WO2005120491A1

WO2005120491A1 - 炎症性腸疾患の治療薬又は予防薬

Info

Publication number: WO2005120491A1
Application number: PCT/JP2005/011204
Authority: WO
Inventors: Norimasa Yoshida
Original assignee: Torii Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2004-06-14
Filing date: 2005-06-14
Publication date: 2005-12-22

Abstract

本発明は、既に安全性が確認されたメシル酸ナファモスタットを有効成分とする炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎治療薬及びクローン病治療薬の治療薬又は予防薬に関する。より具体的には以下のとおりである。(1)メシル酸ナファモスタットを有効成分とする炎症性腸疾患の治療薬又は予防薬。(2)炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である上記(1)に記載の治療薬又は予防薬。(3)炎症性腸疾患がクローン病である上記(1)に記載の治療薬又は予防薬。(4)5-ASAと併用するための上記(1)に記載の治療薬又は予防薬。

Description

明細書炎症性腸疾患の治療薬又は予防薬技術分野

本願発明は、メシル酸ナファモスタツトを有効成分とする炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎又はクローン病のための治療薬又は予防薬に関する。背景技術

炎症性腸疾患は、長期に下痢、血便が続く原因不明の難病であり、症状的には潰瘍性大腸炎とクローン病に区分することができる。両疾患とも、適切な治療をおこなえば通常の生活を行えるが、現在の技術では完治することはないといわれている。これら炎症性腸疾患の原因については、未だ完全にはわかっていない。しかし、腸管免疫寛容の障害であるとするのが今のところ最も有力な説である。

潰瘍性大腸炎の症状は、下痢が最も多く、それも粘液や血液の混じった下痢が長期にわたって続く。他方、クローン病は、潰瘍性大腸炎が大腸だけの病気であるのに対し、クローン病は小腸にも症状を有する。大腸型クローン病の症状は、基本的に潰瘍性大腸炎と共通であるが、小腸型クローン病はしばしば診断が困難なことがある。また、クローン病の特徴として独特な痔（特に痔ろう）を合併することがある。

潰瘍性大腸炎については、医科学国際組織委員（C I0MS)では「主として粘膜と粘膜下層を侵す、大腸特に直腸の特発性、非特異炎症性疾患。 30歳以下の成人に多いが、小児や 50歳以上の年齢層にもみられる。原因は不明で、免疫病理学的機序や心理学的要因の関与が考えられている。通常血性下痢と種々の程度の全身症状を示す。長期にわたり、かつ大腸全体を侵す場合には悪性化の傾向がある。」と定義している。

大腸は、内側から粘膜層、粘膜下層、筋層、漿膜から成り立つている。潰瘍性大腸炎は、病態学的には、このうちの粘膜層に広く浅く炎症が起こり、重篤になると粘膜びらん（ただれ）を形成し、潰瘍が筋層に達することもある。また、症状としては、通常、肛門に近い直腸から始まり、その後、その奥の結腸に向かって炎症が拡がっていく場合が多い。さらに、大腸炎は腸に起こる炎症であるために、下痢や粘血便（血液 ·粘液 ·膿の混じった軟便）、発熱や体重減少などの症状があらわれ、病状は、おさまったり（緩解期）、悪化したり（活動期）を繰り返すことが多い。わが国の大腸炎の罹患率や有病率は、欧米に比べて低率ではあるが、 1970年以降急激に増加している。発症年齢のピークは男性で 20〜24歳、女性で 25〜29歳にみられるが、若年者から高齢者まで発症する。男女比は 1： 1で性差はみられない。患者数の推移を特定疾患医療受給者証交付件数からみると、平成 13年度には 72, 672 人が登録されており、毎年増加の一途を迪つているとの報告がある。

潰瘍性大腸炎の病因については、厚生労働省の特定疾患調査研究班によって病気の研究が進められているが、なぜ病気が起こるのか未だに原因がはっきりと分かつていない。最近の有力な説として、自己免疫機序など免疫異常がその原因となつているのではないかと考えられている。しかし、この免疫説も決定的なものではなく、炎症が起こるメカニズムとしては有力な説ではあるが、何故にこのような免疫機能異常が起こるのか潰瘍性大腸炎の発症のメカニズムは、未だ明確には解明されていない。

また、大腸炎の代表的な症状としては、血便、粘血便、下痢、あるいは血性下痢を呈するが、病変範囲と重症度によってその症状は異なる。軽症例では血便が少量で下痢を伴わない場合も多いが、より重症化すれば、水様性下痢と出血が混ざつたトマトケチャップ様や糞塊がなく滲出液と粘液に血液を混じた状態となる。これ以外の症状としては腹痛、発熱、食欲不振、体重減少、貧血などが加わることも多し、。さらに関節炎、尿路結石、虹彩炎 ·結膜炎、膝炎■高アミラーゼ血症などの腸管外合併症を伴うことも少なくない。

潰瘍性大腸炎の合併症としては、稀ではあるが、大腸からの大出血、穿孔、中毒性巨大結腸症等の腸管に起こる腸管合併症や、結節性紅斑、壊疽性膿皮症などの皮膚症状、結膜炎や虹彩炎などの眼症状、関節痛、関節炎、口内炎、塍炎、肝機能障害、肺機能障害等の腸管以外の部分に起こる腸管外合併症を挙げることができる。

また、長期経過例では炎症を母地とした癌の発生 (co l i t i c cancer)を合併する症例が存在する。発癌には罹病期間と罹患範囲が関係し、特に 10年以上経過した全大腸炎型のリスクが高いといわれている。欧米の報告によれば、癌合併のリスクは全大腸炎型で 6. 3%、左側大腸炎型で 1 . 0%、直腸炎型ではリスクはないとされている。また、累積癌化率は 10年で 0〜5<½、 20年で 8〜23%、 30年で 30〜40%と推定されておリ、全大腸炎型の長期経過例に対しては癌合併のサーベイランスが重要となる。近年、症例対照研究で 5- ASA製剤（メサラジン）の継続投与が大腸癌のリスクを 91 %減少させるとともに、経過中の定期的な受診や下部内視鏡検査も大腸癌抑制の要因と報告されている。

一方、潰瘍性大腸炎の治療法については、現在さまざまな治療法の開発が行われているが、そもそも大腸炎の発症の原因がはっきりと分かっていないため、病気を根本から治すというのではなく、大腸の炎症を抑えて、下痢や粘血便などの症状を緩和し、炎症のない状態である緩解期を長く維持することが、治療目標となっているのが現状である。

現在使用されている代表的な潰瘍性大腸炎の治療のための薬剤は、サラゾスルファピリジン、メサラジン等の 5 -ァミノサリチル酸（5— A S A ) 製剤、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン、プレドニゾロン等のステロイド薬、ァザチォプリン、 6-メルカプトプリン等の免疫抑制剤であり、その他にも、症状や治療効果に応じて抗生物質、抗アレルギー薬、漢方薬等も使用されている。

劇症や重症発作の患者、前記薬剤による内科的治療に対して改善がみられない患者、あるいは症状の増悪がみられる患者に対しては手術を行う場合もある。なお、最近、新しい治療法として白血球除去療法（G C A P (ジキャップ）及び LCAP (ェルキャップ）療法）も登場している。白血球除去療法とは、血液を一度、体の外に出し、血液浄化器により血液中に存在するさまざまな病因物質、特に白血球を取り除き、浄化された血液を再び体に戻すという、体外循環治療法のひとつである。この治療法は、薬剤による十分な効果が得られない場合、あるいは効果が減弱した場合、また、薬剤による副作用のために薬物治療に支障が生じた患者にとって、従来の治療法とは異なる新しい治療法となる。

一方、クローン病は、潰瘍性大腸炎が大腸だけの病気であるのに対し、小腸にも症状を有する疾患である。大腸型クローン病の症状は、基本的に潰瘍性大腸炎と共通だが、小腸型クローン病はしばしば診断が困難なことがある。また、クローン病の特徴として独特な痔（特に痔ろう）を合併することがある。

クローン病についても、現状ではその疾患を根底から治療し得る薬剤は存在しない。よって、潰瘍性大腸炎の場合と同様、炎症を抑え、病状を軽減させる所謂対症療法が行われている。主なクローン病治療薬としては、ステロイド剤、 5 - A S A 製剤、サラゾピリン剤、免疫抑制剤、抗生物質、整腸剤などがある。

潰瘍性大腸炎及びクローン病に汎用されるメサラジン（5—A S A ) は、腸の患部に作用して炎症を抑える製剤であり、従来のサラゾスルフアビリジン（サラゾピリン）を改良した製剤であって、副作用も軽減されている。し力、し、依然として、腹痛、吐き気、下痢、発疹、かゆみ等の副作用がある。

また、一方の代表的薬剤であるステロイド製剤（副腎皮質ホルモン）は、主に潰瘍性大腸炎の中等度から重症の場合の治療に使用されている。ステロイド製剤は、周知のとおり、腸管の炎症だけでなく全身にわたって炎症を抑えるので、全身合併症を軽減する効果もある力一方では、顔のむくみ（ムーンフェイス）、にきび '多毛症 ·湿疹等の皮膚疾患、体重増加の原因とつながる食欲増進作用、イライラ -不眠- うつ■軽い興奮状態等の精神疾患、禄内障■白内障等の眼疾患、骨粗鬆症等の骨異常疾患の副作用が懸念される。従って、ステロイド使用に際しては十分な注意が要求され、通常は、症状が重い活動期や急性期に集中して用い、症状の軽減にあわせて徐々に投与量を減らしていき、最終的には投与を中止するようにして使用されている。

このようにいくつかの薬剤は知られているが、残念ながら、潰瘍性大腸炎ゃクローン病といった炎症性腸疾患を根本的に治すことのできる治療薬、治療法は発見されていない。よって、症状のない緩解期をいかに長く保つか、ステロイド薬など薬物による副作用などの患者の身体的負担を少なくしながらいかに炎症をすばやく効果的に抑えていくかなどが、大きな課題となっているのが現状である。

現在使用されている炎症性腸疾患治療剤については上記のとおリであるが、卜リブターゼ阻害剤がこの種の疾患に有効である旨の報告もある（例えば、 W0 9 7 3 7 9 6 9号公報参照。）。

即ち、下記式（ I ) ないし（V) で示されるトリプターゼ阻害剤が、非常に多くの疾患、例えば喘息、肺線維症、間質性肺炎、腎炎、肝線維症、肝炎、肝硬変、強皮症、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、インフルエンザ、クーロン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、鼻アレルギー、ァテロ一ム性動脈硬化症、あるいは非ステロイド性抗炎症剤誘発胃疾患、成人呼吸困難症候群、心筋梗塞、アレルギー性鼻炎、血液透析誘発好中球減少症、後期喘息、種々の炎症性疾患、アレルギ一疾患、汎発性血管内血液凝固症、降炎、その重症化及び多臓器障害の予防および Zまたは治療に有効である旨の報告がなされており、潰瘍性大腸炎もその 1例として挙げられている。ただし、これら文献には、それら多くの化合物が例示疾患の 1 つである潰瘍性大腸炎に真に有効であることを証明するような実験データは勿論のこと理論的根拠も示されておらず、あくまで推定の域を脱し得ないものである。

下記一般式（I ) で示されるグァニジノ脂肪酸誘導体、

下記記載の一般式（I I ) で示されるグァニジノ安息香酸誘導体、

下記一般式で示されるグァニジノフ Iノール誘導体、

記一般式（IV) で示されるアミジノフエノール誘導体、

下記一般式（V) で示されるグァニジノフエノール誘導体、

他方、本発明における有効成分であるメシル酸ナファモスタツ卜の化学構造式は、下記式で示され、概念的には、一応上記一般式（Π ) で示される化合物概念の範疇に入る。

また、上記メシル酸ナファモスタツ卜がトリプターゼ阻害活性を有することも知られている。（例えば、特開 2 0 0 3— 2 4 6 7 3 0号公報参照。）。

メシル酸ナファモスタツ卜は、さらに詳しくは、各種グァニジノ及びアミジノ誘導体の蛋白分解酵素、特にセリン蛋白分解酵素に対する構造活性相関の研究によリ見出されたグァニジノ安息香酸のアミジノナフチルエステルであり、トロンビン、活性型凝固因子 (Χ Π a, Xa, V II a)、カリクレイン、プラスミン、補体 (活性型 C1 r , 活性型 C1 s )及びトリプシン等を強力に阻害するとともに血小板凝集を抑制する作用を有する。これらの特性により、膣炎の急性症状及び汎発性血管内血液凝固症

(D I C)の治療ならびに出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時の灌流血液の凝固防止として既に多くの治療現場で使用されている。

潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性腸疾患については、上記のとおり、サラゾスルファピリジン .メサラジン等の 5 -ァミノサリチル酸（5— A S A ) 製剤、ベタメタゾン■ リン酸べタメタゾン■プレドニゾロン等のステロイド薬等が広く使用されているが、そもそも大腸炎の発症の原因がはっきりと分かっていないために、これらの薬剤は、病気を根本から治すというのではなく、大腸の炎症を抑えて、下痢や粘血便などの症状を緩和し、炎症のない状態である緩解期を長く維持することを治療目標とするものである。しかしながら、これら薬剤は、患者の個々の症状、あるいは病態の進埗状況によって必ずしも治療効果が期待できず、また、副作用の恐れも払拭しきれなかった。

したがって、本願発明の目的は、従来の治療薬とはメカニズムを異にし、それ故に新たな効果が期待できる新たな炎症性腸疾患治療薬の提供である。発明の開示

本発明者は、このような新たな炎症性腸疾患治療薬、特に潰瘍性大腸炎治療薬及びクローン病治療薬を見出すべく鋭意研究を進めた結果、膝炎治療薬、汎発性血管内血液凝固症 (D I G)治療剤、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止剤としてその有用性と安全性が既に確認されているメシル酸ナファモスタッ卜が炎症性腸疾患の治療薬として極めて有効であることを具体的に見出して本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は、メシル酸ナファモスタツトを有効成分とする炎症性腸疾患の治療薬又は予防薬に関するものであり、具体的には、以下のとおりである。

( 1 ) メシル酸ナファモスタッ卜を有効成分とする炎症性腸疾患の治療薬又は予防薬。

( 2 ) 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である上記（1 ) に記載の治療薬又は予防薬。

( 3 ) 炎症性腸疾患がクローン病である上記（1 ) に記載の治療薬又は予防薬。

( 4 ) 5— A S Aと併用するための上記（1 ) に記載の治療薬又は予防薬。

本発明に係るメシル酸ナファモスタツ卜を有効成分とする炎症性腸疾患治療薬は、後述の試験例からも明らかなとおり、現在使用されている代表的な炎症性腸疾患治療薬であるメサラジン（5— A S A ) に勝るとも劣らないものであり、しかもその安全性が確認されていること、及びその作用メカニズムが異なることから新たな炎症性腸疾患治療薬として大いに期待されるものである。発明を実施するための最良の形態

本発明は、メシル酸ナファモスタツトを有効成分とする炎症性腸疾患の治療薬又は予防薬に関するものであり、その使用形態については特に限定されるものではない。通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。本剤は、注腸液、注射液、輸液等の液剤の形で投与するのが好ましいが、特にこれに限定されるわけではなく、場合よつては、錠剤、坐剤のような固形剤であってもよい。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、それぞれ成人一人あたり、 1回につき、 1 0 p gから 3 0 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与又は非経口投与する。

本発明薬剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、あるいは非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。

このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクト一ス、マンニトール、マンニット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば精製水、ェタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナ卜リゥムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリウム、クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。

本発明による非経口投与のための液剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ォリーブ油のような植物油、ェタノ一ルのようなアルコール類、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤 (例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、メシル酸ナファモスタツトを有効成分として含み、常法により処方される注腸剤、外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。

以下、実施例によって本発明について詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例 1

T N B S誘発ラット大腸炎モデルによる試験

大腸炎の誘発

体重が 1 9 0— 2 1 0グラム、 7週齢の雄のウィスターラットを、大腸炎誘発前に 4 8時間、絶食させた。ただし、この間、水は自由に与えた。大腸炎の誘発は下記のごとく行った。ベントバルビタール麻酔下、肛門よりカテーテル（O D 2國）を 8 cm挿入し、 5 0 %エタノールに溶解した T N B S (トリニトロベンゼンスルホン酸。和光純薬社製。大阪、日本。）溶液（1 2 0mg/ml ) を大腸の内腔に 0 . 2 5 m l注腸した。このようにしてラッ卜に 3 O mgの T N B Sを注腸して大腸炎を誘発した。被検薬の投与は TNBS投与後、 1曰 1回、 6日間注腸した。最終投与翌日にラッ卜の体重増加及び種々のパラメーターを測定した。

なお、被検薬は、正常対照として「生理食塩注腸水」、病態対照として Γ Τ Ν B S注腸水 +生理食塩注腸水」を、また試験液として「T N B S注腸水 + F U Τ (メシル酸ナファモスタツト）溶液注腸液」を用いた。また、試験液は F U T濃度が 1 0一'¹ Mのものと 1 0一⁹ Mのものを用意した。

観察は、 1. 体重増加（gZ週）、 2. 肉眼的所見による損傷観察（ダメージスコア）、 3. TBA_RS、 4. MPO活性について行った。ここで、 TBA— R Sは過酸化脂質生成物と考えられるチォバルビツール酸反応物質を意味するものである。また、 MPO (ミエ口パーオキサイド）は好中球由来の酵素であり、炎症性腸疾患によって大腸粘膜内で上昇する炎症の指標である。それぞれの観察結果は以下のとおりであった。

1. 体重増加（gZ週）について

結果を表 1に示す。ラッ卜の体重増加は平均値で正常対照は約 50 gであったが、潰瘍性大腸炎を誘発させた TNBSラットでは 8 gであった。し力、し、表 1から明らかなとおり、 FUTを投与することにより明確な体重増加の回復が見られた。

表 1

2. 肉眼的所見による損傷観察（ダメージスコア）について

大腸炎の形態学的損傷スコアリングのための基準（Mo r r i s e t a に 1 989ZY o s h i d a e t a I , 1 999による）に基づいて観察した。各スコアと所見の関係は以下のとおりである。

a. 粘膜スコア

0 無損傷

1 局所充血、ただし非潰瘍性

2 重度の炎症を伴わない線形潰瘍

3 1部位のみの炎症を伴った線形潰瘍

4 2つ又はそれ以上の部位の潰瘍形成及び Z又は炎症

5 2つ又はそれ以上の主要部位の炎症及び潰瘍、又は 1つの主要部位の炎症及び大腸の長さ方向に沿った 1 c m以上の主要部位の拡大 b. 漿膜スコア

0 癒着なし

1 1つの部位での大腸の長さ方向に沿った 5 mm以下の癒着

2 大腸の長さ方向に沿った 2つ又はそれ以上の主要部位での 5 mm以下の癒着及び又は 1つの部位での 5— 1 Ommに拡大した癒着

3 大腸の長さ方向に沿った 2つ又はそれ以上の主要部位での 5— 1 Ommに拡大した癒着及び又は 1つの部位での 1 Omm以上に拡大した癒着結果を表 2に示す。ラットの損傷スコアは、正常対照で約 0. 5であったのに対し、コントロールである TNBSラットでは約 6. 6にまで上昇した。しかし、 FUT を投与することによって損傷スコアは 3. 0乃至 1 , 9まで減少した。

表 2

損傷を受けた大腸は、一般に肥厚する。表 3に示したように、大腸の湿重量は正常対照で 475mgであったが、病態対照の TNBSラットでは 98 Omgまで増加した。し力、し、 FUTを投与することによって約 600乃至 70 Omgまで減少させた。

表 3

3. T BA— RS所見（単位は mo I Zmg)

T B A— R Sは、過酸化脂質生成物と考えられるチォバルビツール酸反応物質であり、酸化ストレスの指標物質である。本実験では、この値を測定することによリ、腸粘膜障害の程度を観察した。結果を表 4に示す。なお、炎症性腸疾患の病態にも酸化ストレスが関与することは当分野において既に明らかなことである。この実験結果から明らかなように、病態対照の TNBSラットでは極端なストレス負荷が加わったにもかかわらず、 FUT投与によってそのストレスは明らかに解消した。

表 4

4. MPO所見（単位は m U / mg prt. )

同様にして MPOについても観察した。その結果を表 5に示す。 FUTの投与により大腸粘膜内への好中球浸潤の抑制が明らかになった。

表 5

実施例 2

次に、潰瘍性大腸炎治療薬として汎用されている 5— A S Aとの比較を行うための試験を行った。

試験方法は先の実施例 1と同様である。被検薬は、正常対照としては「生理食塩注腸水」、病態対照として「TNBS注腸水 +生理食塩注腸水」を、また試験液としては「FUT (1 0一" M) 溶液注腸液」、「TNBS注腸水 +FUT (1 0一'¹ M) 溶液注腸液」、 ΓTNBS注腸水+5—ASA溶液注腸液（5mg)」を用いた。評価は、体重増加、ダメージスコア、大腸重量増加、 TBA— RS、 MPO活性、大腸粘膜中のサイトカイン（C I NC— 1 ) 等の観点からおこなった。体重増加、大腸重量増加、 TBA— RS、 MPO活性、 C I NC— 1に関する結果は下記表 6のとおりであった。

表 6

上記表 6からも明らかなとおり、大腸炎モデルラットを用いた試験によれば、 FUTは各試験項目について顕著な効果を奏し、かつ、 5— ASAと同等乃至はそれ以上の効果を示したことは驚くべきことであった。

ダメージスコアについては、実施例 1のスコアリング基準に従った。

ダメージスコアの試験結果を表 7に示す。これによれば、 FUT 1 0— ¹¹M単独投与では正常ラットのダメージスコアと同等の 0. 0であるのに対し、病態対照である TNBSラットでは約 7. 1にまで上昇した。しかし、「TNBS注腸水 +FU T (1 0— "M) 溶液注腸液」を投与した場合のスコアは、「TNBS注腸水 +5— A S A溶液注腸液」のケースとほぼ同様の効果が得られた。

表 7 例数平均値有 ,&—差

正常対照 5 0. 0

FUT (10— "M) 5 0. 0

TNB S 10 7. 1 pく 0.005 vs.正常対照

TNB S + 11 2. 9 p<0.0005 vs. TNBS FUT (10^_11M)

TNB S + 6 2. 8 pく 0.005 vs. TNBS 5— ASA (5mg) 産業上の利用可能性

以上のように、本発明に係るメシル酸ナファモスタツトを有効成分とする炎症性腸疾患治療薬は、後述の試験例からも明らかなとおり、現在使用されている代表的な炎症性腸疾患治療薬であるメサラジン（5— A S A ) に勝るとも劣らないものであり、しかもその安全性が確認されていること、及びその作用メカニズムが異なることから新たな炎症性腸疾患治療薬として大いに期待されるものである。

Claims

請求の範囲

1.メシル酸ナファモスタットを有効成分とする炎症性腸疾患の治療薬又は予防薬。

2. 炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である請求項 1に記載の治療薬又は予防薬。

3. 炎症性腸疾患がクローン病である請求項 1に記載の治療薬又は予防薬。

4. — AS Aと併用するための請求項 1に記載の治療薬又は予防薬。