PT85501B

PT85501B - Processo para a preparacao de amidas do acido disselenobisbenzoico de aminas heterociclicas primarias e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT85501B
Application number: PT85501A
Authority: PT
Inventors: Axel Romer; Andre Welter; Sigurd Leyck; Michael John Parnham
Original assignee: Nattermann A & Cie
Priority date: 1986-08-06
Filing date: 1987-08-06
Publication date: 1990-06-29
Also published as: AU598285B2; EP0257306A1; HU197753B; JPH0830060B2; ES2017483B3; DD261597A5; EP0257306B1; NO873231L; IE872033L; PT85501A; AU7665187A; ZA875821B; DE3764910D1; FI85018C; FI85018B; CA1303038C; KR880002889A; KR960001202B1; NO171215B; DE3626554A1

Description

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMIDAS DO ÁCIDO DISSELENOBISBENZOICO DE AMINAS HETEROCÍCLICAS PRIMÁRIAS E DE COMPOSIÇQES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM.

INVENTORES: Dr. André Welter,Dr. Axel Romer, Dr. Sigurd

Leyck e Dr. Michael John Parnham.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.República Federal da Alemanha, em 6 de

Agosto de 1986, sob ο η² P 36 26 554.3

INPI. MOD. 113 RF 18732

A. Nattermann &. Cie GmbH

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMIDAS DO ÃCIDO DISSELENO-

BISBENZOICO DE .	AMINAS HETEROCÍCDICAS PRIMARIAS e
DE COITOSIÇÕE	3 FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM

A presente invenção tem por objecto novas amidas do ácido disselenobisbexizóico de aminas heterocíclicas primárias que são caracterizadas pelas suas importantes propriedades farmacológicas. A presente invenção diz ainda respeito aos processos para a preparação desses compostos e à. sua utilização como princípios activos em composições farmacêuticas. Essas composições farmacêuticas sao utilizadas, em particular, no tratamento de doenças causadas pelas lesões das células devidas ao aumento da formação de metabolitos de oxigénio activo, tais como lesões do fígado, enfartes cardíacos, infecções, psoriase ou lesões provocadas por radiações.

Os compostos de ocordo com a presente invenção têm a fórmula geral

na qual R^ e R₂, iguais ou diferentes, representam cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C-^-C^, alcoxi C-j_-C^, trifluorometilo, nitro ou, considerados em conjunto, representam um grupo metilenodioxi, n representa um número inteiro compreendido entre zero representa um resíduo heterocíclico saturado ou insaturado com um ou dois heteroátomos no núcleo cíclico escolhidos entre átomos de azoto, enxofre e oxigénio, insubstituídos ou comportam um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de halogéneo e grupos alquilo ^1~^2’ θι”θ2* ^e hidroxi,

São preferidos os compostos representam, ral I, na qual R^ e Rg» iguais ou diferentes, cada um, um átomo de hidrogénio, flúor, cloro ou um grupo metilo, metoxi ou nitro ou, considerados em conjunto, representam um grupo metilenodioxi; e em que n representa um número inteiro compreendido entre zero e 4 e R^ representa um resíduo heterocíclico saturado ou insaturado com um ou dois heteroátomos no núcleo cíclico escolhidos entre átomos de azoto, enxofre e oxigénio, e que são escolhidos entre piridinas, tiazois, tiofenos, piperidinas, pirrolidinas, fura.nos, isoxazois e morfolinas, em que os referidos resíduos heterocíclicos são insubstituídos ou comportam um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de cloro e grupos metilo, metoxi, nitro ou hidroxi.

Como exemplos de compostos de acordo com a

- 3 oresente invenção referem-se*

2.2- Disselenobis-(K-2-piridil-benzamida)

2.2- Disselenobis-(N-3-piridil-benzamida)

2.2- Disselenobis-(N-4-oiridil-benzamida)

2.2- Disselenobis-/Ií-2-piridil-(4-fluorofcenzamida)/

2.2- Disselenobis-/N-2-piri di1-(4-c1orob e nz arai da)/

2.2- Disselenobis-/N-2-piridil-(4-metilbenzamida)/ | 2,2-Disselenobis-/N-2-piridil-(4-metoxibenzamida)/

2.2- Disselenobis-/N-2-piridil-(5-clorobenzamida)_/

2.2- Disselenobis-/í\^T-2-piridil-(5-nitrobenzamida)/

2.2- Disselenobis-/N-2-piridil-(3-metoxibenza.mida)_/

2.2- Disselenobis-/N-2-piridil-(3,4-metilenodioxibenzamida)/

2.2- Disselenobis-/N-(2--cloro-3-piridil)-benzamida/

2.2- Disselenobis-/N-(3-h.idroxi-2-piridil)-benzamida/

2.2- Disselenobis-/N-(6-metoxi-3-piridil)-benzamida/

I 2,2-Disselenobis-/N-(3-nitro-2-piridil)-benzamida/

2.2- Disselenobis-/N-(3-metil-2-piridil)-benz amida/

2.2- Disselenobis-/N-(5-me t il-2-piri di1)-benzamida/

2.2- Disselenobis-/N-(3,5-dicloro~2-piridil)-benz amida/

2.2- Disselenobis-/N-(4,6-dimetil-2-piridil)-benzamida/

2.2- Disselenobis-(N-2-tiazolil-benzamida)

2.2- Disselenobis-/N-(4-metil-2-tiazolil)-benzamida/

2,2 -Di s s e 1 e nob i s -/ Ϊ- (5-ni t r o- 2-t i az ol il) -b e nz ami da/

2.2- Disselenobis-(N-2-piridilmetil-benzamida)

2,2-Disselenobis-(N-3-piridil:netil-benzamida)

2,2-Disselenobis-(N-4-piridilmetil-benzamida)

2.2- Disselenobis-/N-2-(2-piridil)-etil-benzamida/

2.2- Disselenobis-(N-2-tienil-benzamida)

2,2-Disselenobis-(N-2-piperidinoetil-benzamida)

2.2- Disselenobis-(N-3-piperidinopropil-benzamida)

2.2- Disselenobis-(N-3-pirrolidinopropil-benzamida)

2.2- Disselenobis-(N-furfuril-benzamida)

2.2- Disselenobis-/N-2-(2-furil)-etil-benzamida/

2.2- Di s s e1e nob i s-/N~3-(2-furil)-propil-b enzamida/

2.2- Dis s e1enob is-/N-4-(2-furil)-but il-benz amida/

2.2- Disselenobis-/N-2-(2-tetra-hidrofuril)-etil-benzamida/

2.2- Disselenobis-(N-3-isoxazolil-benzamida)

2.2- Disselenobis-/N-3-(5-metilisoxazolil)-benzamida/

2.2- Disselenobis-(N-2-morfolinoetil-benzamida)

2.2- Disselenobis-(N-3-morfolinopropil-benzamida).

Os compostos de acordo com a presente invenção exibem propriedades semelhantes às da glutatiao-peroxidase e, portanto, podem substituir este enzima e outros semelhantes na reacçao do enzima com um mercaatano, impedindo ou evitando a actividade nociva dos metabolitos de oxigénio activo.

glutãtiao (GSH)-oeroxidase (Px), que depende da presença do selénio elementar ou sob a forma de compostos, catalisa a redução do peróxido de hidrogénio e dos hi-

droperóxidos orgânicos

CrSH + H₂O₂ —>GS3G cí-rup-.·

G3H 4- HOOH —-- > G333 + ROH + H_o0 z

enzima contendo selénio protege as células contra a peroxidação e, portanto, tem. grande importância na modulação do metabolismo do ácido araquidónico /ver C.C. Reddy, E.J. Kassaro, Fundam. ano Appl. Toxicology (3), 9-10 (1983), pp. 431-436 e L. Flohé em Pree Radicais in Biology, Vol. V, editado por W.’. Pryor, Academic Pr-ess, 1982, pp. 223-254/.

glutatião-peroxidase desempenha um importante papel em todas as doenças de que resulte uma lesão das células dos tecidos afectados, acabando por causar uma necrose devido ao aumento da formação dos metabolitos de oxigénio activo sob a forma de peróxidos (por exemplo, peróxidos lípidos e peróxido de hidrogénio). A chamada tensão oxidativa é, por exemplo, observada nas doenças do fígado - induzida por reacçÕes inflamatórias ou autoimunológicas, pelo álcool ou por drogas, mas também em outras doenças tal como, por exemplo, 0 enfarte cardíaco. Como se sabe, após um enfarte cardíaco, os leucócitos imigram para os tecidos lesionados e a morte do tecido celular está rela,cionada com um aumento da formação dos metabolitos de oxigénio activo referidos antes. Daqui resulta finalmente um aumento da decomposição d0? tecidos.

Nesses casos, 0 sistema protector natural contra, essas lesões, que consiste ern diversos enzimas que decompõem os peróxidos e o oxigénio activo, sofre uma sobrecar-

ga. Os enzimas para esse fim são, por exemplo, superoxidismutase, cata.lase e, em particular, os sistemas glutafião-redox com o seu componente enzima, glutatião-peroxidase. Este último é de particular importância por poder desintoxicar os tecidos dos peróxidos orgânicos, bem como do peróxido de hidrogénio. Sabe-se que este sistema enzimático é o mais importante para o funcionamento normal do fígado /ver Wendel et al., Biochemical Pharmacology, vol. 31, ρ. 3601 (1982); Remmer: Deutsches Ãrzteblatt - Ãrztliche Uitteilungen, 79, brochura 26, p. 42 (1982)/. A extensão de uma lesão do fígado provocada experimentalmente depende precisamente deste sistema enzimático, ou seja, por um lado, do teor de glutiao no fígado e, por outro, da actividade do enzima glutatião-peroxidase. Durante uma inflamação geral este mecanismo protector do fígado é reduzido de um modo extensivo /ver Bragt et al., Agents and Actions, Sup. 17, p. 214 (19801/. Portanto, 0 fígado é submetido a uma tensão oxidativa fortemente aumentado.

Os metabolitos de oxigénio activo constituem um factor muito importante como mediadores de inflamações. São, evidentemente, um factor importante tanto na leucotaxe, a permeabilidade dos vasos sanguíneos, como nas lesões causadas ao tecido de ligação no imunocomplexo/efeitos induzidos complementares, bem como na.s lesões resultantes da intrusão repetida nas áreas isquémicas (ver 1. Flohé et al., em The Pharmacology of Inflanmaàion, ed. I.; L. Bonta et al,, Handbook of Inflammation, vol. 5, Elsevier, Amesterdão, em preparação).

As lesões qig ocorrem após a radiação ionizante sao também causadas pela formação de radicais e de metabolitos de oxigénio activo. Portanto, uma possibilidade para a

7-/

citoprotecção química consiste em melhorar a actividade do sistema glutatião/glutatiao-peroxidase (H. Rink em Glutathio ne» Procesdings oi th.e 16th Conference of the Ger.nan Society of Biological Chemistry 1973, editado por Flohé, Benohr, Sies, Walter e Wendel, p. 206).

A determinação da actividade do tipo glutatião-peroxidase é efectuada pelo método de A. 7/endel /1. ,7endel TÍTethods in Enzymology, vol. 77, pp. 325-333 (1981)/. Neste ensaio determina-se a conversão de co-substrato nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato. 0 agente redutor nesta reacção é o glutatiao. Surpreendentemente, descobriu-se que os compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, produzem uma actividade semelhante à de glutatião-peroxidase.

Actividade semelhante à de glutatião-peroxidase

Nas experiências in vitro ensaiou-se a catálise da decomposição da peroxidase. Verificou-se que os compostos dv acordo com a presente invenção são capazes de substituir o glutatião-peroxidase.

HOOH

com a invenção

A actividade catalítica é expressa em quantidade de glutatião-peroxidase. Como composto de referência usou-se 3 produto recentemente· descrito Ebselen » 2-fenil-l, 2-benzoisosselenazol-3(2H)-ona (A, 7/endel, K. Fansel, H, Safayi,

G. Tiegs, R. Otter, Biochem. Pharoaac., 33, 3241, 1984). A a.cti vidade do Ebselen é considerada como de 100% e a actividade

dos compostos de acordo com a presente invenção é expressa em função com a do Ebselen.

Ebselen foi ensaiado para uma concentração de 30 jimole e usou-se a dimetilformsmida como solubilizante. Os disselenetos de acordo com a presente invenção foram ensaiados para uma, concentração de 15 pmole utilizando dimetilformamida, como solubilizante, visto que existem dois átomos de selénio por mole nos disselenetos da presente invenção.

I

Ebselen

Actividade catalítica, $

100

2,2-dÍ3selenobis-/LT-3“( 5-metil-isoxazolil)benzamida/

2,2-disselenobis-(N-3-piridil-benzamida)

105

2,2-disselenobis-(N-3~piridilmetil-benzamida) 68

2,2 - di s s e 1 e nob i s - (N-f urf ur il -b e nz ami da)

2,2-disselenobis-(N-2-tienil-benzamida)

Os compostos de fórmula geral

I de acordo sosselenazolonas de fórmula geral II, em que os símbolos R^, R₂, ^{e n 0} significado definido antes para a fórmula geral I, com quantidades equimolares de um mercaptano tal co mo etilmercaptano, no seio de um dissolvente apropriado, à temperatura ambiente, para se obter os compostos intermédios de fórmula geral III, como se indica na seguinte equação:

/

Os compostos de fórmula geral III, mediante a edição de aminas tais como metilamina, são facilmente convertidos nos compostos de fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, tal como se indica na seguinte equação:

RNH₂

+ R·-S-S-R'

Num outro processo usam-se também as benzisosselenazolonas de fórmula geral II, como compostos iniciais. Após dissolução num dissolvente orgânico apropriado, faz-se reagir estes compostos à temperatura ambiente com quan tidades equimolares de um ditiol tal como ditioeritrito, para se obter os compostos de fórmula geral I.

As benzisosselenazolonas iniciais de fórmula geral II são preparadas pelo processo descrito nas patentes de invenção alemãs nos. DE-OS 3027073, DE-OS 3027074, DE-OS 3027075 e DE-OS 3236284.

Compostos apropriados são, por exemplo;

2-(2-Piridil)-l, 2-benzisosselenaz ol~3(2H)-ona

2-(3-Piridil)-l,2-benzisosselenszol-3(2H)-ona

2-(4-Piridil)-1,2-benz isosselenaz ol-3(2H)-ona

6-F1uoro-2-(2-piridil)-1,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

6-Cloro-2-(2-piridil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

6-Metil-2-(2-piridil)-1,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

6- Metoxi-2-(2-oiridil)-l,2-benzisosselenszol-3(2H)-ona

5-Cloro-2-(2-piridil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

5-Nitro-2-(2-piridil)-1,2-benzisosselenaz ol-3(2H)-ona

7- Metoxi-2-(2-piridil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

6.7-Metilenodioxi-2-(2-piridil)-1,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-(2-Cloro-3-oiridil)-l,2-benzisosselenazol-3-(2H)-ona

2-(3-Hidroxi-2-piridil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-(6-Metoxi-3-piridil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-(3-Nitro-2-piridil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-(3-Metil-2-piridil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-(5-Metil-2-piridil)-l,2-benzisosselenaz ol-3(2H)-ona

2-(3,5-Dicloro-2-niridil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2- (4,6-Dime t il-2-piridil) -1,2-benz isos selenaz ol-3 (2H)-ona

2-(2-Tiaz olil)-1,2-benz isosselenazol-3(2H)-ona

2-(4-Metil-2-tiazolil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-(5-Nitrο-2-tiazolil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-(2-Piridilmetil)-1,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-(3-Piridilmetil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-(4-Piri dilmetil)-1,2-benzisosselenazol-3( 2H)-ona

2-/2-(2-Piridil)-etil/-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-(2-Tienil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-(2-Piperidinoetil) -1,2-benz is os selenaz ol-3 (2H)-ona

2-(3“Pi oeridinopropil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-(3-Pirrolidinopropil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-Furf uril-1,2-benz is osselenaz ol-3(2H)-ona

2-/”3-(2-Furil)-etil/-l,2-benz isosselenazol-3(2H)-ona

2-/3-(2-Furil)-propil/-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-/4-(2-Furil)-butil/-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-/2-(2-Tetra-hidrofuril)-etil/-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

2-(3-Isoxazolil)-l,2-benzisosselenazo1-3(2H)-ona

2-/3-(5-Metil)-isoxaz olil/-l,2-benz isosselenaz ol-3(2H)-ona

2-/2-(Morf ol ino) -etil/-l, 2-benz is osselenaz ol-3 (2H) -ona.

2-/5- (Morf olino) -pr opil/-l, 2-benzisos selenaz ol-3( 2H) -ona.

A presente invenção diz ainda, respeito às composições farmacêuticas que contêm os compostos de fórmula geral I. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser administradas por via entérica, tanto por via. oral como por via rectal e por via parentérica. Contêm os compostos farmacêuticos de fórmula geral I isoladamente ou juntamente com as substâncias veiculares usuais em far

mácia. De preferência contêm o ingrediente activo como uma dose única, de acordo com a utilização pretendida, por exemplo, sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, granulados, soluções, emulsões ou suspensões. A dose de princípio activo está usualmente compreendida entre 10 e 1000 mg por dia. De preferência está compreendida entre 30 e 300 mg por dia. Estas doses diárias podem ser administradas sob a forma de uma dose única ou de várias doses parciais, de preferência, duas ou três doses parciais por dia.

A preparação dos compostos de acordo com a presente invenção é também ilustrada pelos exemplos seguintes. Os pontos de fusão a que se faz referência foram determinados num aparelho Buchi 510. Estes valores são expressos em graus Celsius e não foram corrigidos.

Exemplo 1

2,2-Disselenobis-(N-furfuril-benzamida)

Dissolve-se 2 g (0,0071 mole) de 2-furfuril-1,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona em cerca de 50 ml de metanol. Junta-se à solução 0,56 ml de etilmercaptano. Agita-se a mistura à temperatura ambiente. Ao fim de 30 minutos precipita um composto branco. Dissolve-se este precipitado em 15 ml de dimetilformamida. Junta-se 5 ml de uma solução a 332 de metilamina e mantém-se a agitação à temperatura ambiente, durante uma noite. Em seguida, separa-se o composto branco precipitado, mediante a adição de éter, isola-se mediante filtração sob sucção e seca-se.

Rendimento: 1,5 g (74,72 do valor teórico); p.f.: 220°C.

Exemplo 2

2.2- Disselenobis-(N-2-piridil-benzamida)

Este composto é preparado da maneira descrita no exemplo 1, fazendo reagir:

2g de 2-(2-piridil)“l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona,

0,53 nil de etilmercaptano e ml de metilamina a 33/.

Rendimento: 1 g (50,2/ do valor teórico); p.f.: 105°C.

Exemplo 3

2.2- Disselenobis-(N-2-piridilmetil-benzamida)

Prepara-se este composto pelo processo descrito no exemplo 1, fazendo reagir:

g de 2-(2-piridilmetil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona,

0,26 g de etilmercaptano e ml de metilamina a 33/.

Rendimento: 0,6 g (60fi úo valor teórico): p.f.: 192°-196°C.

Exemplo 4

2.2- Disselenobis-(N-2-tienil-benzamida)

Este composto é preparado como se descreveu no exemplo 1, fazendo reagir:

g de 2-(2-tienil)-1,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona

0,5 ml de etilmercaptano e ml de metilamina a 33/.

Rendimento: 1 g (50/ do valor teórico); p.f.: 225°O.

Exemplo 5

2,2-Disselenobis-(N-3-piridil-benzamida)

Prepara-se este composto fazendo reagir;

g de 2-(3-litidil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona,

0,74 ml de etilmercaptano e ml de metilamina a 33/.

Rendimento: 1,19 g (36,1/ do valor teórico); p.f.: 248°C.

Exemplo 6 ' 2,2 -Di s s e 1 e nob is - (Tí-2 -t i az ol il-b e nz ami da)

Este composto é preparado tal co.no se descreveu no exemplo 1, fazendo reagir:

g de 2-(2-tiazolil)-l,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona,

0,5 ml de etilmercaptano e ml de metilamina a 33/.

Rendimento: 0,53 g (27,1/ do valor teórico); p.f.? 175°C.

Exemplo 7 | 2,2-Di s s e1enob i s-/N-3-(5-me t ilis oxaz olil)-benzami da/

Dissolve-se 0,5 g (0,00179 mole) de 2-/3-(5-metilisoxazolil)_/-!,2-benzisosselenazol-3(2H)-ona em 30 ml de metanol. Dissolve-se 0,276 g (0,00179 mole) de ditioeritrito em 10 ml de metanol e junta-se esta solução à solução metanólica do outro composto, referida antes. Agita-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3 horas e em seguida evapora-se o dissolvente. Recristaliza-se o resíduo em etanol. Rendimento: 0,4 g (34,7/ do valor teórico); p.f.: 245°O.

Claims

Reivindicações

1,- Processo para a preparação de amidas do ácido disselenobisbenzõico de fórmula geral na qual R^ ^e ^2^z ig^uai^{s ou} diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, trifluorometilo, nitro ou, considerados em conjunto, representam um grupo metilenodioxi, n representa um número inteiro compreendido entre zero e 4,

Rg representa um resíduo heterocíclico saturado ou insaturado com um ou dois heteroátomos no núcleo cíclico escolhidos entre átomos de azoto, enxofre e oxigénio, em que os referidos resíduos são insubstituídos ou têm um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos entre átomos de halogéneo e grupos alquilo alcoxi C^-C2, nitro e hidroxi, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma benzisoselenazolona de fórmula geral (II), com uma quantidade equimolar de um mercaptano, no seio de um dissolvente orgânico apropriado, a temperatura ambiente, para se obter um composto intermédio de fórmula geral (III) que, em seguida, se faz reagir com metilamina, para se obter a amida do ácido disselenobisbenzóico de fórmula geral (I), segundo o esquema reaccional + R'-S-S-R’ em que R^ , Rg, Rg e n têm o significado definido antes.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de amidas do ãcido disselenobisbenzóico de fórmula geral (I) na qual R^ e Rg, iguais ou diferentes, representam,cada um, um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro ou um grupo | metilo, metoxi ou nitro ou, considerados em conjunto, representam um grupo metilenodioxi, n representa um número inteiro compreendido entre zero e 4 e Rg representa um resíduo heterocíclico saturado ou insaturado com um ou dois heteroãtomos no núcleo cíclico escolhidos entre átomos de azoto, enxofre e oxigénio, em que o referido resíduo é escolhido entre piridinas, tiazóis, tiofenos, piperidinas, pirrolidinas, furanos, isoxazóis e morfolinas, e comporta um ou dois substituintes

-17escolhidos entre átomos de cloro e grupos metilo, metoxi, nitro e hidroxi, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3, - Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de se fazer reagir as benzisoselenazolonas de fórmula geral (II) com uma quantidade equimolar de um ditiol, no seio de um dissolvente orgânico apropriado, ã temperatura ambiente, para se obter as amidas do ácido disselenobisbenzõico de fórmula geral (I).
4. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, como ingrediente activo, com um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.

I

Lisboa, 6 de Agosto de 1987

0 A-zeíiTe r^cip; :-ro_f4‘i--uLCii

Λ /

Resumo

Processo para a preparação de amidas do ãcido disselenobisbenzõico de aminas heterocíclicas primárias e de composições farmacêuticas que as contêm

Descreve-se um processo para a preparação de novas amidas do ãcido disselenobisbenzóico de aminas heterocíclicas primárias de fórmula geral que consiste na de uma benzisosselenazolona de fórmula geral (II) com um mercaptano, no seio de um dissolvente orgânico apropriado, ã temperatura ambiente, para se obter um composto intermédio de fórmula geral (III), seguida da reacção deste composto intermédio com metilamina, para se obter o composto pretendido de fórmula geral