DK156474B

DK156474B - S-(carbamoylphenylselenyl)-derivater af mercaptaner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme

Info

Publication number: DK156474B
Application number: DK552985A
Authority: DK
Inventors: Norbert Dereu; Albrecht Wendel; Helmut Sies; Sigurd Leyck; Axel Roemer; Erich Graf
Original assignee: Nattermann A & Cie
Priority date: 1984-11-29
Filing date: 1985-11-28
Publication date: 1989-08-28
Also published as: US4730053A; ES8701189A1; JPH0649678B2; PT81576B; DK552985D0; ES549367A0; IE852998L; ATE33022T1; DK552985A; EP0187233B1; DK156474C; DE3561884D1; GR852867B; EP0187233A1; JPS61137856A; DE3443467A1; ZA859126B; IE58366B1; PT81576A

Description

DK 156474 B

Den foreliggende opfindelse angâr hidtil ukendte S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater af alifatiske og aromatiske mercaptaner, der udmærker sig ved værdifulde farmakologiske egenskaber, en fremgangsmâde tî1 fremstilling deraf og anvendelsen af derivaterne $om aktive i 5 lægemidler. De kan specielt anvendes til behandling af sygdomme, der er fremkaldt af en cellebeskadigelse pâ grund af forpget dannelse af aktive oxygenmetabolitter, som f.eks. leverskader, hjerteinfarkt, betændelser, strâleskader.

Forbindelserne ifplge opfindelsen har den almene formel (I) 10 R1 0 .—^ R4 15 hvor R1,R2, R3 og R4 er ens eller forskellige og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, Cj^-alkoxy, trifluormethyl, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, C^-alkoxycarbonyl, carboxy-Cj_^-al kyl, Cj_2~a^oxycarbonyl-C1 ^alkyl, og 20 A betegner en uforgrenet eller forgrenet C^alkylgruppe, som kan indeholde 1-3 substituenter udvalgt blandt carboxy, hydroxy, mercapto, carboxyalkylcarbamoyl, hvorhos forestring af den funktionelt modificer-bare carboxylgruppe med en Cj^-alkohol er mulig, eller betegner en phenyl-, carboxyphenyl-, alkoxycarbonylphenyl-, pyridyl- eller pyridyl-25 alkylgruppe og n er nul eller 1.

Halogen omfatter fluor, chlor og brom. Som alkylgrupper med 1-4 carbonatomer kan nævnes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec.butyl og tert, butyl, og som alkoxygrupper med 1-3 carbon-30 atomer kommer methoxy, ethoxy og propoxy i betragtning.

Foretrukne forbindelser er sâdanne, hvor R1, R2, R3 og R4 er ens eller forskellige og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy, hydroxy, trifluormethyl, cyano, carboxy, Cj^-alkoxycarbonyl, carboxy-Cj ^-alkyl, Cj ^-alkoxycarbonyl-Cj ^-alkyl 35 eller nitro. Specielt foretrukne er forbindelser, hvor R1 og R2 er ens eller forskellige og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy, hydroxy, trifluormethyl eller nitro, mens R3 og R4 star for hydrogen, methoxy eller hydroxy.

2

DK 156474 B

A svarer til resten af mercaptoforbindelsen, sotn anvendes ved frem-stillingen af forbindelsen ifplge opfindelsen, f.rks. ethylmercaptan, mercaptoeddi kesyre, 2-mercaptopropi onsyre, 3-mercaptopropionsyre, mercaptoeddikesyremethylester, mercaptoeddikesyreethylester, 2-mercapto-5 propionsyremethylester, 3-mercaptopropionsyremethylester, 2-mercaptopropi onylglycin, 2-mercaptopropi onylglycinethylester, mercaptoravsyre, 3-mercapto-l,2-propandiol, threo-l,4-dimercapto-2,3-butandiol, thio-phenol, thiosalicylsyre, thiosaiicylsyremethylester, 2-mercaptopyridin, 3-mercaptomethylpyridi n.

10 Forbindelser med formlen (I), der besidder et kiralitetscentrum, kan ait efter arten af de anvendte udgangsforbindelser foreligge som racemater eller i form af D- eller L-enantiomerer. Hvis en adskillelse af racemater i optisk aktive isomerer pnskes, kan denne hensigtsmæssigt udfpres pâ i og for sig kendt mâde med egnede optisk aktive baser ved 15 dannelse af diastereomere salte eller gennem chromatografi pâ optisk aktivt sojlemateriale.

Forbindelser ifplge opfindelsen er f.eks.: S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-ethylmercaptan S-[2-(2-fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-ethylmercaptan 20 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-mercaptoeddikesyreethylester S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-3-mercaptopropionsyre S-(2-phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-3-mercaptopropi onsyre S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropi onylglyci n S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropi onylglyci nethyl-25 ester S-[2-(3-fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-2-mercaptopropi onyl-glycin S-[2-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-2-mercaptopropi onyl-glycin 30 S-(2-phenylcarbamoyl)-5-chlor-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropionyl-glycin S-(2-phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropionyl-glycin S-[2-(4-ni trophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-2-mercaptopropi onyl-35 glycin S-[2-(4-chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-2-mercaptopropionyl-glycin S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-3-mercaptopropionylglycin 3

DK 156474 B

S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-3-mercaptopropi onylglycinethylester S-(2-phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-3-mercaptopropionylglycin S-[2-(4-ni trophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-3-mercaptopropi onylglyci n S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-mercaptoravsyre 5 S-[2-(3-fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-(2-phenylcarbamoyl-5-chlor-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-(2-phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-DL-mercaptoravsyre S-[2-(4-ni trophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre 10 S-[2-(4-chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(4-chlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(4-ni trophenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre 15 S-[2-(3,4-dichlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(3,4-di fluorphenylcarbamoyl}-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(3-chlor-4-methoxy-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-20 mercaptoravsyre S-[2-(3,4-di methoxyphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(4-chlor-3-fluor-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre 25 S-[2-(4-methoxy-3-methyl-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(4-methoxy-2-nitro-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-threo-1,4-dimercapto-2,3-butan-30 diol S-(2-benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-mercaptoeddi kesyre S-(2-benzylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-mercaptoeddi kesyre S-(2-benzylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropionsyre S-(2-benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropionylglycin 35 S-(2-benzylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropionyl-glycin S-(2-benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-3-mercaptopropionylglycin S-(2-benzylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-3-mercaptopropionyl-glycin 4

DK 156474 B

S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-thi ophenol S-[2-(4-nitrophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-thiophenol S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-mercaptosali cyl syre S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-mercaptosali cylsyremethylester 5 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-mercaptopyridin

Forbindelserne ifplge opfindelsen udviser glutathionperoxidase-agtige egenskaber og er fplgelig i stand til at erstatte dette enzym og sâledes i samvirke med mercaptaner (f.eks. glutathion) at forhin-dre den skadelige virkning af aktive oxygenmetabolitter.

10 Den selenafhængige glutathion(GSH)-peroxidase(Px) katalyserer reduktionen af H202 og af organîske hydroperoxider.

2 GSH + H202 GSH-PX; GSSG + 2H20 2 GSH + R00H GSH-Px^ GSSG + ROH + H20 15

Det selenholdige enzym beskytter cellerne mod peroxidation ogspiller en vigtig rolle ved modulering af arachidonsyre-stofskiftet (C.C. Reddy, E.J. Massaro, Fundam. and Appl. Toxicology (3), 9-10 (1983), s. 431-436 og L. Flohé i Free Radicals in Biology, bind V, udg.

20 af. W.A. Pryor 1982 Academie Press, s. 223-254).

Glutathion-peroxidase spiller en rolle ved aile sygdomstilfælde, hvor der er taie om en cellebeskadigelse af det pâgældende væv og til sidst om nekrose pâ grund af en forpget dannelse af aktive oxygenmetabolitter i form af peroxider (f.eks. lipidperoxid og hydrogen-25 peroxid). Dette sâkaldte "oxidative stress" kan iagttages f.eks. ved 1eversygdomme - induceret ved betændelsesagtige eller autoimmunologiske reaktioner, pâ grund af al kohol eller medikamenter - men ogsâ ved andre sygdomme, f.eks. hjerteinfarkt. Det er bekendt, at leucocytter efter et hjerteinfarkt trænger ind i det beskadigede omrâde, og at celle-30 destruktionen ledsages af en forpget frigprelse af disse aktive oxygenmetabolitter. Dette fprer til sidst til en fremadskridende vævsned-brydning.

I sâdanne tilfælde stilles der for store krav til det pâgældende vigtige og naturligt forekommende beskyttelsessystem, der bestâr af 35 forskellige peroxid-og aktiv-oxygennedbrydende enzymer. Hertil horer superoxiddismutase, katalase og især glutathion-redox-systemet med den dertil hprende glutathion-peroxidase enzymkomponent. Netop dette sidste princip tilskrives stor betydning, da det kan afgifte organiske per- 5

DK 156474 B

oxider sàvel som hydrogenperoxid. Det er bevist, at dette System spiller en stor rolle for den intakte leverfunktion (Wendel et al.: Biochemical Pharmacology, bind 31, s. 3601 (1982)) og at f.eks. omfanget af en eksperimentel leverskade netop afhænger af dette System, dvs. pâ den ene 5 side af leverens indhold af gluthathion og pâ den anden side af glutathion-peroxidase-enzymets aktivitet. Under forlobet af en almin-delig betændelse reduceres denne leverbeskyttelsesmekanisme stærkt (Bragt et al., Agents and Actions, suppl. 17, s. 214 (1980)), hvorved leveren kommer ud for et stærkt fordget "oxidativt stress".

10 De reaktive oxygenmetabolitter spiller en meget betydelig rolle som mediatorer af betændelser. De ser ud til at medvirke bâde ved leucotaxis, kargennemtrængelighed, bindevævsskader, psoriasis og immun-kompleks/komplement-inducerede virkninger og ogsâ ved skader, sâledes som de, der opstâr pâ grund af genindstrpmning i iskæmiske omrâder 15 (L. Fl ohé et al., i The Pharmacology of Inflammation, udg. II. Bonta et al., Handbook of Inflammation, bind V, Elsevier, Amsterdam, s. 255-270).

Ogsâ skader efter ioniserende bestrâling kan fpres tilbage til dannelsen af radikale og aktive oxygenmetabolitter. En vej til kemisk cytoprotektion bestâr derfor i at styrke glutathion/glutathionperoxi-20 dase-systemet.

Mâling af glutathion-peroxidase-aktiviteten udfdrtes ved frem-gangsmâden ifdlge A. Wendel (A. Wendel, Methods in Enzymology bind 77, 325-333 (1981)). Mercaptankoncentrationenen mâles ved dette forsdg under ( anvendelse af Ellmans reagens.

25 I dette tilfælde tjente glutathion ikke som reduktionsmiddel, men derimod den mercaptanholdige forbindelse, som anvendtes til syntese af den aktuelle forbindelse. Det har nu overraskende vist sig, at forbin-delserne ifplge opfindelsen med formel (I) besidder en glutathionper-oxidaseagtig virkning. Omsætning af benzisoselenazolon med mercaptaner 30 sker for eksempel med 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on efter fdlgende ligning . ioC® A » mercaptanrest

DK 156474 B

6

Glutathionperoxidaseaqtig virknina

Katalyse af peroxidasenedbrydningen afprpvedes ved in-vitro-under-spgelser. Det blev herved fastslâet, at forbindelserne ifplge opfindel-sen kan erstatte glutathion-peroxidase.

5

ROOH Forbindelser ifdlqe opfindelsen^ ROH

h2o2 h2o

10 RSH R-S-S-R

Reaktionshastighederne underspgtes ved A. Wendels metode (A.

Wendel, Methods in Enzymology bind 77, s. 325-333 (1981)). Soin referenceforbindelse anvendtes S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-15 glutathion. I nærværelse af en 1 mmolær koncentration af glutathion iagttages med tert.-butylhydroperoxid en reaktionshastighed pà 1,17 x 106 enheder pr. mol. Denne aktivitet ansættes til 100% for at lette sammenligningen.

20 Katalytisk aktivitet % S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-threo- 1.4- dimercapto-2,3-butandi ol 390 25 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-thiophenol 28 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-3-mercaptopropi onsyre 47 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-mercaptoeddi kesyre-ethylester 330 S-[2-(4-ni trophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-thiophenol 67 30 S-(6-methoxy-2-phenylcarbamoyl)-phenylselenyl-DL-threo- 1.4- dimercapto-2,3-butandiol 580

Forbindelserne ifdlge opfindelsen hæmmer ogsâ det ved cobra venum faktor inducerede rottepotepdem.

35 Til dokumentation benyttedes fremgangsmàderne ifplge S. Leyck, E. Etschenberg, V. Hadding og J. Winkelmann, Agents and Actions, bind 13, 5/6 (1983).

Til ddemprovokation injiceres cobra venum faktor i et volumen pâ 7

DK 156474 B

0,1 ml vand subplantart i venstre bagpote hos Han-Wistar-rotter af begge kpn med en legemsvægt pâ 150 - 200 g.

Bestemmelsen af bdemet udfprtes plethysmografisk direkte fpr og 3 timer efter 0demprovokationen. De hos de enkelte grupper opnâede 5 differenceværdier registreredes og den procentuelle ændring i forhold til ubehandlede kontroller fastsloges. Resultaterne er sammenfattet i fplgende tabel.

Betændelseshæm-mende virkning i % 10 Forbindelse_Dosis 100 mg/kg i.ro.

S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)- ethylmercaptan - 32 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-2-15 mercaptopropîonylglycin - 71 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-mercapto-ravsyre - 84 S-[2-(4-ni trophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-thiophen - 20 20 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-3- mercaptopropionsyre - 52 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-thiophenol - 25

Fremstilling af forbindelserne ifplge opfindelsen finder sted ved 25 at omsætte 1,2-benzisoselenazoloner med formlen (II) opnâet i henholds-vis DE-OS 30 27 073, DE-OS 30 27 074 og DE-OS 30 27 075 med mercaptaner.

30 +AStM NH ie ~^R3 - ^'Se-S-A

II . I

35

Omsætning med den respektive mercaptan finder sted enten i suspen-sioner af 1,2-benzisoselenazoloner.i chlorerede carbonhydrider sâsom rhlnrnfnrm. Hi rhl nv'mo+han Hîrhlnrpthnn ollor i tri fl imrpHHî kocvrp-

DK 156474 B

8 oplpsning under omrpring ved stuetemperatur i 12-24 timer. De til om-sætningen anvendte mercaptaner er kendte forbindelser.

Den foreliggende opfindelse angâr ligeledes farmaceutiske præpa-rater, der indeholder forbindelserne med formel (I). Da farmaceutiske 5 præparater ifplge opfindelsen er præparater til enterai sâsom oral eller rektal administrering samt parentéral administrering, hvilke præparater indeholder de farmaceutisk aktive stoffer alene eller sammen med et sædvanliat, farmaceutisk anvendeligt bærermateriale. Den farmaceutiske tilberedning af aktivstoffet foreligger fortrinsvis i form af enkelt-10 doser, der er afstemt efter den pnskede indgivelse, f. eks. tabletter, kapsler, dragéer, suppositorier, granulater, oplpsninger, emulsioner eller suspensioner. Dosering af forbindelserne ligger normalt mellem 10 og 1000 mg pr. dag, fortrinsvis mellem 30 og 300 mg pr. dag, og kan indgives i én portion eller flere delportioner, fortrinsvis i 2 eller 3 15 delportioner pr. dag.

Fremstilling af forbindelserne ifplge opfindelsen belyses naermere i de fdlgende eksempler.

De angivne smeltepunkter er malt med et "Büchi 510"-smeltepunkt-bestemmelsesapparat, angivet i °C og er ikke korrigeret.

20

Eksempel 1 $-(2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi)-ethvlmercaotan 5 g (18,2 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on suspenderes i 150 ml chloroform (kun delvis oplpseligt). Til denne suspension til-25 dryppes 2 g (32,2 mmol) ethylmercaptan. Der opnâs en klar oplpsning, som omrpres yderligere natten over. Oplpsningsmidlet inddampes, og rema-nensen behandles med 100 ml hexan. De sâledes opnâede krystaller fra-suges og vaskes med 50 ml hexan.

Udbytte: 5,2 g (85% af det teoretiske) 30 Smp.: 127 - 129°C.

Eksempel 2 S-(2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi 1-mercaotosali cvlsvre

Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 5 g (18,2 mmol) 35 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 2,8 g (18,2 mmol) mercapto-salicylsyre.

Udbytte: 5 g (64,3% af det teoretiske)

Smp.: 239 - 241eC.

DK 156474 B

9

Eksempel 3 S-12-phenvlcarbamovl-phenvlselenvi)-mercaotosali cvlsvremethvlester

Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 5 g (18,2 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 3,1 g (18,4 mmol) mercapto-5 salicylsyremethylester.

lldbytte: 7,25 g (90% af det teoretiske)

Smp.: 138 - 140°C.

Eksempel 4 10 S-(2-ohenvlcarbamovl-phenvlselenvi 1-3-mercaptoprooionsyre

Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 5 g (18,2 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 2 g (18,9 mmol)-3-mercapto-propionsyre.

Udbytte: 5,85 g (85% af det teoretiske) 15 Smp.: 203 - 204°C.

Eksempel 5 S-{2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi)-mercaotoeddi kesvreethvlester

Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 2 g (7,3 mmol) 20 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1 g (8,3 mmol) mercapto-eddikesyreethylester.

Udbytte: 2,4 g (84% af det teoretiske)

Smp.: 92 - 94eC.

25 Eksempel 6 S-(2-ohenvlcarbamovl-phenvlsel envil-DL-mercaptopropionvlal vcin 1 g (3,65 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 0,6 g (3,68 mmol) DL-2-mercaptopropionylglycin opleses i 15 ml trifluoreddike-syre og omrpres videre i 18 timer ved stuetemperatur. Til denne oplds-30 ning saettes sa 100 ml af en is-vandblanding. Udfældningen ekstraheres med dichlormethan. Efter at oplpsningsmidlet er tprret og afdampet i vakuum omkrystalliseres faststoffet derefter fra éthanol/vand 7:3 Udbytte: 1,5 g (94% af det teoretiske)

Smp.: 199°C.

35

DK 156474 B

10

Eksempel 7 S-(2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi)-2-mercaptopvridin

Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 2,5 g (9,1 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,2 g (10,8 mmol) 5 2-mercaptopyridin.

Udbytte: 3,2 g (91,1% af det teoretiske)

Smp.: 67°C (dekomp.).

Eksempel 8 10 S-Γ2-(4-nitrophenvlcarbamovl)-phenvlsel envi 1-thiophenol

Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 5 g (15,7 mmol) 2-(4-nitrophenyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,75 g (15,9 mmol) thiophenol.

Udbytte: 5,7 g (84,8% af det teoretiske) 15 Smp.: 60°C (dekomp.).

Eksempel 9 S-Γ2-(2-f1 uorphenvlcarbamovl1-phenvlsel envi 1-ethvlmercaptan

Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 5 g (17,1 mmol) 20 2-(3-fluorphenyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 2,2 g (35,5 mmol) ethylmercaptan.

Udbytte; 3,9 g (64,3% af det teoretiske)

Smp.: 93-95°C.

25 Eksempel 10 S-(2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi 1-DL-mercaptoravsvre

Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 1 g (3,65 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 0,55 g (3,66 mmol) DL-mercaptoravsyre.

30 Udbytte: 1,3 g (84% af det teoretiske)

Smp.: 200eC (dekomp.).

Eksempel 11 S-(2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi)-2-mercaptoDropi onvlalvci n 35 Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 2 g (7,3 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,2 g (7,35 mmol) 3-mercapto-propionylglycin.

Udbytte: 3,0 g (94% af det teoretiske) 11

DK 156474 B

Smp.: 199°C.

Eksempel 12 S-12-benzvlcarbamovl-phenvlsel envi)-mercaptoeddi kesvre 5 Prpduktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 2,88 g (10,0 mrnol) 2-benzyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 0,95 g (10,3 mmol) mercaptoeddi kesyre.

Udbytte: 0,95 g (25% af det teoretiske)

Smp.: 145-147°C.

10

Eksempel 13 S-(2-benzvlcarbamovl-phenvlsel envi 1-3-mercapto-1,2-propandi ol

Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 2,88 g (10,0 mmol) 2-benzyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,1 g (10,2 mmol) 3-15 mercapto-1,2-propandiol.

Udbytte: 2,1 g (53% af det teoretiske)

Smp.: 187°C.

Eksempel 14 20 S-(2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi)-DL-threo-1.4-dimercapto-2.3-butan-di ol

Produktet fremstilles analogt med eksempel 6 af 2,74 g (10 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,55 g (10 mmol) DL-threo- l,4-dimercapto-2,3-butandiol.

25 Forbindelsen renses ved spjlechromatografi.

Udbytte: 0,5 g (11,6% af det teoretiske)

Smp.: 78 - 82°C.

Eksempel 15 30 S-(2-phenvlcarbamovl-6-methoxv-phenvlsel envi)-DL-2-mercaptopropi onvl-alvcin

Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 3,0 g (9,87 mmol) 7-methoxy-2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,63 g (10 mmol) DL-2-mercaptopropionylglycin.

35 Udbytte: 4,5 g (97,6% af det teoretiske)

Smp.: 242 - 245°C.

DK 156474 B

12

Eksempel 16 S-(2-phenvlcarbamovl-4-chlor-phenvlsel envi1-ethvlmercaptan

Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 3,0 g (9,72 mmol) 5-chlor-2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1 g 5 (15,9 mmol) ethylmarcaptan.

Udbytte: 3,1 g (86% af det teoretiske)

Smp.: 163 - 166°C.

Claims

1. S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater af mercaptaner med den almene formel (I)

2. S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater ifolge krav 1 KENDETEGNET ved, at

25 R1,R2,R3 og R4 er ens eller forskellige og uafhængigt af hin- anden betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy, hydroxy, tri-fiuormethyl, nitro, cyano, carboxy, Cj 2“alkoxycarbonyl, carboxy-Cj_^-alkyl, Cj 2-alkoxycarbonyl-Cj_4alkyl, og A betegner en uforgrenet eller forgrenet Cj_4-alkylgruppe, som kan inde-30 holde 1-3 substituenter udvalgt blandt carboxy, hydroxy, mercapto, carboxyalkylcarbamoyl, hvorhos forestring af den funktîonelt modificer-bare carboxylgruppe er mulig, eller betegner en phenyl-, carboxyphenyl-, alkoxycarbonylphenyl-, pyridyl- eller en pyridylilkylgruppe, og n er nul eller 1. 35

3. S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater med formlen (I) ifplge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 ogR2 er ens eller forskellige og uafhængigt af hinanden betegner h vHrnnpn. fli/nr. rhlnr mpthvl. mpthnyv. hvrlYnYv. tri fl imv'mpthul p11 or DK 156474 B nitro og R3 og R4 er ens eller forskellige og uafhænigt af hinanden betegner hydrogen, fluor, chlor, methoxy, hydroxy, cyano, carboxy, Cj_2-alkoxy-carbonyl, carboxy-Cj_4-alkyl, Cj_2-a^oxycarbonyl-C1 _^alkyl og 5 A betegner en uforgrenet eller forgrenet C^-alkylgruppe, som kan inde-holde 1-3 substituenter udvalgt blandt carboxy, hydroxy, mercapto, carboxyalkylcarbamoyl, hvorhos forestring af den funktionelt modificer-bare carboxyIgruppe er mulig, og n er nul eller 1. 10

4. S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater if0lge krav 1, KENDETEGNET ved, at Ri og R2 er ens eller forskellige og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy, hydroxy, trif1uormethyl, nitro og

15 R3 og R4 er ens eller forskellige og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, fluor, chlor, methoxy, hydroxy, cyano, carboxy, Cj_2-alkoxy-carbonyl, carboxy-Cj ^-alkyl, koxyeairboiiyl kyl og A betegner en phenyl-, carboxyphenyl-, methoxycarbonylphenyl-, pyridyl-eller pyridylmethylgruppe og 20 n er nul eller 1.

5. Fremgangsmâde til fremstilling af forbindelsen med den almene formel (I) ifplge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at en 1,2-benzisoselen-azolon med formlen (II)

25. O ^ 30 hvori R1, R2, R3 og R4 har de i forbindelse med formel (I) angivne betydninger, suspenderet i et chloreret carbonhydrid eller oplpst i trifluoreddikesyre, omsættes med en mercaptan med formlen (III) 35 A - SH (III) hvor A har den i forbindelse med formel (I) angivne betydning, DK 156474 B under omr0ring i 12-24 timer ved stuetemperatur.

5 R1 0 j—V-R4 Se-S-A 10 hvori R1,R2,R3 og R4 er ens eller forskellige og uafhængigt af hin-anden betegner hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, Cj^-alkoxy, trifluor-methyl, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, C12-alkoxycarbonyl, carboxy-15 Cj_4-alkyl, Cjg-alkoxycarbonyl-Cj^alkyl og A betegner en uforgrenet eller forgrenet Cj ^-alkylgruppe, som kan indeholde 1 - 3 substituenter udvalgt blandt carboxy, hydroxy, mercapto, carboxyalkylcarbamoyl, hvorhos forestring af den funktîonelt modificer-bare carboxy!gruppe med en Cj_3-alkohol er mulig, eller betegner en 20 phenyl-, carboxyphenyl-, alkoxycarbonylphenyl-, pyridyl- eller en pyridylalkylgruppe, og n er nul eller 1.

6. Farmaceutiske præparater, KENDETGENET ved, at de indeholder en forbindelse med formel (I) ifplge krav 1-4 som aktivt stof i blanding med sædvanlige farmaceutiske hjælpe- og bærerstoffer. 5 10 20