JPH03123770A - アゼチジノン誘導体及びその製法 - Google Patents
アゼチジノン誘導体及びその製法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は成る種の2−アゼチジノン誘導体の新規な製造
法に関し、さらに詳しくは、下記式式中、R1は水酸基
の保護基を表わし、Zは水素原子又はアミノ基の保護基
を表わし、式中、R1及び2は前記定義のとおりであり
、Y2はOR”又はSR’を表わし、ここでR3は水素
原子、カルボキシル基の保護基又CHt COY ”
ヲ表わし、ここでXはハロゲン原子を表わし、Yはハ
ロゲン原子又はOR’を表わし、R2は水素原子又はカ
ルボキシル基の保護基を表わし、Y2はOR3又はSR
4を表わし、ここでR3は水素原子、カルボキシル基の
保護基又はエステル残基を表わし、R4はエステル残基
を表わす、 で示される2−アゼチジノン誘導体の製造方法に関する
。
法に関し、さらに詳しくは、下記式式中、R1は水酸基
の保護基を表わし、Zは水素原子又はアミノ基の保護基
を表わし、式中、R1及び2は前記定義のとおりであり
、Y2はOR”又はSR’を表わし、ここでR3は水素
原子、カルボキシル基の保護基又CHt COY ”
ヲ表わし、ここでXはハロゲン原子を表わし、Yはハ
ロゲン原子又はOR’を表わし、R2は水素原子又はカ
ルボキシル基の保護基を表わし、Y2はOR3又はSR
4を表わし、ここでR3は水素原子、カルボキシル基の
保護基又はエステル残基を表わし、R4はエステル残基
を表わす、 で示される2−アゼチジノン誘導体の製造方法に関する
。
上記式(A)で示される化合物はイミペネムやR5−5
33などの抗菌活性に優れたカルバペネム系抗生物質の
合成中間体として有用である。
33などの抗菌活性に優れたカルバペネム系抗生物質の
合成中間体として有用である。
従来、上記式(A)で示される化合物の製造方法はいく
つか提案されているが(例えば、特開昭56−1500
58号公報、特開昭60−185778号公報等参照)
、従来の製造法は工程数が長い高価な反応剤を必要とし
反応操作が煩雑であるなどの欠点があり、いずれも工業
的に充分に満足できるものではなかった。
つか提案されているが(例えば、特開昭56−1500
58号公報、特開昭60−185778号公報等参照)
、従来の製造法は工程数が長い高価な反応剤を必要とし
反応操作が煩雑であるなどの欠点があり、いずれも工業
的に充分に満足できるものではなかった。
本発明は上記式(A)で示される化合物の新規且つ有効
な製造法を提供するものであり、その方法を反応式で示
せば次のとおりである。
な製造法を提供するものであり、その方法を反応式で示
せば次のとおりである。
上記反応式lにおいて、R1は水酸基の保護基を表わし
、Zは水素原子又はアミノ基の保護基を表わし R11
はカルボキシル基の保護基を表わし、Xはハロゲン原子
を表わし、Ylはハロゲン原子又はOR”を表わし、こ
こでR2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を表わ
し、Y!lはOR11又はSR’を表わし、ここでR3
1及びR4は各々エステル残基を表わし、yiはOR3
又はSR’を表わし、ここで、R”は水素原子、カルボ
キシル基の保護基又はエステル残基を表わす。
、Zは水素原子又はアミノ基の保護基を表わし R11
はカルボキシル基の保護基を表わし、Xはハロゲン原子
を表わし、Ylはハロゲン原子又はOR”を表わし、こ
こでR2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を表わ
し、Y!lはOR11又はSR’を表わし、ここでR3
1及びR4は各々エステル残基を表わし、yiはOR3
又はSR’を表わし、ここで、R”は水素原子、カルボ
キシル基の保護基又はエステル残基を表わす。
本明細書において、「水酸基の保護基」は加水分解又は
水素添加分解によって離脱しうる通常の水酸基の保護基
であることができ、例えば、以下のものを例示すること
ができる。
水素添加分解によって離脱しうる通常の水酸基の保護基
であることができ、例えば、以下のものを例示すること
ができる。
(1)低級アルカノイル基:例えばアセチル、プロピオ
ニル、ブチリルなど。
ニル、ブチリルなど。
(2)ハロ低級アルキル基;例えば、クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチ
ル、ジクロロアセチルなど。
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモアセチ
ル、ジクロロアセチルなど。
(3)アリル基;例えばアリル、2−メチルアリルなど
。
。
(4)置換もしくは未置換のベンジル基;例えハヘンジ
ル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−
メチルベンジル、p−クロロベンジル、o、p−ジニト
ロベンジルなど。
ル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−
メチルベンジル、p−クロロベンジル、o、p−ジニト
ロベンジルなど。
(5)置換もしくは未置換のベンジルオキシカルボニル
基:例えばベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカル
ボニルなど。
基:例えばベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、p−クロロベンジルオキシカル
ボニルなど。
また、「アミノ基の保護基」はペプチド化学の分野にお
いてよく知られている任意のアミノ基の保護基であるこ
とができ、その代表的なものとしては次のものを例示す
ることができる。
いてよく知られている任意のアミノ基の保護基であるこ
とができ、その代表的なものとしては次のものを例示す
ることができる。
(1) 置換もしくは未置換フェニル基:例えば、4
−メトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニルなど
。
−メトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニルなど
。
置換もしくは未置換アラルキル基;例えば、ベンジル、
p−ニトロベンジル、ジアニシルメチル、2.4−ジメ
トキシベンジルなど。
p−ニトロベンジル、ジアニシルメチル、2.4−ジメ
トキシベンジルなど。
さらに「カルボキシル基の保護基」は加水分解、水素添
加分解等により離脱しうる通常の任意のカルボキシル基
の保護基であることができ、例えば、次のものを代表例
として挙げることができる。
加分解等により離脱しうる通常の任意のカルボキシル基
の保護基であることができ、例えば、次のものを代表例
として挙げることができる。
(1)低級アルキル基;例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、tert−ブチルなど。
ピル、ブチル、tert−ブチルなど。
置換もしくは未置換ベンジル;ベンジル、p−メトキシ
ベンジル、p−ニトロベンジル、p−クロロベンジル、
p−メチルベンジル%01p−ジニトロベンジルなど。
ベンジル、p−ニトロベンジル、p−クロロベンジル、
p−メチルベンジル%01p−ジニトロベンジルなど。
一方、「ハロゲン原子」にはフッ素、塩素、臭素及びヨ
ウ素原子の4種が包含され、また、「エステル残基」と
しては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
tert−ブチルなどのアルキル基;ヘンシル、p−メ
トキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−クロロベン
ジル、p−メチルベンジル、0.p−ジニトロベンジル
などの置換もしくは未置換のベンジル基;フェニル基等
を挙げることができる。
ウ素原子の4種が包含され、また、「エステル残基」と
しては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
tert−ブチルなどのアルキル基;ヘンシル、p−メ
トキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−クロロベン
ジル、p−メチルベンジル、0.p−ジニトロベンジル
などの置換もしくは未置換のベンジル基;フェニル基等
を挙げることができる。
なお、本明細書において、「低級」なる語はこの語で修
飾された原子団又は化合物の炭素数が6個以下、好まし
くは4個以下であることを意味するものである。
飾された原子団又は化合物の炭素数が6個以下、好まし
くは4個以下であることを意味するものである。
以下、前記反応式lの各工程について順を追ってさらに
詳細に説明する。
詳細に説明する。
[第1工程]
本工程は、特開昭63−156788号公報により既知
の式(V)の化合物を加水分解して式(I)の化合物に
導く工程である。
の式(V)の化合物を加水分解して式(I)の化合物に
導く工程である。
式(V)の化合物の加水分解は、酸、例えば酢酸、トリ
フルオロ酢酸などの有機酸;塩酸、硫酸、スルホン酸な
どの無機酸等を用い、水性媒体中で通常の条件下に行う
ことができる。
フルオロ酢酸などの有機酸;塩酸、硫酸、スルホン酸な
どの無機酸等を用い、水性媒体中で通常の条件下に行う
ことができる。
これにより、式(V)の化合物の4−位側鎖におけるジ
オールの保護基が離脱し、式(I)の化合物が得られる
。
オールの保護基が離脱し、式(I)の化合物が得られる
。
[第2工程]
第1工程で得られる式(1)の化合物は次いで酸化する
ことにより、式(II−1)の化合物とする。
ことにより、式(II−1)の化合物とする。
この酸化は、触媒の存在下に酸素含有ガスを用いて行な
う。用いうる酸素台をガスとしては、酸素ガスや空気又
は酸素ガスと不活性ガスとの混合物などが挙げられる。
う。用いうる酸素台をガスとしては、酸素ガスや空気又
は酸素ガスと不活性ガスとの混合物などが挙げられる。
また、触媒としては、例えば、白金活性炭素、白金黒等
を用いることができる。
を用いることができる。
酸化は通常、式(I)の化合物を水、緩衝液(例えば、
リン酸緩衝液)、アルコール類等の溶媒中に溶解ないし
分散させておき、約20〜約100°C1好ましくは約
70〜約90°Cの温度において酸素含有ガスを通気す
ることにより行なうことができる。その際の反応液のp
Hは約7.0〜約9゜0の範囲内の弱アルカリ性側に保
持しておくことが好ましく、そのために、例えば、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムな
どの塩基性物質をpHm整のために添加することもでき
る。
リン酸緩衝液)、アルコール類等の溶媒中に溶解ないし
分散させておき、約20〜約100°C1好ましくは約
70〜約90°Cの温度において酸素含有ガスを通気す
ることにより行なうことができる。その際の反応液のp
Hは約7.0〜約9゜0の範囲内の弱アルカリ性側に保
持しておくことが好ましく、そのために、例えば、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムな
どの塩基性物質をpHm整のために添加することもでき
る。
上記酸化反応は通常常圧下に行なうことができるが、場
合によっては加圧下又は減圧下に行なうこともできる。
合によっては加圧下又は減圧下に行なうこともできる。
かくして得られる式(f[−1)の化合物は、必要に応
じて、4−位側鎖のカルボキシル基を保護してもよい。
じて、4−位側鎖のカルボキシル基を保護してもよい。
このカルボキシル基の保護は、その保護基の種類に応じ
それぞれの保護基に適したそれ自体既知の通常の方法で
行なうことができ、例えば、ジアゾメタン、ジアゾフェ
ニメタン等と反応させる方法;無水のジメチルホルムア
ミド中でトリエチルアミン存在下にヨウ化アルキル又は
ベンジルブロマイド等と反応させる方法;アルコールの
存在下に脱水縮合剤例えばジシクロへキシルカルボジイ
ミドを作用させる方法等Iこより、式(H−2)の化合
物が得られる。
それぞれの保護基に適したそれ自体既知の通常の方法で
行なうことができ、例えば、ジアゾメタン、ジアゾフェ
ニメタン等と反応させる方法;無水のジメチルホルムア
ミド中でトリエチルアミン存在下にヨウ化アルキル又は
ベンジルブロマイド等と反応させる方法;アルコールの
存在下に脱水縮合剤例えばジシクロへキシルカルボジイ
ミドを作用させる方法等Iこより、式(H−2)の化合
物が得られる。
[第3工程]
本工程は、上記第2工程で得られる式(If−1)又は
(n −2)の化合物、すなわち下記式式中、R’、R
’及び2は前記定義のとおりである、 で示される化合物をハロゲン化して式(nI)の化合物
に導く工程である。
(n −2)の化合物、すなわち下記式式中、R’、R
’及び2は前記定義のとおりである、 で示される化合物をハロゲン化して式(nI)の化合物
に導く工程である。
ハロゲン化は、式(III)の化合物をハロゲン化剤と
反応させることにより行なうことができる。
反応させることにより行なうことができる。
ハロゲン化剤としては、アルコール性水酸基をハロゲン
原子と置換しうるものが使用でき、例えば、塩化チオニ
ル、臭化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、オギ
ザリルクロリド等が挙げられる。
原子と置換しうるものが使用でき、例えば、塩化チオニ
ル、臭化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、オギ
ザリルクロリド等が挙げられる。
該ハロゲン化は、通常、適当な溶媒中、例えば、トルエ
ン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類;ジクロルメタン
、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素
類;酢酸エチルなどのエステル類等の中で、約−30°
Cないし溶媒の還流温度、好ましくは約20〜約70℃
の範囲内の温度で行なうことができる。
ン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類;ジクロルメタン
、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素
類;酢酸エチルなどのエステル類等の中で、約−30°
Cないし溶媒の還流温度、好ましくは約20〜約70℃
の範囲内の温度で行なうことができる。
ハロゲン化剤の使用量は厳密に制限されるものではない
が、式(It)の化合物1モルに対してハロゲン化剤は
一般に1−10当量、好ましくは2〜5当量の範囲内で
用いるのが好都合である。
が、式(It)の化合物1モルに対してハロゲン化剤は
一般に1−10当量、好ましくは2〜5当量の範囲内で
用いるのが好都合である。
かくしてアゼチジノン環の4−位に隣接する炭素原子上
に導入されるハロゲン原子は、用いるハロゲン化剤の種
類に応じて、S−又はR−立体配置のいずれか又は両者
の混合物となる。
に導入されるハロゲン原子は、用いるハロゲン化剤の種
類に応じて、S−又はR−立体配置のいずれか又は両者
の混合物となる。
以上述べた如くして得られる式(III)の化合物にお
いて、Ylがハロゲン原子を表わす場合には、該化合物
を必要に応じて下記式 %式%() 式中、Y”は前記定義のとおりである、で示されるアル
コール又はチオールと反応させることによりエステル化
して、式(■)の化合物に変えることもできる。
いて、Ylがハロゲン原子を表わす場合には、該化合物
を必要に応じて下記式 %式%() 式中、Y”は前記定義のとおりである、で示されるアル
コール又はチオールと反応させることによりエステル化
して、式(■)の化合物に変えることもできる。
このエステル化は通常の方法で行なうとができ、例えば
適当な溶媒中、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素類;クロロホルム、ジクロルメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類;酢酸エチルなどのエステル類;ジ
エチルエーテル、テトラヒドロ7ラン(THF)などの
エーテル類ニジメチルホルムアミド(DMF) 、ピリ
ジン等の中で、約−30℃ないし溶媒の還流温度、好ま
しくは約O〜約30℃の温度において行なうことができ
る。
適当な溶媒中、例えば、ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素類;クロロホルム、ジクロルメタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類;酢酸エチルなどのエステル類;ジ
エチルエーテル、テトラヒドロ7ラン(THF)などの
エーテル類ニジメチルホルムアミド(DMF) 、ピリ
ジン等の中で、約−30℃ないし溶媒の還流温度、好ま
しくは約O〜約30℃の温度において行なうことができ
る。
上記式(■)のアルコール又はチオールの使用量は特に
制限されないが、通常、式(III)の化合物(Y’−
ハロゲン原子)1モルに対して該アルコール又はチオー
ルを1−100モル、好ましくは1〜10モルの範囲内
で用いることができる。
制限されないが、通常、式(III)の化合物(Y’−
ハロゲン原子)1モルに対して該アルコール又はチオー
ルを1−100モル、好ましくは1〜10モルの範囲内
で用いることができる。
[第4工程]
本工程は、第3工程で得られる式1)又は(VT)の化
合物、すなわち下記式 %式% 式中、Y3はYl又はY2′を表わし、R’、Z。
合物、すなわち下記式 %式% 式中、Y3はYl又はY2′を表わし、R’、Z。
X、Y’及びY”は前記定義のと、おりである、で示さ
れる化合物を脱ハロゲン化反応に付し、式(IV)の化
合物に変える工程である。
れる化合物を脱ハロゲン化反応に付し、式(IV)の化
合物に変える工程である。
脱ハロゲン化は、式(■)の化合物を接触還元又は金属
と酸との還元としてZn−酢酸系を用いて還元的にハロ
ゲン原子を離脱せしめることができる。上記還元的脱ハ
ロゲン化に通常用いられる溶媒としては例えば、酢酸又
は水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジクロル
メタン、DMF等の溶媒を単独で又はそれらの溶媒と酢
酸との混合溶媒が挙げられる。
と酸との還元としてZn−酢酸系を用いて還元的にハロ
ゲン原子を離脱せしめることができる。上記還元的脱ハ
ロゲン化に通常用いられる溶媒としては例えば、酢酸又
は水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジクロル
メタン、DMF等の溶媒を単独で又はそれらの溶媒と酢
酸との混合溶媒が挙げられる。
特にY3がハロゲン原子を表わす場合の式(■)の化合
物の還元的脱ハロゲン化を水又はR”OHもしくはR’
SHで示されるアルコールもしくはチオールのような溶
媒中で実施すると、Y2がハロゲン原子を表わす場合の
式(It/)の化合物が得られずに%Y’が水酸基、O
R3′又はOR’を表わす場合の式(IV)の化合物が
生成する。
物の還元的脱ハロゲン化を水又はR”OHもしくはR’
SHで示されるアルコールもしくはチオールのような溶
媒中で実施すると、Y2がハロゲン原子を表わす場合の
式(It/)の化合物が得られずに%Y’が水酸基、O
R3′又はOR’を表わす場合の式(IV)の化合物が
生成する。
また、Y3がハロゲン原子を表わす場合の式(■)の化
合物を溶媒なしで還元的脱ハロゲン化する場合、中間的
に混合酸無水物が生成するので、これを水洗すると容易
に加水分解されて、Y!が水酸基を表わす場合の式(I
V)の化合物が得られる。
合物を溶媒なしで還元的脱ハロゲン化する場合、中間的
に混合酸無水物が生成するので、これを水洗すると容易
に加水分解されて、Y!が水酸基を表わす場合の式(I
V)の化合物が得られる。
式(■)の化合物の還元的脱ハロゲン化は、酢酸中に分
散させたZn末を用い、通常的−30〜50℃、好まし
くは0〜25℃の範囲内の温度で行なうことができる。
散させたZn末を用い、通常的−30〜50℃、好まし
くは0〜25℃の範囲内の温度で行なうことができる。
その際のZn末の使用量はハロゲン化物に対しl−10
0当量、好ましくは5〜80当量の範囲とすることがで
きる。
0当量、好ましくは5〜80当量の範囲とすることがで
きる。
以上の如くして得られる式(IV)の化合物はそれ自体
既知の方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィー、抽
出、濾過等を適宜組合わせることにより、反応混合物か
ら分離し及び/又は精製することができる。
既知の方法、例えば、結晶化、クロマトグラフィー、抽
出、濾過等を適宜組合わせることにより、反応混合物か
ら分離し及び/又は精製することができる。
本発明の方法により製造される式(IV)の化合物は、
例えばカルバペネム系抗生物質の合成中間体として有用
である。例えば、ytが水酸基である式(■)の化合物
は、アルカリ性加水分解又は水素添加分解により水酸基
の保護基(R’)を離脱せしめた後、D、G、MEL
I LLOll、5HINKAI、etal T、L
、、2土、2783等の文献に記載の方法により下記式 で示されるカルバペネムに誘導することができる。
例えばカルバペネム系抗生物質の合成中間体として有用
である。例えば、ytが水酸基である式(■)の化合物
は、アルカリ性加水分解又は水素添加分解により水酸基
の保護基(R’)を離脱せしめた後、D、G、MEL
I LLOll、5HINKAI、etal T、L
、、2土、2783等の文献に記載の方法により下記式 で示されるカルバペネムに誘導することができる。
また、Y2がS−フェニル基を表わす場合の式(IV)
の化合物は、特開昭59−51286号公報等の文献に
記載の方法により下記式 で示されるR5−533に誘導することができる。
の化合物は、特開昭59−51286号公報等の文献に
記載の方法により下記式 で示されるR5−533に誘導することができる。
前述した本発明の方法において、第3工程で得られる前
記式(■)の化合物、殊に下記式式中、R1+は低級ア
ルカノイル基(例えば、アセチル基、プロピオニル基、
クロロアセチル基、ブロモアセチル基など)、ハロ低級
アルカノイル基(例えば、クロロアセチル基、トリクロ
ロアセチル基、ブロモアセチル基など)、アリル基、置
換もしくは未置換のベンジル基(例えば、ベンジル基、
p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基なト)
又は置換もしくは未置換のベンジルオキシカルボニル基
(例えば、ベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基など)を表わし、x+は塩素
又は臭素原子を表わし y!1は塩素もしくは臭素原子
、OR3″又は−S−低級アルキルもしくは−S−フェ
ニル基を表わし、ここでR”は水素原子、低級アルキル
基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基など)又は置換もしくは未置換のベンジル基(例えば
、ベンジル基、p−ニトロベンジル基、p−メチルベン
ジル基、p−クロロベンジル基など)を表わし、z+は
水素原子、置換もしくは未置換のフェニル基(例えば、
p−メトキシフェニル基、o+p−ジメトキシフェニル
基など)又は置換もしくは未置換のアラルキル基(例え
ば、ベンジル基、p−ニトロベンジル基、シアニシルメ
チル基など)を表わす、 で示される化合物は、従来の文献に未載の新規な化合物
であり、その代表例を示せば次のとおりである。
記式(■)の化合物、殊に下記式式中、R1+は低級ア
ルカノイル基(例えば、アセチル基、プロピオニル基、
クロロアセチル基、ブロモアセチル基など)、ハロ低級
アルカノイル基(例えば、クロロアセチル基、トリクロ
ロアセチル基、ブロモアセチル基など)、アリル基、置
換もしくは未置換のベンジル基(例えば、ベンジル基、
p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基なト)
又は置換もしくは未置換のベンジルオキシカルボニル基
(例えば、ベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル基など)を表わし、x+は塩素
又は臭素原子を表わし y!1は塩素もしくは臭素原子
、OR3″又は−S−低級アルキルもしくは−S−フェ
ニル基を表わし、ここでR”は水素原子、低級アルキル
基(例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基など)又は置換もしくは未置換のベンジル基(例えば
、ベンジル基、p−ニトロベンジル基、p−メチルベン
ジル基、p−クロロベンジル基など)を表わし、z+は
水素原子、置換もしくは未置換のフェニル基(例えば、
p−メトキシフェニル基、o+p−ジメトキシフェニル
基など)又は置換もしくは未置換のアラルキル基(例え
ば、ベンジル基、p−ニトロベンジル基、シアニシルメ
チル基など)を表わす、 で示される化合物は、従来の文献に未載の新規な化合物
であり、その代表例を示せば次のとおりである。
次に実施例により本発明の方法をさらに具体的に説明す
る。
る。
実施例1
α■。
化合物1 100mg (0,3085mmol)をピ
リジンQ、5m+2に溶かし水冷下に無水酢酸43.7
μQ (0,4627mmoff)を滴下して室温にて
一晩撹拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。有機層をO,lN塩酸で2回、飽和食塩水で2回洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。
リジンQ、5m+2に溶かし水冷下に無水酢酸43.7
μQ (0,4627mmoff)を滴下して室温にて
一晩撹拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。有機層をO,lN塩酸で2回、飽和食塩水で2回洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。
減圧下に濃縮乾固した後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(Merck Art 7734、■トルエ
ン、■トルエン/i[エチル−10:l、■7:1、■
5:11■3:11■2:1)にて精製し、表題化合物
を107.9mg(収率96%)得tこ 。
フィー(Merck Art 7734、■トルエ
ン、■トルエン/i[エチル−10:l、■7:1、■
5:11■3:11■2:1)にて精製し、表題化合物
を107.9mg(収率96%)得tこ 。
白色針状結晶
融点 117〜119.5℃
I R(CHCI2s); l 730cm−’(β−
ラクタムC−0) 1725 cm−’(エステルC−0)1510cm−
’(p−メトキシフェ ニル) NMR(CDC4s)# (P PM):1.33(3
H1s、CHs) 1.40(3H% s、C1,) 1.44(3■、d、 J−6,OHz、 CH3)
1 2−05(3H,s、CCH3) 3.31(3H,dd、 J= 1.51.7.5H
z、 CM−3)3.81(3H,s、OCH,) 3.67〜3.87(1)1.m、CB−6)4−01
〜4.20C2H,rn、Cl−6、CH−4)4.4
9(II、dtS J=3.9.7.5Hz、CH−5
)5.12〜5.42(18,m、Cl−7)実施例2 化合物4 52.8mg (0,1442mmol)を
酢酸−水(4:1)1mffに溶解し40’Cで22時
間撹拌した。反応液にトルエンを加え減圧下に濃縮乾固
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(M
erck Art 7734、■トルエン、■トル
エン/酢酸エチルー5:11■3:11■2:11■I
:2、■l:3)にて精製し、オイル状の表題化合物を
43.4mg(収率98%)得た。
ラクタムC−0) 1725 cm−’(エステルC−0)1510cm−
’(p−メトキシフェ ニル) NMR(CDC4s)# (P PM):1.33(3
H1s、CHs) 1.40(3H% s、C1,) 1.44(3■、d、 J−6,OHz、 CH3)
1 2−05(3H,s、CCH3) 3.31(3H,dd、 J= 1.51.7.5H
z、 CM−3)3.81(3H,s、OCH,) 3.67〜3.87(1)1.m、CB−6)4−01
〜4.20C2H,rn、Cl−6、CH−4)4.4
9(II、dtS J=3.9.7.5Hz、CH−5
)5.12〜5.42(18,m、Cl−7)実施例2 化合物4 52.8mg (0,1442mmol)を
酢酸−水(4:1)1mffに溶解し40’Cで22時
間撹拌した。反応液にトルエンを加え減圧下に濃縮乾固
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(M
erck Art 7734、■トルエン、■トル
エン/酢酸エチルー5:11■3:11■2:11■I
:2、■l:3)にて精製し、オイル状の表題化合物を
43.4mg(収率98%)得た。
I R(CHCQs); 1740cm−’(β−ラク
タムC−0) 1510cm−’(p −メ) キシ7xニル) N M R(CD CQs)δ(P P M) :1.
40(3H1d、 J=6.0Hz、 CHs)1 2.02(3H,s、 CCH3) 2.76(18,bt、 J6Hz、 0H−5)3
.10(LH,bd、 J−4,5Hz、 0H−6
)3.48(18%dd、 J=1.5Hz、 7.
5Hz、 CH−3)3.80(381s、0CHs) 3.53〜3−73C2H,mS CHt−6)4.0
5(IH,t、J−1,5Hz、CH4−13〜4.3
3(IH,m、CH−7)5.27(IH,m、 (
j(−5)4) 実施例3 化合物1 2.0g(6,223mmol)を無水りへ
一^ MF40m12に溶解し、氷冷下にNaH280mg
(7、Q Q mmoff)を加え5分間撹拌後ベンジ
ルブロマイド1.12m2(9,71mQ)を滴下した
。室温で一晩撹拌後、酢酸エチル200m12を加え、
15%食塩水100 mQ、飽和食塩水5QmQで洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで脱水し減圧下に濃縮乾固した
。
タムC−0) 1510cm−’(p −メ) キシ7xニル) N M R(CD CQs)δ(P P M) :1.
40(3H1d、 J=6.0Hz、 CHs)1 2.02(3H,s、 CCH3) 2.76(18,bt、 J6Hz、 0H−5)3
.10(LH,bd、 J−4,5Hz、 0H−6
)3.48(18%dd、 J=1.5Hz、 7.
5Hz、 CH−3)3.80(381s、0CHs) 3.53〜3−73C2H,mS CHt−6)4.0
5(IH,t、J−1,5Hz、CH4−13〜4.3
3(IH,m、CH−7)5.27(IH,m、 (
j(−5)4) 実施例3 化合物1 2.0g(6,223mmol)を無水りへ
一^ MF40m12に溶解し、氷冷下にNaH280mg
(7、Q Q mmoff)を加え5分間撹拌後ベンジ
ルブロマイド1.12m2(9,71mQ)を滴下した
。室温で一晩撹拌後、酢酸エチル200m12を加え、
15%食塩水100 mQ、飽和食塩水5QmQで洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで脱水し減圧下に濃縮乾固した
。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merc
k Art 7734、■トルエン、■トルエン/
酢酸エチルー1o:l)にて精製し、表題の化合物が2
.46g(収率96.1%)得られた。
k Art 7734、■トルエン、■トルエン/
酢酸エチルー1o:l)にて精製し、表題の化合物が2
.46g(収率96.1%)得られた。
白色結晶
融点:109〜lll’0
IR(CHCα=); l 735cm−’(β−ラク
タムC−0) 1510cm−’(p−/ トキシ7工二ル) N M R(CD CQs)δ(PPM):l・31(
3H・・・戻×CH・) 1.39(3H%51H3CX%) 1.40(3H,d、J=6.0Hz、CHx)3.2
2(IH,da、J−2,2,7,2Hz% CH−3
)3.80(3H,s、OCR,) 3.8〜4.2(4H,m、 CH−4、Cl−7、c
ut−6)4.4〜4.7(3)1%m、0隻、CH−
5)実施例4 ルー2−アゼチジノン4の合成 化合物22−4g(5−832mmol)を酢酸−水(
4: 1) 130m1に溶解し、40°Cで14時間
撹拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し残渣をシルカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(MerckArt773
4 ■トルエン、■トルエン:酢酸エチルー3 :
1.■トルエン:酢酸エチル罵l:1)にて精製し、表
題化合物が2.1g(収率96゜9%)得られた。
タムC−0) 1510cm−’(p−/ トキシ7工二ル) N M R(CD CQs)δ(PPM):l・31(
3H・・・戻×CH・) 1.39(3H%51H3CX%) 1.40(3H,d、J=6.0Hz、CHx)3.2
2(IH,da、J−2,2,7,2Hz% CH−3
)3.80(3H,s、OCR,) 3.8〜4.2(4H,m、 CH−4、Cl−7、c
ut−6)4.4〜4.7(3)1%m、0隻、CH−
5)実施例4 ルー2−アゼチジノン4の合成 化合物22−4g(5−832mmol)を酢酸−水(
4: 1) 130m1に溶解し、40°Cで14時間
撹拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し残渣をシルカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(MerckArt773
4 ■トルエン、■トルエン:酢酸エチルー3 :
1.■トルエン:酢酸エチル罵l:1)にて精製し、表
題化合物が2.1g(収率96゜9%)得られた。
I R(CHC(is); l 730cm−’(β−
ラクタムC−0) 1510 cm−’(p−メトキシフェニル) N M R(CD Cl2s)δ(PPM):1.40
(3H,d、J=6.OHz、CHI)2.85(IH
,bd、 J=5.0Hz、 0H−5)3.08(
18,bt、 J=7.0Hz、 0H−6)3.42
(2H,dd、 J−2,0,9,1Hz、 CH−3
)3.60(2H,m、 CHz−6)3.80(3
H,510CHs) 3.85〜4.20(3HSm、 CH−4、Cl−5
、CH−7)4−56(2H,ABq、◎縄) 実施例5 1 5 1 0cm−’ NMR(CD、OD)&(P PM):1.21(3H
,d、 J = 6.2H2,CHり3.44(IH
,dd、 J−2,0Hz、 3.8Hz、 C
l−3)3.76(3H,s、0CH3) 3.95(IH,m、 Cl−7) 4.4〜4.6(3H,m、 CH−4、◎縄)4.7
3(IH,d1J=2.0Hz、 CH−5)実施例
6 α1゜ OCR。
ラクタムC−0) 1510 cm−’(p−メトキシフェニル) N M R(CD Cl2s)δ(PPM):1.40
(3H,d、J=6.OHz、CHI)2.85(IH
,bd、 J=5.0Hz、 0H−5)3.08(
18,bt、 J=7.0Hz、 0H−6)3.42
(2H,dd、 J−2,0,9,1Hz、 CH−3
)3.60(2H,m、 CHz−6)3.80(3
H,510CHs) 3.85〜4.20(3HSm、 CH−4、Cl−5
、CH−7)4−56(2H,ABq、◎縄) 実施例5 1 5 1 0cm−’ NMR(CD、OD)&(P PM):1.21(3H
,d、 J = 6.2H2,CHり3.44(IH
,dd、 J−2,0Hz、 3.8Hz、 C
l−3)3.76(3H,s、0CH3) 3.95(IH,m、 Cl−7) 4.4〜4.6(3H,m、 CH−4、◎縄)4.7
3(IH,d1J=2.0Hz、 CH−5)実施例
6 α1゜ OCR。
化合物4 1.0g(2,692mmol)をイソプ^
−) ロピルアルコール20+nI2に溶解し、pH8,0の
0゜1MPH5バツフア一40mQを加え、さらに10
%Pt−C670mgを加えて80〜85℃で撹拌しな
がら空気を吹き込んだ。
−) ロピルアルコール20+nI2に溶解し、pH8,0の
0゜1MPH5バツフア一40mQを加え、さらに10
%Pt−C670mgを加えて80〜85℃で撹拌しな
がら空気を吹き込んだ。
14時間反応後、反応液を冷却しセライト濾過し、0.
1MPBSで撹拌した。濾液と洗液を1つにしジクロル
メタンで洗浄後、水層をINHcQでpH2,5に調整
し、ジクロルメタン100 rnQ。
1MPBSで撹拌した。濾液と洗液を1つにしジクロル
メタンで洗浄後、水層をINHcQでpH2,5に調整
し、ジクロルメタン100 rnQ。
50mffで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後無
水硫酸ナトリウムで脱水し減圧下に濃縮乾固して表題化
合物を830mg(収率80%)得た。
水硫酸ナトリウムで脱水し減圧下に濃縮乾固して表題化
合物を830mg(収率80%)得た。
I R(CHC12s); l 730cm−’(β−
ラクタムC−0) OCR。
ラクタムC−0) OCR。
化合物6 438mg(1,136mmol)を無水り
Qへ D M F 7 mQ+:溶解し、水冷下にTEAo、
475mQ (3eq)とベンジルブロマイド0.2’
7+a(2eq)を加え室温で一晩撹拌した。反応液に
酢酸エチル150mQを加え、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下に濃縮乾固した。
Qへ D M F 7 mQ+:溶解し、水冷下にTEAo、
475mQ (3eq)とベンジルブロマイド0.2’
7+a(2eq)を加え室温で一晩撹拌した。反応液に
酢酸エチル150mQを加え、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下に濃縮乾固した。
残渣をシリカゲルカムラクロマトグラフイー(Merc
k Art 7734■トルエン、■トルエン/酢酸エ
チル=10:1.■トルエン/酢酸エチル=5:l)に
て精製し、表題化合物を43On+g(収率79.6%
)得た。
k Art 7734■トルエン、■トルエン/酢酸エ
チル=10:1.■トルエン/酢酸エチル=5:l)に
て精製し、表題化合物を43On+g(収率79.6%
)得た。
t R(CHCQs) ; l 730cm−’(β−
ラクタムC−0) 1510 cm−’(p−)トキシフェニル) N M R(CD CL)δ(PPM):1.17(3
HSd、 J−6,1Hz、 CHs)3.38(
2H,m、 0H−5、CH−3)3.77(3H,
s、 0CH3) 3.9(LH,m、CH−7) 4.35〜4.6(3H,m、 CH−4、◎縄)4.
7(IHSdd% J−2,4,5,0Hz% CH−
5)5.0(2H,ABtype q、◎CH,)(3
S、4 S) 3− 0CR。
ラクタムC−0) 1510 cm−’(p−)トキシフェニル) N M R(CD CL)δ(PPM):1.17(3
HSd、 J−6,1Hz、 CHs)3.38(
2H,m、 0H−5、CH−3)3.77(3H,
s、 0CH3) 3.9(LH,m、CH−7) 4.35〜4.6(3H,m、 CH−4、◎縄)4.
7(IHSdd% J−2,4,5,0Hz% CH−
5)5.0(2H,ABtype q、◎CH,)(3
S、4 S) 3− 0CR。
[(1
R)
■
一ベンジル
実施例7
化合物7 102mg(0,2145mmol)をビへ
Jヘ リジン2mQに溶解し、水冷下に塩化チオニル50pQ
(0,6854mmol)を加え室温で一晩撹拌した
。反応液を氷水2QmQを注ぎ込み酢酸エチル75m1
2で抽出した。抽出液を0.5NH(di 50m1
2で洗浄し、さらに飽和食塩水、飽和N aHCOs水
、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。有機層を無水Na2
5Oaで脱水し、減圧下に濃縮乾固した。
Jヘ リジン2mQに溶解し、水冷下に塩化チオニル50pQ
(0,6854mmol)を加え室温で一晩撹拌した
。反応液を氷水2QmQを注ぎ込み酢酸エチル75m1
2で抽出した。抽出液を0.5NH(di 50m1
2で洗浄し、さらに飽和食塩水、飽和N aHCOs水
、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した。有機層を無水Na2
5Oaで脱水し、減圧下に濃縮乾固した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merc
k Art 7734、■トルエン、■トルエン/
酢酸エチル=5:2)にて精製し、表題化合物を92.
5+ng得た。
k Art 7734、■トルエン、■トルエン/
酢酸エチル=5:2)にて精製し、表題化合物を92.
5+ng得た。
I R(CDCI23)i 1750cm−’(β−ラ
クタムC=O) 1510 cm−’(p−メトキシフェニル) NMR(CDCI23)δ(PPM):1.37(3H
% d、J=6.1Hz、CHs)3.47(IH,d
dS J−2,1,5,1Hz。
クタムC=O) 1510 cm−’(p−メトキシフェニル) NMR(CDCI23)δ(PPM):1.37(3H
% d、J=6.1Hz、CHs)3.47(IH,d
dS J−2,1,5,1Hz。
3.77(3H,s% OCR,)
4.0(LH,m、CH−7)
4.3〜4.6(3H,m。
CH−4、◎淡)
CH
3)
4.78(IH,d、J−4,4Hz。
5.07(2H,s、◎馬)
実施例8
OCH。
CH−5)
ニル)
化合物8 89mg (0,1802mmol)を酢酸
5mQに溶解し、亜鉛890mgを加え室温で3.5時
間撹拌した。
5mQに溶解し、亜鉛890mgを加え室温で3.5時
間撹拌した。
反応液を酢酸エチル50m(2で希釈しセライト濾過し
た。濾液を5%NaC0,水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナリトウムで脱水後、減圧下に濃縮乾固した。
た。濾液を5%NaC0,水、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナリトウムで脱水後、減圧下に濃縮乾固した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merc
k Art 7734、■トルエン、■トルエン:
酢酸エチル=10:1)にて精製し表題化合物を73.
2mg(収率88.4%)得た。
k Art 7734、■トルエン、■トルエン:
酢酸エチル=10:1)にて精製し表題化合物を73.
2mg(収率88.4%)得た。
I R(CHCI23); 1730cm−’(β−ラ
クタムC−0) 1510 am−’(p−メトキシフエN M R(C
D C12s)δ(PPM):1.29(3H,d、
J= 6−IHzSCH3)2.5〜3.1(2H,
m5CHz−5)3.2(IH,dd、 J=2.4
.6.1Hz、 CH−3)3.80(3H,s、
0CHs) 3.8〜4.1(LH,m5CH−7)4.3〜4.7
(3H,m5CH−4、◎虫)5.06(2H,s、◎
CH,) 実施例9 OCR。
クタムC−0) 1510 am−’(p−メトキシフエN M R(C
D C12s)δ(PPM):1.29(3H,d、
J= 6−IHzSCH3)2.5〜3.1(2H,
m5CHz−5)3.2(IH,dd、 J=2.4
.6.1Hz、 CH−3)3.80(3H,s、
0CHs) 3.8〜4.1(LH,m5CH−7)4.3〜4.7
(3H,m5CH−4、◎虫)5.06(2H,s、◎
CH,) 実施例9 OCR。
叩
化合物9 370mg (0,8052mmol)をエ
タノール2QmQに溶解し、酢酸0.925mMとlO
%パラジウム炭素370mgを加え4.5気圧の水素加
圧下24時間振とうした。触媒をセライトで濾過し、エ
タノールで充分洗浄した。濾液と洗液を合わせ濃縮乾固
した。
タノール2QmQに溶解し、酢酸0.925mMとlO
%パラジウム炭素370mgを加え4.5気圧の水素加
圧下24時間振とうした。触媒をセライトで濾過し、エ
タノールで充分洗浄した。濾液と洗液を合わせ濃縮乾固
した。
残渣を0.IN水酸化ナトリウム水溶液150mQに溶
解しジクロルメタン150m12. 100m12で洗
浄した。水層をIN塩酸でpH2,5に調製し、酢酸エ
チル200mff、 l 00mQで抽出した。有機
層を飽和食塩水50m(2で洗浄後、無水硫酸すl−I
Jウムで脱水し、減圧下に濃縮乾固して表題化合物を1
88mg(収率88.0%)得た。
解しジクロルメタン150m12. 100m12で洗
浄した。水層をIN塩酸でpH2,5に調製し、酢酸エ
チル200mff、 l 00mQで抽出した。有機
層を飽和食塩水50m(2で洗浄後、無水硫酸すl−I
Jウムで脱水し、減圧下に濃縮乾固して表題化合物を1
88mg(収率88.0%)得た。
白色結晶
融点145〜148°C
I R(CHC(h); 1720cm−’(β−ラク
タムC−〇) 1680 cm−’(カルボン酸 C=0) 1510 cm−’(p−メトキシフェニル) NMR(CDCQ、)δ(PPM): 1.30(3H,dS J−6,6HzS CHs)2
.6−3.1(2HS ml CH2−5)3.15(
IH,dd、 J−2,2,5,9Hz、 CH−3)
3.77(3H,s、0CH3) 4.1(IH,m、CH−7) 4.4(1B。
タムC−〇) 1680 cm−’(カルボン酸 C=0) 1510 cm−’(p−メトキシフェニル) NMR(CDCQ、)δ(PPM): 1.30(3H,dS J−6,6HzS CHs)2
.6−3.1(2HS ml CH2−5)3.15(
IH,dd、 J−2,2,5,9Hz、 CH−3)
3.77(3H,s、0CH3) 4.1(IH,m、CH−7) 4.4(1B。
実施例1
化合物JJ4 98mg (0,3694mmoL)を
無水THF3mffiに溶解しカルボニルジイミダゾー
ル6CR3 6mg Co、407mmol)を加え1時間室温ニテ
撹拌した。その後、マグネシウムp−ニトロベンジルマ
ロネート296mg(0,5912mmol)を加え室
温でさらに20時間撹拌した。
無水THF3mffiに溶解しカルボニルジイミダゾー
ル6CR3 6mg Co、407mmol)を加え1時間室温ニテ
撹拌した。その後、マグネシウムp−ニトロベンジルマ
ロネート296mg(0,5912mmol)を加え室
温でさらに20時間撹拌した。
反応液を酢酸エチル30m12で希釈し、0.5N塩酸
、飽和食塩水、飽和N aHCOs水、飽和食塩水で順
次洗浄した。
、飽和食塩水、飽和N aHCOs水、飽和食塩水で順
次洗浄した。
有機層を無水硫酸ナリトウムで脱水後、減圧下に濃縮乾
固した。
固した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Meck
Art 7734、トルエン/アセトン−5:l
溶出)で精製して表題化合物を77mg(収率45.7
%)得た。
Art 7734、トルエン/アセトン−5:l
溶出)で精製して表題化合物を77mg(収率45.7
%)得た。
I R(CHC(2s); l 735cm−’(β−
ラクタムC−0) 1510cm−’(p−) トキシフェニル) 1340cm+−’(−−) 口) NMR(CDC12s)δ(PPM):1.33(3H
,d、 J−6,2Hz、 CI、)−3,0−(3H
,m、 CH,−5、CH−3)3.6(2H,s、
CH2−7) 3.8(3H,s、 0CH3) 4−0〜4.5(2B%m、 CH−4、CH−9)5
.27(2B、 s、 No、◎玉)(3S、4R) 3 − ゼチノン12の合成 ■0 cos [(1 R) ■−ヒドロキ 7.53(2H1d、 J = 9.0Hz、 o−N
o、 )8.25(2HSd、 J−9,0Hz、 伽
o、 )実施例11 化合物J、l、 24mg(0,0526m+++o
l)をアセトニトリル2m(lに溶解し、−5°Cでセ
リツクアンモニウムナイトレート(CAM)57.6m
g(0゜105 mmol)を水LmQに溶解したもの
を滴下した。
ラクタムC−0) 1510cm−’(p−) トキシフェニル) 1340cm+−’(−−) 口) NMR(CDC12s)δ(PPM):1.33(3H
,d、 J−6,2Hz、 CI、)−3,0−(3H
,m、 CH,−5、CH−3)3.6(2H,s、
CH2−7) 3.8(3H,s、 0CH3) 4−0〜4.5(2B%m、 CH−4、CH−9)5
.27(2B、 s、 No、◎玉)(3S、4R) 3 − ゼチノン12の合成 ■0 cos [(1 R) ■−ヒドロキ 7.53(2H1d、 J = 9.0Hz、 o−N
o、 )8.25(2HSd、 J−9,0Hz、 伽
o、 )実施例11 化合物J、l、 24mg(0,0526m+++o
l)をアセトニトリル2m(lに溶解し、−5°Cでセ
リツクアンモニウムナイトレート(CAM)57.6m
g(0゜105 mmol)を水LmQに溶解したもの
を滴下した。
滴下後−5°Cで1時間撹拌し、酢酸エチル40mQと
飽和Na0HCO,水20+nQを加え、抽出した。
飽和Na0HCO,水20+nQを加え、抽出した。
水層は少量の酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせ
た。有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水、飽和N a
HCOs水、飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(Merck Art
7734のトルエン/酢酸エチル−1:1、■トルエ
ン/アセトンー2:l、■トルエン/アセトン−1:l
、■トルエン/アセトン=l:3)にて精製して表題化
合物を12mg(収率65%)得た。
た。有機層を5%チオ硫酸ナトリウム水、飽和N a
HCOs水、飽和食塩水で順次洗った。無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(Merck Art
7734のトルエン/酢酸エチル−1:1、■トルエ
ン/アセトンー2:l、■トルエン/アセトン−1:l
、■トルエン/アセトン=l:3)にて精製して表題化
合物を12mg(収率65%)得た。
I R(CHCL); l 750cm−’(β−ラク
タムC−0) 1705cm−’(C−0) 1505.1340cm−’ にトロ) N M R(CD Cff3)δ(PPM):1.3(
3H,d% J−6,2Hz% CHs)2.7〜3.
1(3H,m、CHz−5、CH−3)3.60(2H
,s、CTo−7) 3.8〜4.3(2H,Ilx CH−4、CH−9
)5.3(2H,s、 No!◎到) 6.1(IH,bs、 NH) ?、53(2H,d、 J −9,0Hz、 )NO,
)8−3(2H1dSJ −9−0HzS@YNot
)実施例12 3.9〜4.2(IL m、 CH−7)4.4〜4.
9(3H,m、 CH−4、◎淡)5.0(1■、d、
J−3Hz、 CH−5)化合物6 100mg(
0−2595mmol)を無水トルエン2m12に懸濁
し、塩化チオニル130μQ (1,782mmol)
と無水DMF l 9.6μa(0゜253 mmol
)を加え70℃で1時間撹拌した。
タムC−0) 1705cm−’(C−0) 1505.1340cm−’ にトロ) N M R(CD Cff3)δ(PPM):1.3(
3H,d% J−6,2Hz% CHs)2.7〜3.
1(3H,m、CHz−5、CH−3)3.60(2H
,s、CTo−7) 3.8〜4.3(2H,Ilx CH−4、CH−9
)5.3(2H,s、 No!◎到) 6.1(IH,bs、 NH) ?、53(2H,d、 J −9,0Hz、 )NO,
)8−3(2H1dSJ −9−0HzS@YNot
)実施例12 3.9〜4.2(IL m、 CH−7)4.4〜4.
9(3H,m、 CH−4、◎淡)5.0(1■、d、
J−3Hz、 CH−5)化合物6 100mg(
0−2595mmol)を無水トルエン2m12に懸濁
し、塩化チオニル130μQ (1,782mmol)
と無水DMF l 9.6μa(0゜253 mmol
)を加え70℃で1時間撹拌した。
反応液を減圧下に濃縮乾固して表題化合物を得た。
I R(CHCL); l 750cn+−’(β−ラ
クタムC−0) 151OCI+−1(p−メトキシフェニル) N M R(CD CQs)δ(PPM):1.38(
3H,d、J−6,3Hz、CHs)3.4(IH,d
d、J−2,0,5,0Hz。
クタムC−0) 151OCI+−1(p−メトキシフェニル) N M R(CD CQs)δ(PPM):1.38(
3H,d、J−6,3Hz、CHs)3.4(IH,d
d、J−2,0,5,0Hz。
3−8(3H,s、OCH,)
CH−3)
ぴ
OCR。
ニル)
上記実施例で得た化合物を酢酸4mffに溶解し亜鉛末
500mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液をセライ
ト濾過し、減圧下に濃縮乾固した。
500mgを加え室温で一晩撹拌した。反応液をセライ
ト濾過し、減圧下に濃縮乾固した。
残渣に酢酸エチル20mffを加え溶解し、冷0゜5N
水酸化ナトリウム溶液20m(1で抽出した。水層を酢
酸エチル20m12で洗浄後、IN塩酸でpH2,5に
調製し、酢酸エチル30mQ、10mffで抽出した。
水酸化ナトリウム溶液20m(1で抽出した。水層を酢
酸エチル20m12で洗浄後、IN塩酸でpH2,5に
調製し、酢酸エチル30mQ、10mffで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧下に濃縮乾固して表題化合物を68mg得た
。
水し、減圧下に濃縮乾固して表題化合物を68mg得た
。
I R(CHCI2s); l 735cm−’(β−
ラクタムC−0) 1510 cm−’(p −1トキシフエN M R(
CD C(2,)δ(PPM):1.3(3H,d、
J= 6.11(z、 CHs)2.5〜3.0(2
H,m、CJ−5)3.2(IH,dd、 J=2.
1. 5.1Hz、 CH−3)3−8(3H,s、
OCH,) 3.9〜4.2(IH,m、CH−7)4.3〜4.7
(3H,m、 CH−4、◎五)8.5(IH,bs、
C00H) 実施例14 OCR。
ラクタムC−0) 1510 cm−’(p −1トキシフエN M R(
CD C(2,)δ(PPM):1.3(3H,d、
J= 6.11(z、 CHs)2.5〜3.0(2
H,m、CJ−5)3.2(IH,dd、 J=2.
1. 5.1Hz、 CH−3)3−8(3H,s、
OCH,) 3.9〜4.2(IH,m、CH−7)4.3〜4.7
(3H,m、 CH−4、◎五)8.5(IH,bs、
C00H) 実施例14 OCR。
実施例12の方法に従って合成した化合釣場を無水メタ
ノール1mQに溶解し、室温で3時間撹拌した。反応液
に酢酸エチルを加え飽和NaCQ水で2回洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下に濃縮乾固
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(M
erck Art 7734、■トルエン、■トル
エン/酢酸エチルーfoil)にて精製し表題化合物を
61mg得た。
ノール1mQに溶解し、室温で3時間撹拌した。反応液
に酢酸エチルを加え飽和NaCQ水で2回洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下に濃縮乾固
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(M
erck Art 7734、■トルエン、■トル
エン/酢酸エチルーfoil)にて精製し表題化合物を
61mg得た。
I R(CHCQs) ; l 745 cm−’(β
−ラクタムC−0) 1510cm−’(p−メトキシ7エ 二ル) N M R(CD CQs)δ(P P M) :1.
35(3H1d、J=6.1Hz、CHs)3.45(
IH,dd、J=6.0Hz、2.2Hz% CH1 3,68(3H,sS C0CH,) 3.80(3H,s、0CRs) 3.9〜4.2(IH,m、Cl−7)4−4〜4.8
(4H,m1CH−4、◎免、実施例1 チル− 1 (4−メトキシ) フェニル−2−アゼ OCR。
−ラクタムC−0) 1510cm−’(p−メトキシ7エ 二ル) N M R(CD CQs)δ(P P M) :1.
35(3H1d、J=6.1Hz、CHs)3.45(
IH,dd、J=6.0Hz、2.2Hz% CH1 3,68(3H,sS C0CH,) 3.80(3H,s、0CRs) 3.9〜4.2(IH,m、Cl−7)4−4〜4.8
(4H,m1CH−4、◎免、実施例1 チル− 1 (4−メトキシ) フェニル−2−アゼ OCR。
化合物J 61mg (0,146mmol)を酢酸
2mQに溶解し亜鉛末200mgを加え室温下に撹拌し
tこ 。
2mQに溶解し亜鉛末200mgを加え室温下に撹拌し
tこ 。
6.5時間反応後、反応液に酢酸エチルを加え濾過した
。濾液を飽和N aHCOs水で2回、飽和NaCl2
水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水
後、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(MerckArt 7734、■
トルエン、■トルエン/酢酸エチルー10 : l)に
て精製し、表題化合物を5Qmg得 tこ 。
。濾液を飽和N aHCOs水で2回、飽和NaCl2
水で1回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水
後、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(MerckArt 7734、■
トルエン、■トルエン/酢酸エチルー10 : l)に
て精製し、表題化合物を5Qmg得 tこ 。
I R(CHCI23); 1730CI11−’(β
−ラクタムC=0) 1510 cm−’(p−メトキシ7エ二ル) NMR(CDC(2,)δ(PPM):1.33(3H
,d、J−6,1Hz、CHs)2.5〜3.3(3L
m、CH−3、CH,−5)1 3.65(3HS s、C0CHs) 3.82(3HS s、0CH3) 3.8〜4.1(LH,m、CH−7)4.3〜4.7
(3H,m1◎CH,、CH−4)OCI(3 OCH。
−ラクタムC=0) 1510 cm−’(p−メトキシ7エ二ル) NMR(CDC(2,)δ(PPM):1.33(3H
,d、J−6,1Hz、CHs)2.5〜3.3(3L
m、CH−3、CH,−5)1 3.65(3HS s、C0CHs) 3.82(3HS s、0CH3) 3.8〜4.1(LH,m、CH−7)4.3〜4.7
(3H,m1◎CH,、CH−4)OCI(3 OCH。
実施何重2の方法に従って合成した化合物置無水ジクロ
ルメタン2mQに溶解し、−5℃で撹拌しながらチオフ
ェノール30 pQ (0,292mmol)を加えた
。
ルメタン2mQに溶解し、−5℃で撹拌しながらチオフ
ェノール30 pQ (0,292mmol)を加えた
。
1時間後、さらにチオフェノール50μQヲ加えさらに
1時間反応した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和N
aHCOs水および飽和NaCQ水で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮乾固した
。
1時間反応した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和N
aHCOs水および飽和NaCQ水で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮乾固した
。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Merc
k Art 7734、■トルエン、■トルエン/
酢酸エチル=lO:1)にて精製し、オイル状の表題化
合物を19mg得た。
k Art 7734、■トルエン、■トルエン/
酢酸エチル=lO:1)にて精製し、オイル状の表題化
合物を19mg得た。
I R(CHCI23); 1750cm−’(β−ラ
クタムC−0) 1510 cm−’(p−メトキシフェニル) 1680 cm−’(エステルC−O)NMC−0)N
ら)δ(PPM): 1.28(3H,d、 J −6,1Hz、 CHs)
3.53(IHlddlJ−4,5,2,2Hz。
クタムC−0) 1510 cm−’(p−メトキシフェニル) 1680 cm−’(エステルC−O)NMC−0)N
ら)δ(PPM): 1.28(3H,d、 J −6,1Hz、 CHs)
3.53(IHlddlJ−4,5,2,2Hz。
3.81(3H%s、 0CHs)
3.9〜4.2(IH,m、 CH−7)4.5〜4.
9(3H,m、 CH−4、◎ユ 5.06(IH%d、 J−3,0Hz。
9(3H,m、 CH−4、◎ユ 5.06(IH%d、 J−3,0Hz。
CH−5)
実施例1
OCR。
CH−3)
)
化合物J、2 19mg(0,0383mmol)を酢
酸ldに溶解し亜鉛末100mgを加え室温下に撹拌し
た。3.5時間後面鉛末60mgを追加し、その後1時
間撹拌した。
酸ldに溶解し亜鉛末100mgを加え室温下に撹拌し
た。3.5時間後面鉛末60mgを追加し、その後1時
間撹拌した。
反応液に酢酸エチルを加え濾過した。濾液を飽和N a
o CHsで2回、飽和NaCl2水で1回洗浄した。
o CHsで2回、飽和NaCl2水で1回洗浄した。
有機層を無水硫酸ナリトウムで脱水後、減圧下に濃縮乾
固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
Merck Art 7734、■トルエン、■ト
ルエン:酢酸エチルー10:1)にて精製し表題化合物
を9mg得た。
固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
Merck Art 7734、■トルエン、■ト
ルエン:酢酸エチルー10:1)にて精製し表題化合物
を9mg得た。
I R(CHC(2s); 1735cm−’(β−ラ
クタムC−0) 1690ccm−’(工Zfルc−0)1510c+m
−”(p−/ トキシフェニル) N M R(CD CQs)δ(PPM):1.33(
31,d、 J−6,1Hz、 CHs)2.8〜3−
4C3H%m%CH−3、cut−s)3.84(3H
,s、 OCR,) 3.85〜4.2(IH,m、CH−7)4.4〜4.
7(3H,m%◎隻、Cl−4)実施例1 2−アゼチジノン (とぶ) の合成 化合物8 22.9mg(0,0464mmol)を酢
酸0.511112に溶かし、10%Pd−C23,9
mgを加え、水素雰囲気下で22時間撹拌した。さらに
10%Pd−C14,2mgを添加し水素雰囲気下で4
時間反応した後、反応液をエタノールで希釈しセライト
濾過した。濾過物はエタノールで充分洗浄し、濾液と洗
液を合せトルエンで希釈した後、減圧下に濃縮乾固した
。同様の操作を2度行ない表題化合物を12.8mg(
収率87.4%)得手続補正書ω発) た。
クタムC−0) 1690ccm−’(工Zfルc−0)1510c+m
−”(p−/ トキシフェニル) N M R(CD CQs)δ(PPM):1.33(
31,d、 J−6,1Hz、 CHs)2.8〜3−
4C3H%m%CH−3、cut−s)3.84(3H
,s、 OCR,) 3.85〜4.2(IH,m、CH−7)4.4〜4.
7(3H,m%◎隻、Cl−4)実施例1 2−アゼチジノン (とぶ) の合成 化合物8 22.9mg(0,0464mmol)を酢
酸0.511112に溶かし、10%Pd−C23,9
mgを加え、水素雰囲気下で22時間撹拌した。さらに
10%Pd−C14,2mgを添加し水素雰囲気下で4
時間反応した後、反応液をエタノールで希釈しセライト
濾過した。濾過物はエタノールで充分洗浄し、濾液と洗
液を合せトルエンで希釈した後、減圧下に濃縮乾固した
。同様の操作を2度行ない表題化合物を12.8mg(
収率87.4%)得手続補正書ω発) た。
平成1年12月15日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、R^1は水酸基の保護基を表わし、 Zは水素原子又はアミノ基の保護基を表わすで示される
化合物を酸素含有ガスで酸化することを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II−1) 式中、R^1及びZは前記定義のとおりである。 で示される化合物の製造法。 2、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 式中、R^1は水酸基の保護基を表わし、 R^2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を表わし
、Zは水素原子又はアミノ基の保護基を表わす、 で示される化合物をハロゲン化剤と反応させることを特
徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 式中、R^1、R^2及びZは前記定義のとおりであり
、 Xはハロゲン原子を表わし、Y^1はハロゲン原子又は
OR^2を表わす、 で示される化合物の製造法。 3、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(VIII−1) 式中、R^1^1は低級アルカノイル基、ハロ低級アル
カノイル基、アリル基、置換もしくは未置換のベンジル
基又は置換もしくは未置換のベンジルオキシカルボニル
基を表わし、X^1は塩素もしくは臭素原子、OR^3
^2又は−S−低級アルキルもしくは−S−フェニル基
を表わし、ここでR^3^2は水素原子、低級アルキル
基又は置換もしくは未置換のベンジル基を表わし、Z^
1は水素原子、置換もしくは未置換のフェニル基又は置
換もしくは未置換のアラルキル基を表わす、 で示される化合物。 4、(a)式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、R^1は水酸基の保護基を表わし、 Zは水素原子又はアミノ基の保護基を表わすで示される
化合物を酸素含有ガスで酸化し、(b)得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼(II−1) 式中、R^1及びZは前記定義のとおりである。 で示される化合物を、必要に応じてカルボキシル基を保
護した後、ハロゲン化剤と反応させ、 (c)得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 式中、R^1、R^2及びZは前記定義のとおりであり
、 Xはハロゲン原子を表わし、Y^1はハロゲン原子又は
OR^2を表わす、 をY^1がハロゲン原子を表わす場合には必要に応じて
エステル化した後、脱ハロゲン化反応に付す、ことを特
徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 式中、R^1及びZは前記定義のとおりであり、Y^2
はOR^3又はSR^4を表わし、ここでR^3は水素
原子、カルボキシル基の保護基又はエステル残基を表わ
し、R^4はエステル残基を表わす、 で示される化合物の製造方法。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1260278A JPH03123770A (ja) | 1989-10-06 | 1989-10-06 | アゼチジノン誘導体及びその製法 |
DE69030800T DE69030800T2 (de) | 1989-10-06 | 1990-10-05 | Verfahren zur Herstellung von Azetidinonderivaten |
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