JPS58174382A - ２−オキソ−カルバペナム誘導体 - Google Patents
２−オキソ−カルバペナム誘導体Info
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- JPS58174382A JPS58174382A JP57056015A JP5601582A JPS58174382A JP S58174382 A JPS58174382 A JP S58174382A JP 57056015 A JP57056015 A JP 57056015A JP 5601582 A JP5601582 A JP 5601582A JP S58174382 A JPS58174382 A JP S58174382A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な２−オキソ−カルバペナム誘導体に関し
、さらに詳しくは２式 式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立にアシル基を表わす
か若しくは一緒になってイミド形成残基を表わし、Ｒｓ
は置換又は未置換のベンジル基を表わす。
、さらに詳しくは２式 式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立にアシル基を表わす
か若しくは一緒になってイミド形成残基を表わし、Ｒｓ
は置換又は未置換のベンジル基を表わす。
で示される新規な２−オキソ−カルバペナム誘導体に関
する。
する。
ド記式
で示される７−オキソ−１−アザビシクロ〔３・２・Ｏ
〕へ７”）−’２−エンー２−カルボン酸骨核を有する
抗生物質（以下刃ルバベネム系抗生物質という）は、一
般に高い抗菌力とβ−ラクタマーゼ阻害活性を有してお
り、従来から発酵法、半合成法、全合成法により各種の
誘導体が製造されている〔例えば、チェナマイシン（ジ
ャーナル・オプ・アンチビオティクス、３２巻（１９７
９年）。
〕へ７”）−’２−エンー２−カルボン酸骨核を有する
抗生物質（以下刃ルバベネム系抗生物質という）は、一
般に高い抗菌力とβ−ラクタマーゼ阻害活性を有してお
り、従来から発酵法、半合成法、全合成法により各種の
誘導体が製造されている〔例えば、チェナマイシン（ジ
ャーナル・オプ・アンチビオティクス、３２巻（１９７
９年）。
１−１２頁、ＰＳ−５（同、：、３２巻（１９７９年）
。
。
・ぶ：・・
２６２〜２８６頁）、３位及び４位に広範な置換基を有
する誘導体（例えば、特開昭５６−５４７８号公報など
力。また、これらの抗生物質を製造するだめの重要中間
体としては、ｆ記式 ％式％ 式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わす。
する誘導体（例えば、特開昭５６−５４７８号公報など
力。また、これらの抗生物質を製造するだめの重要中間
体としては、ｆ記式 ％式％ 式中、Ｒは水素原子又はメチル基を表わす。
で示される２−オキソ−アゼチジン誘導体〔テトラヘド
ロン・レターズ４４０ （１９７９）、３８６７〜３８
７０頁又は、特開昭５６−１３１５６５号公報参照〕が
知られているが、これらはいずれもカルバペネム骨核の
６位に置換基をもたないか又は炭素−炭素結合を有する
カルバペネム系抗生物質を製造する目的で提供されてい
る。
ロン・レターズ４４０ （１９７９）、３８６７〜３８
７０頁又は、特開昭５６−１３１５６５号公報参照〕が
知られているが、これらはいずれもカルバペネム骨核の
６位に置換基をもたないか又は炭素−炭素結合を有する
カルバペネム系抗生物質を製造する目的で提供されてい
る。
一方、米国特許第４２１８４５９号公報では。
該６位にアシル基により保護されたアミン基を有するカ
ルバペネム系抗生物質及びそれらの製造法が開示されて
いる。しかし、該製造法は、生起する立体異性体の混合
物から、目的とする抗菌活性物質の単離な必須とし、さ
らに高収率で目的物を製造する方法が望まれていた。
ルバペネム系抗生物質及びそれらの製造法が開示されて
いる。しかし、該製造法は、生起する立体異性体の混合
物から、目的とする抗菌活性物質の単離な必須とし、さ
らに高収率で目的物を製造する方法が望まれていた。
本発明者らは、該６位にアミン基を有するカルバペネム
系抗生物質の所期の立体構造を有する選択的な合成を開
発すべく研究した結果、前記２−オキソ−アゼチジン誘
導体の３位のアミン基をイミド型に保持したまま、それ
自体公知のオゾン分解に付することにより、４位置換の
クロチル基の二重結合を酸化開裂してアルデヒドに導け
ること。
系抗生物質の所期の立体構造を有する選択的な合成を開
発すべく研究した結果、前記２−オキソ−アゼチジン誘
導体の３位のアミン基をイミド型に保持したまま、それ
自体公知のオゾン分解に付することにより、４位置換の
クロチル基の二重結合を酸化開裂してアルデヒドに導け
ること。
さらに、該アル・デヒド体はそれ自体公知の環化反応を
行うことにより９式（１１で示される２−オキンー力ル
バペナム誘導体が得られることを見い出し。
行うことにより９式（１１で示される２−オキンー力ル
バペナム誘導体が得られることを見い出し。
本発明を完成した。なお、上記オゾン分解について付言
すれば、生物活性型〔本発明に用いた２−オキソ−アゼ
チジンの場合は、 ３（Ｓ）、 ４（Ｒ））は。
すれば、生物活性型〔本発明に用いた２−オキソ−アゼ
チジンの場合は、 ３（Ｓ）、 ４（Ｒ））は。
２−オキソ−アゼチジン環の３位と４位の置換基の立体
配置がシス←仲目吟であり、３位置換基がアミド基の場
合は、オゾン分解によって生成されるのは、目的とする
アルデヒド体ではなく、アミド基の水素原子とアルデヒ
ドが閉環した式 式中、Ｒ１は前記の意味を表わし、Ｒはエステル残基な
表わす。
配置がシス←仲目吟であり、３位置換基がアミド基の場
合は、オゾン分解によって生成されるのは、目的とする
アルデヒド体ではなく、アミド基の水素原子とアルデヒ
ドが閉環した式 式中、Ｒ１は前記の意味を表わし、Ｒはエステル残基な
表わす。
で示される化合物が王に生成するため本発明の目的を達
成することができない。
成することができない。
本発明によれば９式（１）の化合物のｌ（、Ｉ及びＲ２
のアシル基としては１例えば、それぞれ独立にアセチル
、プロピオニル、フチロイル、ベンゾイル、フェニルア
セチル、トリクロロアセチル、モノクロロアセチル若し
くはジクロロアセチル基又は同時に表わす場合にはフタ
リル基を挙げることができるが、６位がアシル基で保護
されたアミノ基を有するカルバペネム系抗生物質を得る
ためには、Ｒ１及びＲ２のアシル基として、それぞれ電
気陰性度の異なる基で１例えば、Ｒ１がフェニルアセチ
ル基の場合、Ｒ２はトリクロロアセチル基、モノクロロ
アセチル基、又はジクロロアセチル基を選ぶのがよい。
のアシル基としては１例えば、それぞれ独立にアセチル
、プロピオニル、フチロイル、ベンゾイル、フェニルア
セチル、トリクロロアセチル、モノクロロアセチル若し
くはジクロロアセチル基又は同時に表わす場合にはフタ
リル基を挙げることができるが、６位がアシル基で保護
されたアミノ基を有するカルバペネム系抗生物質を得る
ためには、Ｒ１及びＲ２のアシル基として、それぞれ電
気陰性度の異なる基で１例えば、Ｒ１がフェニルアセチ
ル基の場合、Ｒ２はトリクロロアセチル基、モノクロロ
アセチル基、又はジクロロアセチル基を選ぶのがよい。
また、Ｒ３の置換又は未置換のベンジル基としては、例
ｔば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ブロムベンジル、ベンズヒドリル、トリチ
ル、フェナシル、又はフタリジル基などを挙げることが
できるが、必要により容易に脱離できるｐ−ニトロベラ
ジル基又はペン：：：１１ ズヒドリル基を好適なものとし【挙げることができる。
ｔば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ブロムベンジル、ベンズヒドリル、トリチ
ル、フェナシル、又はフタリジル基などを挙げることが
できるが、必要により容易に脱離できるｐ−ニトロベラ
ジル基又はペン：：：１１ ズヒドリル基を好適なものとし【挙げることができる。
これらの化合物は９例えば、テトラヘドロン・レターズ
、２１巻（１９８０）、４２２１−４２２４頁記載の方
法に準じて２次に掲げる反応スキーム（ただし１式中、
Ｒ’、 Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有し、Ｒ４は
各種の有機基を表わす。）で示される如く、６位がアシ
ル基で保護されたアミノ基を有し、３位にＳ−置換基を
有するそれ自体公知のカルバペネム、系抗生物質に導き
得る合成中間体として有用であ１．る。
、２１巻（１９８０）、４２２１−４２２４頁記載の方
法に準じて２次に掲げる反応スキーム（ただし１式中、
Ｒ’、 Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有し、Ｒ４は
各種の有機基を表わす。）で示される如く、６位がアシ
ル基で保護されたアミノ基を有し、３位にＳ−置換基を
有するそれ自体公知のカルバペネム、系抗生物質に導き
得る合成中間体として有用であ１．る。
本発明によれば１式（１）の化合物は例えば、前記テト
ラヘドロン・レターズ、４４０（１９７９）。
ラヘドロン・レターズ、４４０（１９７９）。
３８６７−３８７０頁に記載の方法に準じて、ペニシリ
ンＧよりｆ記の反応スキーム （ａ） （ｂ） （式中、Ｐｃはペニシリンを表わし、Ｔｒはトリチル基
を表わす。） の各工程を経て得られた式（ａ）で示される天然型。
ンＧよりｆ記の反応スキーム （ａ） （ｂ） （式中、Ｐｃはペニシリンを表わし、Ｔｒはトリチル基
を表わす。） の各工程を経て得られた式（ａ）で示される天然型。
２−オキソ−アゼチジン（３（８１，４（Ｒ））誘導体
を出発原料として１例えば９丁記反応式に示す合成経路
により合成することができる。
を出発原料として１例えば９丁記反応式に示す合成経路
により合成することができる。
反応式
（１）
（ただし２反応式中、 Ｒ１”、 Ｒ１２及びＲ３は
前記の意味を有する。） 上記反応式に示す各段の単位反応はそれ自体既知のもの
であり、既知の方法で実施することができるが、各段の
反応について簡単に説明すれば次のとおりである。
前記の意味を有する。） 上記反応式に示す各段の単位反応はそれ自体既知のもの
であり、既知の方法で実施することができるが、各段の
反応について簡単に説明すれば次のとおりである。
（ａ）→（１）
本段階の反応でＲ１又はＲ２がそれぞれ独立の基を表わ
す場合は２例えば１式（ａ）の２−オキソ−アゼチジン
誘導体をＲ１又はＲ２で示されるカルボン酸の反応性誘
導体（例えば、該カルボン酸のクロルブロム等のハロゲ
ニド、インプロペニル基の活性エステル又は酸無水物）
と反応させることによりアミド化合物を得た後、さらに
目的に応じて選択される前記の反応性誘導体と、必要に
応じて塩基性。
す場合は２例えば１式（ａ）の２−オキソ−アゼチジン
誘導体をＲ１又はＲ２で示されるカルボン酸の反応性誘
導体（例えば、該カルボン酸のクロルブロム等のハロゲ
ニド、インプロペニル基の活性エステル又は酸無水物）
と反応させることによりアミド化合物を得た後、さらに
目的に応じて選択される前記の反応性誘導体と、必要に
応じて塩基性。
酸性あるいは塩類触媒などの反応促進剤の存在下に反応
せしめて行うことができ゛る（例えば、持分□。
せしめて行うことができ゛る（例えば、持分□。
昭５１−３３９１９号公報参照）。
またｌ Ｒ’又はＲ２が一緒になってイミド残基な表
わす場合は２例えば９式（ａ）の化合物なＮ−アルキロ
キシカルボニルイ■ド化合物と反応させることにより１
式（１）の３位のアミ７基がイミド残基により保護され
た２−オキソ−アゼチジン（以下アゼチジン／ともいう
）誘導体に変えることができる。
わす場合は２例えば９式（ａ）の化合物なＮ−アルキロ
キシカルボニルイ■ド化合物と反応させることにより１
式（１）の３位のアミ７基がイミド残基により保護され
た２−オキソ−アゼチジン（以下アゼチジン／ともいう
）誘導体に変えることができる。
本反応はそれ自体公知のアミノ基のイミド化反応を利用
して行うことができる。
して行うことができる。
（１）→（２）
メチル − 基に変えることができる。こ
の反応はまた２通常のオレフィンの酸化分解反応によっ
ても行うことができる。
の反応はまた２通常のオレフィンの酸化分解反応によっ
ても行うことができる。
（２）→（３）
本段階では２式（２）のアルデヒド誘導体を酸化反応に
付すことにより、アルデヒド基がカルボキシル基に酸化
された（３）の化合物に変える。
付すことにより、アルデヒド基がカルボキシル基に酸化
された（３）の化合物に変える。
この反応は２通常の酸化反応を用いることができるが、
好ましくはクロム酸を用いた５例えば。
好ましくはクロム酸を用いた５例えば。
Ｊｏｎｅｓ酸化などによって行うことができる。
（３）→（４）
本段階では式（３）の化合物をそれ自体公知の炭素−炭
素結合形成反応によってケトエステル体式（４）の化合
物に変えることができる。例えば９式（３）の化合物を
Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと処理して得られ
るイミダゾライドとマグネシウム−モノーｐ−ニトロベ
ンジルマロネ−４’ｒ：反応サセ一式（４）の化合物を
得ることができる。
素結合形成反応によってケトエステル体式（４）の化合
物に変えることができる。例えば９式（３）の化合物を
Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと処理して得られ
るイミダゾライドとマグネシウム−モノーｐ−ニトロベ
ンジルマロネ−４’ｒ：反応サセ一式（４）の化合物を
得ることができる。
（４）→（５）
本段階では上記の如くに得られた式（４）のケトエステ
ル体をオゾン分解、更にメタツリシスすることによって
、アゼチジノンの１位側鎖（メチル−３−メチルブテノ
エート−２−イル）を脱離せしめることによって式（５
）の化合物に変える。
ル体をオゾン分解、更にメタツリシスすることによって
、アゼチジノンの１位側鎖（メチル−３−メチルブテノ
エート−２−イル）を脱離せしめることによって式（５
）の化合物に変える。
（５）→（６）
本段階では９式（５）化合物をトシルアジドで処理し１
式（６）で示されるジアゾケトエステルに変換せしめる
。
式（６）で示されるジアゾケトエステルに変換せしめる
。
（６）→（１）
本段階では、カルベンの挿入反応によって閉環し、ビシ
クリル体式（Ｉ）の２−オキソーカルバペナウム又は銅
触媒で処理し、又は光照射によってカルベンを生成させ
ることによって行なうことができる。
クリル体式（Ｉ）の２−オキソーカルバペナウム又は銅
触媒で処理し、又は光照射によってカルベンを生成させ
ることによって行なうことができる。
以上の各反応は、必要により、各反応段階で得、られる
生成物をそれ自体公知の分離手段により精製して用いる
のが好適であり、また、各工程−得られる化合物の立体
配置は保存されたまま式（１）で示される本発明の目的
化合物まで導くことができる。
生成物をそれ自体公知の分離手段により精製して用いる
のが好適であり、また、各工程−得られる化合物の立体
配置は保存されたまま式（１）で示される本発明の目的
化合物まで導くことができる。
かくして得られる式（１）の化合物は、前述した如く、
生物活性を発現すための好適な立体配置を有しており、
それ自体公知の３位変換方法により６位にアミン基を有
するカルバペネム誘導体の立体選択的合成中間体として
有用である。
生物活性を発現すための好適な立体配置を有しており、
それ自体公知の３位変換方法により６位にアミン基を有
するカルバペネム誘導体の立体選択的合成中間体として
有用である。
以丁に製造の実施例を示し９本発明をより具体的に説明
する。
する。
実施例１
５（旬、６（Ｓ）−３，７−シオキソー６−フタルイミ
ドーｌ−アザビシクロ〔３・２・０〕へブタン−２−カ
ルボ／酸パラニトロベンジルエステルの製法アミノアゼ
チジノン（４２９７Ｆｖ（１，１８５ｍｍｏｌ ）をア
セトン３ｍｌにとかし、 ９９．４１Ｑ（１，１８３
ｍｍｏｌ）の無水Ｎ ａ ＨＣＯ，を３ｍｌの水にとか
した液を加えた。この混合液にＮ−カルボエトキシフタ
ルイミド２６０■（１，１８３ｍｍｏｌ ）を加え、−
夜室温でかきまぜた。反応液を塩化メチレン（以後ＣＨ
２Ｃｌ、と略記する）で希釈し、飽和食塩水で洗浄後。
ドーｌ−アザビシクロ〔３・２・０〕へブタン−２−カ
ルボ／酸パラニトロベンジルエステルの製法アミノアゼ
チジノン（４２９７Ｆｖ（１，１８５ｍｍｏｌ ）をア
セトン３ｍｌにとかし、 ９９．４１Ｑ（１，１８３
ｍｍｏｌ）の無水Ｎ ａ ＨＣＯ，を３ｍｌの水にとか
した液を加えた。この混合液にＮ−カルボエトキシフタ
ルイミド２６０■（１，１８３ｍｍｏｌ ）を加え、−
夜室温でかきまぜた。反応液を塩化メチレン（以後ＣＨ
２Ｃｌ、と略記する）で希釈し、飽和食塩水で洗浄後。
有機層を無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥した。溶媒を留
去したあとシリカゲルカラム（ベンゼンニア七トン〒２
０ ： Ｉ ）で精製し３４０■（７５，２％）の目的
物を得た。
去したあとシリカゲルカラム（ベンゼンニア七トン〒２
０ ： Ｉ ）で精製し３４０■（７５，２％）の目的
物を得た。
ＮＭＦＬ（ＣＤＣＩ、）δ１．３５ （３Ｈ，町＝ＣＨ
−ＣＨ５）。
−ＣＨ５）。
ＣＨ３
２，２５，２，２７（各々３Ｈ，Ｓ、 ＝＜ｃＩＩ３）
、 ２．３５（２Ｈ＋ ｍ、 、 −ｑシー ＣＨ＝
） ＋ ３．７５ （３Ｈ，ｓ、 ＯＣＨ３）。
、 ２．３５（２Ｈ＋ ｍ、 、 −ｑシー ＣＨ＝
） ＋ ３．７５ （３Ｈ，ｓ、 ＯＣＨ３）。
４．２４ （ＩＨ，ｍ、 Ｃ−ＩＨ）、 ５．１８ （
２Ｈ，ｍ、 −ＣＨ−ノ −ＣＨ−）、５．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ−３
Ｈ）。
２Ｈ，ｍ、 −ＣＨ−ノ −ＣＨ−）、５．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ−３
Ｈ）。
７．６０〜７．８５ （４Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）■几（ＣＨ
ＣＩ３） １７８０（ｓｈ）、１７６５，１７２５
゜１３９５ｆｉ−１ β−フタルイミド−β−クロチルアゼチジノン（ｇ １
００ ｍ？ （０，２６２ｍｍｏｌ ）をＣＨ２Ｃｌ、
２０−に溶解し、−７８℃に冷却し、５分間オゾンを
通した。過剰のオゾンをＮ２ガスで除去した。過剰のジ
メチルスルフィドを加え、室温で３０分間かきまぜた。
ＣＩ３） １７８０（ｓｈ）、１７６５，１７２５
゜１３９５ｆｉ−１ β−フタルイミド−β−クロチルアゼチジノン（ｇ １
００ ｍ？ （０，２６２ｍｍｏｌ ）をＣＨ２Ｃｌ、
２０−に溶解し、−７８℃に冷却し、５分間オゾンを
通した。過剰のオゾンをＮ２ガスで除去した。過剰のジ
メチルスルフィドを加え、室温で３０分間かきまぜた。
溶媒を減圧留去し、得られた油状物をバイオビーズ （
バイオ・ラッド社製）カラムにかけ。
バイオ・ラッド社製）カラムにかけ。
８２．８ｍ９Ｃ８５，４％）の目的物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） δ ２．１？、 ２．２０（
各々３Ｈ，Ｓ。
各々３Ｈ，Ｓ。
＝＜瀧）、 ２．６６〜３．１０ （２Ｈ，ｍ、 −Ｃ
ＨＩＣＨＯ）。
ＨＩＣＨＯ）。
３．７７（３Ｈ，ｓ、 ０ＣＨ８）、 ４．７３（Ｉ
Ｈ，ｍ、 Ｃ−４Ｈ）、 ５．５０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈ１，Ｃ−３Ｈ）。
Ｈ，ｍ、 Ｃ−４Ｈ）、 ５．５０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈ１，Ｃ−３Ｈ）。
７．６２〜７．８６ （４Ｈ，ｍ、 ＡｒＨ）、 ９
．５７ （ＩＨ，ｓ。
．５７ （ＩＨ，ｓ。
ＣＨＯ）
ＩＲ（ＣＨＣＩ、） １７８０（ｓｈ）、１７６０．
１７４０（ｓ’ｈ）、１７２５．１３９０ｍ 工程Ｃ： アルデヒド（ｄ７３．２１ｖ（０，２０４ｍｍｏｌ ）
を２０ｍ１のアセトンにとかし、水浴下に無水クロム酸
３０、６７Ｑ （０，３０６ｍｍｏ＋）と１〜２滴の濃
硫酸を加え、２０分間反応させた。反応液をＣＨ２Ｃｌ
２で希釈し、砕氷に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去し、バイオビーズカラム（ベン
ゼン）で精製し、 ６３１１７９（７９，９％）の目
的物を得た。
１７４０（ｓ’ｈ）、１７２５．１３９０ｍ 工程Ｃ： アルデヒド（ｄ７３．２１ｖ（０，２０４ｍｍｏｌ ）
を２０ｍ１のアセトンにとかし、水浴下に無水クロム酸
３０、６７Ｑ （０，３０６ｍｍｏ＋）と１〜２滴の濃
硫酸を加え、２０分間反応させた。反応液をＣＨ２Ｃｌ
２で希釈し、砕氷に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去し、バイオビーズカラム（ベン
ゼン）で精製し、 ６３１１７９（７９，９％）の目
的物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ ２．２０．２．２３（各
々３Ｈ，ｓ。
々３Ｈ，ｓ。
Ｃル
ア＜ｃ、、）、 ２．５７ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝７．
１８Ｈｚ。
１８Ｈｚ。
−ＣＨＨＣＯＯＨ）、２．８４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．
１８Ｈｚ、−ＣＨＨＣＯＯＨ）、３．７５（３Ｈ，ｓ、
ＯＣＲ，）。
１８Ｈｚ、−ＣＨＨＣＯＯＨ）、３．７５（３Ｈ，ｓ、
ＯＣＲ，）。
４．５６ （ＩＨ，ｄ ｔ、 Ｊ＝５． ７Ｈｚ、 Ｃ
−４Ｈ）、 ５．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ−
３Ｈ）、５．６〜６．３（ＩＨ。
−４Ｈ）、 ５．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ−
３Ｈ）、５．６〜６．３（ＩＨ。
ｍ、Ｃ００Ｈ）、７．６：３〜７．８５（４Ｈ，ｍ、Ａ
ｒＨ）Ｉ Ｒ（ＣＨＣＩ３） ｌ ７８０ （ｓｈ）
−１７６０，１７２０−１３８５α−１ フタルイミドカルボン酸１４３２．８１ｎ９（１，１２
１ｍｍｏｌ）を３０＋＋＋／ＴＨＦに溶解し、 Ｎ、
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール２００ｍ９ （１，２
３３ｍｍｏｌ ）の４ｍｌテトラヒドロフラン（以後Ｔ
ＨＦと略記する）溶液を加えた。室温で、窒素中、６時
間反応した。
ｒＨ）Ｉ Ｒ（ＣＨＣＩ３） ｌ ７８０ （ｓｈ）
−１７６０，１７２０−１３８５α−１ フタルイミドカルボン酸１４３２．８１ｎ９（１，１２
１ｍｍｏｌ）を３０＋＋＋／ＴＨＦに溶解し、 Ｎ、
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール２００ｍ９ （１，２
３３ｍｍｏｌ ）の４ｍｌテトラヒドロフラン（以後Ｔ
ＨＦと略記する）溶液を加えた。室温で、窒素中、６時
間反応した。
反応液に マグネシウム・モノ−ｐ−ニド−ベンジルマ
ロネート ６１８．８ ｍｌ （１，２３３ｍｍｏｌ
）の８、６ ｍｌ Ｔ ＨＦ溶液を加え、窒素上室温で
１６時間反応した。反応液を１５０ｍ１のＣＨ，Ｃ１２
で希釈し。
ロネート ６１８．８ ｍｌ （１，２３３ｍｍｏｌ
）の８、６ ｍｌ Ｔ ＨＦ溶液を加え、窒素上室温で
１６時間反応した。反応液を１５０ｍ１のＣＨ，Ｃ１２
で希釈し。
飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラム（ク
ロロホルム）で精製して２８５．９■（４５，３％）の
目的物を得た。
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラム（ク
ロロホルム）で精製して２８５．９■（４５，３％）の
目的物を得た。
ＮＭＲ，（ＣＤＣＩ、 ） δ ２．１７．２．２３
（各々３Ｈ，ｓ。
（各々３Ｈ，ｓ。
Ｃ几
−くＣ几）・ ２．９０（ＬＨ・ ｄｄ・Ｊ−７ｐ ｌ
８ Ｈｚ・−ＣＨＨＣＯ−）、 ３．１４ （ＬＨ，
ｄ ｄ、 Ｊ＝７，１８Ｈｚ。
８ Ｈｚ・−ＣＨＨＣＯ−）、 ３．１４ （ＬＨ，
ｄ ｄ、 Ｊ＝７，１８Ｈｚ。
−ＣＨＨＣＯ−）、 ３．３”６ （２Ｈ，ｓ、 −Ｃ
ＯＯ古−ＣＯＯ−）。
ＯＯ古−ＣＯＯ−）。
１１
３．７９（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ８）、４．７２（ＬＨ，ｑ
、Ｊ＝５゜７Ｈｚ、 Ｃ−４Ｈ）、 ５．０５ （２Ｈ
，ｓ、 ＣＨ２Ａｒ ）。
、Ｊ＝５゜７Ｈｚ、 Ｃ−４Ｈ）、 ５．０５ （２Ｈ
，ｓ、 ＣＨ２Ａｒ ）。
５．５６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 Ｃ−３Ｈ）、
７．４６ （２Ｈ。
７．４６ （２Ｈ。
ｄ、 Ｊ ＝９Ｈｚ、 ＡｒＨ）、 ７．３０〜７．
５３ （４Ｈ，ｍ。
５３ （４Ｈ，ｍ。
Ａｒ１Ｉ）、８．１５ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ
Ｈ）ＩＲ（ＣＨＣＩ、） １７８０（ｓｈ）、１７６
０，１７２０゜１５２５．１３８５，１３５０ｃｍ−’
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ） ５６３（Ｍ”）工程Ｅ： ケトエステル（、ｇ ２０４ ■（０，３６２ｍｍｏｌ
）を３０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２にとかし、−７８℃に冷却
後、オゾンを１０分間通気した。同温度でジメチルスル
フィドを２滴加え、室温まで昇温後（３０分反応）。
Ｈ）ＩＲ（ＣＨＣＩ、） １７８０（ｓｈ）、１７６
０，１７２０゜１５２５．１３８５，１３５０ｃｍ−’
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ） ５６３（Ｍ”）工程Ｅ： ケトエステル（、ｇ ２０４ ■（０，３６２ｍｍｏｌ
）を３０ｍ１のＣＨ２Ｃｌ２にとかし、−７８℃に冷却
後、オゾンを１０分間通気した。同温度でジメチルスル
フィドを２滴加え、室温まで昇温後（３０分反応）。
溶媒を減圧留去した。残留物をＴＨＦ２ｇ＋／に溶解し
、メタノール１５ｍ１と水３ｔｎｌを加え、１０分間加
熱、還流する。溶媒を減圧留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ
２に溶解し、水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶
媒を減圧留去・して無色油状物１５２■（９３，１％）
を得た。
、メタノール１５ｍ１と水３ｔｎｌを加え、１０分間加
熱、還流する。溶媒を減圧留去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ
２に溶解し、水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、溶
媒を減圧留去・して無色油状物１５２■（９３，１％）
を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ ２．８３（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝７゜１８Ｈｚ、−Ｃ旦Ｈ−ＣＯ−）、３．３０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、−ＣＨ旦Ｃ０Ｌ−）、３
．４８（２Ｈ，ｓ。
Ｊ＝７゜１８Ｈｚ、−Ｃ旦Ｈ−ＣＯ−）、３．３０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、−ＣＨ旦Ｃ０Ｌ−）、３
．４８（２Ｈ，ｓ。
−ＣＯ−ＣＨ，−ＣＯＯ−）、 ４．３０ （ＩＨ，ｍ
、 Ｊ＝５゜７．８Ｈｚ、Ｃ−４Ｈ）、５．１２（２Ｈ
，ｓ、ＣＨ，Ａｒ）。
、 Ｊ＝５゜７．８Ｈｚ、Ｃ−４Ｈ）、５．１２（２Ｈ
，ｓ、ＣＨ，Ａｒ）。
５．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ−３Ｈ）、７．４
２（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ、 ＡｒＨ）、 ７．６６
〜７．８８ （４Ｈ。
２（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ、 ＡｒＨ）、 ７．６６
〜７．８８ （４Ｈ。
ｍ、ＡｒＨ）、８．１３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ
Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）１７８０，１７６５，１７１５，１
５２０゜１３８５ｃＩｎ Ｍａｓｓ （ｒＴ１／／ｚ） ４５２ （Ｍ＋＋１
）工程Ｆ： ｆ ＪＬ ケトエステルＩ、ｊｊ ３１０ ｍ９ （０，６８７ｍ
ｍｏｌ ）を１４０ｍｅのジメチルホルムアミドにとか
し＊ ９．Ｑｔｘｌのアセトニトリルを加えた。トシ
ルアジド２７１■（１，３７５ｍｍｏｌ ）とトリエチ
ルアミ７１０３１１１９（１，０１８ｍｍｏｌ ）を加
え、室温で３時間かきまぜた。反応液をクロロホルムで
希釈し、水洗した。
Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）１７８０，１７６５，１７１５，１
５２０゜１３８５ｃＩｎ Ｍａｓｓ （ｒＴ１／／ｚ） ４５２ （Ｍ＋＋１
）工程Ｆ： ｆ ＪＬ ケトエステルＩ、ｊｊ ３１０ ｍ９ （０，６８７ｍ
ｍｏｌ ）を１４０ｍｅのジメチルホルムアミドにとか
し＊ ９．Ｑｔｘｌのアセトニトリルを加えた。トシ
ルアジド２７１■（１，３７５ｍｍｏｌ ）とトリエチ
ルアミ７１０３１１１９（１，０１８ｍｍｏｌ ）を加
え、室温で３時間かきまぜた。反応液をクロロホルムで
希釈し、水洗した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後シリカ
ゲルカラム（ＣＨＣ１３）で精製し、３００１１９（９
１，５％）の目的物を得た。
ゲルカラム（ＣＨＣ１３）で精製し、３００１１９（９
１，５％）の目的物を得た。
ｒｎｖｉＲ（ＣＤｃ＋３） δ ３゜１０（ＩＨ，ｄ
ｄ、 Ｊ＝６゜１８Ｈｚ、−ＣＨＨＣＯ−）、３．３
７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、−ＣＨＨＣＯ−）
、４．３７（ＩＨ，ｍ、Ｊ＝５．６．８Ｈｚ、 Ｃ−４
Ｈ）、 ５．２３（２Ｈ，ｓ。
ｄ、 Ｊ＝６゜１８Ｈｚ、−ＣＨＨＣＯ−）、３．３
７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、−ＣＨＨＣＯ−）
、４．３７（ＩＨ，ｍ、Ｊ＝５．６．８Ｈｚ、 Ｃ−４
Ｈ）、 ５．２３（２Ｈ，ｓ。
−ＣＨ２Ａｒ ）、 ５．４６ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝５
Ｈｚ、 Ｃ−３Ｈ）。
Ｈｚ、 Ｃ−３Ｈ）。
−：１
６．５８（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）、７．３８□””（２Ｈ，
ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ。
ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ。
ＡｒＨ）、７．６７〜７．８７（，４Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）
、８．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ） ＩＲ（ＣＨＣＩ３） ２１４０，１７８０，１７６５
゜１７２０．１５２５．１３９０ｃｍ’ 工程Ｇニ ジアゾケトエステル（Ｊｊ ３８０ Ｔｎｔｉ （０，
７９７ｍｍｏｌ ）を乾燥ベンゼン１５０ｍ１にとかし
、ロジウムアセテートｌＯ■を加えた。−溶媒の脱気を
行ない、５０℃で２０分間反応した。反応液を冷却し、
触媒をｒ別、洗浄したあと、Ｐ液と洗液を減圧留去し。
、８．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＡｒＨ） ＩＲ（ＣＨＣＩ３） ２１４０，１７８０，１７６５
゜１７２０．１５２５．１３９０ｃｍ’ 工程Ｇニ ジアゾケトエステル（Ｊｊ ３８０ Ｔｎｔｉ （０，
７９７ｍｍｏｌ ）を乾燥ベンゼン１５０ｍ１にとかし
、ロジウムアセテートｌＯ■を加えた。−溶媒の脱気を
行ない、５０℃で２０分間反応した。反応液を冷却し、
触媒をｒ別、洗浄したあと、Ｐ液と洗液を減圧留去し。
１９６．８ｍ９（５５％）の目的物を得た。
ＴＬＣＲ／値：０．７６（シリカゲルＴＬＣメルク）ベ
ンゼン：アセトン−３： １ （ｖ／ｖ）□ 実施例２ ５（５）、６（Ｓ）３− Ｃ２−ヒドロキシエチル）チ
オ−７−オキソ−６−フタルイミド−１−アザビシクロ
〔３・２・０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナト
リウム塩の製法 工程Ａ： ビシクロケトエステル１９６．８〜を１００１１７のア
セトニトリル■加え、０℃でジフェニルクロロホスフェ
ート２５７ ｍｆｉＪ （０，９５７ｍｍｏｌ ）、
ジインプロピルエチルアミン１２４１ｎ９（０，９６
１ｍｍｏｌ ）を加え、３０分間反応した。このあと、
２−ヒドロキシエチルメルカプタン７４．７１ｎ９（０
，９５７ｍｍｏｌ ）とジイソプロピルエチルアミン１
２４１１９（０，９６１＋ｎｍｏｌ）加え、５℃で一夜
反応した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水洗、乾燥
後、シリカゲルカラム（ベンゼン：アセトン−５： １
（ｖ／ｖ） ）で分離、精製し１６２．２〜（７０％
）を得た。
ンゼン：アセトン−３： １ （ｖ／ｖ）□ 実施例２ ５（５）、６（Ｓ）３− Ｃ２−ヒドロキシエチル）チ
オ−７−オキソ−６−フタルイミド−１−アザビシクロ
〔３・２・０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナト
リウム塩の製法 工程Ａ： ビシクロケトエステル１９６．８〜を１００１１７のア
セトニトリル■加え、０℃でジフェニルクロロホスフェ
ート２５７ ｍｆｉＪ （０，９５７ｍｍｏｌ ）、
ジインプロピルエチルアミン１２４１ｎ９（０，９６
１ｍｍｏｌ ）を加え、３０分間反応した。このあと、
２−ヒドロキシエチルメルカプタン７４．７１ｎ９（０
，９５７ｍｍｏｌ ）とジイソプロピルエチルアミン１
２４１１９（０，９６１＋ｎｍｏｌ）加え、５℃で一夜
反応した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水洗、乾燥
後、シリカゲルカラム（ベンゼン：アセトン−５： １
（ｖ／ｖ） ）で分離、精製し１６２．２〜（７０％
）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ ２．９３ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ。
Ｊ＝６Ｈｚ。
−８ＣＨ２Ｃ）（２０Ｈ）、２．９７（ＩＨ，ｄｄ、、
ｒ＝１０゜１８Ｈｚ、 Ｃ−４Ｈｃｚ）、 ３．３２
（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝８゜１８Ｈｚ、Ｃ−４Ｈβ）、
３．４２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ。
ｒ＝１０゜１８Ｈｚ、 Ｃ−４Ｈｃｚ）、 ３．３２
（ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝８゜１８Ｈｚ、Ｃ−４Ｈβ）、
３．４２ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝６Ｈｚ。
−８ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）、 ４．５３ （ＩＨ，ｍ、
Ｊ＝６．８゜１０ Ｈｚ、 Ｃ−５Ｈ）、 ５．２３’
（ＩＨ，ｄ、 ’Ｊ−１４Ｈｚ。
Ｊ＝６．８゜１０ Ｈｚ、 Ｃ−５Ｈ）、 ５．２３’
（ＩＨ，ｄ、 ’Ｊ−１４Ｈｚ。
ＣＨＨＡ ｒ ）、 ５．５０ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝１
４Ｈｚ、 ＣＨＬＬＡｒ）。
４Ｈｚ、 ＣＨＬＬＡｒ）。
５．７４ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、 Ｃ−６Ｈ）、
７．６０ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．
３６〜７．８７（４Ｈ。
７．６０ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＡｒＨ）、７．
３６〜７．８７（４Ｈ。
ｍ、ＡｒＨ）、８．１５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、Ａｒ
Ｈ）ＩＲ（ＣＨＣＩ３） １７９５，１７８０，１
７２５゜１７００（ｓｈ）、１５２５，１３８５ニー１
Ｔ（ｉｇｈ ｍａｓｓ （ｍ／ｚ） ５０９．０８６
６ （計算値０２４Ｈ，９Ｎ、０，８． ５０９．０８
９０）（α）”１）’ ＝ −ｌＯ８，３°（Ｃ１，Ｏ
，ＣＨＣｌ、）ＵＶ ３２３，３０６，２７１（ｎ
ｍ）工程Ｂ： ２１ｍ９のバラニトロベンジルエステルを２１１／のジ
オキサンにとかし、さらに２ｍｌの水を加えた。
Ｈ）ＩＲ（ＣＨＣＩ３） １７９５，１７８０，１
７２５゜１７００（ｓｈ）、１５２５，１３８５ニー１
Ｔ（ｉｇｈ ｍａｓｓ （ｍ／ｚ） ５０９．０８６
６ （計算値０２４Ｈ，９Ｎ、０，８． ５０９．０８
９０）（α）”１）’ ＝ −ｌＯ８，３°（Ｃ１，Ｏ
，ＣＨＣｌ、）ＵＶ ３２３，３０６，２７１（ｎ
ｍ）工程Ｂ： ２１ｍ９のバラニトロベンジルエステルを２１１／のジ
オキサンにとかし、さらに２ｍｌの水を加えた。
この溶液に酸化白金２０ｍ９を加え、 ４．５ｋｌ？
／ｃｄの水素下で２時間反応した。触媒をｆ別し、Ｆ液
を。
／ｃｄの水素下で２時間反応した。触媒をｆ別し、Ｆ液
を。
■
ＱＡＥセファデックス カラムにかけ、θ〜１．ＯＭ食
塩水による濃度勾配傾斜法により溶出した。
塩水による濃度勾配傾斜法により溶出した。
活性区分をセファデックス（８１ＨＰ２ＯＡＧカラムに
かけ、２０％アセトン水で溶出した。活性区分を高速液
体クロマトグラフィーで検出し、凍結乾燥して、５．３
ｍ９の目的物を得た。
かけ、２０％アセトン水で溶出した。活性区分を高速液
体クロマトグラフィーで検出し、凍結乾燥して、５．３
ｍ９の目的物を得た。
ＮＭＲ（Ｄ、０ ） δ ３．００ （２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６１（ｚ。
Ｊ＝６１（ｚ。
−８ＣＨ２ＣＨ，ＯＨ）、 ３．１３ （２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝１０）（ｚ。
Ｊ＝１０）（ｚ。
Ｃ−４Ｈ）、３．８０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、−８Ｃ
Ｈ２ＣＨ，ＯＨ）、 ４．７０ （ＩＨ，ｍ、 Ｃ−５
Ｈ，重水との重なり） 、 ５．９３ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ、 Ｃ−６Ｈ）。
Ｈ２ＣＨ，ＯＨ）、 ４．７０ （ＩＨ，ｍ、 Ｃ−５
Ｈ，重水との重なり） 、 ５．９３ （ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ、 Ｃ−６Ｈ）。
７．９５ （４Ｈ，ｍ、 ＡｒＨ）
ｕｖ λ”０＝３００．５Ｈｍ（ｇ １１９００）ａ
ｘ （２）該抗生物質の抗菌活性（各種病原性被検菌に対す
る最小発育阻止濃度） バチルス・ズブチリスＡＴＣＣ６６３３１，５６特許出
願人 三楽オーシャン株式会社
ｘ （２）該抗生物質の抗菌活性（各種病原性被検菌に対す
る最小発育阻止濃度） バチルス・ズブチリスＡＴＣＣ６６３３１，５６特許出
願人 三楽オーシャン株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １式 （１） 式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立にアシル基を表わ
すが若しくは一緒になってインド形成残基な表わし、Ｒ
ｓは置換又は未置換のベンジル基を表わす。 で示される化合物。 ２Ｒ１及びＷがそれぞれ独立にアセチル、グロビオニル
、ブチロイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、トリフ
ロロアセチル、モノクロロアセチル、若しくはジクロロ
アセチル基を表わすか、又は−緒になってフタリル基を
表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒ’及びＲ２が一緒になってフタリル基を表わす
特許請求の範囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57056015A JPS58174382A (ja) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | ２−オキソ−カルバペナム誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57056015A JPS58174382A (ja) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | ２−オキソ−カルバペナム誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58174382A true JPS58174382A (ja) | 1983-10-13 |
| JPH0240670B2 JPH0240670B2 (ja) | 1990-09-12 |
Family
ID=13015227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57056015A Granted JPS58174382A (ja) | 1982-04-06 | 1982-04-06 | ２−オキソ−カルバペナム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58174382A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138050A (en) * | 1988-06-30 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | 6-amido-1-methyl carbapenems |
| US5395931A (en) * | 1988-06-30 | 1995-03-07 | Merck & Co., Inc. | 6-amido-1-methyl-2-(substituted-thio)carbapenems |
-
1982
- 1982-04-06 JP JP57056015A patent/JPS58174382A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138050A (en) * | 1988-06-30 | 1992-08-11 | Merck & Co., Inc. | 6-amido-1-methyl carbapenems |
| US5395931A (en) * | 1988-06-30 | 1995-03-07 | Merck & Co., Inc. | 6-amido-1-methyl-2-(substituted-thio)carbapenems |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0240670B2 (ja) | 1990-09-12 |
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