CN107759562A - 一种盐酸洛氟普啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸洛氟普啶(即瑞伐拉赞)的制备方法。所述制备方法中,采用相转移催化剂进行关键步骤的取代反应,使用水和/或者低沸点有机溶剂做溶剂方便回收,环境友好、适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及质子泵抑制剂盐酸洛氟普啶(即瑞伐拉赞)的制备方法。属于药物合成领域。
背景技术
盐酸洛氟普啶(Revaprazanhydrochloride),通用名盐酸瑞伐拉赞,化学命名:5,6-二甲基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1(R,S)-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)嘧啶盐酸盐,如下化合物1,分子结构式如下:
盐酸洛氟普啶为韩国柳韩洋行开发的新型可逆性质子泵抑制剂,也是全球唯一上市的钾竞争性酸泵抑制剂或酸泵拮抗剂(P-CABs)。酸泵拮抗剂与传统拉唑类质子泵抑制剂(PPI)不同,P-CABs是通过竞争性抑制质子泵(即H+、K+-ATP酶)中的K+而起作用,是一种可逆的K+拮抗剂。由于本药抑酸效果和质子泵活化情况无关,临床上可明显减少夜间酸突破的发生。该药在2007年获韩国FDA批准上市,用于治疗十二指肠溃疡和胃炎。治疗胃溃疡的适应症已完成Ⅲ期临床研究;治疗胃食管反流病、功能性消化不良以及根除Hp的适应症已进入Ⅱ期临床研究。
EP0775120报道了盐酸洛氟普啶合成工艺,以5,6-二甲基-2,4二羟基嘧啶在三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺条件下回流进行氯化,生成5,6-二甲基-2,4-二氯代嘧啶。采用DMF作溶剂,1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉在三乙胺条件下发生选择性卤取代,然后在DMF溶液中,与4-氟苯胺缩合,最后浓盐酸成盐,得到目标物洛氟普啶。合成路线如下路线一。
路线一
在上述路线中生成的5,6-二甲基-2,4-二氯代嘧啶有两个反应位点,在与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉反应时不可避免的生成副产物,这样不仅增加纯化的难度,也会降低所希望产物的收率。
宋伟国等以硝酸胍为原料,经与2-甲基乙酰乙酸乙酯反应得到嘧啶环后,氯化,与1-甲基四氢异喹啉缩合得到化合物4,5二甲基-6-(1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)嘧啶-2-胺,4,5-二甲基-6-(1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)嘧啶-2-胺经醋酸酐乙酰化后与对溴氟苯发生偶联反应,最后再与浓盐酸成盐,制得目标物洛氟普啶,合成路线图如下路线二。本路线的步骤比较长,最后一步使用了醋酐,二甲苯溶剂,需通入氯化氢气体制备盐酸洛氟普啶。
路线二
专利WO9742186用4-羟基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶为起始物料,在吡啶溶液中,三氯氧磷氯代生成4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶。然后在醋酸钾或三乙胺作为碱的条件下与1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉缩合,加浓盐酸成盐,制得目标物盐酸洛氟普啶,合成路线图如下路线三。
路线三
这条路线步骤短,各步收率高,工艺稳定,原料易得,试剂价格便宜等优点,更加适合工业化生产。但专利WO9742186所述制备方法中,所用溶剂为高沸点的正己醇(沸点156-157度)或乙二醇(沸点197-198度)等,反应温度高,反应时间长,需要24小时以上,并且每一步的中间体都需要分离纯化。反应结束后,都是加入水直接析晶,溶剂难以再回收利用,造成较大的三废处理,因此增加了生产成本。并且中间体的分离操作繁琐、生产周期长、能耗高,难以实现工业化生产的“绿色化学”需求。
因此,急需一种操作简便、环境友好、适用于工业化大规模生产的盐酸洛氟普啶衍生物的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供盐酸洛氟普啶的改进制备方法,克服专利WO9742186中所用高沸点醇类溶剂如正己醇(沸点156-157度)或乙二醇(沸点197-198度)及其存在反应温度高,反应时间长,溶剂难以回收利用,三废处理困难,生产成本高等缺点。
本发明技术方案如下:
本发明提供一种如式1所示的盐酸洛氟普啶的制备方法,包括式3化合物与式4化合物发生取代反应生成洛氟普啶的步骤,其特征在于所述的取代反应在碱存在下,在相转移催化剂和协同催化剂的催化下,在水和/或低沸点有机溶剂中进行反应,
上述所述的方法,其中所述取代反应的反应温度在50~150℃,优选70~100℃。
上述所述的方法,其中所述的相转移催化剂选自季铵盐类、聚醚类、季膦盐类。
上述所述的方法,其中所述的协同催化剂为MX,其中,X为卤素离子,M为NH4 +或碱金属离子。
上述所述的方法,其中所述的碱为有机碱或无机碱;优选地,所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N-甲基吡咯烷酮、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N-甲基吗啡啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯和磷酸氢二钠中的一种或多种;更优选地,所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或者多种。
上述所述的方法,其中所述的低沸点有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁酮、甲醇,乙醇,异丙醇,正丁醇、叔丁醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、二苯醚、环己烷、正己烷、正庚烷、混合庚烷、异辛烷、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等中的一种或多种。
作为优选,上述所述的方法,其中,基于式3化合物的用量,所述相转移催化剂的用量为0.1%~50%重量比,优选为0.2%~30%重量比。
作为优选,上述所述的方法,其中,基于式3化合物的用量,所述协同催化剂的用量为0.1%~20%重量比,优选为0.2%~10%重量比。
上述所述的方法,其中进一步包括生成的洛氟普啶成盐制得盐酸洛氟普啶的步骤。
优选地,上述所述的方法,其中生成洛氟普啶的反应产物过滤除去催化剂后向滤液中滴加浓盐酸调溶液pH至3~4,20℃以下搅拌,过滤,得到盐酸洛氟普啶。
本发明上述所述方法,其中,化合物3的制备,例如可参照WO9742186,以4-羟基-2-(4-氟苯氨基)-5,6-二甲基嘧啶为起始原料,经在N,N’-二甲基甲酰胺中与三氯氧磷发生氯代生成4-氯-2-(4-氟苯氨基)-5,6-二甲基嘧啶(化合物3)
本发明所述相转移催化剂(PTC),例如可以选自具有如下结构的化合物:
所述相转移催化剂(PTC)的结构为季铵盐,其具体实例为选自六烷基三甲基溴化铵、双十六烷基二甲基溴化铵、双十六烷基二甲基氯化铵、双十八烷基二甲基溴化铵、双十八烷基二甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三丁基甲基氯化铵、三丁基甲基溴化铵、三乙基溴化铵、三乙基氯化铵、三丙基甲基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、三丙基甲基溴化铵、四丙基氯化铵、四丙基溴化铵、四乙基溴化铵、四乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、双十烷基二甲基氯化铵、双十烷基二甲基溴化铵、四丁基溴化铵、苄基三丁基氯化铵和苄基三丁基溴化铵等中的一种或多种。或者为选自氢氧化四甲基铵、氢氧化三甲基乙基铵、氢氧化四丁基铵和氢氧化三甲基苄基铵中的一种或多种。优选的为四丁基溴化铵,四丁基硫酸氢铵,氢氧化三甲基苄基铵,双十烷基二甲基溴化铵。
所述相转移催化剂(PTC)为聚醚类,其具体实例可以是链状聚乙二醇H(OCH2CH2)nOH等(简称PEG);其中,n为1-44的整数。优选的为聚乙二醇;
所述相转移催化剂(PTC)为季膦盐类,其具体实例可以是选自三苯基甲基溴化膦、三苯基甲基氯化膦、三苯基乙基氯化膦、三苯基乙基溴化膦、三苯基丙基氯化膦、三苯基丙基溴化膦、三苯基苄基氯化膦、三苯基苄基溴化膦、三苯基十二烷基氯化膦、三苯基十二烷基溴化膦、三苯基十六烷基氯化膦、三苯基十六烷基溴化膦、四丁基溴化膦、四丁基氯化膦、四苯基溴化膦和十六烷基三丁基溴化膦、甲基交联聚苯乙烯固载季磷盐(PS-CH2(OCH2CH2)4PPh3I)中的一种或多种,优选甲基交联聚苯乙烯固载季磷盐(PS-CH2(OCH2CH2)4PPh3I)等中的一种或多种。
基于起始原料化合物3的用量,所述相转移催化剂(PTC)的用量为0.1%~20%重量比,优选的为0.2%~10%重量比。
所述协同催化剂的结构为MX,其中,X为具有负电荷的离子,优选卤素离子,更优选碘或溴离子;M为具有正电荷的离子团或金属离子,优选NH4 +或碱金属离子,更优选钾或钠离子。其具体实例为溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化锂、碘化钠、氯化铵、溴化钠、碘化铵或碘化钾。优选的是碘化钾或碘化钠。基于起始原料化合物3的用量,所述协同催化剂的用量为0.1%~20%重量比,优选的为0.2%~10%重量比。
所述低沸点有机溶剂,例如可为选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁酮、甲醇,乙醇,异丙醇,正丁醇、叔丁醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、二苯醚、环己烷、正己烷、正庚烷、混合庚烷、异辛烷、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷,等中的一种或多种组合。优选的是使用乙醇,异丙醇,中的一种或多种组合。
所用碱为有机碱或无机碱,优选地,可以选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N-甲基吡咯烷酮、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N-甲基吗啡啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯和磷酸氢二钠中的一种或多种组合。优选的使用三乙胺、二异丙基乙基胺和碳酸钾中的一种或者多种组合。
上述所述的方法,反应时间可以为0.5~48小时,优选为16~24小时。
作为本发明优选的具体实施方式,盐酸洛氟普啶的制备方法按如下路线进行:
在上述路线中,
以化合物3为原料,与化合物4在碱存在下,在相转移催化剂和协同催化剂的催化下,在水和/或低沸点有机溶剂中发生取代反应,接着再进行成盐得到盐酸洛氟普啶(化合物1)。在取代反应中,所使用相转移催化剂可以为季铵盐,链状聚乙二醇,季膦盐或者固载季鏻盐催化剂,其中优选为季铵盐、固载季鏻盐型相转移催化剂,优选甲基交联聚苯乙烯固载季磷盐(PS-CH2(OCH2CH2)4PPh3I)。基于起始原料化合物3的用量,所述相转移催化剂(PTC)的用量为0.1%~50%重量比,优选的为0.2%~30%重量比。
所用碱为有机碱或无机碱,可选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸氢二钠中的一种或多种。优选碳酸钾、三乙胺和二异丙基乙基胺。
在所述协同催化剂MX中,X为卤素离子,优选碘或溴离子;M为NH4 +或碱金属离子,优选钾或钠离子;优选地,所述协同催化剂为溴化锂、溴化钠、溴化钾、碘化锂、碘化钠、氯化铵、溴化钠、碘化铵或碘化钾;更优选为碘化钾或碘化钠。基于起始原料化合物3的用量,所述协同催化剂的用量为0.1%~20%重量比,优选的为0.2%~10%重量比。
所使用的溶剂为水或者低沸点有机溶剂或者水和低沸点有机溶剂的混合溶剂。所述的低沸点有机溶剂可选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁酮、甲醇,乙醇,异丙醇,正丁醇、叔丁醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、二苯醚、环己烷、正己烷、正庚烷、混合庚烷、异辛烷、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷,等中的一种或多种。优选的是使用乙醇或异丙醇中的一种或多种。
取代反应温度在50~150℃,优选70~100℃。
取代反应时间为0.5~48小时,优选16~24小时。
本发明提供的制备方法与现有的工艺相比,有以下优点:
相转移催化剂(PTC)和协同催化剂的运用,使得取代反应都能在低沸点有机溶剂(如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁酮(MIBK)、正丁醇、叔丁醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、环己烷、正己烷、正庚烷、混合庚烷、异辛烷、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等)或者水,或者水和低沸点有机溶剂的混合溶剂中顺利进行。在这些溶剂中,PTC的引入使盐酸洛氟普啶能以较高的纯度(99.9%以上)和收率(80%以上)得到;PTC的缺失,会导致路线中的盐酸洛氟普啶难以在较低温度下顺利制备,并且制得的盐酸洛氟普啶的纯度和收率不高。
本发明最大的好处,通过相转移催化剂的应用,可以使用绿色环保的低沸点有机溶剂和/或者水作为溶剂;低沸点溶剂在反应完成后,可以通过蒸馏回收套用,大大降低了三废处理的压力,尤其是反应也能在水中进行,更加绿色环保。PTC的引入,避免了使用原来工艺中必需的而又难以回收的水溶性溶剂(如乙二醇和己醇等)的使用。本发明提供的制备方法使用水或者低沸点有机溶剂,方便溶剂回收套用,降低了成本。同时,减少了废液排放,实现了绿色化学,环境友好,更适合工业化大生产。
具体实施方式
不需进一步详细说明,本领域技术人员借助前面的描述,可以最大程度地利用本发明。因此,下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而己,并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
实施例1:
季膦盐型固载相转移催化剂的制备(参考文献:赣州师范学院学报,第15卷,第四期,2002年,11月,68-70)
氯甲基化交联聚苯乙烯(氯球),用甲苯浸泡过夜,加入适量四丁基碘化铵和50%氢氧化钠,缓慢滴加2-氯乙醇,然后回流4~6小时,反应结束后过滤,滤饼用乙醇浸泡3~4小时后抽滤,水洗至中性,滤饼用N,N’,二甲基甲酰胺溶胀过夜,加入三苯基膦和碘化钾,升温至140℃,搅拌3~4小时,抽滤,水洗干净,乙醇洗净,室温晾干即得催化剂。
实施例2:
4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5,6-二甲基嘧啶(化合物3)的制备
氮气保护下向100mL三口烧瓶内加入DMF(200mL)和4-羟基-2-(4-氟苯基氨基)-5,6-二甲基嘧啶(100g,0.429mol),80℃下滴加三氯氧磷(79g,0.515mol),加完继续搅拌0.5~1小时。将反应液用冰浴降温至30℃以下,向反应液中滴加1000ml水,用液碱调pH至11,过滤、水洗。滤饼烘干得64g标题化合物。纯度98.6%,收率69.0%。
1HNMR(CDCl3,ppm):δ2.239(s,3H),2.429(s,3H),7.018(t,2H),7.534(s,2H)
实施例3:
盐酸洛氟普啶(化合物1)的制备
将实施例2中4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5,6-二甲基嘧啶(90.0g,0.358mol)、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(52.7g,0.358mol)、乙醇(900mL)、三乙胺(39.8g,0.393mol)、碘化钾(0.5g)和实施例1中制备的季鏻盐固载相转移催化剂(1.8g)加入到反应瓶中,升温至回流(70-80℃)反应16~24小时,反应结束后趁热过滤除去催化剂(可回收套用),向滤液中滴加浓盐酸溶液调溶液pH至3~4,20℃以下搅拌1~2小时,过滤,烘干得123g标题化合物。纯度99.95%,收率86%。1HNMR(CDCl3,ppm):δ1.578(d,3H),2.214(s,3H),2.412(s,3H),2.873(m,1H),3.142(m,1H),3.567(m,2H),4.226(m,1H),5.336(q,1H),7.185(m,6H),7.488(m,2H),10.162(s,1H),13.889(bs,1H)
实施例4:
盐酸洛氟普啶(化合物1)的制备
将实施例2中4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5,6-二甲基嘧啶(10.0g,0.039mol)、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.8g,0.039mol)、异丙醇(100mL)、三乙胺(4.4g,0.043mol)、碘化钠(0.05g)和实施例1中制备的季鏻盐固载相转移催化剂(0.2g)加入到反应瓶中,升温至回流(70-80℃)反应16~24小时,反应结束后趁热过滤除去催化剂(可回收套用),向滤液中滴加浓盐酸溶液调溶液pH至3~4,20℃以下搅拌1~2小时,过滤,烘干得13.3g标题化合物。纯度99.92%,收率84%。
实施例5:
盐酸洛氟普啶(化合物1)的制备
将实施例2中4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5,6-二甲基嘧啶(10.0g,0.039mol)、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.8g,0.039mol)、水(100mL)、碳酸钾(5.9g,0.043mol)、碘化钾(0.01g)和实施例1中制备的季鏻盐固载相转移催化剂(0.2g)加入到反应瓶中,升温至70-80℃反应16~24小时,反应结束后趁热过滤除去催化剂(可回收套用),向滤液中滴加浓盐酸溶液调溶液pH至3~4,20℃以下搅拌1~2小时,过滤,烘干得13.1g标题化合物。纯度99.95%,收率82%。
实施例6:
盐酸洛氟普啶(化合物1)的制备
将实施例2中4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5,6-二甲基嘧啶(9.0g,0.0358mol)、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.3g,0.0358mol)、乙醇(90mL)、二异丙基乙胺(5.1g,0.0393mol)、碘化钾(0.05g)和四丁基溴化铵(0.5g)加入到反应瓶中,升温至70-80℃反应16~24小时,反应结束向滤液中滴加浓盐酸溶液调溶液pH至3~4,20℃以下搅拌1~2小时,抽滤,滤饼用无水乙醇重结晶,烘干得11.4g标题化合物。纯度99.92%,收率80%。
实施例7:
盐酸洛氟普啶(化合物1)的制备
将实施例2中4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5,6-二甲基嘧啶(9.0g,0.0358mol)、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.3g,0.0358mol)、异丙醇(90mL),二异丙基乙胺(5.1g,0.0393mol)、碘化钾(0.05g)和双十烷基二甲基溴化铵(0.5g)加入到反应瓶中,升温至70-80℃反应16~24小时,反应结束向滤液中滴加浓盐酸溶液调溶液pH至3~4,20℃以下搅拌1~2小时,抽滤,滤饼用无水乙醇重结晶,烘干得11.6g标题化合物。纯度99.90%,收率81%。
实施例8:
盐酸洛氟普啶(化合物1)的制备
将实施例2中4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5,6-二甲基嘧啶(9.0g,0.0358mol)、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.3g,0.0358mol)、乙醇(90mL),水(2mL),碳酸钾(5.9g,0.043mol)、碘化钾(0.05g)和氢氧化三甲基苄基铵(0.4g)加入到反应瓶中,升温至70-80℃反应16~24小时,反应结束向滤液中滴加浓盐酸溶液调溶液pH至3~4,20℃以下搅拌1~2小时,抽滤,滤饼用无水乙醇重结晶,烘干得11.7g标题化合物。纯度99.91%,收率82%。
实施例9:
盐酸洛氟普啶(化合物1)的制备
将实施例2中4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5,6-二甲基嘧啶(10.0g,0.039mol)、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.8g,0.039mol)、水(100mL)、碳酸钾(5.9g,0.043mol)、碘化钾(0.01g)和四丁基硫酸氢铵(0.1g)加入到反应瓶中,升温至70-80℃反应16~24小时,反应结束后趁热过滤除去固体不溶物,向滤液中滴加浓盐酸溶液调溶液pH至3~4,20℃以下搅拌1~2小时,过滤,烘干得12.7g标题化合物。纯度99.90%,收率80%。
实施例10:
盐酸洛氟普啶(化合物1)的制备
将实施例2中4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5,6-二甲基嘧啶(10.0g,0.039mol)、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.8g,0.039mol)、乙醇(90mL)碳酸钠(4.6g,0.043mol)、碘化钾(0.5g)和十八-冠醚-6(3g)加入到反应瓶中,升温至回流反应16~24小时,反应结束后向滤液中滴加浓盐酸溶液调溶液pH至3~4,20℃以下搅拌1~2小时,抽滤,滤饼用无水乙醇重结晶,烘干得12.8g标题化合物。纯度99.91%,收率81%。
对比例:
盐酸洛氟普啶(化合物1)的制备
将实施例2中4-氯-2-(4-氟苯基氨基)-5,6-二甲基嘧啶(10.0g,0.039mol)、1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(5.8g,0.039mol)、乙二醇(90mL)、三乙胺(9.9g,0.097mol)加入到反应瓶中,升温至140~150℃反应30~40小时,反应结束后向反应液中加入100mL水,用二氯甲烷萃取反应液,有机相减压浓缩至干后向其中加入100mL无水乙醇溶解,滴加浓盐酸溶液调溶液pH至3~4,20℃以下搅拌1~2小时,抽滤,滤饼用无水乙醇重结晶,烘干得9.5g标题化合物。纯度99.91%,收率60%。
Claims (10)
1.一种如式1所示的盐酸洛氟普啶的制备方法,包括式3化合物与式4化合物发生取代反应生成洛氟普啶的步骤,其特征在于所述的取代反应在碱存在下,在相转移催化剂和协同催化剂的催化下,在水和/或低沸点有机溶剂中进行反应,
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述取代反应的反应温度在50~150℃,优选70~100℃。
3.根据权利要求1-2所述的方法,其中所述的相转移催化剂选自季铵盐类、聚醚类、季膦盐类。
4.根据权利要求1-3所述的方法,其中所述的协同催化剂为MX,其中,X为卤素离子,M为NH4 +或碱金属离子。
5.根据权利要求1-4所述的方法,其中所述的碱为有机碱或无机碱;优选地,所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N-甲基吡咯烷酮、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N-甲基吗啡啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯和磷酸氢二钠中的一种或多种;更优选地,所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾和碳酸钠中的一种或者多种。
6.根据权利要求1-5所述的方法,其中所述的低沸点有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基异丁酮、甲醇,乙醇,异丙醇,正丁醇、叔丁醇、异戊醇、甲苯、二甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、二苯醚、环己烷、正己烷、正庚烷、混合庚烷、异辛烷、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6所述的方法,其中,基于式3化合物的用量,所述相转移催化剂的用量为0.1%~50%重量比,优选为0.2%~30%重量比。
8.根据权利要求1-7所述的方法,其中,基于式3化合物的用量,所述协同催化剂的用量为0.1%~20%重量比,优选为0.2%~10%重量比。
9.根据权利要求1-8所述的方法,其中进一步包括生成的洛氟普啶成盐制得盐酸洛氟普啶的步骤。
10.根据权利要求1-9所述的方法,其中生成洛氟普啶的反应产物过滤除去催化剂后向滤液中滴加浓盐酸调溶液pH至3~4,20℃以下搅拌,过滤,得到盐酸洛氟普啶。
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