HU197753B - Process for producing new diseleno-bis-benzoic acid amides formed from primary heterocyclic amines and pharmaceuticals comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing new diseleno-bis-benzoic acid amides formed from primary heterocyclic amines and pharmaceuticals comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU197753B
HU197753B HU873576A HU357687A HU197753B HU 197753 B HU197753 B HU 197753B HU 873576 A HU873576 A HU 873576A HU 357687 A HU357687 A HU 357687A HU 197753 B HU197753 B HU 197753B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
same
formula
benzoic acid
acid amides
diselenobis
Prior art date
Application number
HU873576A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT44572A (en
Inventor
Andre Welter
Sigurd Leyck
Michael J Parnham
Axel Roemer
Original Assignee
Nattermann A & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nattermann A & Cie filed Critical Nattermann A & Cie
Publication of HUT44572A publication Critical patent/HUT44572A/hu
Publication of HU197753B publication Critical patent/HU197753B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás primer heterogyürűs aminok új, értékes gyógyászati hatásokkal bíró diszeleno-bisz (benzoesav-amid)iainak, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására. A fenti hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények főként olyan betegségek kezelésére használhatók, amelyek az aktív oxigén-metabolitok megnövekedett képződésével járó sejtkárosodás következményeként lépnek fel, így májkárosodás, szívinfarktus, fertőzések, pszoriázis vagy sugárzás okozta károsodások esetén.
A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben
R3 jelentése 2-furil-, 2-piridil-, 3-piridil·,
4-piridiI-, 2-tienil-, 2-tiazolil- vagy o(l vagy 2 szénatomos alkil)-3-izoxazolil-csoport és n értéke 0 vagy [.
A találmány szerint előállított vegyületek körébe tartoznak például a következők:
2,2-diszeleno-bisz (Ν-2-piridil-benzamid),
2,2-diszeleno-bisz (Ν-3-píridil-benzamid),
2,2-diszeleno-bisz (Ν-4-piridil-benzamid),
2,2-diszeleno-bisz (Ν-2-triazolil-benzamid),
2,2-diszeleno-bisz (Ν-2-piridil-metil-benzamíd),
2,2-diszeleno-bisz (Ν-3-piridi l-metil-benzamid),
2,2-diszeleno-bisz (Ν-4-piridil-metil-benzamid),
2,2-diszeleno-bisz (Ν-2-tienil-benzamid),
2,2-diszeleno-bisz (N-íurfuril-benzamid),
2,2-diszeleno-bisz [N-3- (5-metil-izoxa zolil) benzamid].
A találmány szerint előállított vegyületek a glutation-peroxidáz tulajdonságaihoz hasonló tulajdonságokkal bírnak, ezért ezt az enzimet helyettesíthetik, és a fenti enzimhez hasonlóan egy merkaptánnal együtt gátolhatják vagy kiküszöbölhetik az aktív oxigén-metaholitok károsító hatását.
A glutation (GSH)-peroxidáz (Px), amely elemi szelén vagy szeléntartalmú vegyületek jelenlététől függő, a hidrogén-peroxid és a szerves hidrogén-peroxidok redukálódását katalizálja:
GSH-Px
GSH + HaO2 -» GSSG
GSH-Px
GSH + ROOH->GSSG + + ROH + H2O
A szeléntartalmú enzim védi a sejtet a peroxidáeiótól, így fontos része van az arachidonsav metabolizmus modulálásában. [Lásd a C. C. Reddy és E. J. Massaro; Fundam. and Appl. Toxicology (3), 9—10, 431436 (1983) és az L. Flohe; Free Radicals is Biology, V. kötet, kiadó: W. A. Pryor 1982, Academic Press, 223—254. old. szakirodalmi helyeken.]
A glutation-peroxidáz fontos szerepet játszik mindazokban a betegségekben, amelyeknél a peroxidok formájában jelenlévő, aktív oxigén-metabolitok (például lipid-peroxidok 2 és hidrogén-peroxid) megnövekedett képződése folytán az érintett szövetek sejtjei károsodnak, végül elhalnak. Ez az ún. „oxidativ stressz” figyelhető meg például a gyulladásos vagy autoimmunogén reakciók, alkohol- vagy gyógyszerhatás által kiváltott májbetegségek esetén, de más betegségeknél, például szívinfarktusnál is. Ismeretes, hogy szívinfarktust követően a leukociták a károsodott szövetbe vándorolnak, és a sejtszövet elhalása az előzőekben említett aktív oxigén-metabolitok megszaporodott képződésével kapcsolatos. Ez végül a szövet meggyorsult bomlásához vezet. Ilyen esetekben a károsodást kivédő, a peroxidok és az aktív oxigén elbontására képes különböző enzimekből álló természetes védekezőrendszer túl van terhelve. A fenti védekezőrendszer működő enzimek közé tartoznak például a szuperoxid-diszmutáz, a kataláz és főként a glutation-redoxrendszer a benne résztvevő glutation-peroxidáz enzimmel. Ez az utóbbiként említett enzim különösen fontos, mivel a szerves peroxidoktól és hidrogén-peroxidoktól detoxikálhatja a szövetet, ismeretes, hogy ez az enzimrendszer a máj jó működése szempontjából különösen fontos (lásd a Wendel és munkatársai: Biochemical Pharmacology, 31,3601 (1982); Remmer: Deutsches Árzteb’att — Arztliche Mitteilungen 79, (26), 42 (1982) szakirodalmi helyen]. Egy kísérletileg előidézett májkárosodás mértéke éppen ettől az enzimrendszertől függ, azaz egyrészt a máj glufation-tartaImátó 1, másrészt a glutation-peroxidáz enzim aktivitásától. Egy általános gyulladás jelentősen csökkenti a májnak ezt a védekező mechanizmusát [lásd a Bragt és munkatársai: Agents and Actions, Supp. 17, 214 (1980) szakirodalmi helyen]. így a májnak erősen megnövekedetl „oxidativ stresszt kell kiállnia.
A reaktív oxigén-metabolitok mediátorokként a gyulladások igen fontos tényezői. Ezek nyilvánvalóan fontos tényezők a leukotaxisban , a véredények permeabilitásában. a kötőszöveteknek immunkomplex/komplement hatásra fellépő károsodásában, valamint az ischémiás területekre való ismételt behatolásuk során jelentkező károsodásokban (lásd L. Flohe és munkatársai: The Pharmacology oí Inflammation, I. kiadás; L. Bonta és munkatársai: Handbook oí Inílammation, 5. kötet Elsevier, Amszterdam, előkészületben, szakirodalmi helyen).
Az ionizáló sugárzást követően fellépő károsodások ugyancsak gyökök és aktív oxigén-metabolitok képződésének hatására következnek be. Ennek megfelelően a kémiai sejtvédelem egyik lehetséges módja a glutation/glutation-peroxidáz rendszer aktivitásának fokozása (lásd a H. Rink: „Glutathione”, Proceed ngs oí the 16th Conference of the Germán Society of Biological chemistry 1973, kiadó: Flohe, Benöhr, Sies, Walter és Wendel, 206. old. szakirodalmi helyen).
A glutation-peroxidáz-szerü aktivitás mérése A. Wendel [Methods in Enzimology, 77.
-2197753
325—333 (1981)] módszere szerint történik. Ebben a vizsgálatban a nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát ko-szubsztrát átalakulását határozzuk meg. A reakcióban glutation a redukálószer. Nem várt módon azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított (1) általános képletű vegyületek glutation-peroxidáz-szerű hatással bírnak.
Glutation-peroxidáz-szerű aktivitás vizsgálata
A peroxidáz lebontás katalizálását in vitro kísérletekben vizsgáltuk. Megállapítottuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek a glutation-peroxidáz helyettesítésére alkalmasak.
találmány szerinti
ROOH ->· ROH termék
H9O2 H,0
RSH RSSR
A katalitikus aktivitást a glutation-peroxidáz mennyiségeként fejezzük ki. Referenciavegyületkónt a közelmúltban leírt Ebselen — = 2-fenil-l,2-benzizoszelenazol-3(2H)-on [A. Wendel, M. Fansel, H. Safayhi, G. Tiegs, R. Otter, Biochem. Pharmac. 33, 3241, (1984) terméket alkalmazzuk. Az Ebselen aktivitását 100%-nak tekintjük, és ehhez hasonlítjuk a találmány szerint előállított vegyületek aktivitását.
Az Ebselent 30 pmól koncentrációban, míg oldószerként dimetil-formamidot (DMF) alkalmazunk. A találmány szerint előállított diszelenid-vegyületeket DMF-ban oldva 15pmól koncentrációban vizsgáljuk, mivel ezekben a vegyületekben molekulánként két szelénatom van jelen.
Katalitikus aktivitás %
Ebselen 100
2,2-diszeleno-bisz [N-3- (5-metil-izoxazoIil) -benzamid] 25
2,2-diszeleno-bisz (N-3-piridinil-benzamid) 105
2,2-diszeleno-bisz (N-3-pirid inil-metil-benzamid) 68
Katalitikus aktivitás %
2,2-diszeleno-bisz (N-furfuril-benzamid) 82
2,2-diszeleno-bisz (N-2-tienil-benzamid) 61
A találmány-szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű benzizo-szelenazolonokat — ah.U R jelentése és n értéke az (I) általános képletre az előzőekben megadott — ekvimoláris mennyiségű merkaptánnal, így etil-merkaptánnal reagáltatunk alkalmas szerves oldószerben szobahőmérsékleten. így az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon a (III) általános képletű köztiterméket nyerjük. A (III) általános képletű köztitermékek a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon metil-aminnal reagáitatva egyszerűen alakíthatók az (I) általános képletű vegyületekké.
Egy másik eljárás szerint valamely (II) általános képletű benzizo-szelenazolonból indulunk ki, amelyet megfelelő szerves oldószerben oldva, majd szobahőmérsékleten ekvimoláris mennyiségű ditiollal, például ditioeritrittel reagáitatva a megfelelő (I) általános képletű vegyületet nyerjük.
A (II) általános képletű vegyületeket A 3 027 073., 3 027 074., 3 027 075 és a 3 236 284. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátás! iratokban ismertetett módon állítjuk elő.
Alkalmas kiindulási vegyületek például a következők:
2- (2-piridil) -1,2-benzizoszelenazoi-3(2H) -on, 2- (3-piridíl) -1,2-benzizoszelenazol-3 (2H) -on, 2- (4-piridil) -1,2-benziz.oszelenazol-3 (2H) -on, 2- (2-tiazolil) -1,2-benzizoszelenazol-3 (2H) -on, 2- (2-piridil-metil) -1,2-benzizoszelenazol-3(2H)-on,
2- (3-piridil-meti!) -1,2-benzizoszelenazol-3(2H)-on,
2- (4-piridil-metil) -1,2-benzizoszelenazol-3(2H)-on,
2- (2-tienil) -1,2-benzizoszelenazol-3 (2H) -on, 2-furfuriI-l,2-bezizoszelenazol-3(2H) -on,
2- [3- (5-metil) -izoxazolil] -1,2-benzizoszelenazol-3 (2H) -on,
A találmány tárgyát képezi még az (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények enterálisan — orálisan vagy rektáljsan — vagy parenterálisan adagolhatok. A készítmények az (I) általános képletű hatóanyagot önmagában vagy gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagokkal összekeverve tartalmazzák. A készítmények előnyösen a kívánt alkalmazásnak megfelelő egységdózis formájúak, például tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, granulumok, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek. A hatóanyag napi dózisa általában 10—1000 mg/nap, előnyösen 30— 300 mg/nap. Ez a napi dózis egyszerre vagy néhány részdózisra, előnyösen napi két vagy három részdózisra osztva adható be.
A következőkben a találmány szerinti eljárást példákban mutatjuk be. A megjelölt olvadáspontokat Büchi 510 készülékben mértük, és nem korrigált adatokat adunk meg.
I. példa
2,2-Dísze leno-bisz( N-furfuril-benzamid) előállítása
2g (0,0071 mól) 2-furfuril-1,2-benzizoszelenazol-3(2H)-ont körülbelül 50 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,56 ml etil-merkaptánt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 30 perc elteltével fehér csapadék válik ki. Ezt a csapadékot 15 ml dimetil-formamidban oldjuk, az oldathoz 5 ml 33%-os metil-amin-oldatot adunk, és a keverést szobahőmérsékleten éjszakán át folytatjuk. A kicsapódott fehér vegyület elkülönítését éter adago3
-3197753 lásával elősegítjük, a csapadékot szívatással kiszűrjük, majd szárítjuk.
Így 74,7%-os hozammal 1,5 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 220°C.
2. példa
2.2- Diszeleno-bisz(N-2-piridil-benzamid) előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő következő reagensekből; 2g 2- (2-piridil )-1,2-ben zizoszelenazol3(2H) -v .i,
0,53 ml etil-merkaptán, ml 33% metil-amin így 50,2%-os hozammal 1 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 105°C.
3. példa
2.2- Diszeleno-bisz (Ν-2-piridiI-metil-benzamid) előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő a következő reagensekből:
g 2- (2-piridil-metil) -1,2-benzizoszelenazoi-3 (2H) -on,
0,26 ml etil-merkaptán, ml 33%metil-amin.
így 60%-os hozammal 0,6 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 192— 196°C.
4. példa
2.2- Diszeleno-bisz( Ν-2-tienil-benzamid) előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő a következő reagensekből:
g 2-(2-tienil)-l,2-benzizoszelenazol-3(2H)-on,
0,5 ml etil-merkaptán, ml 33% metil-amin.
így 50%-os hozammal 1 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 225°C.
5. példa
2.2- Diszeleno-bisz( Ν-3-piridil-benzamid) előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő a következő reagensekből:
g 2-(3-piridil)-1,2-benzizoszelenazol-3 (2H) -on,
0,74 ml etil-merkaptán, ml 33% metil-amin.
így 36,1 %-os hozammal 1,19 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 248°C
6. példa
2.2- Diszeleno-bisz (Ν-2-tiazolil-benzamid) előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő a következő reagensekből:
g 2-(2-tiazolil )-l,2-benzizoszelenazol-3(2H)-on,
0,5 ml etil-merkaptán, ml 33%metil-amin.
így 27,1 %-os hozammal 0,53 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 175°C
7. példa
2.2- Diszeleno-bisz (N-3-(5-metil-izoxazo10 lil)-benzamid előállítása
0,5 g (0,00179 mól) 2-(3-(5-metil-izoxazo1 1) )-l,2-benzizoszelenazol-3(2H)-ont 30 ml metanolban oldunk, mad az oldathoz hozzáadjuk 0,276 g (0,00179 mól) ditioeritrit 10 ml metanolban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az 1. példa szerint járunk el. A terméket etanolból átkristályosítjuk.
így 34,7%-os hozammal 0,4 g terméket nye20 rünk. A kapott termék olvadáspontja 245°C.
8. példa
2.2- Diszeleno-bisz( Ν-4-piridil-benzamid) előállítása
Az 1. példa szerinti módon járunk el reagénsekként 2 g 2-(4-piridil)-1,2-benzizoszelenazol-3(2H)-ont, 0,74 ml etil-merkaptánt és 5 ml 33%-os metil-amint alkalmazva.
34,4% -os hozammal 1,20 g cím szerinti ter3q méket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 210°C.

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (1) általános képletű diszeleno-bisz(benzoesav-amid) -ok előállítására — a képletben
    R3 jelentése 2-furil-, 2-piridil-, 3-piridil-,
    49 4-piridil-, 2-tienil-, 2-tiazolil- vagy 5(1 vagy 2 szénatomos alkil)-3-izoxazolil-csoport, és n értéke 0 vagy 1 —, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű benzizoszelenazolont — ahol a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott —
    a) megfelelő szerves oldószerben szobahőmérsékleten ekvimoláris mennyiségű tiollal reagáltatunk, majd a kapott (III) általános 50 képletű kőztiterméket metil-aminnal reagáltatjuk, vagy
    b) megfelelő szerves oldószerben szobahőmérsékleten ekvimoláris mennyiségű ditioilal reagáltatunk.
    g5 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy egyéb segédanya60 gokkal összekeverve készítménnyé alakítunk.
    I lap rajz képletekkel
HU873576A 1986-08-06 1987-08-05 Process for producing new diseleno-bis-benzoic acid amides formed from primary heterocyclic amines and pharmaceuticals comprising same as active ingredient HU197753B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863626554 DE3626554A1 (de) 1986-08-06 1986-08-06 Diselenobis-benzoesaeureamide primaerer heterocyclischer amine, verfahren zur ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44572A HUT44572A (en) 1988-03-28
HU197753B true HU197753B (en) 1989-05-29

Family

ID=6306768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873576A HU197753B (en) 1986-08-06 1987-08-05 Process for producing new diseleno-bis-benzoic acid amides formed from primary heterocyclic amines and pharmaceuticals comprising same as active ingredient

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4910313A (hu)
EP (1) EP0257306B1 (hu)
JP (1) JPH0830060B2 (hu)
KR (1) KR960001202B1 (hu)
AT (1) ATE56436T1 (hu)
AU (1) AU598285B2 (hu)
CA (1) CA1303038C (hu)
DD (1) DD261597A5 (hu)
DE (2) DE3626554A1 (hu)
DK (1) DK169407B1 (hu)
ES (1) ES2017483B3 (hu)
FI (1) FI85018C (hu)
GR (1) GR3001180T3 (hu)
HU (1) HU197753B (hu)
IE (1) IE60366B1 (hu)
NO (1) NO171215C (hu)
PT (1) PT85501B (hu)
SU (1) SU1597097A3 (hu)
ZA (1) ZA875821B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128365A (en) * 1989-07-19 1992-07-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds having glutathione peroxidase activity and use thereof
DE3937170A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-16 Nattermann A & Cie Benzylselenobenzamide von aminopyridinen und picolylaminen
DE3937171A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-16 Nattermann A & Cie Picolylselenobenzamide von aminopyridinen, anilinen und picolylaminen
CA2126465C (en) * 1992-01-17 2002-03-05 Kazuhisa Kodama Inhibitor for restenosis after percutaneous coronary arterioplasty
FR2757857B1 (fr) * 1996-12-27 1999-04-23 Oxis International Sa Diselenures et selenosulfures aromatiques, leur preparation et leurs utilisations, notamment therapeutiques
EP1174423A4 (en) 1999-03-31 2008-03-19 Arne Holmgren SUBSTRATES FOR THIOREDOXINE REDUCTASE
US7776925B2 (en) * 2002-03-06 2010-08-17 Duke University Reversing, postponing or preventing the occurrence of GTN tolerance and/or generation of reactive oxygen species from mitochondria
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3027074A1 (de) * 1980-07-17 1982-02-18 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Benzisoselenazolon enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung
DE3027073C2 (de) * 1980-07-17 1985-03-07 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pharmazeutische Präparate, enthaltend 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
DE3027075A1 (de) * 1980-07-17 1982-02-18 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3226284A1 (de) * 1982-07-14 1984-01-19 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3568775D1 (en) * 1984-06-22 1989-04-20 Nattermann A & Cie S-(carbamoyl-phenylselenyl) derivatives of glutathion and of amino mercaptocarboxylic acids, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE3443467A1 (de) * 1984-11-29 1986-05-28 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Mercaptanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3663139D1 (en) * 1985-04-12 1989-06-08 Nattermann A & Cie Diseleno-bis-benzamides of primary and secondary amines, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them
DE3515272C2 (de) * 1985-04-27 1993-10-14 Nattermann A & Cie Benzisoselenazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
SU1597097A3 (ru) 1990-09-30
DD261597A5 (de) 1988-11-02
US4910313A (en) 1990-03-20
DE3626554A1 (de) 1988-02-18
AU7665187A (en) 1988-02-11
FI873383A0 (fi) 1987-08-04
PT85501B (pt) 1990-06-29
IE60366B1 (en) 1994-07-13
GR3001180T3 (en) 1992-06-30
DK409087A (da) 1988-02-07
NO873231D0 (no) 1987-08-03
NO873231L (no) 1988-02-08
HUT44572A (en) 1988-03-28
CA1303038C (en) 1992-06-09
EP0257306A1 (en) 1988-03-02
NO171215B (no) 1992-11-02
JPH0830060B2 (ja) 1996-03-27
ES2017483B3 (es) 1991-02-16
ZA875821B (en) 1988-02-10
EP0257306B1 (en) 1990-09-12
FI873383A (fi) 1988-02-07
FI85018B (fi) 1991-11-15
ATE56436T1 (de) 1990-09-15
DE3764910D1 (de) 1990-10-18
AU598285B2 (en) 1990-06-21
PT85501A (en) 1987-09-01
NO171215C (no) 1993-02-10
DK409087D0 (da) 1987-08-05
JPS6379875A (ja) 1988-04-09
KR960001202B1 (ko) 1996-01-24
KR880002889A (ko) 1988-05-12
IE872033L (en) 1988-02-06
FI85018C (fi) 1992-02-25
DK169407B1 (da) 1994-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1169316B9 (fr) Nouveaux derives de l'acide lipoique, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1996014842A1 (en) Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
EP0684241B1 (fr) N-pyridyl carboxamides et dérivés, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK156053B (da) S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater af glutathion og af alfa-aminomercaptocarboxylsyrer, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
EP1560826B1 (fr) Composes pyridopyrimidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
HU197753B (en) Process for producing new diseleno-bis-benzoic acid amides formed from primary heterocyclic amines and pharmaceuticals comprising same as active ingredient
CA2012343A1 (fr) Derives du 1h, 3h-pyrrolo, (1,2-c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2419410B1 (fr) Derives d'imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme medicament contre le cancer
FR2757857A1 (fr) Diselenures et selenosulfures aromatiques, leur preparation et leurs utilisations, notamment therapeutiques
EP0624575A1 (fr) Indoles substitués et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK156474B (da) S-(carbamoylphenylselenyl)-derivater af mercaptaner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme
WO2006051202A1 (fr) Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques
EP0115979A1 (fr) Nouveaux dérivés du 1H,3H-pyrrolo (1,2-c) thiazole leur préparation et les médicaments qui les contiennent
CA2080340A1 (fr) Derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0348257A2 (fr) Nouveaux dérivés d'(hétéro)aryl diazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
FR2815346A1 (fr) Nouveaux composes aminotriazolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2112871A1 (fr) Procede de preparation de derives soufres de l'imidazole et les nouveaux intermediaires obtenus
CH621556A5 (hu)
FR2729665A1 (fr) Nouveaux derives de glycylanilides, leur preparation et leur application en therapeutique
IE912445A1 (en) Nee pristinamycin derivative and its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee