物0.5小時，接著添加KOAc (323 mg，3.30 mmol)，且在25℃攪拌混合物0.5小時。最後添加NaBH(OAc) 3(349 mg，1.65 mmol)，且在25℃攪拌混合物1.5小時。完成後，過濾反應混合物以移除不可溶物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (中性條件)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(100 mg，24%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.41 (s, 1H), 11.17 - 10.92 (m, 1H), 8.73 - 8.63 (m, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 6.15 - 6.05 (m, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 3.94 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.45 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.26 (br d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.63 (br d, J= 7.2 Hz, 4H), 2.60 - 2.52 (m, 8H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H) LC-MS (ESI +) m/z745.2 (M+H) +。 表 2 ： 經由方法 1 ， 使用對應胺及醛 / 酮進行還原胺化合成的化合物。
I-# a 胺 醛/ 酮 LCMS (ESI+) m/z (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
I-93 CL CC 743.2 11.09 ( s, 1H), 9.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 8.08 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.16 ( t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.98 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 1H), 2.62 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.59 (s, 4H), 2.55 - 2.53 (m, 3H), 2.46 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.83 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-96 FF FH 797.2 11.11 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.49 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 2H), 8.29 - 8.22 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 6.95 (m, 3H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.58 (m, 8H), 3.56 - 3.36 (m, 3H), 3.31 - 3.07 (m, 4H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 5H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-98 FF DU 797.2 11.11 (s, 1H), 10.24 - 10.09 (m, 1H), 9.49 - 9.31 (m, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 4H), 8.17 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 3H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 5.47 - 5.35 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 8H), 3.49 (s, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.04 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.02 (d, J= 12.4 Hz, 5H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-99 FF EE 798.2 11.09 (s, 1H), 9.16 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.43 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 8.07 (br s, 1H), 8.06 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.95 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 4H), 5.37 (br dd, J= 5.2, 11.9 Hz, 1H), 4.45 (br d, J= 12 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.47 (br s, 2H), 3.24 - 3.23 (m, 1H), 3.01 - 2.96 (m, 3H), 2.91 (br d, J= 12 Hz, 2H), 2.72 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.67 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.59 (br d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.22 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 6H), 1.20 (br d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.16 - 1.10 (m, 2H)
I-107 FM FH 826.3 12.82 - 12.22 (m, 1H), 12.14 - 11.39 (m, 1H), 11.15 - 11.08 (m, 1H), 9.40 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 8.15 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.85 - 7.64 (m, 2H), 7.09 - 7.00 (m, 3H), 5.41 (br dd, J = 5.4, 12.6 Hz, 1H), 3.93 (br d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 5H), 3.66 (s, 4H), 3.50 (br s, 7H), 3.33 - 3.17 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.66 (br s, 1H), 2.61 (br s, 2H), 2.55 (br s, 1H), 2.53 (br d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
I-118 CL DO 743.4 11.09 (s, 1H), 9.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.41 - 5.27 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.30 (d, J = 4.0 Hz, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.58 (s, 4H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
I-125 J AF 799.4 11.09 (s, 1H), 9.16 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.12 - 8.02 (m, 2H), 7.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.89 (dd, J= 7.2, 14.8 Hz, 2H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 3.64 (s, 8H), 3.47 (s, 3H), 3.13 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.79 - 2.55 (m, 6H), 2.33 (s, 1H), 2.27 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 1.99 (dd, J= 4.0, 5.6 Hz, 1H), 1.87 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6.0 Hz, 3H)
I-126 AQ AF 798.3 11.08 (s, 1H), 9.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.19 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.09 (br d, J= 8.8 Hz, 3H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.88 (br dd, J= 8.0, 15.4 Hz, 2H), 5.35 (br dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.47 (br s, 3H), 3.28 - 3.25 (m, 4H), 3.13 (br d, J= 9.6 Hz, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 3H), 2.64 (br s, 3H), 2.28 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.00 (br dd, J= 4.8, 10.9 Hz, 1H), 1.86 (br d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.35 (dt, J= 9.6, 12.9 Hz, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-128 BW FJ 812.3 11.16 (s, 1H), 10.90 - 10.76 (m, 1H), 9.60 - 9.47 (m, 1H), 8.40 ( d, J= 0.8 Hz, 2H), 8.36 - 8.31 (m, 2H), 8.25 ( d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.44 ( J= 5.2, 12.6 Hz, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.55 ( s, 2H), 3.32 ( s, 8H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 3H), 1.57 - 1.37 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 3H)
I-129 J W 799.3 11.12 (s, 1H), 9.22 - 9.13 (m, 1H), 9.09 - 9.02 (m, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.17 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 7.01 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (br s, 1H), 6.65 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 1H), 3.64 (br s, 7H), 3.47 (br s, 3H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 5H), 2.33 (br s, 2H), 2.25 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 1.20 (br d, J = 6.0 Hz, 3H)
I-131 DF FJ 812.3 11.23 - 11.12 (m, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.49 ( d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.42 - 8.36 (m, 2H), 8.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 2H), 7.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 1H), 5.33 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.97 ( d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.75 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 3.49 ( s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 6H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.55 ( s, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.88 ( d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 3H), 1.59 - 1.34 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-137 FF FE 745.6 11.97 (br s, 1H), 11.09 (br s, 1H), 8.52 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.50 (td, J= 5.2 Hz, 1H), 7.05 -7.01 (m, 5H), 6.97 (dd, J= 2.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.35 (m, 1H), 3.86 (br t, J= 13.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 5H), 2.21 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 2.07(s, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 3H), 1.23 -1.93 (m, 7H), 1.45 (s, 3H)
I-179 AT X 703.3 11.19 (br d, J= 1.6 Hz, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 3H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.89 (m, 1H), 6.85 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.38 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (br s, 2H), 3.27 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.73 (br s, 1H), 2.66 (br d, J= 4.8 Hz, 6H), 2.61 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.55 (br s, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 2H)
I-180 BU W 845.4 11.06 (s, 1H), 9.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 8.08 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (d, J= 11.6 Hz, 4H), 3.51 - 3.44 (m, 3H), 3.14 (s, 4H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.66 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.26 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.84 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.70 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 1.29 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-181 BW BV 784.4 11.10 (s, 1H), 8.86 (br d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.98 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.89 - 7.00 (m, 4H), 5.36 (br dd, J= 12.8, 5.6 Hz, 1H), 3.71 (br s, 2H), 3.63 (s, 5H), 3.57 (br dd, J= 7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.42 (br s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.86 (br dd, J= 14.4, 8.0 Hz, 5H), 2.64 - 2.73 (m, 3H), 2.02 - 2.09 (m, 4H), 1.67 (br d, J= 7.6 Hz, 4H), 1.57 - 1.61 (m, 2H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-183 J BX 704.3 10.80 (s, 1H), 9.17 (br d, J =8.8 Hz, 1H), 9.06 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.46 (br d, J =9.2 Hz, 1H), 8.18 (br d, J =8.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.12 (m, 2H), 7.96 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.13 (br d, J =8.4 Hz, 3H), 7.00 (br d, J =8.8 Hz, 1H), 6.91 (br d, J =8.4 Hz, 2H), 4.01 (br t, J =6.2 Hz, 2H), 3.79 (br dd, J =11.6, 5.32 Hz, 1H), 3.63 (br s, 6H), 3.47 (br s, 2H), 2.60 - 2.70 (m, 3H), 2.38 - 2.42 (m, 2H), 2.13 - 2.19 (m, 1H), 1.96 - 2.08 (m, 2H), 1.74 - 1.80 (m, 2H), 1.61 - 1.67 (m, 2H), 1.20 (br d, J =6.4 Hz, 3H)
I-184 AL BY 798.6 8.92 - 8.85 (m, 1H), 7.99 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 ( d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.70 ( s, 4H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.40 - 3.40 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 4H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.74 ( d, J= 10.8 Hz, 2H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.86 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 4H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-186 CA W 822.8 11.06 (s, 1H), 9.22 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 1H), 8.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.17 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.60 (d, J= 12.0 Hz, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.30 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J= 8.4 Hz, 5H), 2.52 (s, 2H), 2.26 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.84 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.66 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 1.23 (s, 1H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-188 b V CB 708.3 11.13 (br d, J= 1.2 Hz, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 3H), 7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.06 (br d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.43 (td, J= 7.6, 11.1 Hz, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.85 (ddd, J= 5.2, 9.6, 12.4 Hz, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.27 (br d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.99 - 2.89 (m, 2H), 2.75 (td, J= 5.6, 16.8 Hz, 4H), 2.63 (br d, J= 4.8 Hz, 4H), 1.30 - 1.26 (m, 2H), 1.03 - 0.99 (m, 2H)
I-189 V G 726.5 11.14 (br s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 3H), 7.49 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.05 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 5.28 (br dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.28 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 4H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 4H), 2.56 (br s, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 1.01 (s, 2H)
I-190 V FK 726.5 11.10 (br d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.04 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.12 (br d, J= 1.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.32 (br dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.58 (br s, 3H), 3.54 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.26 (d, J=6.0 Hz, 6H), 2.85-2.95 (m, 2H)，2.85-2.95 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 3H), 2.68-2.53 (m, 5H), 2.0-1.92 (m, 1H), 1.28 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J= 5.6 Hz, 2H)
I-191 AB CC 727.3 11.45 (br s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 8.06 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.05 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.93 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.37 (br dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.25 (br s, 4H), 3.18 (br d, J= 1.6 Hz, 2H), 2.84 - 3.00 (m, 4H), 2.61 - 2.73 (m, 3H), 2.59 (br s, 1H), 2.44 (br s, 1H), 1.90 - 2.02 (m, 4H), 1.83 (br d, J= 6.4 Hz, 7H), 1.73 (br d, J= 6.8 Hz, 2H)
I-192 AB W 782.3 11.50 (br d, J= 1.6 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.55 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.12 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.59 (dd, J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.15 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (br d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.66 (br d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.33 (br s, 2H), 3.24 (br d, J= 2.4 Hz, 2H), 2.88 - 3.02 (m, 2H), 2.67 - 2.77 (m, 8H), 2.32 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.98 - 2.09 (m, 4H), 1.84 - 1.97 (m, 8H), 1.71 - 1.83 (m, 4H), 1.30 - 1.39 (m, 2H)
I-194 FY W 782.5 11.14 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.55 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 5.30 (br dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.61 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.32 (br s, 3H), 3.28 (br d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.09 (br s, 4H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.70 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 2.62 (br s, 4H), 2.52 - 2.52 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.27 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.85 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 4H), 1.01 (t, J= 5.2 Hz, 2H)
I-196 AL AF 722.5 11.09 (s, 1H), 8.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 2H), 6.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 5.6, 12.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.58 (dd, J= 2.4, 6.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.14 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.73 (dd, J= 4.4, 12.5 Hz, 3H), 2.68 (td, J= 2.0, 3.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.29 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.88 (d, J= 12 Hz, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.38 (s, 2H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-197 b AD CB 682.3 11.96 (br s, 1H), 10.52 - 10.45 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.48 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.05 (br d, J= 8.8 Hz, 3H), 6.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 3.94 (br s, 2H), 3.85 (ddd, J= 5.2, 9.6, 12.0 Hz, 1H), 3.67 (td, J= 6.4, 12.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 3.30 - 3.29 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 4H), 2.79 - 2.72 (m, 3H), 2.61 (br s, 4H)
I-198 CH CG 710.2 11.97 (br s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.63 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.45 (br d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.29 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.87 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.71 (td, J= 6.0, 12.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.15 (br s, 4H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.88 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 4H), 2.71 (br s, 4H), 2.33 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.87 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 2H)
I-199 CK CC 700.3 11.20 - 11.05 (m, 2H), 8.94 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 4H), 5.37 (br dd, J= 4.8, 12.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.54 (m, 7H), 3.27 (br s, 4H), 2.99 - 2.64 (m, 4H), 1.91 (br s, 1H), 1.29 (br s, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H)
I-200 CK X 686.5 11.12 - 11.05 (m, 2H), 8.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.50 (dd, J= 1.6, 5.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 4H), 5.40 - 5.34 (m, 1H), 3.65 - 3.59 (m, 7H), 3.27 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 3.10 - 3.09 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 1H), 2.62 (br d, J= 5.2 Hz, 7H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H)
I-203 V X 685.4 11.17 - 11.09 (m, 2H), 8.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.49 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.01 - 6.98 (m, 2H), 6.96 - 6.93 (m, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.28 - 3.27 (m, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 8H), 2.62 (s, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 1.03 - 0.99 (m, 2H)
I-204 BM CC 713.5 11.71 (br s, 1H), 11.10 (br s, 1H), 8.50 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.18 (br s, 1H), 7.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.05 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 5.37 (br dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.47 (br d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.25 (br s, 4H), 2.97 (br t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.68 (br s, 1H), 2.64 (br s, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.55 (br s, 4H), 2.44 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.09 (br s, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H)
I-205 BM W 768.6 11.70 (br s, 1H), 11.06 (br s, 1H), 8.50 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.01 - 7.11 (m, 3H), 6.94 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (br d, J =9.2 Hz, 1H), 5.29 (br dd, J =12.8, 4.8 Hz, 1H), 3.60 (br d, J =11.6 Hz, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3.31 (br s, 3H), 3.27 (br s, 4H), 2.84 - 2.96 (m, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 5H), 2.53 - 2.57 (m, 5H), 2.26 (br d, J =7.2 Hz, 2H), 1.93 - 2.09 (m, 5H), 1.84 (br d, J =11.8 Hz, 2H), 1.64 - 1.75 (m, 1H), 1.24 - 1.32 (m, 2H)
I-206 GA W 843.6 12.01 (br s, 1H), 11.15 (br s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.59 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (br d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.25 (br d, J= 16.8 Hz, 2H), 7.06 (br s, 1H), 6.93 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.65 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.47 (br s, 1H), 5.29 (br dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.61 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 3H), 2.89 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 6H), 2.28 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.00 (br d, J= 5.6 Hz, 1H), 1.86 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 2H)
I-207 CN W 756.5 11.96 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.80 (s, 2H), 7.51 (d, 1H, J= 5.2 Hz), 7.15 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.05 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 6.64 (dd, 1H, J= 1.6, 8.8 Hz), 5.30 (s, 1H), 3.60 (d, 2H, J= 11.2 Hz), 3.43 (m, 7H), 3.09 (s, 3H), 2.88 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 2.70-2.80 (m, 8H), 2.38 (s, 6H), 2.29 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 2.2-2.0 (m, 1H), 1.85 (d, 2H, J= 11.2 Hz), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 2H)
I-210 b AD CO 710.3 12.18 - 11.80 (m, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.50 - 9.14 (m, 2H), 8.61 - 8.41 (m, 2H), 8.21 - 8.04 (m, 3H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 2H), 7.31 - 7.08 (m, 5H), 4.15 - 3.96 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (td, J = 6.0, 12.0 Hz, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 4H), 3.28 (br s, 6H), 3.00 - 2.87 (m, 5H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.00 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H)
I-211 b V CO 736.3 11.36 - 11.10 (m, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.36 - 9.23 (m, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 2H), 8.20 - 8.07 (m, 3H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 2H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.32 - 7.12 (m, 4H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.88 (br s, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 3H), 3.28 - 3.21 (m, 7H), 3.01 - 2.87 (m, 3H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 1.07 - 1.00 (m, 2H)
I-212 CH CJ 736.5 11.13 (br s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.04 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.70 (td, J= 6.4, 12.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.27 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 4H), 2.96 (ddd, J= 6.4, 9.9, 16.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 4H), 2.34 - 2.31 (m, 2H), 1.87 (br d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 4H), 1.03 - 0.98 (m, 2H)
I-213 CP W 769.5 11.66 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.96 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J =9.2, 2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.58 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.23 (m, 2H), 6.95 (t, J =8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J =8.8, 1.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J =12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.62 (br s, 6H), 3.47 (br d, J =2.0 Hz, 2H), 3.32 - 3.33 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.84 - 2.96 (m, 1H), 2.59 - 2.72 (m, 5H), 2.53 (br d, J =2.0 Hz, 3H), 2.46 - 2.48 (m, 2H), 2.25 (br d, J =7.2 Hz, 2H), 1.95 - 2.11 (m, 5H), 1.85 (br d, J =12.4 Hz, 2H), 1.70 (br dd, J =6.4, 3.2 Hz, 1H), 1.29 (br d, J =10.0 Hz, 2H)
I-215 b J CU 745.4 11.09 (s, 1H), 11.02 - 10.88 (m, 1H), 9.34 - 9.18 (m, 1H), 8.26 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.00 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 3H), 3.64 - 3.60 (m, 4H), 3.34 (s, 4H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.72 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-218 AT W 772.4 11.19 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 6.83 (d, J= 1.2 Hz, 2H), 6.66 (dd, J= 8.4, 1.2 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.59 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 8H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 9H), 2.25 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.83 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.32 - 1.27 (m, 5H), 0.99 (t, J= 6.0 Hz, 2H)
I-221 AQ DA 769.4 11.08 (s, 1H), 9.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 3H), 8.28 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.54 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.42 (d, J= 16.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 4H), 1.23 (s, 1H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-222 b AQ CZ 769.2 11.09 (s, 1H), 10.95 - 10.81 (m, 1H), 9.55 - 9.40 (m, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.28 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.19 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 2H), 3.64 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.56 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, 2H), 2.71 (dd, J= 4.4, 12.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.38 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-226 BS W 746.7 11.99 (br s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 6.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 5.29 (br dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.59 (br d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.44 - 3.38 (m, 4H), 3.28 (br s, 5H), 2.94 - 2.82 (m, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 5H), 2.54 (br s, 1H), 2.24 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.83 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.28 (q, J = 11.2 Hz, 2H)
I-230 DC W 856.6 11.06 (s, 1H), 9.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.31 - 3.30 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 4H), 2.55 (m, 6H), 2.27 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.85 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.33 (d, J= 6.0 Hz, 7H), 1.28 (s, 1H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-231 c DE W 840.6 9.19 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.87 (d, 1H, J= 1.8 Hz), 6.79 (dd, 1H, J= 1.6, 8.6 Hz), 5.28 (dd, 1H, J= 5.6, 12.4 Hz), 3.74 (t, 1H, J= 6.4 Hz), 3.6-3.6 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.36 (s, 4H), 3.0-2.6 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 8H), 2.40 (d, 2H, J= 6.6 Hz), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.42 (dd, 2H, J= 1.2, 11.2 Hz), 1.40-1.30 (m, 9H
I-232 DF DI 798.3 11.07 (s, 1H), 9.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.27 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.62 - 8.53 (m, 1H), 8.30 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.61 (m, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.66 (d, J= 15.2 Hz, 4H), 2.23 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.97 (d, J= 10.8 Hz, 5H), 1.70 - 1.60 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.14 - 1.05 (m, 2H)
I-233 DK W 826.6 11.06 (s, 1H), 9.20 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 8.07 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (br dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.60 (br d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.48 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.35 (br s, 3H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 3H), 2.63 (br d, J= 1.2 Hz, 3H), 2.56 (br d, J= 4.0 Hz, 5H), 2.52 (br s, 5H), 2.27 (br d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.85 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.30 (br s, 9H)
I-234 DL G 785.3 11.06 (s, 1H), 9.19 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.05 - 8.16 (m, 2H), 7.96 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J =11.6, 8.8 Hz, 2H), 7.14 (br t, J =4.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.83 (br d, J =8.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 5.28 (br dd, J =12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (br t, J =7.2 Hz, 2H), 3.59 (br s, 5H), 3.44 - 3.50 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.83 - 3.03 (m, 3H), 2.64 (br d, J =5.2 Hz, 4H), 2.55 (br d, J =6.8 Hz, 6H), 1.93 - 2.04 (m, 1H), 1.20 (d, J =6.8 Hz, 3H)
I-235 FT G 804.3 11.06 (s, 1H), 9.20 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 2H), 7.97 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 3H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 1H), 3.95 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 3.31 - 3.27 (m, 6H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.69 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 2.64 (d, J= 7.6 Hz, 4H), 2.55 (d, J= 5.2 Hz, 4H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-236 DN G 784.6 11.06 (s, 1H), 9.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 2H), 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.14 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 3H), 6.33 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.21 - 6.07 (m, 1H), 5.36 - 5.19 (m, 1H), 3.95 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 1H), 2.64 (d, J= 7.2 Hz, 4H), 2.56 (d, J= 4.4 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-237 DO G 788.5 11.05 (br t, J= 9.6 Hz, 1H), 9.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.13 (br t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 2H), 6.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.28 (br dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.95 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.62 (br d, J= 3.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.44 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.00 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.67 (m, 1H), 2.65 (br d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.56 (br s, 3H), 2.55 (br s, 2H), 2.53 (br s, 2H), 2.53 (br s, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-238 BW DV 742.5 11.92 (br s, 1H), 11.09 (br s, 1H), 8.46 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.11 - 7.98 (m, 3H), 7.44 (br d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.10 - 6.87 (m, 7H), 5.35 (br dd, J= 4.8, 12.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.00 - 2.84 (m, 7H), 2.81 - 2.69 (m, 4H), 2.65 - 2.57 (m, 5H), 2.33 (br s, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.84 (br d, J= 11.6 Hz, 3H), 1.25 (br d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.21 (br s, 1H)
I-239 DR W 828.4 11.07 (s, 1H), 9.21 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 8.09 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (br t, J= 5.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.66 - 6.58 (m, 2H), 5.29 (dd, J= 5.2, 12.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 3H), 3.48 (br s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.29 (br s, 4H), 3.24 (s, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 3H), 2.55 (br d, J= 6.4 Hz, 4H), 2.26 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.85 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.70 (br dd, J= 2.4 10.0 Hz, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-240 FV W 823.3 11.07 (s, 1H), 9.26 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 8.12 - 8.08 (m, 2H), 8.06 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.19 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 3H), 3.49 ( s, 2H), 3.38 ( d, J= 5.2 Hz, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 3H), 2.63 - 2.57 (m, 4H), 2.28 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.85 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-241 V CC 699.4 11.16 - 11.08 (m, 2H), 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 3H), 7.48 (dd, J= 1.5, 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 3H), 3.28 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.24 (br s, 4H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 5H), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.04 - 0.99 (m, 2H)
I-242 V DO 699.4 11.12 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 3H), 7.48 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (t, J= 9.2 Hz, 3H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.29 (m, 16H), 3.28 - 3.28 (m, 1H), 3.27 - 3.26 (m, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 6H), 2.57 - 2.53 (m, 7H), 2.42 - 2.28 (m, 4H), 2.11 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 2H), 1.07 - 0.95 (m, 2H)
I-243 CK W 755.5 11.14 - 11.03 (m, 2H), 8.93 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.94 (dd, J= 5.2, 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 1H), 3.60 (br d, J= 6.0 Hz, 6H), 3.32 - 3.31 (m, 3H), 3.29 - 3.27 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 4H), 2.53 (d, J= 2.0 Hz, 4H), 2.24 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.00 (br dd, J= 4.8, 10.8 Hz, 1H), 1.84 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 4H), 1.04 - 0.99 (m, 2H)
I-244 V W 754.3 11.13 (br s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.47 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 3H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.12 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 7.04 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 5.28 (br dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.60 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.27 (br s, 7H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 6H), 2.32 (br d, J= 1.6 Hz, 2H), 2.25 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.84 (br d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 5H), 1.01 (br t, J= 5.2 Hz, 2H)
I-246 AQ DT 755.7 11.09 (s, 1H), 9.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 9.6 Hz, 4H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.53 - 3.39 (m, 3H), 3.25 - 3.05 (m, 3H), 2.98 - 2.63 (m, 5H), 2.60 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.52 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 2.15 - 1.92 (m, 4H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-248 FF DV 740.3 11.93 (br s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 3H), 7.44 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 7H), 5.37 (br dd, J= 5.2, 12.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 4H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 3H), 2.22 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 7H), 1.26 - 1.24 (m, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 1H)。
I-249 DX DO 758.3 11.10 (s, 1H), 9.21 - 9.17 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 3.60 (s, 4H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.77 - 2.72 (m, 1H), 2.67 (dd, J= 6.4, 8.4 Hz, 4H), 2.53 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-250 DX G 785.6 11.10 - 11.00 (m, 1H), 9.26 - 9.15 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.33 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 8H), 3.49 - 3.44 (m, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.64 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-252 DP DO 761.2 11.10 (s, 1H), 9.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 3H), 7.98 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.13 (br t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H), 5.35 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.59 (m, 1H), 3.47 (br s, 2H), 3.34 (br s, 3H), 3.32 - 3.31 (m, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 3H), 2.60 (br s, 2H), 2.53 (br s, 2H), 2.38 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-253 DF DZ 812.3 11.07 (br s, 1H), 9.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 4H), 7.98 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.09 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 5.30 (br dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 3H), 3.54 (br s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 3.11 (br s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.82 (br t, J= 12.0 Hz, 3H), 2.73 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.70 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.25 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.00 (br dd, J= 4.8, 10.8 Hz, 1H), 1.85 (br d, J= 12.0 Hz, 4H), 1.32 - 1.24 (m, 5H)
I-254 J G 771.3 11.06 (s, 1H), 9.17 (d, J =9.2 Hz, 1H), 9.07 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.18 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 2H), 7.96 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.13 (br t, J =4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J =9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J =2.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J =12.8, 5.4 Hz, 1H), 3.95 (br t, J =7.2 Hz, 2H), 3.64 (br s, 6H), 3.47 (br d, J =5.6 Hz, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.97 (td, J =13.2,6.4 Hz, 2H), 2.88 (br dd, J =16.8, 4.4 Hz, 1H), 2.68 - 2.70 (m, 1H), 2.64 (br d, J =7.6 Hz, 3H), 2.59 (br s, 1H), 1.95 - 2.01 (m, 1H), 1.20 (d, J =6.8 Hz, 3H)
I-255 b J ED 829.5 11.08 (s, 1H), 9.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 - 3.63 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.33 (d, J= 11.6 Hz, 6H), 2.93 - 2.84 (m, 3H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.55 - 2.53 (m, 4H), 2.26 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.77 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-256 EG EE 829.8 11.08 (s, 1H), 9.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 9.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.50 - 8.39 (m, 1H), 8.15 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.00 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 4.46 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 4H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 4H), 2.67 - 2.58 (m, 4H), 2.27 - 2.16 (m, 4H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.85 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 2H)
I-260 DN DO 757.6 11.09 (s, 1H), 9.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.12 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 3H), 5.39 - 5.29 (m, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.31 - 3.29 (m, 3H), 3.26 (d, J= 2.4 Hz, 4H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.71 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 2.61 - 2.57 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.82 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.19 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-262 AQ AP 756.5 10.84 - 11.32 (m, 1H), 9.09 - 9.24 (m, 1H), 8.20 (br d, J =8.8 Hz, 2H), 8.14 (br d, J =9.2 Hz, 1H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 7.97 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.11 (br d, J =8.8 Hz, 3H), 6.94 - 7.02 (m, 1H), 6.76 (br d, J =8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J =8.0 Hz, 1H), 5.26 - 5.39 (m, 1H), 3.90 - 4.03 (m, 2H), 3.72 (br t, J =5.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.63 (m, 4H), 3.48 (br s, 3H), 2.83 - 2.93 (m, 1H), 2.63 - 2.75 (m, 3H), 2.59 (br s, 2H), 2.53 - 2.56 (m, 6H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.18 - 1.26 (m, 3H)
I-264 DF BQ 722.5 11.06 (s, 1H), 8.86 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 6.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1H), 5.30 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 13.2 Hz, 3H), 3.58 (dt, J= 4.4, 6.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.11 (s, 5H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.67 (dd, J= 2.0, 4.0 Hz, 1H), 2.24 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.86 (d, J= 10.4 Hz, 3H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-265 AL W 722.3 11.07 (s, 1H), 8.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.65 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 4H), 3.61 (d, J= 11.6 Hz, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.24 (s, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.66 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.26 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.85 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 4H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-266 Y DO 757.3 11.10 (br s, 1H), 9.17 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (dd, J= 2.8, 9.0 Hz, 3H), 8.14 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 5.37 (dd, J= 5.5, 12.6 Hz, 1H), 3.92 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.52 (br d, J= 14.5 Hz, 1H), 3.31 (br s, 2H), 3.28 (br s, 3H), 3.19 (br dd, J= 8.4, 14.6 Hz, 1H), 2.97 (br t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.63 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 2.60 (br d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.55 (br s, 2H), 2.44 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.28 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
I-268 AN W 813.4 11.07 (s, 1H), 9.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 9.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J= 9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.92 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.67 (m, 5H), 3.54 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.31 (br s, 3H), 3.12 - 3.26 (m, 4H), 2.91 (s, 4H), 2.61 - 2.73 (m, 5H), 2.25 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.97 - 2.02 (m, 1H), 1.85 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.28 (br d, J= 6.4 Hz, 5H)
I-269 AQ FK 770.3 11.07 (br s, 1H), 9.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.09 (br d, J= 9.2 Hz, 3H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 6.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 3.98 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (br t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.47 (br s, 2H), 3.29 (br d, J= 3.6 Hz, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.73 - 2.69 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 3H), 2.59 - 2.56 (m, 4H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-272 EI W 813.3 11.06 (s, 1H), 9.21 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 - 8.25 (m, 2H), 8.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.08 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.62 - 6.68 (m, 1H), 5.29 (br dd, J= 13.2, 5.2 Hz, 1H), 3.61 (br d, J= 12.0 Hz, 4H), 3.47 (br d, J= 3.6 Hz, 6H), 2.85 - 2.94 (m, 2H), 2.64 (br d, J= 9.6 Hz, 6H), 2.39 (s, 4H), 2.28 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.97 - 2.02 (m, 1H), 1.85 (br d, J= 12.4 Hz, 3H), 1.67 - 1.75 (m, 1H), 1.30 (br d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.20 (br d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-274 Y AF 812.3 11.09 (br s, 1H), 9.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 3.2, 8.8 Hz, 3H), 8.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.10 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.89 (br dd, J= 7.6, 14.8 Hz, 2H), 5.36 (br dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.52 (br d, J= 14.4 Hz, 1H), 3.30 (br s, 3H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.91 (s, 4H), 2.74 (br s, 1H), 2.71 (br d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.68 (br s, 1H), 2.64 (br d, J= 5.2 Hz, 2H), 2.55 (br s, 4H), 2.29 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.86 (br d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (br d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-275 EK DO 744.3 11.52 - 11.42 (m, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 3.75 - 3.62 (m, 6H), 3.50 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 2H), 2.63 (d, J= 18.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-276 EK AF 799.4 11.08 (s, 1H), 11.03 - 10.90 (m, 1H), 9.39 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 3H), 7.87 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 6H), 3.51 (s, 3H), 3.27 (dd, J= 2.0, 5.6 Hz, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 3H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 4H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.22 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-277 DF EN 799.3 11.06 (s, 1H), 9.27 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 2H), 8.10 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.18 (br t, J= 5.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.63 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.46 (br d, J= 12.4 Hz, 2H), 3.62 (dt, J= 3.6, 6.8 Hz, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.11 (br s, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 4H), 2.25 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (br d, J= 10.8 Hz, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 5H)
I-278 EK W 799.6 11.10 - 11.05 (m, 1H), 9.30 - 9.25 (m, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.65 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 5.34 - 5.23 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 8H), 3.49 (s, 3H), 3.31 (s, 4H), 3.24 (s, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 4H), 2.26 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.29 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.21 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-281 EO AF 799.3 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.35 (br d, J=10.4 Hz, 2 H) 1.69 (br s, 1 H) 1.85 (br d, J=11.88 Hz, 2 H) 1.87 - 1.87 (m, 1 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 2.26 (br d, J=4.4 Hz, 2 H) 2.47 (br s, 2 H) 2.62 - 2.75 (m, 4 H) 2.84 - 2.94 (m, 1 H) 3.12 (br d, J=9.2 Hz, 2 H) 3.46 (br s, 4 H) 3.58 - 3.61 (m, 1 H) 3.63 (s, 3 H) 3.87 (br s, 4 H) 5.34 (br dd, J=12.6, 5.44 Hz, 1 H) 6.83 - 6.92 (m, 2 H) 6.93 - 7.02 (m, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.06 (br d, J=4.2 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 8.13 - 8.19 (m, 2 H) 9.18 (br d, J=9.0 Hz, 1 H) 9.25 (s, 1 H) 11.08 (s, 1 H)
I-283 DL W 813.4 11.07 (s, 1H), 9.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 8.8, 10.8 Hz, 2H), 7.14 (br t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 6.65 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.33 - 5.26 (m, 1H), 3.59 (br s, 8H), 3.48 (br d, J= 4.0 Hz, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (br s, 2H), 2.24 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.84 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-284 FF EQ 815.5 11.11 (s, 1H), 9.24 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.10 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.04 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.01 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.61 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.17 (br s, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.98 (br s, 1H), 5.38 (br dd, J= 4.8, 12.0 Hz, 1H), 3.71 (br d, J= 11.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.00 (br d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 2H), 2.67 (br d, J= 18.4 Hz, 2H), 2.60 (br s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.24 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.86 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 4H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.28 (br d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.20 (br d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-285 BW EQ 816.5 11.09 (br s, 1H), 9.24 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.09 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 3.2,6.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.17 (br t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.12 (td, J= 3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 6.89 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.36 (br dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.71 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.49 (br s, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.06 - 2.84 (m, 6H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.69 (br d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.52 (br s, 2H), 2.50 (br s, 1H), 2.28 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.87 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-286 EU ER 831.7 11.09 (s, 1H), 9.24 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 8.09 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.60 (dd, J= 3.2,6.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 1H), 7.16 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 5.41 - 5.32 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.18 (s, 4H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.75 - 2.58 (m, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 9H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-287 J DO 744.6 11.10 (br s, 1H), 9.17 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.18 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01 (br t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.91 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.35 (br dd, J= 5.2, 12.9 Hz, 1H), 3.72 - 3.55 (m, 6H), 3.47 (br s, 2H), 3.32 (br s, 3H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 2.62 - 2.58 (m, 2H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.24 (br s, 1H), 1.20 (br d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-288 J CC 744.2 11.09 (br s, 1H), 9.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 2.4, 8.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.06 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.12 (br t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 3H), 6.94 - 6.91 (m, 1H), 5.37 (dd, J= 5.2, 12.6 Hz, 1H), 3.62 (br s, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (br s, 2H), 3.30 (br s, 1H), 2.98 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.88 (br dd, J= 5.2, 16.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H), 2.64 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 2H), 2.44 (br t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-289 DP W 816.3 11.07 (s, 1H), 9.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 4H), 7.97 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.13 (br t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 3H), 6.86 - 6.82 (m, 2H), 6.64 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 3.60 (br d, J= 11.2 Hz, 4H), 3.47 (br s, 3H), 3.33 - 3.32 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.55 (m, 8H), 2.24 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.83 (br d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 1.19 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-290 EW AF 742.6 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.29 - 1.42 (m, 2 H) 1.64 - 1.77 (m, 1 H) 1.80 - 1.91 (m, 2 H) 1.96 - 2.03 (m, 1 H) 2.25 - 2.35 (m, 3 H) 2.54 (s, 2 H) 2.57 - 2.78 (m, 6 H) 2.79 - 2.96 (m, 2 H) 3.13 (br d, J=9.6 Hz, 2 H) 3.26 (br s, 4 H) 3.63 (s, 3 H) 3.74 - 3.85 (m, 1 H) 5.30 - 5.38 (m, 1 H) 6.88 (br dd, J=16.4, 7.94 Hz, 2 H) 6.94 - 7.07 (m, 4 H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 8.03 - 8.15 (m, 3 H) 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 11.08 (s, 1 H) 11.89 - 11.95 (m, 1 H)
I-292 DF EY 832.5 11.06 (s, 1H), 9.19 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 7.01 - 6.91 (m, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 6.71 - 6.55 (m, 1H), 5.40 - 5.18 (m, 1H), 3.88 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.48 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 3.12 (d, J= 1.2 Hz, 5H), 2.94 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.79 (m, 3H), 2.70 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.25 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 3H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-293 FC EZ 825.8 9.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.08 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 6.87 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 4.8, 12.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.64 - 3.60 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.46 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 4H), 2.98 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.00 (dd, J= 5.6, 10.4 Hz, 1H), 1.89 (s, 4H), 1.56 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.44 - 1.28 (m, 6H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-294 FB EZ 825.5 11.08 (br s, 1H), 9.14 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J =8.8 Hz, 2H), 8.12 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.02 - 8.09 (m, 2H), 7.95 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 3H), 6.94 - 6.99 (m, 2H), 6.84 - 6.89 (m, 1H), 5.37 (dd, J =12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.66 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.47 (br s, 2H), 3.21 - 3.28 (m, 4H), 2.85 - 2.95 (m, 7H), 2.68 - 2.77 (m, 1H), 2.59 - 2.67 (m, 1H), 2.53 (d, J =2.0 Hz, 1H), 2.37 (br t, J =6.4 Hz, 2H), 1.96 - 2.04 (m, 1H), 1.73 - 1.82 (m, 4H), 1.54 - 1.64 (m, 2H), 1.27 - 1.43 (m, 6H), 1.20 (d, J =6.8 Hz, 3H)
I-295 FI FE 731.1 12.00 (s, 1H), 11.02 - 10.89(M, 1H), 8.53 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 2H), 7.07 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.98- 6.85 (m, 3H), 5.07 - 5.03 (m, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 2H), 3.86 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 10H), 2.34 -2.24 (m, 5H), 2.19(dd, J= 6.0 Hz,, 1H), 1.84 - 1.81 (m, 5H), 1.24 -1.15 (m, 3H)
I-358 AL AY 748 11.07 (s, 1H), 8.92 - 8.88 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.89 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 6.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.58 (td, J= 2.4, 3.6 Hz, 1H), 3.43 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 3.00 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.05 - 1.98 (m, 3H), 1.70 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 4H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-404 M G 773.7 11.63 (br s, 1H), 11.06 (br s, 1H), 8.70 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.18 (t, J =9.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 2H), 6.75 - 6.87 (m, 1H), 6.81 (dd, J =15.2, 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J =2.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J =12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J =7.2 Hz, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.32 (br s, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.17 (br d, J =2.0 Hz, 2H), 2.84 - 3.00 (m, 2H), 2.64 (br d, J =7.2 Hz, 3H), 2.54 (br d, J =3.6 Hz, 5H), 1.94 - 2.03 (m, 3H), 1.69 - 1.88 (m, 6H)
I-405 L G 755.3 11.63 (br s, 1H), 11.05 (s, 1H), 8.66 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.06 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.07 - 6.15 (m, 1H), 5.23 - 5.31 (m, 1H), 3.95 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.29 (br s, 3H), 3.18 (br s, 2H), 2.83 - 3.01 (m, 3H), 2.63 - 2.69 (m, 6H), 1.96 - 2.10 (m, 4H), 1.78 - 1.91 (m, 5H), 1.69 - 1.77 (m, 2H), 1.24 (br d, J= 1.6 Hz, 1H)
I-410 Q R 762.4 11.19 - 10.95 (m, 1H), 8.87 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.97 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.43 (br d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 6H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 4H), 2.59 (br s, 1H), 2.53 (br s, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 6H), 1.48 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-411 AI BB 762.4 11.04 (s, 1H), 8.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 2H), 3.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.90 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 2H), 2.39 - 2.36 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 4H), 1.91 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
I-412 AN G 785.1 11.05 (s, 1H), 9.18 (d, J =9.2 Hz, 1H), 9.05 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.25 (br d, J =2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J =9.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J =9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J =2.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J =12.8, 5.6 Hz, 1H), 3.88 - 4.01 (m, 3H), 3.64 (br s, 4H), 3.53 (br d, J =14.4 Hz, 1H), 3.47 (br t, J =6.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 2.85 - 3.01 (m, 5H), 2.62 - 2.74 (m, 4H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 1.94 - 2.03 (m, 1H), 1.29 (d, J =6.8 Hz, 3H)
I-413 Y X 743.4 11.10 (s, 1H), 9.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.26 - 8.12 (m, 6H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 3H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 6H), 2.91 (s, 3H), 2.70 - 2.65 (m, 8H), 2.01 (dd, J= 5.2, 10.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-414 AN X 744.3 11.10 (s, 1H), 9.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 3H), 8.00 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 4H), 5.39 (dd, J= 4.8, 12.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.53 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 3.33 - 3.31 (m, 8H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.77 - 2.69 (m, 2H), 2.68 - 2.65 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.29 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-415 AB G 754.4 11.46 (br s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.07 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.54 (dd, J= 5.2, 1.0 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.06 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.28 (br dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 1H), 3.96 (br t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.47 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.29 (s, 4H), 3.18 (br d, J= 2.0 Hz, 2H), 2.82 - 3.02 (m, 3H), 2.64 - 2.71 (m, 3H), 2.59 (br s, 3H), 1.92 - 2.00 (m, 3H), 1.77 - 1.89 (m, 5H), 1.73 (br dd, J= 6.4, 4.4 Hz, 2H), 1.57 - 1.65 (m, 1H), 1.19 - 1.29 (m, 1H), 0.90 (t, J= 7.2 Hz, 1H)
I-417 CF G 716.1 8.88 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.63 (br d, J =2.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.24 (br dd, J =9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.29 (dd, J =5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J =15.2, 8.8 Hz, 2H), 6.31 (d, J =2.0 Hz, 1H), 6.11 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J =12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.94 (br t, J =7.2 Hz, 2H), 3.84 - 3.91 (m, 1H), 3.59 (br s, 4H), 3.45 (br t, J =6.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 2.82 - 2.91 (m, 1H), 2.58 - 2.70 (m, 4H), 2.54 (br s, 2H), 2.45 (dt, J =2.4, 1.2 Hz, 2H), 2.40 (dd, J =16.4, 4.8 Hz, 1H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 1.94 - 2.01 (m, 1H), 1.28 (d, J =6.4 Hz, 3H)
I-418 AB AP 740.4 11.44 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.53 (dd, J= 5.6, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.09 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.06 (br d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.95 - 7.01 (m, 1H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.34 (br dd, J= 12.8, 5.2  Hz, 1H), 3.96 (br d, J= 3.2 Hz, 2H), 3.69 - 3.74 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.28 (br d, J= 5.6 Hz, 4H), 3.18 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.93 (m, 1H), 2.57 - 2.77 (m, 3H), 2.53 (br s, 3H), 1.92 - 2.01 (m, 3H), 1.77 - 1.90 (m, 5H), 1.69 - 1.77 (m, 2H)
I-419 V AP 712.4 11.19 - 11.04 (m, 2H), 8.48 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.11 - 8.01 (m, 3H), 7.48 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.06 (br d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.33 (br dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 2H), 3.72 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.28 (br d, J= 2.4 Hz, 8H), 2.89 (br s, 1H), 2.71 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.60 (br s, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.31 - 1.26 (m, 2H), 1.04 - 0.99 (m, 2H)
I-420 AQ BC 729.5 10.80 (s, 1H), 9.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 9.08 - 9.05 (m, 1H), 8.48 - 8.43 (m, 1H), 8.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 2H), 6.59 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.76 (dd, J= 4.8, 10.8 Hz, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 8H), 3.47 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 2.23 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.03 (td, J= 4.8, 8.2 Hz, 1H), 1.83 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.74 (dd, J= 5.6, 8.6 Hz, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 6H)
I-421 AQ BD 729.5 10.76 (s, 1H), 9.16 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.45 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 3H), 6.89 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.63 (m, 1H), 3.77 - 3.54 (m, 9H), 3.47 (br s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.23 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.82 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 1.70 (br d, J= 9.6 Hz, 1H), 1.30 - 1.15 (m, 6H)
I-422 AS G 772.5 11.49 (s, 1H), 11.00 - 11.08 (m, 1H), 8.55 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 5.2, 1.63 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88 - 6.90 (m, 1H), 6.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 13.2, 5.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.42 - 3.48 (m, 3H), 3.29 (s, 9H), 3.17 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 2.82 - 3.04 (m, 3H), 2.64 (br d, J= 7.6 Hz, 3H), 1.90 - 2.00 (m, 3H), 1.76 - 1.85 (m, 4H), 1.68 - 1.75 (m, 2H), 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 1H)
I-423 AR G 718 11.98 (br s, 1H), 11.11 - 11.00 (m, 1H), 8.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.06 (br s, 1H), 6.99 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 3H), 6.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.39 (m, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 3H), 2.64 (br d, J= 7.2 Hz, 4H), 2.54 (br s, 6H), 2.03 - 1.93 (m, 1H)
I-424 AS W 800.6 11.49 (br s, 1H), 11.06 (br s, 1H), 8.55 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (br t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.59 (br d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 6.90 (br dd, J= 14.8, 4.82 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.29 (br dd, J= 12.8, 4.94 Hz, 1H), 3.60 (br d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.30 (br s, 6H), 3.17 (br s, 2H), 2.85 - 2.94 (m, 1H), 2.58 - 2.75 (m, 6H), 2.25 (br d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.89 - 2.05 (m, 4H), 1.74 - 1.88 (m, 8H), 1.61 - 1.74 (m, 4H), 1.23 - 1.34 (m, 2H)
I-425 AT G 744.3 11.21 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.26 (br d, J= 2.4 Hz, 4H), 2.99 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.65 (br s, 1H), 2.63 (br s, 2H), 2.59 (br s, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H)
I-426 H G 727.4 11.33 (br s, 1H), 11.04 (br s, 1H), 8.64 (d, J =5.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.05 (d, J =9.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J =2.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.21 - 5.33 (m, 1H), 3.95 (t, J =7.6 Hz, 2H), 3.46 (br t, J =6.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 5H), 3.27 - 3.29 (m, 5H), 2.84 - 3.00 (m, 2H), 2.65 (br d, J =7.2 Hz, 2H), 2.56 (br s, 4H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.36 - 1.45 (m, 2H), 0.96 - 1.06 (m, 2H)。
I-427 AV W 729.5 12.08 - 12.01 (m, 1H), 11.06 (br s, 1H), 8.62 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.04 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 5.M285 Hz, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 3H)
I-428 H W 755.6 11.33 (br s, 1H), 11.08 - 11.07 (m, 1H), 11.06 (br s, 1H), 8.63 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.04 (br d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1H), 5.29 (br dd, J= 5.2, 12.9 Hz, 1H), 3.60 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 7H), 2.24 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.83 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.42 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 3H), 1.02 - 0.98 (m, 2H)
I-430 b V S 715.6 11.13 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.33 (dd, J= 5.2, 12.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.31 - 3.27 (m, 7H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.70 (d, J= 4.0 Hz, 4H), 2.64 (s, 1H), 2.59 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.04 - 0.98 (m, 2H)
I-432 BO W 842.4 11.06 (s, 1H), 9.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.08 (br d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (br d, J= 11.6 Hz, 3H), 3.47 (br d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.31 - 3.31 (m, 3H), 3.08 (br s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 4H), 2.59 - 2.55 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 1.19 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-437 b J BG 705.5 10.30 (s, 1H), 9.17 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 9.2, 2.25 Hz, 1H), 8.17 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.05 - 8.11 (m, 2H), 7.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.23 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 6.94 - 7.02 (m, 3H), 4.02 (br t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.72 (br t, J= 6.4 Hz, 3H), 3.63 (br s, 6H), 3.47 (br s, 2H), 2.70 (br t, J= 6.8 Hz, 3H), 2.40 (br t, J= 6.8 Hz, 3H), 1.75 - 1.80 (m, 2H), 1.61 - 1.67 (m, 2H), 1.20 (br d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-438 b J BH 730.5 10.26 (s, 1H), 9.17 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 9.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.11 (m, 2H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.14 (br d, J= 8.8 Hz, 3H), 7.00 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.94 (br d, J= 9.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.72 (m, 5H), 3.64 (br s, 4H), 3.48 (br s, 2H), 2.69 (br t, J= 6.4 Hz, 6H), 2.22 - 2.26 (m, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 3H), 1.71 - 1.77 (m, 1H), 1.23 - 1.30 (m, 3H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-439 BP BQ 734.1 11.06 (s, 1H), 8.86 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.91 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.12 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.53 (br d, J= 12.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.59 (br s, 4H), 3.42 (br s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.96 - 2.83 (m, 4H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.59 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 2.55 (br s, 1H), 2.54 - 2.53 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.66 (br s, 1H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-440 P R 748.4 11.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 3.61 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.11 (d, J= 10.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.99 (s, 4H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 6H), 1.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-441 BJ BI 748.4 11.18 - 11.01 (m, 1H), 8.86 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 3.68 (br s, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 8H), 2.87 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 4H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.77 (br s, 6H), 1.43 - 1.33 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
I-443 AL BB 748.4 11.08 (s, 1H), 8.88 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.99 - 6.85 (m, 4H), 5.39 - 5.30 (m, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.63 (s, 3H), 3.57 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 3H), 2.40 (s, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 6H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-444 AI AK 750.4 11.04 (s, 1H), 8.84 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.42 (br dd, J = 2.5, 8.6 Hz, 1H), 5.31 - 5.18 (m, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.78 (br t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 1.98 (td, J = 5.0, 9.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - 1.25 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 1.14 (dd, J = 3.8, 6.6 Hz, 3H)
I-445 AL AK 736.3 11.16 - 10.83 (m, 1H), 8.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 4H), 3.57 (br d, J = 10.8 Hz, 3H), 3.42 (br d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.62 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.58 (br s, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.80 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
I-452 BE AF 748.5 11.13 - 11.01 (m, 1H), 8.87 ( d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 6.86 ( d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.35 ( dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.43 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.48 (dt, J= 3.6, 6.4 Hz, 1H), 3.43 ( s, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.61 (m, 4H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.74 (m, 5H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 2H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-464 AD G 700.1 12.36 - 11.98 (m, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.12 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.58 (br d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.14 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 5.29 (br dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 3H), 3.60 (br t, J= 6.4 Hz, 3H), 3.52 (br s, 3H), 3.44 (dt, J= 2.8, 6.8 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 2.96 - 2.84 (m, 4H), 2.65 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.60 (br s, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H)
I-465 AH AF 675.5 11.16 - 11.02 (m, 1H), 8.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 4H), 5.37 (dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.61 (s, 3H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.65 - 2.59 (m, 7H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 1H), 2.00 (td, J= 5.2, 10.4 Hz, 1H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-466 AD AE 658.4 12.03 - 11.89 (m, 1H), 10.91 - 10.62 (m, 1H), 8.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 5H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 2H), 3.36 - 3.33 (m, 2H), 3.25 (br s, 4H), 2.87 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 4H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.23 (br d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.00 (qd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 1.82 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.23 (br d, J= 9.0 Hz, 2H)
I-467 V AE 684.4 11.17 (s, 1H), 10.71 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (br d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.47 (br d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 7.03 (br d, J= 8.4 Hz, 4H), 6.89 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 10H), 2.71 - 2.57 (m, 6H), 2.23 (br d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.01 (br dd, J= 4.9, 13.4 Hz, 1H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 1H), 1.30 - 1.27 (m, 2H), 1.01 (br s, 2H)
I-468 AD AP 686.3 11.98 (br s, 1H), 11.25 - 10.92 (m, 1H), 8.48 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 3H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.76 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.34 (br dd, J= 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 2H), 3.72 (br t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.47 - 3.41 (m, 3H), 3.29 (br d, J= 4.4 Hz, 6H), 2.88 (br t, J= 6.8 Hz, 3H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.53 (br s, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H)
I-469 H X 686.3 8.60 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (br d, J= 9.2 Hz, 2H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.30 (br s, 4H), 3.28 (br d, J= 2.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 8H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 1.04 - 0.99 (m, 2H)
I-470 AZ X 687.2 11.32 - 11.27 (m, 1H), 9.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.02 - 6.91 (m, 5H), 5.42 - 5.35 (m, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.28 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.69 - 2.67 (m, 2H), 2.64 - 2.62 (m, 5H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.43 - 1.40 (m, 2H), 1.04 - 1.00 (m, 2H)
I-471 BM X 699.5 11.71 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 8.50 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.56 (dd, J= 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.06 - 7.11 (m, 3H), 6.99 (br d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.94 - 6.97 (m, 1H), 5.38 (br dd, J= 12.4, 5.57 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.47 (br d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.30 (br d, J= 4.0 Hz, 4H), 3.11 - 3.16 (m, 2H), 2.85 - 2.93 (m, 1H), 2.72 - 2.78 (m, 1H), 2.63 - 2.70 (m, 8H), 1.94 - 2.14 (m, 6H)
I-472 AD X 659.3 11.96 (br s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.05 - 7.05 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (br d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 5.37 (br dd, J= 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 3H), 3.29 (br s, 5H), 3.17 - 3.09 (m, 3H), 2.95 - 2.84 (m, 3H), 2.77 - 2.60 (m, 8H), 2.04 - 1.97 (m, 1H)
腳註： a在標準技術下，在0-25℃之間的任何溫度進行還原胺化2-16小時。在諸如製備型HPLC及層析之標準技術下，在多種溶劑條件下純化產物。 b偶合產物在50-70℃用於TFA中之TfOH進一步去保護0.5-4小時。藉由製備型HPLC純化最終產物。 cNMR係在作為溶劑之CD 3OD- d4中報導。 實例 2 ( 方法 2) ：合成 3-(4-(2-(4-(5-((R)-10- 甲基 -8- 側氧基 -9,10,11,12- 四氫 -8H-[1,4] 二氮 𠰢 并 [5',6':4,5] 噻吩 并 [3,2-f] 喹啉 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (I-473)
Figure 02_image2426
步驟1 - 1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(4-(2-(4-(5-((R)-10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮。向甲磺酸2-(4-(1-(4-甲氧基苯甲基)-2,6-二側氧基哌啶-3-基)苯氧基)乙酯(45 mg，100 μmol，中間物AW)於DMF (2 mL)中之溶液中添加(R)-10-甲基-3-(6-(哌𠯤-1-基)吡啶-3-基)-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-8-酮(44.7 mg，100 μmol，中間物J)、4Å分子篩(5 mg)、DIEA (38.9 mg，301 μmol)及KI (1.67 mg，10 μmol)。在70℃攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色油狀之標題化合物(25 mg，31%產率)。LC-MS (ESI +) m/z796.3 (M+H) +。
步驟2 - 3-(4-(2-(4-(5-((R)-10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H-[1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮。向1-(4-甲氧基苯甲基)-3-(4-(2-(4-(5-((R)-10-甲基-8-側氧基-9,10,11,12-四氫-8H- [1,4]二氮𠰢并[5',6':4,5]噻吩并[3,2-f]喹啉-3-基)吡啶-2-基)哌𠯤-1-基)乙氧基)苯基)哌啶-2,6-二酮(20 mg，25.1 μmol )於TFA (2 mL)中之溶液中添加TfOH (680 mg，4.53 mmol)，且在60℃攪拌混合物3小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(9.5 mg)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.80 (s, 1H), 9.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 7.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J= 5.2, 11.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 5H), 3.47 (s, 2H), 2.78 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 5H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LC-MS (ESI +) m/z676.5 (M+H) +。 表 3 ： 經由方法 2 ， 使用對應胺及甲磺酸酯 / 甲苯磺酸酯進行偶合而合成的化合物。
I-# 胺 甲磺酸酯/ 甲苯磺酸酯 LCMS (ESI+) m/z (M+H) + 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
I-195 AQ CE 784.6 11.13 (s, 1H), 9.51 - 9.60 (m, 1H), 9.24 - 9.30 (m, 1H), 8.33 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.26 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.21 (m, 2H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.28 (br d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.21 (br d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.31 - 6.37 (m, 1H), 5.34 (dd, J= 12.4, 5.2 Hz, 1H), 4.07 - 4.17 (m, 2H), 3.72 - 3.87 (m, H), 3.67 (br d, J= 3.6 Hz, 2H), 3.61 (br s, 1H), 3.45 (br s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 - 3.33 (m, 3H), 3.11 - 3.17 (m, 1H), 2.88 - 2.99 (m, 2H), 2.68 - 2.77 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.33 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 1.83 - 1.93 (m, 1H), 1.29 - 1.34 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
I-214 b AQ CR 784.5 11.04 (br s, 1H), 9.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.10 (br d, J= 9.2 Hz, 3H), 6.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.40 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J= 1.6, 8.8 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.41 (br t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 7H), 3.25 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.73 - 2.54 (m, 8H), 2.44 - 2.43 (m, 1H), 2.43 (br t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.13 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.74 (br dd, J= 7.6, 12.4 Hz, 1H), 1.20 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-474 AQ FR 690.5  10.79 (s, 1H), 9.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 8.06 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 7.02 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.04 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 5H), 3.48 (s, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 6H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.20 (d, J= 6.8 Hz, 3H)
a腳註：在標準技術下，在0-100℃之間的任何溫度進行偶合12-16小時。在諸如製備型HPLC及層析之標準技術下，在多種溶劑條件下純化產物。 b偶合產物在60℃用含TfOH之TFA進一步去保護3小時。 實例 3 ：合成 3-(3- 甲基 -5-(2-(5-((R)-10- 甲基 -8- 側氧基 -9,10,11,12- 四氫 -8H-[1,4] 二氮 𠰢 并 [5',6':4,5] 噻吩并 [3,2-f] 喹啉 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 )-2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 哌啶 -2,6- 二酮 (I-409)
Figure 02_image2428
向(15R)-5-(6-氟-3-吡啶基)-15-甲基-11-硫雜-6,14,17-三氮雜四環[8.8.0.0 2,7.0 12,18]十八碳-1(10),2(7),3,5,8,12(18)-六烯-13-酮(100 mg，264 μmol，中間物O)及3-[5-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-3-甲基-2-側氧基-苯并咪唑-1-基]哌啶-2,6-二酮(166 mg，396 μmol，HCl，中間物P)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加DIEA (171 mg，1.32 mmol)。在100℃攪拌混合物12小時。完成後，過濾反應混合物且減壓濃縮，得到粗產物。粗產物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(90 mg，42%產率，FA)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.07 (br s, 1H), 9.16 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.69 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.31 (br dd, J= 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 4H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.48 (br s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.13 (br s, 4H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 5H), 1.25 - 1.17 (m, 3H)。LC-MS (ESI +) m/z742.5 (M+H) +。 實例 4. MK2 降解方案 人類 THP-1 單核細胞中之 MK2 降解
以100微升中200,000個細胞/孔之密度，在96孔盤(Corning 3894)中之RPMI 1640 (Gibco)加10%胎牛血清(Corning)及青黴素/鏈黴素(SolarBio)之完全生長培養基中，在37℃及5% CO 2下培養人類單核癌細胞株THP-1 (ATCC (TIB-202))。自10毫莫耳儲備溶液，以0.1% DMSO之背景濃度，將各化合物之連續稀釋液(通常3至5倍連續稀釋液直至10個獨立濃度點)添加至個別孔中，且以600 rpm振盪細胞5分鐘，且接著在37℃及5%二氧化碳下培養24小時。單獨地，藉由用市售含AbCam ab247272試劑之1×磷酸鹽緩衝鹽水，以每孔40微升塗佈培養盤製備用於偵測人類MK2之常規MSD (MesoScaleDiscovery, L15XA-3)培養盤，且在4℃培育過夜。次日，MSD培養盤用150微升Tween緩衝鹽水洗滌，用MSD阻斷緩衝液(來自MSD之3%阻斷劑A)阻斷，且再次洗滌。
以3,200 g離心細胞培養盤5分鐘，且丟棄上清液，並添加100微升RIPA溶胞緩衝液(含有蛋白酶抑制劑，Boston BioProducts BP-115D)，且將培養盤密封並在冰上振盪20分鐘。如前所述離心培養盤，且將70微升樣品溶胞物添加至MSD培養盤中，且以600 rpm在室溫振盪該等培養盤1小時。如前所述洗滌MSD培養盤3次，且接著在每孔25微升下，以每ml 1微克之最終濃度添加一級MK2偵測抗體(Santa Cruz sc-100393)，且以600 rpm在室溫振盪1小時。
再洗滌3次後，以25微升每孔，以每ml 1微克之最終濃度添加二級偵測抗體(SULFO-Tag抗兔抗體R32AB-5)，且以600 rpm在室溫振盪1小時。再洗滌3次後，以150微升每孔添加1× MSD (自5×濃縮物用水稀釋)讀取緩衝液，且在MSD儀Meso Sector S 600上讀取。
使用XL Fit (v5.3.1.3版)，使用公式201及4參數對數模型繪製抑制/降解曲線且計算DC 50值，其中fit=(A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中A為最小值(Bottom)，且B為最大值(Top)，且C為IC 50，且D為斜率，且高C (high C)為DMSO處理之細胞的訊號，且低C (Low C)為溶胞緩衝液的訊號。 人類 SW1353 細胞中之 MK2 降解
以100微升中200,000個細胞/孔之密度，在96孔盤(Corning 3894)中之萊博維茨氏(Leibovitz's) L-15培養基(Gibco)加10%胎牛血清(Corning)及青黴素/鏈黴素(SolarBio)之完全生長培養基中，在37℃培養人類軟骨細胞癌細胞株SW-1353 (ATCC(HTB-94))。自10毫莫耳儲備溶液，以0.1% DMSO之背景濃度，將各化合物之連續稀釋液(通常3至5倍連續稀釋液直至10個獨立濃度點)添加至個別孔中，且以600 rpm振盪細胞5分鐘，且接著在37℃培養24小時。單獨地，藉由用市售含AbCam ab247272試劑之1×磷酸鹽緩衝鹽水，以每孔40微升塗佈培養盤，製備用於偵測人類MK2之客製MSD (MesoScaleDiscovery, L15XA-3)培養盤，且在4℃培育過夜。次日，MSD培養盤用150微升Tween緩衝鹽水洗滌，用MSD阻斷緩衝液(來自MSD之3%阻斷劑A)阻斷，且再次洗滌。
以3,200 g離心細胞培養盤5分鐘，且丟棄上清液，並添加100微升RIPA溶胞緩衝液(含有蛋白酶抑制劑，Boston BioProducts BP-115D)，且將培養盤密封並在冰上振盪20分鐘。如前所述離心培養盤，且將70微升樣品溶胞物添加至MSD培養盤中，且以600 rpm在室溫振盪該等培養盤1小時。如前所述洗滌MSD培養盤3次，且接著在每孔25微升下，以每ml 1微克之最終濃度添加一級MK2偵測抗體(Santa Cruz sc-100393)，且以600 rpm在室溫振盪1小時。
再洗滌3次後，在每孔25微升下，以每ml 1微克之最終濃度添加二級偵測抗體(SULFO-Tag抗兔抗體R32AB-5)，且以600 rpm在室溫振盪1小時。再洗滌3次後，在每孔150微升下，添加1× MSD (自5×濃縮物用水稀釋)讀取緩衝液，且在MSD儀Meso Sector S 600上讀取。
使用XL Fit (v5.3.1.3版)，使用公式201及4參數對數模型繪製抑制/降解曲線且計算DC 50值，其中fit=(A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中A為最小值(Bottom)，且B為最大值(Top)，且C為IC 50，且D為斜率，且高C (high C)為DMSO處理之細胞的訊號，且低C (Low C)為溶胞緩衝液的訊號。
本發明化合物之MK2降解結果呈現於 表 4中。MK2 DC 50之字母代碼包括：A (＜0.001 µM)、B (0.001 - 0.01 µM)、C (0.01 - 0.1 µM)及D (＞0.1 µM)。MK2 Dmax之字母代碼包括A (＞75%)、B (50-75%)及C (＞50%)。「-」 = 未測試或無效。 表 4. MK2 降解結果
I-# MK2 MSD THP-1 降解24h 外部Abs DC 50 幾何平均值 MK2 MSD THP-1 24h Dmax% MK2 MSD SW1353 降解24h 外部Abs DC 50 幾何平均值 MK2 MSD SW 1353 24h Dmax%
I-1 D C D C
I-2 D C D C
I-34 A A A A
I-36 B A B A
I-43 A A A A
I-45 C A C A
I-48 C A B A
I-49 B A B A
I-50 B A B A
I-51 B A B A
I-53 C B C A
I-54 C B C A
I-55 B A B A
I-54 C A B A
I-86 B A B A
I-87 B A B A
I-88 B A B A
I-92 B A B A
I-93 A A B A
I-94 A A B A
I-95 A A B A
I-96 A A B A
I-98 A A A A
I-99 A A A A
I-100 B A B A
I-103 A A B A
I-104 B A C A
I-105 A A B A
I-106 A A B A
I-107 A A B A
I-118 A A A A
I-119 A A A A
I-120 B A B A
I-121 D C D C
I-122 A A A A
I-125 A A A A
I-126 B A B A
I-127 B A B A
I-128 B A B A
I-129 A A A A
I-130 A A A A
I-131 A A A A
I-133 D C D C
I-134 D C D C
I-135 D C D C
I-137 B A A A
I-138 A A A A
I-139 A A B A
I-141 A A A A
I-143 A A A A
I-146 D C D C
I-154 C A C A
I-155 D C D C
I-156 A A A A
I-157 A A A A
I-158 A A B A
I-160 A A A A
I-161 A A A A
I-165 A A A A
I-167 D C D C
I-168 D C D C
I-170 B A B A
I-171 B B B A
I-172 A A A A
I-173 A A A A
I-174 A A A A
I-175 B A B A
I-176 B B B A
I-177 C A C A
I-178 C A C A
I-179 - A - A
I-180 - A - A
I-181 - A - A
I-182 - C - C
I-183 - A - A
I-184 - A - A
I-185 - A - A
I-186 - A - A
I-187 D C D C
I-188 B A B A
I-189 A A A A
I-190 A A A A
I-191 C B B A
I-192 A A A A
I-193 D C D -
I-194 A A A A
I-195 A A A A
I-196 B A - -
I-197 C A - -
I-198 C A - -
I-199 B A - A
I-200 B A - A
I-201 D C - -
I-202 D C - -
I-203 B A - A
I-204 B A - -
I-205 A A - -
I-206 B B - -
I-207 B B - A
I-208 D C D C
I-209 D C - C
I-210 C B C A
I-211 C B C A
I-212 C A C A
I-213 A A A A
I-214 B B A A
I-215 - B A A
I-216 A A B A
I-217 D C D C
I-218 A A A A
I-219 D C D C
I-220 D C D C
I-221 A A A A
I-222 A A A A
I-224 D C D C
I-225 D C D C
I-226 A A A A
I-229 D C D C
I-230 A A A A
I-231 B A B A
I-232 A A A A
I-233 B A B A
I-234 A A A A
I-235 A A A A
I-236 A A A A
I-237 A A A A
I-238 B A B A
I-239 A A A A
I-240 A A A A
I-241 B B B A
I-242 C B B A
I-243 A B A A
I-244 A A A A
I-245 A A A A
I-246 A A A A
I-247 B A A A
I-248 B A B A
I-249 B B A B
I-250 A B A A
I-251 - C A B
I-252 A A A A
I-253 B A B A
I-254 A A A A
I-255 B A B A
I-256 A A A A
I-257 D C D C
I-258 B C B B
I-259 - C B A
I-260 - B A A
I-261 D C C A
I-262 A A A A
I-263 A A A A
I-264 B A B A
I-265 B A B A
I-266 B A B A
I-267 D C D C
I-268 B A B A
I-269 A A B A
I-270 A A B A
I-271 A A A A
I-272 A A A A
I-274 C A C A
I-275 A A A A
I-276 B A B A
I-277 A A A A
I-278 A A A A
I-279 A A A A
I-280 A A A A
I-281 A A B A
I-282 A A A A
I-283 A A A A
I-284 B A B A
I-285 B A B A
I-286 C B C A
I-287 A A A A
I-288 A A A A
I-289 A A B A
I-290 A A B A
I-291 A A A A
I-292 A A B A
I-293 A A C A
I-294 A A B A
I-295 C B C A
I-296 B - C -
I-297 A A A A
I-298 A A A A
I-299 A A A A
I-300 D C D C
I-301 D C D C
I-302 B A B A
I-303 A A B A
I-304 B A B A
I-305 A A A A
I-306 A A A A
I-307 B A B A
I-308 A A A A
I-309 D C D -
I-310 B A B A
I-311 B A B A
I-312 B A B A
I-313 B A B A
I-314 A A A A
I-315 B A B A
I-316 D C D C
I-317 A A B A
I-318 D C D C
I-389 D C D C
I-390 D C D C
I-391 A A A A
I-393 D C D C
I-395 B A A A
I-402 B B A A
I-403 A A A A
I-404 A A A A
I-405 A A A A
I-406 D C D C
I-407 D C D -
I-408 D C D -
I-409 A A A A
I-410 A A A A
I-411 C B B B
I-412 A A A A
I-413 A A B A
I-414 B A A A
I-415 A A A A
I-416 D C C B
I-417 B A A A
I-418 B A A A
I-419 A A A A
I-420 B A B A
I-421 B A B A
I-422 A A A A
I-423 A A A A
I-424 B A A A
I-425 A A A A
I-426 A A A A
I-427 A A A A
I-428 B A A A
I-429 D C D C
I-430 A A A A
I-431 D C C B
I-432 C B A A
I-433 D C D C
I-434 D C D C
I-435 D C D -
I-436 D C D -
I-437 B A B A
I-438 B A B A
I-439 B A A A
I-440 A A A A
I-441 B A A A
I-442 D C D C
I-443 A A A A
I-444 B B B A
I-445 A A A A
I-446 D C D C
I-447 D C C B
I-448 D C B B
I-449 D C D C
I-450 D C D C
I-451 A A A A
I-452 C B B B
I-453 D C D C
I-454 D C D C
I-458 D C D C
I-459 D C D C
I-460 D C D C
I-461 C B B A
I-462 B A C A
I-463 B A B A
儘管吾人已描述多個本發明實施例，但顯而易知，可改變吾人之基礎實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範疇應由所附申請專利範圍而非以實例方式表示之特定實施例界定。
Figure 111124619-A0101-11-0001-1

Claims (35)

  1. 一種式 I化合物：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： MBM為能夠與MK2結合之MK2蛋白質結合部分； L為將MBM與DIM連接之二價部分；及 DIM為選自E3泛蛋白連接酶結合部分(ligase binding moeity；LBM)、離胺酸模擬物及氫之降解誘導部分。
  2. 如請求項1之化合物，其中該式 I化合物為式 I-aa-1化合物：
    Figure 03_image2431
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2433
    ； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R 2獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環A為選自以下之雙環或三環：
    Figure 03_image2435
    Figure 03_image2437
    Figure 03_image2439
    Figure 03_image2441
    其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R 3選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
    Figure 03_image2443
    Figure 03_image2445
    ； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 環X為選自以下之視情況經取代之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； X為視情況經取代之碳或氮原子； Y為-O-、-S-或-N(R x1)-； R x為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； L x為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-5烴鏈，其中L x之0-3個亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-； R x1及R x2獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基；及 x為0、1、2、3或4。
  3. 如請求項2之化合物，其中該化合物為下式中之任一者之化合物：
    Figure 03_image2447
    Figure 03_image2449
    或醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2至3中任一項之化合物，其中R x1為氫。
  5. 如請求項2至4中任一項之化合物，其中R x2為甲基。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 I-bb-3化合物：
    Figure 03_image2451
    或醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2453
    ； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R 2獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環A為選自以下之雙環或三環：
    Figure 03_image2455
    Figure 03_image2457
    Figure 03_image2459
    Figure 03_image2461
    其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R 3選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
    Figure 03_image2463
    Figure 03_image2465
    ； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； R y為氫、鹵素、-Y 1-R、視情況經取代之C 1-6脂族基、
    Figure 03_image2467
    Figure 03_image2469
    ； 環X為選自以下之視情況經取代之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R x為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； X為視情況經取代之碳或氮原子； Y及Y 1獨立地為選自-O-、-S-及-NR-之二價基團； W為選自以下之二價基團：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-及-CH=CH-； Z為選自鍵及-C(R y3)(R y4)-之二價基團； R y1及R y2獨立地為氫或與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環； R y3及R y4獨立地為氫或與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環；及 x為0、1、2、3或4。
  7. 如請求項6之化合物，其中該化合物為式 I-bb-4化合物：
    Figure 03_image2471
    或醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 I-cc-1化合物：
    Figure 03_image2473
    或醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2475
    ； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環A為選自以下之雙環或三環：
    Figure 03_image2477
    Figure 03_image2479
    Figure 03_image2481
    Figure 03_image2483
    其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R 3選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
    Figure 03_image2485
    Figure 03_image2487
    ； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； Y為-CH=CH-、-NH-、-O-或-S-； 環W為選自以下之二價環：伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環伸碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環伸雜環基； 環X為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R v、R w及R x獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R；或： 同一原子或不同原子上之兩個R v基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員雜芳環； v為0、1、2、3或4； w為0、1、2、3或4；及 x為0、1、2、3或4。
  9. 如請求項8之化合物，其中該化合物為下式中之任一者之化合物：
    Figure 03_image2489
    Figure 03_image2491
    ， 或醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項8至9中任一項之化合物，其中同一原子上之兩個R v基團與其中間原子一起形成視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和雜環。
  11. 如請求項8至10中任一項之化合物，其中R w及R x獨立地為氫、R A、鹵素、-CN或-OR。
  12. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 I-dd-1化合物：
    Figure 03_image2493
    或醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2495
    ； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環A為選自以下之雙環或三環：
    Figure 03_image2497
    Figure 03_image2499
    Figure 03_image2501
    Figure 03_image2503
    Figure 03_image2505
    其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R 3選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
    Figure 03_image2507
    Figure 03_image2509
    ； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 環V及環X獨立地為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R v及R x獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； v為0、1、2、3或4；及 x為0、1、2、3或4。
  13. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 I-ee-1化合物：
    Figure 03_image2511
    或醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2513
    ； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環A為選自以下之雙環或三環：
    Figure 03_image2515
    Figure 03_image2517
    Figure 03_image2519
    Figure 03_image2521
    其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R 3選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
    Figure 03_image2523
    Figure 03_image2525
    ； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 環Y為具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5員雜環； 環Z為苯并環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的稠合5至6員雜環； R x及R z獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； x為0、1、2、3或4；及 z為0、1、2、3或4。
  14. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 I-ff-1化合物：
    Figure 03_image2527
    或醫藥學上可接受之鹽，其中： X 1為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O)-、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2529
    ； X 2為碳原子或矽原子； X 3為選自以下之二價部分：-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-Si(R 2)-； R 1為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-N(R) 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH) 2R、-Si(OH)(R) 2、-Si(R) 3或視情況經取代之C 1-4脂族基； 各R 2獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)(NR 2)、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R) 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)(NR 2)、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 環A為選自以下之雙環或三環：
    Figure 03_image2531
    Figure 03_image2533
    Figure 03_image2535
    Figure 03_image2537
    其中 環B為選自以下之稠環：6員芳基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； R 3選自氫、鹵素、-OR、-N(R) 2或-SR； 各R 4獨立地為氫、R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2或-N(R)S(O) 2R； R 5為氫、C 1-4脂族基或-CN； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CH(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； m為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
    Figure 03_image2539
    Figure 03_image2541
    ； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； X為碳或氮原子； 環X為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R v、R w、R x及R z獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； v為0、1、2、3或4； w為0、1、2、3或4； x為0、1、2、3或4；及 z為0、1、2、3或4。
  15. 如請求項2至14中任一項之化合物，其中環A為
    Figure 03_image2543
    。
  16. 如請求項2至15中任一項之化合物，其中環B為苯并環。
  17. 如請求項2至16中任一項之化合物，其中R 4為甲基。
  18. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式 I-aa-10：
    Figure 03_image2545
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環M選自以下：
    Figure 03_image2547
    Figure 03_image2549
    ； X 1、X 6及X 7各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O) -、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2551
    ； X 3及X 5各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； X 4為選自以下之三價部分：
    Figure 03_image2553
    Figure 03_image2555
    ； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 3a獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 各R 7獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH)R 2、-Si(OH) 2R、-SiR 3或視情況經取代之C 1-4脂族基；或 R 7及X 1或X 3與其中間原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-7員飽和、部分不飽和雜環； 同一碳上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員雜環；或 相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的3-7員飽和、部分不飽和雜環；或7-13員飽和、部分不飽和的橋聯雜環；或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的螺雜環； 環D選自6至10員芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6至10員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CF(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； n為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
    Figure 03_image2557
    Figure 03_image2559
    ； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 環X為選自以下之視情況經取代之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R x為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； L x為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-5烴鏈，其中L x之0-3個亞甲基單元獨立地經以下置換：-O-、-NR-、-CRF-、-CF 2-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-； R x1及R x2獨立地為氫或視情況經取代之C 1-6脂族基；及 x為0、1、2、3或4。
  19. 如請求項18之化合物，其中該化合物為下式中之任一者之化合物：
    Figure 03_image2561
    Figure 03_image2563
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 I-bb-5化合物：
    Figure 03_image2565
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環M選自以下：
    Figure 03_image2567
    Figure 03_image2569
    ； X 1、X 6及X 7各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O) -、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2571
    ； X 3及X 5各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； X 4為選自以下之三價部分：
    Figure 03_image2573
    Figure 03_image2575
    ； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 3a獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 各R 7獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH)R 2、-Si(OH) 2R、-SiR 3或視情況經取代之C 1-4脂族基；或 R 7及X 1或X 3與其中間原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-7員飽和、部分不飽和雜環； 同一碳上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員雜環；或 相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的3-7員飽和、部分不飽和雜環；或7-13員飽和、部分不飽和的橋聯雜環；或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的螺雜環； 環D選自6至10員芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6至10員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CF(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； n為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
    Figure 03_image2577
    Figure 03_image2579
    ； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； R y為氫、鹵素、-Y 1-R、視情況經取代之C 1-6脂族基、
    Figure 03_image2581
    Figure 03_image2583
    ； 環X為選自以下之視情況經取代之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R x為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-CR 2NRC(O)R、-CR 2NRC(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； X為視情況經取代之碳或氮原子； Y及Y 1獨立地為選自-O-、-S-及-NR-之二價基團； W為選自以下之二價基團：-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-及-CH=CH-； Z為選自鍵及-C(R y3)(R y4)-之二價基團； R y1及R y2獨立地為氫或與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環； R y3及R y4獨立地為氫或與其中間原子一起形成視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4-7員飽和或部分不飽和雜環；及 x為0、1、2、3或4。
  21. 如請求項32之化合物，其中該化合物具有式 I-bb-6：
    Figure 03_image2585
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項1之化合物，其中該化合物為式 I-cc-10化合物：
    Figure 03_image2587
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環M選自以下：
    Figure 03_image2589
    Figure 03_image2591
    ； X 1、X 6及X 7各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CH 2-、-CHCF 3-、-SO 2-、-S(O) -、-P(O)R-、-P(O)OR-、-P(O)NR 2-、-C(O)-、-C(S)-或
    Figure 03_image2593
    ； X 3及X 5各自獨立地為選自以下之二價部分：共價鍵、-CR 2-、-NR-、-O-、-S-或-SiR 2-； X 4為選自以下之三價部分：
    Figure 03_image2595
    Figure 03_image2597
    ； 各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代的基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環，或： 同一原子上之兩個R基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環； 各R 3a獨立地為氫、-R 6、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-SiR 3、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)R 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)NR 2、-OP(O)(NR 2) 2-、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)S(O) 2R、-NP(O)R 2、-N(R)P(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)NR 2、-N(R)P(O)(NR 2) 2或-N(R)S(O) 2R； 各R 6獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳環； 各R 7獨立地為氫、鹵素、-CN、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O) 2R、-NR 2、-P(O)(OR) 2、-P(O)(NR 2)OR、-P(O)(NR 2) 2、-Si(OH)R 2、-Si(OH) 2R、-SiR 3或視情況經取代之C 1-4脂族基；或 R 7及X 1或X 3與其中間原子一起形成5-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5-7員飽和、部分不飽和雜環； 同一碳上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-6員螺稠環或具有1-2個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的4-7員雜環；或 相鄰碳原子上之兩個R 7基團視情況與其中間原子一起形成3-7員飽和、部分不飽和碳環或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的3-7員飽和、部分不飽和雜環；或7-13員飽和、部分不飽和的橋聯雜環；或具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的螺雜環； 環D選自6至10員芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6至10員雜芳基；5至7員飽和或部分不飽和碳環基；具有1-3個獨立地選自硼、氮、氧、矽及硫之雜原子的5至7員飽和或部分不飽和雜環基；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員雜芳基； L 1為共價鍵或C 1-3二價直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴鏈，其中該鏈之1至2個亞甲基單元獨立地且視情況經以下置換：-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CF(R)-、-C(F) 2-、-N(R)-、-S-、-S(O) 2-或-(C)=CH-； n為0、1、2、3或4； q為0、1、2、3或4； L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-50烴鏈，其中L之0-10個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-Si(R) 2-、-Si(OH)(R)-、-Si(OH) 2-、-P(O)(OR)-、-P(O)(R)-、-P(O)(NR 2)-、-S-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、
    Figure 03_image2599
    Figure 03_image2601
    ； 各-Cy-獨立地為選自以下之視情況經取代之二價環：伸苯基；8-10員雙環伸芳基；4-7員飽和或部分不飽和伸碳環基；4-11員飽和或部分不飽和螺伸碳環基；8-10員雙環飽和或部分不飽和伸碳環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4-11員飽和或部分不飽和螺伸雜環基；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環飽和或部分不飽和伸雜環基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員伸雜芳基；或具有1-5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8-10員雙環伸雜芳基； r為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； Y為-CH=CH-、-NH-、-O-或-S-； 環W為選自以下之二價環：伸苯基；伸萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員伸雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環伸碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環伸雜環基； 環X為選自以下之環：苯基；萘基；含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-10員雜芳基；及5-11員飽和或部分不飽和單環、雙環、橋聯雙環、或螺環碳環基或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的螺環雜環基； R v、R w及R x獨立地為氫、R A、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-Si(R) 3、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)NROR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)N(R) 2、-OP(O)(N(R) 2) 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-NRP(O)(OR)N(R) 2、-NRP(O)(N(R) 2) 2或-NRS(O) 2R；或： 相同或不同原子上之兩個R v基團視情況與其中間原子一起形成視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和雜環； 各R A獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3-7員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3-7員飽和或部分不飽和雜環；及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-9員雜芳環； v為0、1、2、3或4； w為0、1、2、3或4；及 x為0、1、2、3或4。
  23. 如請求項22之化合物，其中該化合物為下式中之任一者之化合物：
    Figure 03_image2603
    Figure 03_image2605
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項22至23中任一項之化合物，其中同一原子上之兩個R v基團與其中間原子一起形成視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和碳環或具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3-6員飽和或部分不飽和雜環。
  25. 如請求項22至24中任一項之化合物，其中R w及R x獨立地為氫、R A、鹵素、-CN或-OR。
  26. 如請求項18至25中任一項之化合物，其中L 1為共價鍵或-NH-。
  27. 如請求項18至26中任一項之化合物，其中環D為6至10員芳基或含有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6至10員雜芳基。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，其中L為共價鍵或二價飽和或部分不飽和的直鏈或分支鏈C 1-20烴鏈，其中L之0-6個亞甲基單元獨立地經以下置換：-Cy-、-O-、-N(R)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-N(R)S(O) 2-、-S(O) 2N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-OC(O)N(R)-或-N(R)C(O)O-。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，其中該化合物選自 表 1中描繪之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  31. 如請求項30之醫藥組合物，其進一步包含其他治療劑。
  32. 一種降解患者或生物樣品中之MK2蛋白之方法，其包含向該患者投與如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥組合物，或使該生物樣品與該化合物或醫藥組合物接觸。
  33. 一種治療患者之MK2介導之病症、疾病或病狀之方法，其包含向該患者投與如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥組合物。
  34. 如請求項33之方法，其進一步包含投與其他治療劑。
  35. 如請求項33之方法，其中該MK2介導之病症、疾病或病狀選自結締組織及關節病症、贅瘤形成病症、心臟血管病症、耳病症、眼科病症、呼吸道病症、腸胃疾病、血管生成相關病症、免疫學病症、發炎性病症、過敏性病症、營養病症、傳染病及病症、內分泌病症、代謝疾病、神經及神經變性病症、精神病症、肝膽病症、肌肉骨胳病症、生殖泌尿病症、婦產科病症、損傷及外傷病症、手術病症、牙齒及口腔病症、性功能障礙、皮膚病、血液病症及中毒病症。
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