CN110563688A - 具有抗补体活性的苯并吡喃类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有抗补体活性的苯并吡喃类化合物及其在制备抗补体药物中的用途。本发明利用天然药物化学、现代药理学研究方法,对杜鹃花科杜鹃花属植物兴安杜鹃的抗补体活性物质进行研究,从95%乙醇提取物的乙酸乙酯萃取物中分离得到两种苯并吡喃类化合物,本发明的苯并吡喃类化合物对免疫补体经典途径具有抑制作用,其抑制作用CH50值为0.90‑1.87mM,可用于制备补体抑制剂。
Description
技术领域
本发明属于中药天然药制药领域,涉及具有抗补体作用的苯并吡喃类化合物及其用途。
背景技术
补体系统是人体先天免疫系统的一部分,在体内平衡、炎症和针对外来病原体的先天防御中发挥重要作用。细胞中补体系统的过度活化可能是有害的,并且与一系列疾病有关,包括炎性疾病,病毒和细菌感染和胃肠道疾病。因此,补体活性的调节可以在治疗各种补体相关疾病中是有益的。补体系统的激活主要由三种不同的途径组成。经典途径(CP)通过在病原体表面上形成免疫复合物以及在凋亡细胞上表达的钙网蛋白激活,这导致C1复合物结合。凝集素途径(LP)识别病原体上的甘露糖终止聚糖,这导致MBL MASP复合物激活。替代途径(AP)在低水平下永久活跃,以调查健康个体中病原体的存在。在这三条途径中,经典途径被认为是防治疾病比较重要的途径。
补体抑制剂是近年来新药开发一个非常活跃的领域,临床上用于治疗补体系统过度激活引发的疾病的补体抑制剂包括小分子、多肽、蛋白、抗体/新型抗体、核酸适体、镜像寡核苷酸等。虽然补体抑制剂药物的开发非常活跃,但也面临诸多挑战,且目前上市的补体抑制剂尚不能达到高效、低毒、专一的要求。天然植物以其成分复杂,成本低,毒性低等诸多特点,使其在筛选出符合临床需求的补体抑制剂成为可能。
兴安杜鹃是属于杜鹃花科杜鹃花属的一种半常绿灌木,主要分布在中国东北、蒙古、朝鲜、韩国、日本和俄罗斯。对兴安杜鹃植物化学的研究表明,该植物中富含萜类,黄酮类,酚类等成分,其表现出多种生物活性,包括抗HIV,抗氧化,抗菌,镇痛和抗炎作用,神经保护活性,血管舒张和心肌保护作用。
目前,兴安杜鹃叶在抗补体活性方面的研究尚未见报道,对其提取纯化及在保健品、食品、医药等领域应用处于探索阶段。
发明内容
本发明的目的在于提供一种来源于天然植物的具有抗补体作用的化合物及其用途。本发明从兴安杜鹃叶中提取分离出两种苯并吡喃类化合物,具有良好的抗补体作用。
本发明的第一方面提供一种如式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物:
(A)(B)
式Ⅰ中,
当R=A时,化合物为daurichromene E,中文名称为杜鹃色烯E;
当R=B时,化合物为daurichromene A,中文名称为杜鹃色烯A。
本发明的第二方面还提供所述的苯并吡喃类化合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将干燥的兴安杜鹃叶用95%乙醇浸泡,得兴安杜鹃叶乙醇提取物;
(2)将步骤(1)得到的兴安杜鹃叶乙醇提取物,用蒸馏水混悬,顺次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇分别萃取,得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;
(3)取步骤(2)得到的乙酸乙酯萃取物,运用正反相硅胶柱色谱、中低压液相色谱分离纯化,得到化合物daurichromene E和化合物daurichromene A。
在上述技术方案中,在步骤(1)中,将所述干燥的兴安杜鹃叶用95%乙醇在室温浸泡提取3次,每次7天,得兴安杜鹃叶乙醇提取物。
本发明的第三方面提供所述的苯并吡喃类化合物在制备抗补体药物中的用途。所述的苯并吡喃类化合物对补体系统经典途径有抑制作用,本发明的苯并吡喃类化合物对补体系统经典途径的抑制作用CH50值为0.90-1.87mM。
本发明的有益效果:
本发明提供一类如式Ⅰ所示的苯并吡喃类化合物,其为杜鹃花属植物兴安杜鹃的干燥叶经分离纯化得到的单体化合物,具有良好的抗补体活性的作用。药理实验结果显示,本发明化合物对免疫补体经典途径具有抑制作用,其抑制作用CH50值为0.90-1.87mM。本发明化合物可用于制备补体抑制剂,进一步制备抗补体药物。
本发明首次从兴安杜鹃叶中提取分离得到具有抗补体作用的两种苯并吡喃类化合物,对于综合开发兴安杜鹃资源,挖掘兴安杜鹃叶中抗补体活性成分,具有重要现实意义和广阔市场前景。目前未见到有关苯并吡喃类化合物抗补体药物用途的报道,其新的抗补体活性用途属首次发现。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。如无特殊说明,本发明所采用的实验方法均为常规方法,所用实验器材、材料、试剂等均可从化学公司购买。
如无特殊说明,本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构,非对映异构和几何异构体(或构象异构体):例如含有不对称中心的R、S构型,双键的(Z)、(E)异构体等。因此,本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明中所用的术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
本发明中所用的术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
本发明中所用的“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐,包括无机盐和有机盐。
下述实施例所用材料:
兴安杜鹃叶:将采集于吉林省延边地区的兴安杜鹃(Rhododendron dauricum L.)的叶子,自然干燥而获得。
实施例1
按照如下步骤分离得到单体化合物,即化合物1和化合物2:
(1)将17.0kg干燥的兴安杜鹃叶用95%乙醇浸泡,室温提取3次,每次7天,得到3.8kg乙醇提取物;
(2)将步骤(1)得到的兴安杜鹃95%乙醇提取物,用蒸馏水混悬,顺次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇分别萃取3次,得到石油醚萃取物915g、乙酸乙酯萃取物569.0g、正丁醇萃取物597g;
(3)取步骤(2)得到的乙酸乙酯萃取物569.0g,装于正相硅胶柱中,以二氯甲烷-甲醇(25:1,20:1,15:1,10:1,5:1)溶剂体系进行梯度洗脱,共得到11个组分(Fr.E1–E11);
(4)取Fr.E1(154.0g)装于正相硅胶柱中,以石油醚-乙酸乙酯(30:1,20:1,10:1,5:1)溶剂体系进行梯度洗脱,合并相同组分,共得到7个组分(Fr.E1-1–E1-7);
(5)取Fr.E1-2(14.0g)装于制备型MPLC,以甲醇-水(3:7,1:1,1:9)溶剂体系进行梯度洗脱,合并相同组分,共得到7个组分(Fr.E1-2-1–E1-2-7),取Fr.E1-2-1(1.5g)装于正相硅胶柱柱中,以石油醚-乙酸乙酯(30:1,20:1,10:1,5:1)进行梯度洗脱,得到daurichromene A(即,化合物2);
(6)取Fr.E1-2-7(2.7g)装于正相硅胶柱中,以石油醚-乙酸乙酯(18:1,10:1)进行梯度洗脱,得到daurichromene E(即,化合物1)。
Daurichromene E:淡黄色油状,:-14.6(c 0.04,MeOH),C23H32O3.1H-NMR(CDCl3,500MHz)δ:6.60(1H,d,J=10.0Hz,H-4),6.23(1H,br s,H-9),6.11(1H,br s,H-7),5.48(1H,d,J=10.0Hz,H-3),5.14(1H,t,J=7.0Hz,H-3′),4.97(1H,d,J=9.1Hz,H-7′),3.97(1H,dd,J=15.1,7.4Hz,H-6′),3.22(3H,s,6′-OCH3),2.29(1H,m,H-5′a),2.20(3H,sH-13′),2.11(2H,m,H-2′),2.02(1H,m,H-5′b),1.72(3H,s,H-9′),1.70(1H,m,H-1′a),1.63(3H,s,H-10′),1.60(1H,m.H-1′b),1.59(3H,s,H-11′),1.37(3H,s,H-12′).13C-NMR(CDCl3,125MHz)δ:154.3(C-10),151.2(C-6),139.7(C-8),135.9(C-4′),132.0(C-8′),127.3(C-3),126.9(C-3′),126.1(C-7′),116.9(C-4),109.9(C-9),108.4(C-7),106.9(C-5),78.3(C-2),76.5(C-6′),55.7(6′-OCH3),45.8(C-5′),41.0(C-1′),26.4(C-12′),26.0(C-10′),22.8(C-2′),21.6(C-13′),18.4(C-9′),16.6(C-11′).
Daurichromene A:淡黄色油状,[α]2D5:-28.6(c 0.09,MeOH),C22H30O3.1H-NMR(MeOD,300MHz)δ:6.64(1H,d,J=10.0Hz,H-4),6.15(1H,br s,H-9),6.09(1H,br s,H-7),5.48(1H,d,J=10.0Hz,H-3),5.19(1H,t,J=7.0Hz,H-3′),4.87(1H,m,H-9′a),4.81(1H,m,H-9′b),3.97(1H,t,J=6.1Hz,H-7′),2.17(3H,s,H-13′),2.11(2H,m,H-2′),2.02(2H,m,H-5′),1.76(2H,s,H-1′),1.63(2H,m,H-6′),1.71(3H,s,H-10′),1.59(3H,s,H-11′),1.34(3H,s,H-12′).13C-NMR(MeOD,75MHz)δ:155.3(C-10),154.1(C-6),148.8(C-8′),140.4(C-8),135.8(C-4′),127.2(C-3),125.6(C-3′),118.7(C-4),111.4(C-9′),109.4(C-9),109.2(C-7),108.1(C-5),78.9(C-2),76.3(C-7′),42.1(C-1′),36.7(C-5′),34.4(C-6′),26.6(C-12′),23.7(C-2′),21.7(C-13′),17.6(C-10′),16.0(C-11′).
实施例2.体外抗补体经典途径试验
将化合物1和化合物2作用于补体经典途径(the classical pathway),评价化合物的抗补体活性,具体步骤如下:
通过将绵羊红细胞(2.0×109个/mL)与溶血素(Hemolysin 1:30)(南京森贝伽生物科技有限公司,货号:SBJ-RXS10)在GVB-Ca2+/Mg2+(北京酷来搏技术有限公司,货号:DZSL0356-500ML)中温育来制备致敏的红细胞(Eshe),致敏Eshe的细胞浓度为1.0×109个/mL。将测试样品(化合物1或化合物2)溶解在DMSO中,葡萄糖(阴性对照)和肝素(阳性对照)溶解在GVB-Ca2+/Mg2+中。选择正常人血清库(NHSP 1:40)以在不存在补体抑制剂的情况下进行最大裂解。将各种稀释的测试样品与150μL的NHSP在37℃下预温育90分钟。然后,加入Eshe(40μL),并将混合物在37℃下孵育30min,其中,测试样品在体系中的最终浓度分别为2mM、1mM、0.5mM、0.25mM、0.125mM、0mM。
各分组中的各成分以及加入量为如下:
空白组:40μL Eshe+260μL GVB-Ca2+/Mg2+;
100%裂解组:40μL Eshe+260μL DDW;
DMSO组:6μL DMSO+150μL NHSP+40μL Eshe+104μL GVB-Ca2+/Mg2+;
NHSP组:150μL NHSP+40μL Eshe+110μL GVB-Ca2+/Mg2+;
阴性对照组:30μL葡萄糖+150μL NHSP+40μL Eshe+80μL GVB-Ca2+/Mg2+;
阳性对照组:12μL肝素+150μL NHSP+40μL Eshe+98μL GVB-Ca2+/Mg2+;
给药组:6μL不同浓度的样品+150μL NHSP+104μL GVB-Ca2+/Mg2++40μL Eshe。
将在37℃下孵育30min的各组混合物,在4℃、2000×g的条件下离心,并在540nm处测量上清液(200μL)的吸光度值。将抗补体活性确定为每种浓度下一式三份测量的平均值,并表示为50%抑制浓度(CH50值),结果表明,所述的两种苯并吡喃类化合物对补体系统的经典途径具有较强的抑制作用,50%溶血所需最小化合物浓度分别为0.90±0.12,1.87±0.07mM(如表1所示)。
表1.化合物1和2在免疫补体经典途径的抗补体活性CH50(Mean±SD,n=3)
a数据以均数±标准差表示(n=3);CH50值为免疫补体经典途径补体抑制50%时的药物浓度。
bHeparin(mg/mL)为阳性药物。
上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和应用本发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改,并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此,本发明不限于这里的实施例,本领域技术人员根据本发明的揭示,不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一类具有抗补体活性的苯并吡喃类化合物,其结构通式如式Ⅰ所示:
式Ⅰ中,
当R=A时,化合物为daurichromene E;
当R=B时,化合物为daurichromene A。
2.如权利要求1所述的苯并吡喃类化合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将干燥的兴安杜鹃叶用95%乙醇浸泡,得兴安杜鹃叶乙醇提取物;
(2)将步骤(1)得到的兴安杜鹃叶乙醇提取物,用蒸馏水混悬,顺次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇分别萃取,得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;
(3)取步骤(2)得到的乙酸乙酯萃取物,运用正反相硅胶柱色谱、中低压液相色谱分离纯化,得到化合物daurichromene E和化合物daurichromene A。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,将所述干燥的兴安杜鹃叶用95%乙醇在室温浸泡提取3次,每次7天,得兴安杜鹃叶乙醇提取物。
4.如权利要求1所述的苯并吡喃类化合物在制备抗补体药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途,其特征在于,所述的苯并吡喃类化合物对补体系统经典途径有抑制作用。
6.根据权利要求5所述的用途,其特征在于,所述的苯并吡喃类化合物对补体系统经典途径的抑制作用CH50值为0.90-1.87mM。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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