DK169407B1 - Diselenobisbenzoesyreamider af primære heterocykliske aminer, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse - Google Patents

Diselenobisbenzoesyreamider af primære heterocykliske aminer, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK169407B1
DK169407B1 DK409087A DK409087A DK169407B1 DK 169407 B1 DK169407 B1 DK 169407B1 DK 409087 A DK409087 A DK 409087A DK 409087 A DK409087 A DK 409087A DK 169407 B1 DK169407 B1 DK 169407B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
nitro
pyridyl
benzamide
diselenobis
formula
Prior art date
Application number
DK409087A
Other languages
English (en)
Other versions
DK409087D0 (da
DK409087A (da
Inventor
Andre Welter
Axel Roemer
Sigurd Leyck
Michael John Parnham
Original Assignee
Nattermann A & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nattermann A & Cie filed Critical Nattermann A & Cie
Publication of DK409087D0 publication Critical patent/DK409087D0/da
Publication of DK409087A publication Critical patent/DK409087A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169407B1 publication Critical patent/DK169407B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DK 169407 B1 i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte diselenobisben-zoesyreamider af primære heterocykliske aminer, som udviser værdifulde farmakologiske egenskaber. Opfindelsen angår endvidere fremgangsmåder til fremstilling af disse forbindelser og farmaceutiske præparater inde- 5 holdende dem. Disse farmaceutiske præparater anvendes især til behandling af sygdomme forårsaget af celleskader, der skyldes forøget dannelse af aktive oxygenmetaboliter såsom ved leverskader, hjerteinfarkt, infektion, psoriasis eller stråleskader.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel I
10
R2R>^jC0-NH-(CH2)n-R3 I
15 Se 2 hvori 1 2 R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, halo-gen, Cj^alkyl, Cj^alkoxy, trifluormethyl eller nitro eller sammen udgør methyl end i oxy, 20 n er nul eller et helt tal fra 1 til 4, og R er en pyridinyl-, thiazolyl-, thienyl-, piperidinyl-, pyrrolidinyl-, furyl-, isoxazolyl- eller morpholinylgruppe, som eventuelt er substitueret med én eller to ens eller forskellige substituenter valgt blandt halogen, Cj_2-alkyl, Cj_2-alkoxy, nitro og hydroxy.
25 Der foretrækkes forbindelser, hvor R* og R^, som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy el-ler nitro eller sammen udgør methylendioxy, mens R er en gruppe som beskrevet ovenfor eventuelt substitueret med én eller to ens eller forskellige substituenter valgt blandt chlor, methyl, methoxy, nitro og 30 hydroxy.
Eksempler på forbindelser ifølge opfindelsen er-fx.: 2.2- diselenobis-(N-2-pyridyl-benzamid), 2.2- diselenobi s-(N-3-pyridyl-benzamid), 2.2- diselenobis-(N-4-pyridyl-benzamid), 35 2,2-di selenobi s-[N-2-pyridyl-(4-fluorbenzamid)], 2.2- diselenobis-[N-2-pyridyl-(4-chlorbenzamid)], 2.2- diselenobi s-[N-2-pyridyl-(4-methylbenzamid)], DK 169407 B1 2 2.2- di selenobi s-[N-2-pyridyl-(4-methoxybenzamid)], 2.2- di selenobi s-[N-2-pyridyl-(5-chlorbenzamid)], 2.2- diselenobis-[N-2-pyridyl-(5-nitrobenzamid)], 2.2- di selenobi s-[N-2-pyridyl-(3-methoxybenzamid)], 5 2,2-di selenobi s-[N-2-pyridyl-(3,4-methylendi oxybenzami d)], 2.2- diselenobis-[N-(2-chlor-3-pyridyl)-benzamid], 2.2- di selenobi s-[N-(3-hydroxy-2-pyridyl)-benzamid], 2.2- di selenobi s-[N-(6-methoxy-3-pyridyl)-benzamid], 2.2- di selenobi s-[N-(3-nitro-2-pyridyl)-benzamid], 10 2,2-di selenobi s-[N-(3-methyl-2-pyridyl)-benzamid], 2.2- di selenobi s-[N-(5-methyl-2-pyridyl)-benzamid], 2.2- di selenobi s-[N-(3,5-dichlor-2-pyridyl)-benzamid], 2.2- diselenobi s-[N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-benzamid], 2* 2-di selenobi s-(N-2-thi azolyl-benzamid), 15 2,2-di selenobi s-[N-(4-methyl-2-thi azolyl)-benzamid], 2.2- di selenobi s-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-benzamid], 2.2- diselenobis-(N-2-pyridylmethyl-benzamid), 2.2- di selenobi s-(N-3-pyridylmethyl-benzamid), 2.2- di selenobi s-(N-4-pyridylmethyl-benzamid), 20 2,2-di selenobi s-[N-2-(2-pyridyl)-ethyl-benzamid], 2.2- diselenobis-(N-2-thienyl-benzamid), 2.2- diselenobis-(N-2-piperidinoethyl-benzamid), 2.2- di selenobi s-(N-3-pi peridinopropyl-benzamid), 2.2- di selenobi s-(N-3-pyrrolidinopropyl-benzamid), 25 2,2-di selenobi s-(N-furfuryl-benzamid), 2.2- di selenobi s-[N-2-(2-furyl)-ethyl-benzamid], 2.2- di selenobi s-[N-3-(2-furyl)-propyl-benzamid], 2.2- diselenobis-[N-4-(2-furyl)-butyl-benzamid], 2.2- diselenobis-(N-3-isoxazolyl-benzamid), 30 2,2-diselenobis-[N-3-(5-methylisoxazolyl)-benzamid], 2.2- di selenobi s-(N-2-morpholinoethyl-benzamid), 2.2- di selenobi s-(N-3-morpholinopropyl-benzamid).
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser egenskaber svarende til 35 glutathionperoxidase og kan derfor erstatte dette enzym og i lighed med reaktionen af dette enzym, sammen med en mercaptan, hindre og undgå den ødelæggende aktivitet af aktive oxygenmetaboliter.
3 DK 169407 B1 GIutathion(GSH)-peroxidase (Px), som er afhængig af tilstedeværelsen af grundstoffet selenium eller seleniumholdige forbindelser, katalyserer reduktionen af HgOg og organiske hydroperoxider.
5 2 GSH + H202-G$H'PX ) GSSG
2 GSH + ROOH-GSH--P*-^ GSSG + ROH + Η£0
Det seleniumholdige enzym beskytter cellerne mod peroxydation og 10 spiller derfor en vigtig rolle ved modulationen af arachidonsyremetabo-lismen (C.C. Reddy, E.J. Massaro, Fundam. and Appl. Toxicology (3), 9-10 (1983), pp. 431-436, og L. Flohé i Free Radicals in Biology, bind V, redigeret af W.A. Pryor, 1982, Academic Press, pp. 223-254).
Glutathionperoxidase spiller en vigtig rolle ved alle sygdomme, 15 som forårsager celleskader i det påvirkede væv og til sidst udvikler sig til en nekrose p.g.a. en forøget dannelse af aktive oxygenmetaboliter i form af peroxider (fx. lipidperoxider og hydrogenperoxider). Denne såkaldte "oxidative stresstil stand” kan fx. iagttages ved leversygdomme forårsaget af inflammatoriske eller autoimmunologiske reaktioner, af al-20 kohol eller lægemidler, men også ved andre sygdomme såsom fx. hjertein-farkt. Det er kendt, at leukocyter efter en hjerteinfarkt vandrer ind i det skadede væv og at cellevævets død er forbundet med en forøget dannelse af de ovenfor nævnte aktive oxygenmetaboliter. Dette fører sluttelig til en forøget vævsnedbrydning. I sådanne tilfælde overbelastes det 25 mod sådanne skader eksisterende naturlige beskyttelsessystem, som består af forskellige enzymer, der nedbryder peroxider og aktivt oxygen. Enzymer til dette formål er fx. superoxiddismutase, katalase og især gluta-thionredox-systemet med enzymkomponenten glutathionperoxidase. Sidst-nævnt enzym er specielt vigtigt, fordi det kan afgifte væv med hensyn 30 til organiske peroxider samt hydrogenperoxid. Det er kendt, at dette enzymsystem er af største vigtighed for en korrekt leverfunktion (Wendel et al., Biochemical Pharmacology, bind 31, p. 3601 (1982), Remmer:
Deutsches Årzteblatt - Årtztliche Mitteil ungen 79, brochure 26, p. 42 (1982)). Omfanget af en experimentelt fremkaldt leverskade er netop af-35 hængigt af dette enzymsystem, dvs. af leverens glutathionindhold på den ene side og af aktiviteten af enzymet glutathionperoxidase på den anden side. Ved en almindelig betændelse reduceres denne beskyttelsesmekanisme DK 169407 B1 4 hos leveren i høj grad (Bragt et al., Agents and Actions, Supp. 17, p.
214 (1980)). Leveren udsættes således for en stærkt forøget "oxidativ stresspåvirkning".
De reaktive oxygenstofskifteprodukter spiller en meget vigtig rol-5 le som inflammatoriske mediatorer. Det er åbenlyst, at de er en vigtig faktor både hvad angår leukotaxis, blodkar-permeabiliten, ødelæggelse af bindevæv ved immunkompleks/komplement-inducerede indvirkninger samt skader, der optræder ved gentagen indtrængen i iskæmiske områder (L. Flohé et al., The Pharmacology of Inflammation, ed. I.L. Bonta et al., Hand-10 book of Inflammation, bind 5, Elsevier, Amsterdam, under forberedelse).
Skader, der optræder efter ioniserende bestråling, forårsages også af dannelsen af radikaler og aktive oxygenmetaboliter. Således er én mulighed for kemisk cytobeskyttelse en forbedring af aktiviteten af glu-tathion/glutathionperoxydase-systemet (H. Rink, "Glutathione", 15 Proceedings of the 16th Conference of the German Society of Biological Chemistry, 1973, udgivet af Flohé, Benohr, Sies, Walter og Wendel, p.
206).
Målingen af glutathionperoxydase-lignende aktivitet udføres iht. den af A. Wendel (A. Wendel, Methods in Enzymology, bind 77, pp. 325-333 20 (1981)) beskrevne metode. Ved denne test bestemmes omdannelsen af co-substratet nikotinamid-adenin-dinukleotid-phosphat. Reduktionsmidlet ved denne reaktion er glutathion. Det har overraskende vist sig, at forbindelser med formel I ifølge den foreliggende opfindelsen udviser en gluta-thionperoxydase-1ignende aktivitet.
25
Glutathionperoxydase-lignende aktivitet
Katalyse af peroxidasenedbrydningen testedes ved in vitro forsøg.
Det viste sig, at forbindelserne ifølge opfindelsen er i stand til at substituere giutathionperoxydase.
30
ROOH produkter ifølge y ROH
opfindelsen 35 H202 H20
RSH RSSR
5 DK 169407 B1
Den katalytiske aktivitet udtrykkes som mængden af glutathionper-oxydase. Som reference-produkt anvendtes det fornylig beskrevne produkt "Ebselen" = 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (A. Wendel, M.
Fansel, R. Safayhi, G. Tiegs, R. Otter, Biochem. Pharmac. 33, 3241, 5 (1984)). Aktiviteten af "Ebselen" sættes til 100% og aktiviteten af for bindelserne ifølge opfindelsen relateres til aktiviteten af "Ebselen".
"Ebselen" testedes i en koncentration på 30 μιnol og dimethyl formamid (DMF) anvendtes som opløsningsmiddel. Diseleniderne ifølge opfindelsen testedes i en koncentration på 15 μπιοί under anvendelse af DMF som 10 opløsningsmiddel, da diseleniderne ifølge opfindelsen indeholder to selen i umatomer per mol.
Katalytisk aktivitet % "Ebselen" 100 15 2,2-diselenobis-[N-3-(5-methyl-isoxazolyl)-benzamid] 25 2.2- diselenobis-(N-3-pyridyl-benzamid) 105 2.2- diselenobis-(N-2-pyridylmethyl-benzamid) 68 2.2- diselenobis-(N-furfuryl-benzamid) 82 2.2- diselenobis-(N-2-thienyl-benzamid) 61 20
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 3's kendetegnende del angivne.
Forbindelserne med formel I ifølge opfindelsen kan fremstilles ved, at man ved stuetemperatur omsætter benzisoselenazoloner med den 25 almene formel II, hvori R , R , R og n har de samme betydninger som i formel I, med ækvimolære mængder af en mercaptan såsom ethyl mercaptan i et passende organisk opløsningsmiddel til dannelse af mellemproduktet med formel III, som vist i følgende reaktionsskema: 30 i 0 2
Il III
35 DK 169407 B1 6
Ved tilsætning af aminer såsom methylamin omdannes forbindelserne med formel III let til forbindelserne med formel I ifølge opfindelsen, hvilket fremgår af følgende reaktionsskema: 5 Κ"ΝΗ Γ pi '1 -=> >^v_CO-NH-(CH9)-R' + R'-S-S-R' φΤ
Xs/AkSe- -*2 10
Ved en anden fremgangsmåde anvendes igen benzisoselenazoloner med den almene formel II som udgangsmaterialer. Opløst i et egnet organisk opløsningsmiddel omsættes de ved stuetemperatur med ækvimolære mængder af en dithiol såsom dithioerythrit til dannelse af forbindelserne med 15 formel I.
Udgangs-benzisoselenazolerne med formel II fremstilles som beskrevet i DE-offentliggørelsesskrifterne nr. 3027073, 3027074, 3027075 og 3236284.
Eksempler på egnede forbindelser er fx.: 20 2-(2-pyridyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on, 2-(3-pyridyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on, 2-(4-pyridyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 6-fluor-2-(2-pyridyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on, 6-chlor-2-(2-pyridyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 25 6-methyl-2-(2-pyridyl}-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on, 6- methoxy-2-(2-pyridyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 5-chlor-2-(2-pyridyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 5-nitro-2-(2-pyridyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on, 7- methoxy-2-(2-pyridyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 30 6,7-methylendioxy-2-(2-pyridyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-(2-chlor-3-pyridyl)-1,2-benzi soselenazol-3-(2ff) -on, 2-(3-hydroxy-2-pyridyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2- (6-methoxy-3-pyridyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-(3-ni tro-2-pyridyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 35 2-(3-methyl-2-pyridyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-(5-methyl-2-pyri dyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-(3,5-dichlor-2-pyridyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on, 7 DK 169407 B1 2-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on, 2-(2-thiazolyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on, 2-(4-methyl-2-thi azolyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-(5-nitro-2-thiazolyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on, 5 2-(2-pyridylmethyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-(3-pyridylmethyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-(4-pyridylmethyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-[2-(2-pyridyl)-ethyl]-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-(2-thienyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 10 2-(2-piperidinoethyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on, 2-(3-pi peridinopropyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-(3-pyrrolidinopropyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-furfuryl-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-[2-(2-furyl)-ethyl]-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 15 2-[3-(2-furyl)-propyl]-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-[4-(2-furyl)-butyl]-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-[2-(2-tetrahydrofuryl)-ethyl]-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-(3-i soxazolyl)-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-[3-(5-methyl)-i soxazolyl]-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 20 2-[2-(morpholi no)-ethyl]-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on, 2-[3-(morpholi no)-propyl]-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on.
Den foreliggende opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater, som omfatter en forbindelse med formel I i blanding med sædvan-25 lige farmaceutiske hjælpe- og bærermidler. De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er af en sådan art, at de kan anvendes til enteral, oral, rektal eller parenteral administrering. Fortrinsvis indeholder præparaterne det aktive middel som enkel tdosis i overensstemmel se med den ønskede anvendelse, fx. i form af tabletter, piller, kapsler, suppo-30 sitorier, granulater, opløsninger, emulgeringer eller suspensioner. Doseringen af det aktive middel ligger sædvanligvis meVlem 10 og 1000 mg per dag, fortrinsvis mellem 30 og 300 mg per dag. Denne daglige dosis kan gives som enkeltdosis eller i flere opdelte doser, fortrinsvis i to eller tre opdelte doser per dag.
35 Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen belyses yder ligere i de følgende eksempler. De anførte smeltepunkter blev bestemt i et "Buehi 510"-apparat. De er anført i °C og de anførte data er ikke 8 DK 169407 B1 korrigeret.
Eksempel 1 2.2- disel enobi s- (N-furf ur.yl -benzamid) 5 2 g (0,0071 mol) 2-furfuryl-l,2-benzisoselenazol-3-(2H)-on oplø stes i ca. 50 ml methanol. Til opløsningen sattes 0,56 ml ethylmercap-tan. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur. Efter 30 minutter udfældedes en hvid forbindelse. Denne udfældning opløstes i 15 ml dimethylform-amid, 5 ml 33% methyl ami nopløsning tilsattes og omrøring fortsattes ved 10 stuetemperatur natten over. Der udfældedes atter en hvid forbindelse ved tilsætning af ether, og forbindelsen separeredes ved filtrering under sugning og tørredes.
Udbytte 1,5 g (74,7% af det teoretiske), smp. 220°C.
15 Eksempel 2 2.2- di selenobi s-(N-2-pyridyl-benzamid)
Denne forbindelse fremstilledes som beskrevet i eksempel 1 ved omsætning af 2 g 2-(2-pyridyl)-l,2-benzisoselenazol-3-(2H)-on 20 0,53 ml ethylmercaptan 5 ml 33% methyl amiη
Udbytte 1 g (50,2% af det teoretiske), smp. 105°C.
Eksempel 3 25 2,2-diselenobi s-(N-2-pyridvlmethyl-benzamid)
Denne forbindelse fremstilledes som beskrevet i eksempel 1 ved omsætning af 1 g 2-(2-pyridylmethyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,26 ml ethylmercaptan 30 3 ml 33% methyl amiη
Udbytte 0,6 g (60% af det teoretiske), smp. 192-196°C.
35 9 DK 169407 B1
Eksempel 4 2.2- diselenobis-(N-2-thien.yl-benzamid)
Denne forbindelse fremstilledes som beskrevet i eksempel 1 ved omsætning af 5 2 g 2-(2-thienyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,5 ml ethylmercaptan 5 ml 33% methyl amiη
Udbytte 1 g (50% af det teoretiske), smp. 225°C.
10 Eksempel 5 2.2- dise1enobis-(N-3-p,yridy1-benzamid)
Denne forbindelse fremstilledes som beskrevet i eksempel 1 ved omsætning af 15 2 g 2-(3-pyridyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,74 ml ethylmercaptan 5 ml 33% methyl ami η
Udbytte 1,19 g (36,1% af det teoretiske), smp. 248°C.
20 Eksempel 6 2.2- diselenobis-(N-2-thiazoly1-benzamid)
Denne forbindelse fremstilledes som beskrevet i eksempel 1 ved omsætning af 2 g 2-(2-thiazolyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 25 0,5 ml ethylmercaptan 5 ml 33% methyl ami η
Udbytte 0,53 g (27,1% af det teoretiske), smp. 175°C.
Eksempel 7 30 2,2-diselenobis-ΓΝ-3-(5-methylisoxazolyl)-benzamidl 0,5 g (0,00179 mol) 2-[3-(5-methylisoxazolyl)]-li2-benzisoselena-zol-3(2H)-on opløstes i 30 ml methanol. 0,276 g (0,00179 mol) dithio-erythrit opløstes i 10 ml methanol og denne opløsning sattes til den ovenfor nævnte methanol opløsning af den anden forbindelse. Blandingen 35 omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer og herefter afdampedes opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseredes fra ethanol.
Udbytte 0,4 g (34,7% af det teoretiske), smp. 245°C.

Claims (4)

1. Diselenobisbenzoesyreamid med den almene formel 5 1 „1 n2R j*Qj'C°~NH~(CH2)n~R;' 1 10 hvori R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, C14-alkoxy, trifluormethyl eller nitro eller sammen udgør methylendioxy, n er nul eller et helt tal fra 1 til 4, og 3 15. er en pyridinyl-, thiazolyl-, thienyl-, piperidinyl-, pyrrol idinyl-, furyl-, isoxazolyl- eller morphol i nyl gruppe, som eventuelt er substitueret med én eller to ens eller forskellige substituenter valgt blandt halogen, C^^-alkyl, Cj_2"aIkoxy> nitro og hydroxy.
2. Diselenobisbenzoesyreamid ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at 1 2 R og R betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy eller nitro eller sammen udgør methyl endioxy, og R er en gruppe som angivet i krav 1 eventuelt substitueret med én eller to ens eller forskellige substituenter valgt blandt chlor, methyl, 25 methoxy, nitro og hydroxy.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af et diselenobisbenzoesyreamid ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at a) en benzisoselenazolon med den almene formel II 30 1 0 R1 Jj^ m^A·"3 11 12 3 hvori R , R , R og n har de i krav 1 anførte betydninger, 35 DK 169407 B1 omsættes med en ækvimolær mængde af en mercaptan R'SH i et passende organisk opløsningsmiddel ved stuetemperatur til opnåelse af et mellemprodukt med formel III
5 R1 V-X^O-NH-iCH^-R3 m R2--O ^^^Se-S-R· 10 som derpå omsættes med methylamin til diselenobisbenzoesyreamidet med formel I, eller b) en benzisoselenazolon med den almene formel II omsættes med en ækvimolær mængde af en dithiol i et passende organisk opløsningsmiddel 15 ved stuetemperatur til diselenobisbenzoesyreamidet med formel I.
4. Farmaceutisk præparat, KENDETEGNET ved, at det som aktiv bestanddel indeholder en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 i blanding med sædvanlige farmaceutiske hjælpe- og bærermidler. 20 25 30
DK409087A 1986-08-06 1987-08-05 Diselenobisbenzoesyreamider af primære heterocykliske aminer, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse DK169407B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863626554 DE3626554A1 (de) 1986-08-06 1986-08-06 Diselenobis-benzoesaeureamide primaerer heterocyclischer amine, verfahren zur ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3626554 1986-08-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK409087D0 DK409087D0 (da) 1987-08-05
DK409087A DK409087A (da) 1988-02-07
DK169407B1 true DK169407B1 (da) 1994-10-24

Family

ID=6306768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK409087A DK169407B1 (da) 1986-08-06 1987-08-05 Diselenobisbenzoesyreamider af primære heterocykliske aminer, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4910313A (da)
EP (1) EP0257306B1 (da)
JP (1) JPH0830060B2 (da)
KR (1) KR960001202B1 (da)
AT (1) ATE56436T1 (da)
AU (1) AU598285B2 (da)
CA (1) CA1303038C (da)
DD (1) DD261597A5 (da)
DE (2) DE3626554A1 (da)
DK (1) DK169407B1 (da)
ES (1) ES2017483B3 (da)
FI (1) FI85018C (da)
GR (1) GR3001180T3 (da)
HU (1) HU197753B (da)
IE (1) IE60366B1 (da)
NO (1) NO171215C (da)
PT (1) PT85501B (da)
SU (1) SU1597097A3 (da)
ZA (1) ZA875821B (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5128365A (en) * 1989-07-19 1992-07-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds having glutathione peroxidase activity and use thereof
DE3937170A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-16 Nattermann A & Cie Benzylselenobenzamide von aminopyridinen und picolylaminen
DE3937171A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-16 Nattermann A & Cie Picolylselenobenzamide von aminopyridinen, anilinen und picolylaminen
KR100214453B1 (ko) * 1992-01-17 1999-08-02 스즈키 다다시 경피적 관상동맥 형성술 후의 재협착 억제제
FR2757857B1 (fr) * 1996-12-27 1999-04-23 Oxis International Sa Diselenures et selenosulfures aromatiques, leur preparation et leurs utilisations, notamment therapeutiques
EP1174423A4 (en) 1999-03-31 2008-03-19 Arne Holmgren SUBSTRATES FOR THIOREDOXINE REDUCTASE
US7776925B2 (en) * 2002-03-06 2010-08-17 Duke University Reversing, postponing or preventing the occurrence of GTN tolerance and/or generation of reactive oxygen species from mitochondria
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3027075A1 (de) * 1980-07-17 1982-02-18 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3027073C2 (de) * 1980-07-17 1985-03-07 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pharmazeutische Präparate, enthaltend 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
DE3027074A1 (de) * 1980-07-17 1982-02-18 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Benzisoselenazolon enthaltende pharmazeutische praeparate und ihre verwendung
DE3226284A1 (de) * 1982-07-14 1984-01-19 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0165534B1 (de) * 1984-06-22 1989-03-15 A. Nattermann & Cie. GmbH S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate des Glutathions und von Aminomercaptocarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3443467A1 (de) * 1984-11-29 1986-05-28 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Mercaptanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0198277B1 (de) * 1985-04-12 1989-05-03 A. Nattermann & Cie. GmbH Diselenobis-benzoesäureamide primärer und sekundärer Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3515272C2 (de) * 1985-04-27 1993-10-14 Nattermann A & Cie Benzisoselenazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
NO873231L (no) 1988-02-08
JPH0830060B2 (ja) 1996-03-27
DD261597A5 (de) 1988-11-02
ATE56436T1 (de) 1990-09-15
US4910313A (en) 1990-03-20
PT85501B (pt) 1990-06-29
IE60366B1 (en) 1994-07-13
GR3001180T3 (en) 1992-06-30
DK409087D0 (da) 1987-08-05
KR960001202B1 (ko) 1996-01-24
KR880002889A (ko) 1988-05-12
ZA875821B (en) 1988-02-10
HU197753B (en) 1989-05-29
ES2017483B3 (es) 1991-02-16
AU598285B2 (en) 1990-06-21
EP0257306B1 (en) 1990-09-12
AU7665187A (en) 1988-02-11
IE872033L (en) 1988-02-06
JPS6379875A (ja) 1988-04-09
FI85018B (fi) 1991-11-15
FI85018C (fi) 1992-02-25
NO171215B (no) 1992-11-02
PT85501A (en) 1987-09-01
SU1597097A3 (ru) 1990-09-30
FI873383A (fi) 1988-02-07
DE3764910D1 (de) 1990-10-18
FI873383A0 (fi) 1987-08-04
EP0257306A1 (en) 1988-03-02
NO171215C (no) 1993-02-10
CA1303038C (en) 1992-06-09
NO873231D0 (no) 1987-08-03
HUT44572A (en) 1988-03-28
DE3626554A1 (de) 1988-02-18
DK409087A (da) 1988-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2265597C2 (ru) Арил- и гетероарилзамещенные гетероциклические производные мочевины, способ ингибирования киназы raf и фармацевтическая композиция
RU2169731C2 (ru) Производные дитиолана, лекарственные средства
KR100571588B1 (ko) 치환 헤테로시클릭 우레아를 이용한 ｒａｆ 키나제의 억제
CA2505033C (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1513812B1 (en) Substituted indoles
US4337257A (en) Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2-benzimidazolyl)-pyridines, their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastric acid secretion
CZ293392A3 (en) Leucotriene biosynthesis inhibitors
EA000898B1 (ru) Производные изотиазолона, их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, фармацевтическая композиция с антивирусной, противовоспалительной и антиатериосклеротической активностью
CZ302846B6 (cs) Difenylová mocovina substituovaná omega-karboxyarylovou skupinou, její použití a farmaceutická kompozice jí obsahující
DK169407B1 (da) Diselenobisbenzoesyreamider af primære heterocykliske aminer, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse
WO2016098005A1 (en) Amido thiadiazole derivatives as nadph oxidase inhibitors
BG62089B1 (bg) Инхибитори на hiv реверсивна транскриптаза
CA2528093A1 (fr) Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
AU2005219689A1 (en) Novel cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having (un)substituted amino introduced therein
EP0979823B1 (en) Novel amide compounds and drugs containing the same
CA3211625A1 (en) 1,3,4-oxadiazole thiocarbonyl compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and pharmaceutical composition comprising the same
Rolfs et al. Versatile novel syntheses of imidazoles
FI80458C (fi) Foerfarande foer framstaellning av . terapeutiskt anvaendbara tiazolo/3,2-a/bensimidazoler och 2,3-dihydroanaloger daerav.
EP0452076B1 (en) Thiazole and imidazole derivatives and antiulcer composition containing same

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed