CN106946744B - 一种新型ptp1b酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新型PTP1B酶抑制剂及其制备方法和应用，具体地，本发明公开了一类双2‑取代乙烯磺酸酯类化合物，及其制备方法和作为PTP1B酶活性抑制剂的用途。本发明所制备的新型化合物表现出良好的抑制PTP1B酶活性的作用，有作为制备治疗及预防糖尿病和肥胖的药物的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物化工技术领域，具体地，本发明涉及一种双2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用。本发明的化合物可以有效地抑制PTP1B酶活性，可以用于制备治疗及预防糖尿病和肥胖的药物。
背景技术
近年来，随着二型糖尿病综合症和肥胖发生率的急速增加，用于治疗这些疾病的新型化合物的设计研究成为迫切需要。二型糖尿病和肥胖病症这两种病症的产生都和胰岛素抵抗有密切关系。胰岛素抵抗现象存在于人体多种组织当中，如肌肉、肝脏、脂肪组织和中枢神经系统中，且对于体内葡萄糖稳态具有重要作用。胰岛素信号的传导通过激活胰岛素受体发生，导致胰岛素受体底物蛋白的复原，进而激活磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(PKB)和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)，这一系列过程在蛋白酪氨酸磷酸化酶(PTPs)负调节下完成。PTPs包括受体蛋白酪氨酸磷酸酶α(rPTP-α)，白细胞抗原相关酪氨酸磷酸酶(LAR)，SH2结构域含有磷酸化酪氨酸磷酸酶(SHP2)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)，这几种亚型酶都具有调节胰岛素信号传递作用，其中PTP1B被认为是胰岛素受体作用的关键调节器。
PTP1B自从被发现开始就被认为与肥胖和二型糖尿病综合症的胰岛素抵抗有密切关系。进一步检索发现Elchebly.M.等在1999年的《science》杂志第283期1544页《Increased insulin sensitivity and obesity resistance in mice lackingtheprotein tyrosine phosphatase-1B gene》一文中提到当敲除老鼠的PTP1B酶后，可以增加胰岛素作用，同时预防了肥胖和糖尿病的发生。因此PTP1B可以作为药物治疗肥胖和二型糖尿病的一个理想的靶点。所以以PTP1B为靶点的抑制剂的研究成为近二十年来的研究热点，然而尽管PTP1B抑制剂研究已经取得很大进展，各种的PTP1B抑制剂相继被报道，有些化合物已经进入临床II期阶段(如ertiprotafib)，但因为副作用较大而停止研究。
有研究发现，PTP1B的抑制和PPARγ的激动可协同作用降低葡萄糖和油脂的水平。因此设计能够同时作用于PTP1B和PPARγ靶点的化合物可能会成为治疗糖尿病和肥胖的一个新的研究方向。PTP1B酶具有三个可结合位点，而传统的具有抑制PTP1B作用的化合物大部分以二配基的形式抑制PTP1B的活性。尽管这一类化合物活性较好，但同时这类化合物由于对PTP家族酶尤其是TCPTP的选择性差，因而毒副作用大。
因此，开发新型的毒副作用小且抑制效果好的PTP1B酶活性抑制剂，是本领域尚待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一类新型的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用。
本发明的第一方面提供了一种双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，具有如下式A所示的结构：
上述式A中，R1为选自下组的二价连接基团：
其中，n为1、2、3或4；R2为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，R3为选自下组的基团：
其中，R2为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，R4为取代或未取代的C6-C10芳香基或C1-C8烷基。
在另一优选例中，所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，具有选自下组的结构式：
其中，n为1、2、3或4，R2为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基。
在另一优选例中，所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，具有式(XXI)所示的结构式：
其中R5为一个或多个选自下组的基团：C1-C5烷基、硝基、羧基、氟、氯、溴、羟基、或氨基。
在另一优选例中，所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，具有选自下组的结构式：
在另一优选例中，所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物抑制PTP1B酶活性的IC50≤20μM，较佳地IC50≤5μM，更佳地IC50≤1μM，最佳地IC50≤0.5μM。
本发明的第二方面提供了一种药物组合物，包括(a)如本发明第一方面所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及(b)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体选自下组：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、二甲基亚砜、或其组合。
在另一优选例中，所述药物组合物中双2-取代乙烯磺酸酯类化合物的重量百分比为0.1～99％，较佳地为10％～80％，更佳地为30％～75％。
在另一优选例中，所述的药物组合物是口服制剂或注射剂。
本发明的第三方面提供了一种体外非治疗性抑制PTP1B酶活性的方法，所述方法包括：对抑制对象施用抑制有效量的如本发明第一方面所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，和/或本发明第二方面所述的药物组合物。
在另一优选例中，所述方法对PTP1B酶活性的最大抑制率为>95％。
本发明的第四方面提供了一种制备具有式XVIII所示结构的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物的方法，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂存在下，式XVI化合物与草酰氯单乙酯反应，所得产物在碱性条件下经处理，从而得到式XVII化合物；
(2)在有机溶剂存在下，式XVII化合物与取代芳香胺或者烷基胺反应，从而得到式XVIII化合物；
在另一优选例中，上述方法还包括步骤：
在有机溶剂存在下，式XV化合物与1-氯乙基氯甲酸酯反应，从而得到式XVI化合物，
本发明的第五方面提供了一种如本发明第一方面所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐的用途，所述用途包括：
(i)用于制备PTP1B酶活性抑制剂；
(ii)用于制备治疗或预防糖尿病的药物组合物；
(iii)用于制备治疗或预防肥胖的药物组合物；或
(iv)用于体外非治疗性抑制PTP1B酶活性。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，一类双2-取代乙烯磺酸酯类化合物，以乙烯磺酸酯作为酸性头部，引入不同类型的取代结构作为第三个配基以增强活性及其选择性，是一种新型的安全有效的PTP1B抑制剂。通过抑制PTP1B酶试验确认本发明所制备的新型化合物具有良好的抑制PTP1B蛋白活性，可以用于制备治疗及预防糖尿病和肥胖的药物。
术语
如本文所用，术语“所述化合物”、“本发明的化合物”、“本发明所述化合物”等是指具有式A所示的结构的化合物。
术语“C1～C8烷基”指具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C1～C8烷氧基”指具有1～8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“取代的C6-C10芳香基”指被取代的具有芳香结构的环状基团，例如苯基、萘基。
取代的杂芳香基：含1-3个选自N、O或S的杂原子的C6-C10芳香基。
如本文所用，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1～C6醛基、C2～C6酰基、C2～C6酯基、氨基、苯基；其中，所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C4烷基、氰基、OH、硝基、C3～C4环烷基、C1～C4烷氧基、氨基。
PTP1B酶
PTP1B是第一个从人类胎盘组织中纯化得到的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)，专一水解芳香族磷酸，如磷酸化酪氨酸(phosphotyrosyl，pTyr)残基上磷酸根的酶。PTP1B由435个氨基酸残基组成，其中30-278氨基酸组成了催化区域。富含脯氨酸的氨基酸残基将PTP1B靶向定位到内质网的细胞质面。PTP1B的主要结构特征是包含有半胱氨酸(Cys215)，WPD(色氨酸，脯氨酸，天冬氨酸)环和中等芳基磷酸盐结合位点。磷酸酶的选择性来自YRD(酪氨酸，精氨酸，天冬氨酸)基序和入口残基，甘氨酸259(Gly259)。
PTP1B抑制剂
如本文所用，术语“PTP1B抑制剂”指能够用于抑制PTP1B酶活性的化合物或组合物。
PTP1B通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号转导进行负调节，组织细胞中PTP-1B过表达都会降低PTK的活性，使胰岛素受体无法与胰岛素结合，进而引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。对患有上述疾病的对象施用PTP1B抑制剂，能够有效地治疗或改善其疾病。
其中，上述的“治疗”指指疾病或病症或其至少一种可辨的症状的减轻、预防或逆转，与所治疗疾病或病症相关的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转，抑制或减缓疾病或病症的进展，或延迟疾病或病症的发作。
上述的“改善”某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论是永久的，临时的，长期的，短暂的疾病或病症或其至少一种可辨的症状的减轻、预防或逆转。
本发明的化合物
本发明提供了一种双2-取代乙烯磺酸酯类化合物，其结构式如A所示：
其中，R1为式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、或式(VIII)所示的结构：
其中n为1～4的整数中的任意一种，R2为取代的芳香胺基或脂肪胺基，R3为式(IX)、式(X)、式(XI)，或式(XII)所示的结构：
其中R2为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，R4为取代的C6-C10芳香基或烷基；
优选的，其结构式为式(XIII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVI)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)所示的结构：
其中，n为1-4任意正整数，R2为取代的芳香基或烷基。
优选的，其结构式为式(XXIII)所示的结构：
其中R6为氢、C1-C5的烷基、取代芳香基、取代的C6-C10杂芳香基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、C1～C8烷氧基、醛基中的任意一种。
优选的，其结构式为式(XXIV)所示的结构：
其中R7为氢、C1-C5的烷基、取代的C6-C10芳香基、取代杂芳香基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、C1～C8烷氧基、醛基中的任意一种。
优选的，其结构式为式(XXV)所示的结构：
其中R8为氢、C1-C5的烷基、取代的C6-C10芳香基、取代杂芳香基、硝基、羧基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、C1～C8烷氧基、醛基中的任意一种。
本发明的一种优选的双2-取代乙烯磺酸酯取代(环)烷基类化合物的合成路线如下所示：
本发明的一种优选的双2-取代乙烯磺酸酯取代芳基类化合物的合成路线如下所示：
本发明的一种优选的双2-取代乙烯磺酸酯吡咯烷类化合物的合成路线如下所示：
本发明还涉及一种制备上述式(XXI)所示的结构的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物的方法，具体步骤如下：
(1)取1摩尔当量的2,5-二甲基苯甲酸溶于甲醇中，加入2摩尔当量的氯化亚砜室温搅拌2天后得到2,5-二甲基苯甲酸甲酯。
(2)取1摩尔当量的2,5-二甲基苯甲酸甲酯溶于四氯化碳中，加入2.2摩尔当量的N-溴代丁二酰亚胺和0.1摩尔当量的过氧化苯甲酰，回流过夜后得到2,5-二(溴甲基)苯甲酸甲酯。
(3)取1摩尔当量的2,5-二(溴甲基)苯甲酸甲酯溶于乙腈中，加入2.2摩尔当量的对羟基苯甲醛和3摩尔当量的碳酸钾，回流过夜后得到2,5-二(4-(甲酰苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯。
(4)取1摩尔当量的2,5-二(4-(甲酰苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯和2.4摩尔当量的(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯溶于四氢呋喃中，冰水浴下分批加入4摩尔当量的氢化钠，室温反应过夜后得到二2,2’-((((2-(甲氧基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)。
(5)取1摩尔当量的二2,2’-((((2-(甲氧基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)溶于四氢呋喃中，加入10摩尔当量的2N的LiOH水溶液，室温剧烈搅拌3h后得到二2,2’-((((2-(羧基)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)。
(6)在氩气保护下，取1摩尔当量的二2,2’-((((2-(羧基)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)和1.2摩尔当量的HATU加入DMF中，再加入1.2摩尔当量的苯胺和1.5摩尔当量的DIPEA，室温下搅拌6小时后得到二2,2’-((((2-(苯基氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)。
本发明还涉及一种制备上述式(XXV)所示的结构的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物的方法，具体步骤如下：
(1)取1摩尔当量的L(+)-酒石酸与1摩尔当量的苄胺在二甲苯中回流12小时得到(3R,4R)-1-苄基-3,4-二羟基-2,5-吡咯烷二酮；
(2)取1摩尔当量的(3R,4R)-1-苄基-3,4-二羟基-2,5-吡咯烷二酮与3摩尔当量四氢锂铝在四氢呋喃中回流12小时得到(3S,4S)-1-苄基-3,4-吡咯烷二醇；
(3)取1摩尔当量的(3S,4S)-1-苄基-3,4-吡咯烷二醇、2.4摩尔当量的甲磺酰氯与3摩尔当量的三乙胺在二氯甲烷中常温反应12小时得到(3S,4S)-1-苄基-3,4-吡咯烷二醇二甲磺酸酯；
(4)取1摩尔当量的(3S,4S)-1-苄基-3,4-吡咯烷二醇二甲磺酸酯、2.2摩尔当量的对羟基苯甲醛、3摩尔当量的无水碳酸钾在氮氮二甲基甲酰胺加热至100℃反应24小时得到4,4’-(((3R,4R)-1-苄基-3,4-二基)双(氧)吡咯烷)二苯甲醛；
(5)取1摩尔当量的4,4’-(((3R,4R)-1-苄基-3,4-二基)双(氧)吡咯烷)二苯甲醛、2.4摩尔当量的(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯溶于无水四氢呋喃中，在冰水浴条件下加入3摩尔当量的氢化钠反应12小时得到二2,2’-((((3R,4R)-1-苄基吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)；
(6)取1摩尔当量的二2,2’-((((3R,4R)-1-苄基吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)与1.5摩尔当量的1-氯乙基氯甲酸酯在1,2-二氯乙烷中加热回流8小时，然后蒸干溶剂后加入甲醇作为溶剂继续回流2小时得到(3R,4R)-3,4-二(4-(E)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-盐酸盐；
(7)取1摩尔当量的(3R,4R)-3,4-二(4-(E)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-盐酸盐和1.05摩尔当量的草酰氯单乙酯溶于无水二氯甲烷中，冰水浴条件下加入1.5当量的三乙胺，室温反应12小时得到2-((3R,4R)-3,4-二(4-(E)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸乙酯；然后将其溶于四氢呋喃中，加入2摩尔当量的浓度为2摩尔每升氢氧化锂溶液，室温反应5小时得到2-((3R,4R)-3,4-二(4-(E)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸；
(8)取1摩尔当量的2-((3R,4R)-3,4-二(4-(E)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸溶于无水二氯甲烷，冰水浴中加入1.5摩尔当量的氯化亚砜，室温反应8小时候蒸干溶剂，溶于无水二氯甲烷，冰水浴条件下加入4-([1,1’-二苯基]-4-基氧)苯胺和1.5摩尔当量的氮氮二异丙基乙胺反应8小时后得到二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-([1,1’-二苯基]-4-基氧)苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)。
本发明的主要优点
(1)本发明提供了一类结构新颖的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物，它们的合成路线设计合理、原料易得，适于应用。
(2)本发明提供的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物可以用于制备一系列用于治疗PTP1B酶活性相关的病症的药物。在预防或治疗以PTP1B为靶点的糖尿病或肥胖症等方面均有应用价值，用途广泛。
(3)本发明提供的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物作为PTP1B抑制剂具有很高的活性，最低IC50值≤0.5μm，在极低浓度下即可表现出抑制活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
4,4’-氧二苯甲醛II的合成：冰水浴条件下将LiAlH4(228mg,6mmol)在干燥的四氢呋喃(10mL)中形成的悬浮液逐滴加入到4,4’-氧二苯甲酸(516mg,2mmol)的干燥的四氢呋喃(5mL)溶液中。加热回流2小时。冷却到0℃，依次加入H2O(228uL)/15％NaOH(228uL)/H2O(684uL)淬灭反应，再加乙酸乙酯，室温下搅拌15分钟，过滤，减压浓缩得到还原产物。冰水浴条件下将还原产物溶于DCM(10mL)并加入PCC(863mg,4mmol)。室温下搅拌3小时，薄层色谱确定反应终止。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化得到4,4’-氧二苯甲醛371mg；(白色固体，收率82.0％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.14(d,4H,J＝8.4Hz),7.89(d,4H,J＝8.4Hz),9.94(s,2H)。
实施例2
4,4’-(亚甲基二(氧))二苯甲醛III1的合成：向DMSO(5mL)中加入对羟基苯甲醛(610mg,5mmol)和NaOH(220mg,5.5mmol)。室温下搅拌一小时后加入二氯甲烷(210mg,2.5mmol)，室温下搅拌24小时。混合物倒入50ml冰水中。收集沉淀后硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到4,4’-(亚甲基二(氧))二苯甲醛253mg；(白色固体，收率39.6％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.86(s,2H),7.21(d,4H,J＝8.4Hz),7.84(d,4H,J＝8.4Hz),9.89(s,2H)。
实施例3
4,4’-(乙烷-1,2-二(氧))二苯甲醛III2的合成：将对羟基苯甲醛(610mg,5mmol)和1,2二溴乙烷(470mg,2.5mmol)及碳酸钾(1.0g,7.5mmol)的混合物加入到15mL乙腈中，回流6小时。减压浓缩加入20mL水，水相用10mL乙酸乙酯洗涤三次，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1),得到4,4’-(乙基二(氧))二苯甲醛515mg(白色固体，收率81％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.42(s,4H),7.03(d,4H,J＝8.4Hz),7.83(d,4H,J＝8.4Hz),9.87(s,2H)。
实施例4
4,4’-(丙烷-1,3-二(氧))二苯甲醛III3的合成：参照实施例3，收率84％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.32(t,2H,J＝6.0Hz),4.23(t,4H,J＝6.0Hz),6.99(d,4H,J＝8.4Hz),7.80(d,4H,J＝8.4Hz),9.85(s,2H)。
实施例5
4,4’-(丁烷-1,4-二(氧))二苯甲醛III4的合成：参照实施例3，收率83％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.01(t,4H,J＝6.0Hz),δ4.11(t,4H,J＝6.0Hz),6.97(d,4H,J＝8.4Hz),7.81(d,4H,J＝8.4Hz),9.85(s,2H)。
实施例6
4,4’-(环己烷-1,4-二(氧))二苯甲醛III5的合成：参照实施例3，收率14％。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.76(m,4H,J＝4.0Hz),2.14(q,4H,J＝8.4Hz),δ4.57(s,2H),6.99(d,4H,J＝8.8Hz),7.81(d,4H,J＝8.8Hz),9.85(s,2H)。
实施例7
4,4’-((1,3-亚苯基二(亚甲基))二(氧))二苯甲醛III6的合成：参照实施例3，收率92％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ5.21(s,4H),7.16(d,4H,J＝8.4Hz),δ7.41(s,3H),7.54(s,1H),7.83(d,4H,J＝8.4Hz),9.83(s,2H)。
实施例8
4,4’-((1,4-亚苯基二(亚甲基))二(氧))二苯甲醛III7的合成：参照实施例3，收率90％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ5.21(s,4H),7.17(d,4H,J＝8.8Hz),δ7.47(s,4H),7.83(d,4H,J＝8.8Hz),9.83(s,2H)。
实施例9
(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯IV的合成：将甲磺酸乙酯(2.5g,20.1mmol)溶于无水四氢呋喃中，将反应体系温度降至-78℃，在氮气环境下滴加正丁基锂(19ml,30.3mmol),搅拌30分钟，然后滴加膦酰氯二乙酯(3ml，21mmol)，滴加完成后，将反应体系缓慢升至室温，搅拌1小时。反应完成后，向反应体系中滴加饱和的氯化铵水溶液淬灭，水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用饱和的食盐水后用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)，得到(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯1.62g(浅黄色油状液体，收率41％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.35(t,9H,J＝5.8Hz),3.72(d,2H,J＝17.2Hz),4.30(q,6H,J＝6.9,7.2Hz)。
实施例10
二2,2’-(氧二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I1的合成：将4,4’-(亚甲基二(氧))二苯甲醛(226mg,1mmol)与(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯(570mg,2.2mmol)加入15mL干燥的四氢呋喃溶液中，冰水浴条件下缓慢加入钠氢(96mg,2.4mmol)，室温下搅拌4小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，水相用10mL乙酸乙酯洗涤三次，合并有机相，用饱和的食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝3:1:1)得到二2,2’-(氧二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)409mg(白色固体，收率92％)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ1.25(t,6H,J＝6.8Hz),4.14(q,4H,J＝6.8Hz),7.08(d,4H,J＝8.4Hz),7.36(d,2H,J＝15.6Hz),7.57(d,2H,J＝15.6Hz),δ7.81(d,4H,J＝8.4Hz)。
实施例11
二2,2’-(亚甲基(氧)二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I2的合成：参照实施例10，收率94％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ1.24(t,6H,J＝6.8Hz),4.12(q,4H,J＝6.8Hz),5.95(s,2H),7.12(d,4H,J＝8.4Hz),7.28(d,2H,J＝15.6Hz),7.51(d,2H,J＝15.6Hz),δ7.74(d,4H,J＝8.4Hz)。
实施例12
二2,2’-(乙烷-1，2-二基二(氧)二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I3的合成：参照实施例10，收率91％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ1.25(t,6H,J＝7.2Hz),4.12(q,4H,J＝7.2Hz),4.36(s,4H),7.03(d,4H,J＝8.4Hz),7.25(d,2H,J＝15.6Hz),7.72(d,2H,J＝8.4Hz)。
实施例13
二2,2’-(丙烷-1，3-二基二(氧)二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I4的合成：参照实施例10，收率93％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)：δ1.24(t,6H,J＝7.2Hz),2.16(m,2H,J＝6.4Hz),4.11(q,4H,J＝7.2Hz),4.16(t,4H,J＝6.4Hz),6.99(d,4H,J＝8.4Hz),7.23(d,2H,J＝15.6Hz),7.49(d,2H,J＝15.6Hz),7.70(d,2H,J＝8.4Hz)。
实施例14
二2,2’-(丁烷-1，4-二基二(氧)二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I5的合成：参照实施例10，收率93％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.24(t,6H,J＝7.2Hz),1.84(s,4H),4.06(s,4H),4.12(q,4H,J＝7.2Hz),6.97(d,2H,J＝8.4Hz),7.22(d,2H,J＝15.6Hz),7.50(d,2H,J＝15.6Hz),7.69(d,2H,J＝8.4Hz)。
实施例15
二2,2’-(环己烷-1，4-二基二(氧)二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I6的合成：参照实施例10，收率15％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.24(t,6H,J＝6.4Hz),1.57(s,4H),2.01(d,2H,J＝6.8Hz),4.13(q,4H,J＝6.4Hz),4.53(s,2H),7.00(d,2H,J＝7.6Hz),7.22(d,2H,J＝15.2Hz),7.49(d,2H,J＝15.2Hz),7.69(d,2H,J＝7.6Hz)。
实施例16
二2,2’-(((1,4-亚苯基二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I7的合成：参照实施例10，收率87％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.25(t,6H,J＝6.8Hz),4.12(q,4H,J＝6.8Hz),5.15(s,4H),7.05(d,4H,J＝8.4Hz),7.23(d,2H,J＝15.4Hz),7.44(s,4H),7.50(d,2H,J＝15.6Hz),7.71(d,4H,J＝8.4Hz)。
实施例17
二2,2’-(((1,3-亚苯基二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I8的合成：参照实施例10，收率89％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.37(t,6H,J＝6.8Hz),4.19(q,4H,J＝6.8Hz),5.11(s,4H),6.58(d,2H,J＝15.6Hz),6.99(d,2H,J＝7.6Hz),7.44(m,8H),7.53(d,2H,J＝15.6Hz)。
实施例18
2,5-二甲基苯甲酸甲酯VI的合成：将2,5-二甲基苯甲酸(15g，0.1mol)溶于甲醇(100ml)中，加入氯化亚砜(24g，0.2mol)室温搅拌2天，停止反应，旋干溶剂后得到2,5-二甲基苯甲酸甲酯15.9g(无色液体，收率97％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.34(d,3H,J＝8.2Hz),2.54(d,3H,J＝8.2Hz),3.88(d,3H,J＝8.2Hz),7.11-7.25(m,2H),7.72(d,1H,J＝6.8Hz)。
实施例19
2,5-二(溴甲基)苯甲酸甲酯VII的合成：将2,5-二甲基苯甲酸甲酯(15.9g，0.097mol)溶于四氯化碳(300ml)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(38.0g，0.21mol)和过氧化苯甲酰(2.34g，0.0097mol)，回流过夜后冷却至室温，过滤，减压浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)，得到2,5-二(溴甲基)苯甲酸甲酯12.1g(浅黄色固体，收率39％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.93(s,3H),4.46(s,2H),4.92(s,2H),7.42-7.49(m,2H),7.97(s,1H)。
实施例20
2,5-二(4-(甲酰苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯VIII的合成：将2,5-二(溴甲基)苯甲酸甲酯(8g，0.025mol)溶于乙腈(300ml)，加入对羟基苯甲醛(6.7g，0.055mol)和碳酸钾(7.42g，0.075mol)，回流过夜后冷却至室温，减压浓缩，加入150ml水，水相用100ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到2,5-二(4-(甲酰苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯8.8g(白色固体，收率88％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.91(s,3H),5.17(s,2H),5.58(s,2H),7.08(t,4H,J＝8.2Hz),7.63(d,1H,J＝8.2Hz),7.74(d,1H,J＝8.2Hz),7.83(d,4H,,J＝8.2Hz),8.12(s,1H),8.87(s,2H)。
实施例21
2,5-二((4-(E)-2-(乙氧基乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯IX合成：将2,5-二(4-(甲酰苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(6.06g，0.015mol)，(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯(9.36g，0.036mol)溶于四氢呋喃(250ml)中，冰水浴条件下分批加入氢化钠(1.44g，0.06mol)，室温反应过夜后加入饱和氯化铵溶液淬灭，旋干溶剂后加入150ml水，水相用100ml乙酸乙酯萃取三次后合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得到2,5-二((4-(E)-2-(乙氧基乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯8.5g(白色固体，收率93％)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.25(t,6H,J＝6.8Hz),3.88(s,3H),4.17(q,4H,J＝6.8Hz),5.21(s,2H),5.54(s,2H),7.08(d,2H,J＝8.4Hz),7.12(d,2H,J＝8.4Hz),7.25(d,2H,J＝4.0Hz),7.28(dd,2H,J＝4.0Hz,15.6Hz),7.51(d,2H,J＝15.6Hz),7.64(m,2H),7.71(m,4H),7.94(s,1H)。
实施例22
2,5-二((4-(E)-2-(乙氧基乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)甲基)苯甲酸X的合成：将2,5-二((4-(E)-2-(乙氧基乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(7.5g，12.5mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，加入2N的LiOH水溶液10ml，室温剧烈搅拌3h后用6N的盐酸溶液将pH调节至3，旋干四氢呋喃后加入50ml水，用50ml乙酸乙酯萃取三次后合并有机相，无水硫酸钠干燥后旋干，经硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝35:1)，得到2,5-二((4-(E)-2-(乙氧基乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)甲基)苯甲酸2.6g(白色固体，收率37％)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.26(t,6H,J＝6.8Hz),4.13(q,4H,J＝6.8Hz),5.23(s,2H),5.49(s,2H),7.02(d,2H,J＝8.4Hz),7.07(d,2H,J＝8.4Hz),7.23(d,2H,J＝4.0Hz),7.25(dd,2H,J＝4.0Hz,15.6Hz),7.51(d,2H,J＝15.6Hz),7.62(m,2H),7.71(m,4H),7.99(s,1H),13.17(s,1H)。
实施例23
2,2’-((((2-(苯基氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I9的合成：氩气保护下将2,5-二((4-(E)-2-(乙氧基乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)甲基)苯甲酸(50mg,0.082mmol)和HATU(38mg,0.1mmol)加入DMF(1ml)中，再加入苯胺(10mg,0.1mmol)和DIPEA(16mg,0.12mmol)，室温下搅拌6小时后，加入10ml水，用10ml乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝3:1:1)得到二2,2’-((((2-(苯基氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)38mg(白色固体，收率66.5％)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz),δ1.23-1.28(m,6H),4.09-4.16(m,4H),5.23(s,2H),5.34(s,2H),6.97(d,2H,J＝8.8Hz),7.04-7.11(m,3H),7.20-7.32(m,4H),7.50(t,2H,15.6Hz),7.57-7.62(m,2H),7.66-7.68(m,5H),7.74(d,2H,J＝8.8Hz),7.99(s,1H),10.46(s,1H)。
实施例24
二2,2’-((((2-((4-甲氧基苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I10的合成：参照实施例23，收率56.7％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz),δ1.23-1.28(m,6H),3.70(s,3H),4.10-4.16(m,4H),5.23(s,2H),5.34(s,2H),6.86-6.88(d,2H,J＝8.8Hz),6.96-6.99(d,2H,J＝8.8Hz),7.20-7.28(t,2H,J＝15.2Hz),7.47-7.54(t,2H,J＝15.2Hz),7.57-7.61(m,4H),7.66-7.69(m,3H),7.73-7.75(d,2H,J＝8.4Hz),10.32(s,1H)。
实施例25
二2,2’-((((2-((4-氟代苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I11的合成：参照实施例23，收率55.7％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz),δ1.23-1.28(m,6H),4.09-4.16(m,4H),5.23(s,2H),5.34(s,2H),6.95-6.97(d,2H,J＝8.8Hz),7.08-7.16(m,4H),7.2-7.28(t,2H,J＝15.2Hz),7.46-7.54(t,2H,J＝15.2Hz),7.55-7.62(m,2H),7.66-7.70(m,5H),7.75-7.73(d,2H,J＝8.4Hz),10.52(s,1H)。
实施例26
二2,2’-((((2-((4-异丙基苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I12的合成：参照实施例23，收率69.2％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz),δ1.15-1.16(d,6H,J＝6.8Hz),1.20-1.28(m,6H),2.78-2.85(m,1H),4.09-4.16(m,4H),5.23(s,2H),5.33(s,2H),6.96-6.99(d,2H,J＝8.8Hz),7.08-7.11(d,2H,J＝8.8Hz),7.15-7.17(d,2H,J＝8.8Hz),7.20-7.28(t,2H,J＝15.2Hz),7.47-7.54(t,2H,J＝15.2Hz),7.56-7.62(m,4H),7.66-7.68(m,3H),7.73-7.75(d,2H,J＝8.4Hz),10.38(s,1H)。
实施例27
二2,2’-((((2-((4-苯氧基苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I13的合成：参照实施例23，收率65.8％。1HNMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.21-1.28(m,6H),4.09-4.17(m,4H),5.24(s,2H),5.35(s,2H),6.93-6.99(m,6H),7.06-7.11(m,3H),7.21-7.28(t,2H,J＝15.2Hz),7.33-7.37(t,2H,J＝7.6Hz),7.47-7.54(t,2H,J＝15.2Hz),7.58-7.63(m,2H),7.67-7.70(m,5H),7.73-7.75(d,2H,J＝8.4Hz),10.49(s,1H)。
实施例28
二2,2’-((((2-((4-(4-氟代苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I14的合成：参照实施例23，收率39.6％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.20-1.26(m,6H),4.09-4.16(m,4H),5.24(s,2H),5.34(s,2H),6.95-6.99(m,6H),7.09-7.11(d,2H,J＝8.0Hz),7.16-7.28(m,4H),7.47-7.54(t,2H,J＝14.4Hz),7.57-7.62(m,2H),7.67-7.68(m,5H),7.73-7.75(d,2H,J＝8.0Hz),10.48(s,1H)。
实施例29
二2,2’-((((2-((4-(2-氟代苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I15的合成：参照实施例23，收率36.5％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.23-1.25(m,6H),4.10-4.14(m,4H),5.22(s,2H),5.33(s,2H),6.94-6.97(m,4H),7.08-7.10(m,3H),7.16(s,2H),7.21-7.28(t,2H,J＝15.6Hz),7.32-7.36(m,1H),7.46-7.53(t,2H,J＝15.6Hz),7.56-7.61(m,2H),7.66-7.67(m,5H),7.72-7.74(d,2H,J＝8.0Hz),10.51(s,1H)。
实施例30
二2,2’-((((2-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I16的合成：参照实施例23，收率40.7％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.21-1.27(m,6H),4.07-4.15(m,4H),5.23(s,2H),5.35(s,2H),6.97-6.99(d,2H,J＝8.4Hz),7.06-7.11(m,6H),7.21-7.29(t,2H,J＝15.2Hz),7.47-7.54(t,2H,J＝15.2Hz),7.58-7.63(m,2H),7.67-7.70(m,5H),7.73-7.76(m,4H),10.59(s,1H)。
实施例31
二2,2’-((((2-((4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I17的合成：参照实施例23，收率45.7％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.23-1.28(m,6H),4.09-4.16(m,4H),5.24(s,2H),5.35(s,2H),6.91-6.93(d,1H,J＝8.4Hz),6.97-6.99(d,2H,J＝8.0Hz),7.07-7.11(t,4H,J＝8.0Hz),7.22-7.28(m,4H),7.42-7.51(m,3H),7.54-7.61(m,3H),7.67-7.69(m,3H),7.74-7.76(m,4H),10.56(s,1H)。
实施例32
二2,2’-((((2-((4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I18的合成：参照实施例23,收率38.6％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.21-1.27(m,6H),4.08-4.15(m,4H),5.23(s,2H),5.34(s,2H),6.91-6.93(d,1H,J＝8.4Hz),6.96-6.98(d,2H,J＝8.4Hz),7.01-7.03(d,2H,J＝8.4Hz),7.08-7.10(d,2H,J＝8.4Hz),7.21-7.29(m,3H),7.46-7.54(t,2H,J＝14.8Hz),7.58-7.60(m,3H),7.66-7.68(m,3H),7.71-7.75(m,5H),10.57(s,1H)。
实施例33
二2,2’-((((2-((4-(4-氯代苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I19的合成：参照实施例23，收率44.8％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.229-1.278(m,6H),4.092-4.163(m,4H),5.238(s,2H),5.347(s,2H),6.934-7.021(m,6H),7.09-7.11(m,2H),7.21-7.28(t,2H,J＝14.8Hz),7.33-7.39(m,2H),7.47-7.54(t,2H,J＝14.8Hz),7.60-7.63(m,2H),7.68-7.75(m,7H),10.49-10.52(d,1H,J＝8.4Hz)。
实施例34
二2,2’-((((2-((4-(2-氯-4-溴代苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I20的合成：参照实施例23，收率53.2％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.21-1.26(m,6H),4.11-4.14(m,4H),5.24(s,2H),5.35(s,2H),6.93-6.99(m,5H),7.09-7.11(d,2H,J＝6.4Hz),7.16-7.33(m,4H),7.47-7.60(m,5H),7.68(s,4H),7.73-7.75(d,2H,J＝6.4Hz),10.50(s,1H)。
实施例35
二2,2’-((((2-((4-(4-乙基苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I21的合成：参照实施例23，收率42.5％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.12-1.16(t,3H,J＝7.2Hz),1.21-1.28(m,6H),2.53-2.58(q,2H,J＝7.2Hz),4.09-4.16(m,4H),5.24(s,2H),5.35(s,2H),6.86-6.88(d,2H,J＝7.6Hz),6.94-6.99(t,4H,J＝10.8Hz),7.09-7.11(d,2H,J＝7.6Hz),7.17-7.18(d,2H,J＝7.6Hz),7.21-7.28(t,2H,J＝14.8Hz),7.47-7.54(t,2H,J＝14.8Hz),7.57-7.62(m,2H),7.66-7.68(m,5H),7.73-7.75(d,2H,J＝7.6Hz),10.48(s,1H)。
实施例36
二2,2’-((((2-((4-(4-异丙基苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I22的合成：参照实施例23，收率41.3％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.16-1.17(d,6H,J＝6.8Hz),1.23-1.28(m,6H),2.81-2.88(m,1H),4.09-4.16(m,4H),5.24(s,2H),5.35(s,2H),6.86-6.88(d,2H,J＝7.6Hz),6.94-6.99(t,4H,J＝9.2Hz),7.09-7.11(d,2H,J＝7.6Hz),7.20-7.28(m,4H),7.47-7.55(t,2H,J＝14.8Hz),7.57-7.62(m,2H),7.67-7.68(m,5H),7.73-7.75(d,2H,J＝7.6Hz),10.48(s,1H)。
实施例37
二2,2’-((((2-((4-(4-叔丁基苯氧基)苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I23的合成：参照实施例23，收率61.7％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.21-1.28(m,15H),4.09-4.16(m,4H),5.24(s,2H),5.35(s,2H),6.86-6.88(d,2H,J＝8.4Hz),6.95-6.99(t,4H,J＝8.4Hz),7.09-7.11(d,2H,8.4Hz),7.20-7.28(t,2H,J＝14.8Hz),7.34-7.36(d,2H,8.4Hz),7.47-7.54(t,2H,J＝14.8Hz),7.58-7.62(m,2H),7.67-7.68(m,5H),7.73-7.75(d,2H,J＝8.4Hz),10.47(s,1H)。
实施例38
二2,2’-((((2-((4-([1,1’-二苯基]-4-基氧)苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I24的合成：参照实施例23，收率43.5％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.22-1.28(m,6H),4.08-4.16(m,4H),5.24(s,2H),5.36(s,2H),6.98-7.06(m,6H),7.09-7.11(d,2H,J＝8.4Hz),7.21-7.33(m,3H),7.40-7.44(t,2H,J＝7.2Hz),7.48-7.55(t,2H,J＝13.6Hz),7.60-7.75(m,13H),10.53(s,1H)。
实施例39
二2,2’-((((2-((4-(萘-2-基氧)苯基)氨基甲酰)-1,4-亚苯基)二(亚甲基))二(氧)二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I25的合成：参照实施例23，收率57.3％。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.23-1.28(m,6H),4.10-4.17(m,4H),5.33(s,2H),5.36(s,2H),6.99-7.01(d,2H,J＝8.0Hz),7.07-7.12(t,4H,J＝10.4Hz),7.21-7.29(m,4H),7.38-7.55(m,4H),7.59-7.64(m,2H),7.68-7.79(m,8H),7.87-7.89(d,1H,J＝8.8Hz),7.92-7.94(d,1H,J＝8.8Hz),10.54(s,1H)。
实施例40
(3R,4R)-1-苄基-3,4-二羟基-2,5-吡咯烷二酮XI的合成：苄胺(14.4g，134mmol)溶解在二甲苯中(200ml)，然后分批加入L(+)-酒石酸(20g，134mmol)，分水器除水回流8小时后，减压浓缩硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得到(3R,4R)-1-苄基-3,4-二羟基-2,5-吡咯烷二酮21.3g(白色固体，收率72％)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ4.35(d,2H,J＝5.2Hz),4.52(dd,2H,J＝8.2Hz,14.4Hz),6.27(d,2H,J＝5.6Hz),7.20-7.31(m,5H)。
实施例41
(3S,4S)-1-苄基-3,4-吡咯烷二醇XII的合成：将四氢铝锂(5g，132mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，在-5℃时加入(3R,4R)-1-苄基-3,4-二羟基-2,5-吡咯烷二酮(10g,45mmol)的无水四氢呋喃溶液，滴加结束后，常温搅拌半小时，将反应体系升至95℃回流12小时，冷却至室温，向反应体系中滴加6.8g水淬灭，体系出现絮状物，再加入15％NaoH溶液6.8g、20.4g水。过滤、减压浓缩后硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得到(3S,4S)-1-苄基-3,4-吡咯烷二醇6g(浅黄色固体，收率69％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.42(dd,2H,J＝3.6Hz,10.6Hz),2.89(dd,2H,J＝5.8Hz,10.2Hz),3.56(dd,2H,J＝12.7Hz,27.4Hz),3.98(s,2H),4.02(t,2H,J＝4.5Hz),7.21-7.28(m,5H)。
实施例42
(3S,4S)-1-苄基-3,4-吡咯烷二醇二甲磺酸酯XIII的合成：将(3S,4S)-1-苄基-3,4-吡咯烷二醇(6g,31mmol)溶于无水二氯甲烷(150ml)中，滴加三乙胺(12.8ml,93mmol)，然后将甲磺酰氯(5.8ml,74mmol)在0℃时滴加到反应体系中，滴加结束后，常温搅拌12小时。反应完成后用水、饱和碳酸氢钠以及饱和的食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得到(3S,4S)-1-苄基-3,4-吡咯烷二醇二甲磺酸酯7g(黄色固体，收率65％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.75(dd,2H,J＝4.2Hz,11.1Hz),3.05(s,6H),3.09(dd,2H,J＝6.0Hz,10.6Hz),3.63(dd,2H,J＝13.0Hz,15.2Hz),5.12(t,2H,J＝4.5Hz),7.26-7.34(m,5H)。
实施例43
4,4’-(((3R,4R)-1-苄基-3,4-二基)双(氧)吡咯烷)二苯甲醛XIV的合成：将(3S,4S)-1-苄基-3,4-吡咯烷二醇二甲磺酸酯(7g,20mmol)和对羟基苯甲醛(5.4g,44mmol)和碳酸钾(8.6g,60mmol)溶于氮氮二甲基甲酰胺(40ml)中，加热至100℃反应24小时。反应完成后，向反应体系中加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和的食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到4,4’-(((3R,4R)-1-苄基-3,4-二基)双(氧)吡咯烷)二苯甲醛2.9g(浅黄色固体，收率36％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.79(dd,2H,J＝4.1Hz,10.6Hz),3.22(dd,2H,J＝6.1Hz,10.4Hz),3.69(dd,2H,J＝13.1Hz,19.2Hz),4.96(t,2H,J＝4.7Hz),6.99(d,4H,J＝8.3Hz),7.24-7.31(m,5H),7.79(d,4H,J＝8.6Hz),9.85(s,2H)。
实施例44
二2,2’-((((3R,4R)-1-苄基吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)XV的合成：将4,4’-(((3R,4R)-1-苄基-3,4-二基)双(氧)吡咯烷)二苯甲醛(2.8g,7.0mmol)、(二乙氧基膦氧基)甲磺酸乙酯(3.5g，15mmol)溶于无水四氢呋喃中，在冰水浴条件下加入氢化钠(0.9g，37.8mmol)反应12小时。反应完成后，加水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相用饱和的食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥。减压浓缩后硅胶色谱柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)，得到二2,2’-((((3R,4R)-1-苄基吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)4.0g。(白色固体，收率92％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ1.35(t,6H,J＝7.6Hz),2.76(dd,2H,J＝2.8Hz,10.4Hz),3.18(dd,2H,J＝5.8Hz,10.0Hz),3.67(dd,2H,J＝13.1Hz,22.3Hz),4.17(dd,4H,J＝7.5Hz,14.4Hz),4.88(t,2H,J＝4.6Hz),6.56(d,2H,J＝15.8Hz),6.91(d,4H,J＝8.4Hz),7.23-7.30(m,5H),7.40(d,4H,J＝8.7Hz),7.48(d,2H,J＝15.4Hz)。
实施例45
(3R,4R)-3,4-二(4-(E)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-盐酸盐XVI的合成：将(3R,4R)-1-苄基-3,4-二(4-(E)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷(3.5g,6.35mmol)与1-氯乙基氯甲酸酯(1.3g,9.52mmol)，在1,2-二氯乙烷中加热回流8小时，然后蒸干溶剂后加入甲醇作为溶剂继续回流2小时，得到(3R,4R)-3,4-二(4-(E)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-盐酸盐3.2g，所得产物不经纯化直接进行下一步反应。(黄色固体，收率90％)。
实施例46
2-((3R,4R)-3,4-二(4-(E)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸XVII的合成：将草酰氯单乙酯(0.403g,2.95mmol)和三乙胺(0.41g,4.02mmol)冰水浴条件下溶于无水二氯甲烷中，加入(3R,4R)-3,4-二(4-(E)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1)盐酸盐(1.5g,2.68mmol)，反应12小时后用水、饱和碳酸氢钠以及饱和的食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩后得到2-((3R,4R)-3,4-二(4-(E)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸乙酯，再将其溶于四氢呋喃中，加入2摩尔每升氢氧化锂溶液(2.7ml,5.40mmol)，室温反应5小时得到2-((3R,4R)-3,4-二(4-(E)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸1.26g(黄色固体，收率72％)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ1.25(t,6H,J＝7.0Hz),3.55(t,1H,J＝6.2Hz),3.63(d,1H,J＝13.7Hz),3.80(d,1H,J＝13.1Hz),3.85-3.90(m,1H),4.05-4.15(m,5H),5.20-5.23(m,2H),7.08(d,4H,J＝9.1Hz),7.30(d,2H,J＝16.1Hz),7.53(d,2H,J＝15.1Hz),7.75(d,4H,J＝8.6Hz)。
实施例47
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-羰基-2-(苯基氨基)乙酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I33的合成：将氯化亚砜(0.18g,1.52mmol)溶于无水二氯甲烷，冰水浴中加入2-((3R,4R)-3,4-二(4-(E)-2-(乙烯磺酸乙酯基)苯氧基)吡咯烷-1-基)-2-乙醛酸(0.60g,1.01mmol)，反应8小时后蒸干溶剂，溶于无水二氯甲烷，冰水浴条件下加入苯胺(0.12g,1.21mmol)和DIPEA(0.2g,1.5mmol)，反应8小时后得到二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-羰基-2-(苯基氨基)乙酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)0.40g(白色固体，收率59％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.36(t,6H,J＝7.0Hz),4.05(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.45(dd,1H,J＝3.9Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.3Hz),4.98(s,1H),5.08(d,1H,J＝3.0Hz),6.61(dd,2H,J＝4.5Hz,15.5Hz),6.90-6.94(m,4H),7.13(t,1H,J＝7.8Hz),7.32(t,2H,J＝7.6Hz),7.44-7.50(m,5H),7.53(d,1H,J＝4.0Hz),7.56(d,2H,J＝7.6Hz),9.38(s,1H)。
实施例48
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-羰基-2-((4-苯氧基苯基)氨基)乙酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I34的合成：参照实施例47，收率48％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.37(t,6H,J＝7.0Hz),4.05(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.46(dd,1H,J＝3.9Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.3Hz),4.98(s,1H),5.08(s,1H),6.61(dd,2H,J＝4.5Hz,15.5Hz),6.90-6.98(m,8H),7.07(t,1H,J＝7.6Hz),7.30(t,2H,J＝7.8Hz),7.45-7.55(m,8H),9.38(s,1H)。
实施例49
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-氟代苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I35的合成：参照实施例47，收率49％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.37(t,6H,J＝7.0Hz),4.05(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.45(dd,1H,J＝3.9Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.3Hz),4.98(s,1H),5.08(s,1H),6.61(dd,2H,J＝4.5Hz,15.5Hz),6.90-6.94(m,4H),7.01(t,2H,J＝8.2Hz),7.45-7.56(m,8H),9.38(s,1H)。
实施例50
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-甲氧基苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I36的合成：参照实施例47，收率54％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.35-1.39(m,6H),3.77(s,3H),4.05(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.45(dd,1H,J＝3.7Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.1Hz),4.98(s,1H),5.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.61(dd,2H,J＝4.8Hz,15.5Hz),6.85(d,2H,J＝8.8Hz),6.92(t,4H,J＝7.0Hz),7.45-7.54(m,8H),9.28(s,1H)。
实施例51
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-异丙基苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I37的合成：参照实施例47，收率44％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.20(d,6H,J＝6.8Hz),1.35-1.39(m,6H),2.84-2.89(m,1H),4.04(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.45(dd,1H,J＝3.7Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.3Hz),4.98(s,1H),5.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.61(dd,2H,J＝4.8Hz,15.5Hz),6.92(t,4H,J＝7.4Hz),7.17(d,2H,J＝8.8Hz),7.45-7.54(m,8H),9.33(s,1H)。
实施例52
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(4-氟代苯氧基)苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I38的合成：参照实施例47，收率36％1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.35-1.39(m,6H),4.04(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.45(dd,1H,J＝3.7Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.3Hz),4.98(s,1H),5.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.61(dd,2H,J＝4.8Hz,15.5Hz),6.90-6.99(m,10H),7.45-7.54(m,8H),9.37(s,1H)。
实施例53
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(4-氯代苯氧基)苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I39的合成：参照实施例47，收率38％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.35-1.39(m,6H),4.04(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.45(dd,1H,J＝3.7Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.3Hz),4.98(s,1H),5.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.61(dd,2H,J＝4.8Hz,15.5Hz),6.87-6.98(m,8H),7.05-7.30(m,2H),7.45-7.56(m,8H),9.37-9.38(m,1H)。
实施例54
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(4-溴代苯氧基)苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I40的合成：参照实施例47，收率39％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.35-1.39(m,6H),4.04(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.45(dd,1H,J＝3.7Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.3Hz),4.98(s,1H),5.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.61(dd,2H,J＝4.8Hz,15.5Hz),6.82-6.96(m,8H),7.45-7.54(m,10H),9.38(s,1H)。
实施例55
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(4-乙基苯氧基)苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I41的合成：参照实施例47，收率42％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.20(t,3H,J＝7.6Hz),1.35-1.39(m,6H),2.60(q,2H,J＝7.4Hz),4.05(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.45(dd,1H,J＝3.7Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.3Hz),4.98(s,1H),5.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.61(dd,2H,J＝4.8Hz,15.5Hz),6.87-6.96(m,8H),7.12(d,2H,J＝8.0Hz),7.45-7.53(m,8H),9.36(s,1H)。
实施例56
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(4-异丙基苯氧基)苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I42的合成：参照实施例47，收率45％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.22(d,6H,J＝7.2Hz),1.35-1.39(m,6H),2.85-2.89(m,1H),4.04(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.45(dd,1H,J＝3.7Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.3Hz),4.98(s,1H),5.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.61(dd,2H,J＝4.8Hz,15.5Hz),6.88-6.97(m,8H),7.15(d,2H,J＝8.4Hz),7.45-7.53(m,8H),9.36(s,1H)。
实施例57
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(4-叔丁基苯氧基)苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I43的合成：参照实施例47，收率43％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.29(s,9H),1.37(m,6H),4.05(s,2H),4.19(m,4H),4.45(dd,1H,J＝3.7Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.3Hz),4.98(s,1H),5.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.61(dd,2H,J＝4.8Hz,15.5Hz),6.89-6.98(m,8H),7.31(d,2H,J＝8.6Hz),7.45-7.53(m,8H),9.37(s,1H)。
实施例58
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-羰基-2-((4-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)乙酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I45的合成：参照实施例47，收率33％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.29(s,9H),1.35-1.39(m,6H),4.04(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.45(dd,1H,J＝3.7Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.3Hz),4.98(s,1H),5.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.61(dd,2H,J＝4.8Hz,15.5Hz),6.89-6.98(m,8H),7.31(d,2H,J＝8.6Hz),7.45-7.53(m,8H),9.37(s,1H)。
实施例59
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-羰基-2-((4-(2-(三氟甲基)苯氧基)苯基)氨基)乙酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I46的合成：参照实施例47，收率37％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.35-1.39(m,6H),4.04(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.45(dd,1H,J＝3.7Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.3Hz),4.99(s,1H),5.09(d,1H,J＝3.3Hz),6.61(dd,2H,J＝4.8Hz,15.5Hz),6.87-7.00(m,7H),7.14(t,1H,J＝7.6Hz),7.40-7.50(m,6H),7.52-7.65(m,4H),9.43(s,1H)。
实施例60
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(3-氟代苯氧基)苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I47的合成：参照实施例47，收率35％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.35-1.39(m,6H),4.04(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.45(dd,1H,J＝3.7Hz,14.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.3Hz),4.99(s,1H),5.09(d,1H,J＝3.3Hz),6.59-6.65(m,3H),6.71-6.78(m,2H),6.90-7.01(m,6H),7.20-7.26(m,1H),7.45-7.59(m,8H),9.42(s,1H)。
实施例61
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(2-氟代苯氧基)苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I48的合成：参照实施例47，收率32％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.35-1.39(m,6H),4.04(s,2H),4.18-4.23(m,4H),4.44(dd,1H,J＝3.7Hz,14.0Hz),4.62(d,1H,J＝14.3Hz),4.98(s,1H),5.08(d,1H,J＝3.3Hz),6.61(dd,2H,J＝4.8Hz,15.5Hz),6.69-7.16(m,10H),7.45-7.54(m,8H),9.41(s,1H)。
实施例62
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(萘-2-基氧)苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I50的合成：参照实施例47，收率31％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.37(m,6H),4.06(s,2H),4.20(q,4H,J＝7.1,1.9Hz),4.46(dd,1H,J＝14.3,4.0Hz),4.64(d,1H,J＝14.1Hz),4.99(s,1H),5.08(d,1H,J＝3.9Hz),6.61(dd,2H,J＝15.5,2.5Hz),6.88–6.97(m,4H),7.00–7.08(m,2H),7.18–7.28(m,2H),7.35–7.61(m,10H),7.66(d,1H,J＝8.0Hz),7.80(dd,2H,J＝8.5,4.3Hz),9.43(s,1H)。
实施例63
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-([1,1’-二苯基]-3-基氧)苯基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I51的合成：参照实施例47，收率35％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.38(m,6H),4.06(s,2H),4.20(qd,4H,J＝7.1,2.7Hz),4.46(dd,1H,J＝14.3,4.0Hz),4.64(d,1H,J＝14.2Hz),4.99(s,1H),5.06–5.10(m,1H),6.61(dd,2H,J＝15.5,4.0Hz),6.90–6.95(m,4H),7.04(d,2H,J＝8.7Hz),7.20(t,1H,J＝2.1Hz),7.24(d,1H,J＝1.1Hz),7.32–7.59(m,15H),9.37(s,1H)。
实施例64
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I52的合成：参照实施例47，收率33％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.35-1.39(m,6H),3.81(s,3H),4.09(s,2H),4.16-4.22(m,4H),4.46(dd,1H,J＝3.7Hz,14.0Hz),4.62(d,1H,J＝14.3Hz),4.99(s,1H),5.10(d,1H,J＝3.3Hz),6.61(d,2H,J＝15.2Hz),6.89-6.93(m,6H),7.06(s,1H),7.45-7.53(m,6H),6.61(d,2H,J＝8.6Hz),10.69(s,1H)。
实施例65
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I53的合成：参照实施例47，收率41％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.36(td,6H,J＝7.1,1.7Hz),3.82(s,3H),4.10(s,2H),4.19(qd,4H,J＝7.1,1.7Hz),4.46(dd,1H,J＝14.2,4.0Hz),4.99(s,1H),4.62(d,1H,J＝14.0Hz),5.10(d,1H,J＝3.9Hz),6.61(d,2H,J＝15.5Hz),6.88(ddd,5H,J＝26.6,8.5,3.1Hz),7.19(s,1H),7.23–7.31(m,1H),7.34–7.54(m,8H),10.72(s,1H)。
实施例66
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I54的合成：参照实施例47，收率34％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.37(td,6H,J＝7.1,1.7Hz),3.92(s,3H),4.09(d,2H,J＝3.4Hz),4.19(qd,4H,J＝7.1,1.6Hz),4.47(dd,1H,J＝14.1,4.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.0Hz),4.99(s,1H),5.10(d,1H,J＝3.9Hz),6.59(d,1H,J＝1.3Hz),6.63(d,1H,J＝1.3Hz),7.04–6.90(m,6H),7.28(s,1H),7.49–7.44(m,H),7.53(s,1H),7.67(s,1H),8.08(d,1H,J＝7.8Hz),10.65(s,1H)。
实施例67
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I55的合成：参照实施例47，收率38％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.38(tt,6H,J＝7.2,1.8Hz),4.10(s,2H),4.20(dtd,4H,J＝7.1,5.4,1.8Hz),4.51–4.44(m,1H),4.64(d,1H,J＝14.1Hz),5.01(s,1H),5.13–5.09(m,1H),6.59(d,1H,J＝1.7Hz),6.63(d,1H,J＝1.6Hz),6.93(d,4H,J＝8.2Hz),7.08(td,2H,J＝8.6,1.5Hz),7.14(d,1H,J＝1.5Hz),7.51–7.46(m,5H),7.54(s,1H),7.82–7.76(m,2H),10.65(s,1H)。
实施例68
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(3-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I56的合成：参照实施例47，收率42％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.37(td,6H,J＝7.1,1.8Hz),4.25–4.07(m,7H),4.47(dd,1H,J＝14.3,4.0Hz),4.63(d,1H,J＝14.0Hz),5.00(s,1H),5.11(d,1H,J＝3.8Hz),6.61(dd,2H,J＝15.5,1.5Hz),7.04–6.90(m,5H),7.22(s,1H),7.34(td,1H,J＝8.0,6.0Hz),7.55–7.43(m,7H),7.58(d,1H,J＝7.8Hz),10.69(s,1H)。
实施例69
二2,2’-((((3R,4R)-1-(2-((4-(2-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-草酰基)吡咯烷-3,4-二基)二(氧))二(4,1-亚苯基))(1E,1’E)-二(乙烯-1-磺酸乙酯)I57的合成：参照实施例47，收率39％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ1.37(td,6H,J＝7.3,1.8Hz),4.08–4.14(m,2H),4.20(ddd,4H,J＝9.2,7.1,5.9Hz),4.48(dd,1H,J＝14.1,4.0Hz),4.64(d,1H,J＝14.0Hz),5.00(s,1H),5.11(d,1H,J＝3.9Hz),6.57–6.65(m,2H),6.93(d,4H,J＝8.4Hz),7.08–7.25(m,3H),7.42–7.56(m,7H),8.06(td,1H,J＝7.9,1.8Hz),10.67(s,1H)。
实施例70 PTP1B抑制活性测试
采用分子生物学方法，构建基因重组的hGST-PTP1B-BL21E.Coli人类PTP1B工程菌(该工程菌已在《PTP1B抑制剂及合成和在制备治疗2型糖尿病药物中应用》公开，公开号：CN102018688 A，公开日2011.4.20)，以GST亲和层析柱纯化hGST-PTP1B酶质，利用含有磷酸的多肽pNPP被PTP1B酶解掉一个磷酸后的产物pNP在波长405nm处有吸收峰的原理，以PTP1B作用后生成pNP的量表示PTP1B酶活性变化以及化合物对酶活性的抑制情况，计算化合物对PTP1B酶抑制率。
测试所用的PTP1B酶为重组表达并纯化获得。PTP1B的活性测定体系：在测试溶剂(10mM Tris,25mM NaCl,1mM EDTA，pH＝7.5)中加入7.5μg/mLPTP1B,6mM pNPP及溶解或稀释于DMSO中待测化合物，每个测试浓度均设置3复孔。采用化合物浓度的对数值对抑制率作回归方程，计算IC50。化合物对PTP1B抑制活性结果见表1。
表1双2-取代乙烯磺酸酯类化合物的PTP1B抑制活性测试结果
表1中所使用阳性对照样品是正矾酸钠。表1中试验结果说明，所测化合物大部分表现出较好的PTP1B抑制活性，其中化合物I24，I25，I52对PTP1B蛋白的抑制活性较好，IC50值分别为0.14μM，0.79μM，0.54μM。
综上所述，本发明的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其衍生物，具有抑制PTP1B酶活性的功能，可用于制备抑制PTP1B酶活性的药物，尤其是能够用于制备治疗或预防以PTP1B为靶点的糖尿病或肥胖症。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (13)
1.一种双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有如下式A所示的结构：
上述式A中，R1为选自下组的二价连接基团：
其中，n为2；R2为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，R3为选自下组的基团：
其中，R2为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基，R4为取代或未取代的C6-C10芳香基或C1-C8烷基。
2.如权利要求1中所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有选自下组的结构式：
其中，n为2，R2为取代或未取代的芳香胺基或脂肪胺基。
3.如权利要求1中所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式(XXI)所示的结构式：
其中R5为一个或多个选自下组的基团：C1-C5烷基、硝基、羧基、氟、氯、溴、羟基、或氨基。
4.如权利要求1中所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有选自下组的结构式：
5.如权利要求1中所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物抑制PTP1B酶活性的IC50≤20μM。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括(a)如权利要求1中所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及(b)药学上可接受的载体。
7.一种体外非治疗性抑制PTP1B酶活性的方法，其特征在于，所述方法包括：对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐，和/或权利要求6所述的药物组合物。
8.一种式XVIII-1所示化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在有机溶剂存在下，式XVI-1化合物与草酰氯单乙酯反应，所得产物在碱性条件下经处理，从而得到式XVII-1化合物；
(2)在有机溶剂存在下，式XVII-1化合物与取代芳香胺或者烷基胺反应，从而得到式XVIII-1化合物；
其中，R4’为取代或未取代的C6-C10芳香基或C1-C8烷基。
9.如权利要求8中所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤：
在有机溶剂存在下，式XV-1化合物与1-氯乙基氯甲酸酯反应，从而得到式XVI-1化合物，
10.一种如权利要求1-5中任一项所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备PTP1B酶活性抑制剂。
11.一种如权利要求1-5中任一项所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防糖尿病的药物组合物。
12.一种如权利要求1-5中任一项所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗或预防肥胖的药物组合物。
13.一种如权利要求1-5中任一项所述的双2-取代乙烯磺酸酯类化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于体外非治疗性抑制PTP1B酶活性。
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