DK156474B - S-(carbamoylphenylselenyl)-derivater af mercaptaner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme - Google Patents

S-(carbamoylphenylselenyl)-derivater af mercaptaner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme Download PDF

Info

Publication number
DK156474B
DK156474B DK552985A DK552985A DK156474B DK 156474 B DK156474 B DK 156474B DK 552985 A DK552985 A DK 552985A DK 552985 A DK552985 A DK 552985A DK 156474 B DK156474 B DK 156474B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
phenylselenyl
carboxy
hydroxy
methoxy
formula
Prior art date
Application number
DK552985A
Other languages
English (en)
Other versions
DK552985D0 (da
DK552985A (da
DK156474C (da
Inventor
Norbert Dereu
Albrecht Wendel
Helmut Sies
Sigurd Leyck
Axel Roemer
Erich Graf
Original Assignee
Nattermann A & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nattermann A & Cie filed Critical Nattermann A & Cie
Publication of DK552985D0 publication Critical patent/DK552985D0/da
Publication of DK552985A publication Critical patent/DK552985A/da
Publication of DK156474B publication Critical patent/DK156474B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156474C publication Critical patent/DK156474C/da

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00Compounds containing selenium
    • C07C391/02Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 156474 B
Den foreliggende opfindelse angâr hidtil ukendte S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater af alifatiske og aromatiske mercaptaner, der udmærker sig ved værdifulde farmakologiske egenskaber, en fremgangsmâde tî1 fremstilling deraf og anvendelsen af derivaterne $om aktive i 5 lægemidler. De kan specielt anvendes til behandling af sygdomme, der er fremkaldt af en cellebeskadigelse pâ grund af forpget dannelse af aktive oxygenmetabolitter, som f.eks. leverskader, hjerteinfarkt, betændelser, strâleskader.
Forbindelserne ifplge opfindelsen har den almene formel (I) 10 R1 0 .—^ R4 15 hvor R1,R2, R3 og R4 er ens eller forskellige og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, Cj^-alkoxy, trifluormethyl, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, C^-alkoxycarbonyl, carboxy-Cj_^-al kyl, Cj_2~a^oxycarbonyl-C1 ^alkyl, og 20 A betegner en uforgrenet eller forgrenet C^alkylgruppe, som kan indeholde 1-3 substituenter udvalgt blandt carboxy, hydroxy, mercapto, carboxyalkylcarbamoyl, hvorhos forestring af den funktionelt modificer-bare carboxylgruppe med en Cj^-alkohol er mulig, eller betegner en phenyl-, carboxyphenyl-, alkoxycarbonylphenyl-, pyridyl- eller pyridyl-25 alkylgruppe og n er nul eller 1.
Halogen omfatter fluor, chlor og brom. Som alkylgrupper med 1-4 carbonatomer kan nævnes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sec.butyl og tert, butyl, og som alkoxygrupper med 1-3 carbon-30 atomer kommer methoxy, ethoxy og propoxy i betragtning.
Foretrukne forbindelser er sâdanne, hvor R1, R2, R3 og R4 er ens eller forskellige og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy, hydroxy, trifluormethyl, cyano, carboxy, Cj^-alkoxycarbonyl, carboxy-Cj ^-alkyl, Cj ^-alkoxycarbonyl-Cj ^-alkyl 35 eller nitro. Specielt foretrukne er forbindelser, hvor R1 og R2 er ens eller forskellige og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy, hydroxy, trifluormethyl eller nitro, mens R3 og R4 star for hydrogen, methoxy eller hydroxy.
2
DK 156474 B
A svarer til resten af mercaptoforbindelsen, sotn anvendes ved frem-stillingen af forbindelsen ifplge opfindelsen, f.rks. ethylmercaptan, mercaptoeddi kesyre, 2-mercaptopropi onsyre, 3-mercaptopropionsyre, mercaptoeddikesyremethylester, mercaptoeddikesyreethylester, 2-mercapto-5 propionsyremethylester, 3-mercaptopropionsyremethylester, 2-mercaptopropi onylglycin, 2-mercaptopropi onylglycinethylester, mercaptoravsyre, 3-mercapto-l,2-propandiol, threo-l,4-dimercapto-2,3-butandiol, thio-phenol, thiosalicylsyre, thiosaiicylsyremethylester, 2-mercaptopyridin, 3-mercaptomethylpyridi n.
10 Forbindelser med formlen (I), der besidder et kiralitetscentrum, kan ait efter arten af de anvendte udgangsforbindelser foreligge som racemater eller i form af D- eller L-enantiomerer. Hvis en adskillelse af racemater i optisk aktive isomerer pnskes, kan denne hensigtsmæssigt udfpres pâ i og for sig kendt mâde med egnede optisk aktive baser ved 15 dannelse af diastereomere salte eller gennem chromatografi pâ optisk aktivt sojlemateriale.
Forbindelser ifplge opfindelsen er f.eks.: S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-ethylmercaptan S-[2-(2-fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-ethylmercaptan 20 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-mercaptoeddikesyreethylester S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-3-mercaptopropionsyre S-(2-phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-3-mercaptopropi onsyre S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropi onylglyci n S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropi onylglyci nethyl-25 ester S-[2-(3-fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-2-mercaptopropi onyl-glycin S-[2-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-2-mercaptopropi onyl-glycin 30 S-(2-phenylcarbamoyl)-5-chlor-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropionyl-glycin S-(2-phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropionyl-glycin S-[2-(4-ni trophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-2-mercaptopropi onyl-35 glycin S-[2-(4-chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-2-mercaptopropionyl-glycin S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-3-mercaptopropionylglycin 3
DK 156474 B
S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-3-mercaptopropi onylglycinethylester S-(2-phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-3-mercaptopropionylglycin S-[2-(4-ni trophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-3-mercaptopropi onylglyci n S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-mercaptoravsyre 5 S-[2-(3-fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-(2-phenylcarbamoyl-5-chlor-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-(2-phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-DL-mercaptoravsyre S-[2-(4-ni trophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre 10 S-[2-(4-chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(4-chlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(4-ni trophenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre 15 S-[2-(3,4-dichlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(3,4-di fluorphenylcarbamoyl}-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(3-chlor-4-methoxy-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-20 mercaptoravsyre S-[2-(3,4-di methoxyphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(4-chlor-3-fluor-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre 25 S-[2-(4-methoxy-3-methyl-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-[2-(4-methoxy-2-nitro-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-mercaptoravsyre S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-threo-1,4-dimercapto-2,3-butan-30 diol S-(2-benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-mercaptoeddi kesyre S-(2-benzylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-mercaptoeddi kesyre S-(2-benzylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropionsyre S-(2-benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropionylglycin 35 S-(2-benzylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-DL-2-mercaptopropionyl-glycin S-(2-benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-3-mercaptopropionylglycin S-(2-benzylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-3-mercaptopropionyl-glycin 4
DK 156474 B
S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-thi ophenol S-[2-(4-nitrophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-thiophenol S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-mercaptosali cyl syre S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-mercaptosali cylsyremethylester 5 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-mercaptopyridin
Forbindelserne ifplge opfindelsen udviser glutathionperoxidase-agtige egenskaber og er fplgelig i stand til at erstatte dette enzym og sâledes i samvirke med mercaptaner (f.eks. glutathion) at forhin-dre den skadelige virkning af aktive oxygenmetabolitter.
10 Den selenafhængige glutathion(GSH)-peroxidase(Px) katalyserer reduktionen af H202 og af organîske hydroperoxider.
2 GSH + H202 GSH-PX; GSSG + 2H20 2 GSH + R00H GSH-Px^ GSSG + ROH + H20 15
Det selenholdige enzym beskytter cellerne mod peroxidation ogspiller en vigtig rolle ved modulering af arachidonsyre-stofskiftet (C.C. Reddy, E.J. Massaro, Fundam. and Appl. Toxicology (3), 9-10 (1983), s. 431-436 og L. Flohé i Free Radicals in Biology, bind V, udg.
20 af. W.A. Pryor 1982 Academie Press, s. 223-254).
Glutathion-peroxidase spiller en rolle ved aile sygdomstilfælde, hvor der er taie om en cellebeskadigelse af det pâgældende væv og til sidst om nekrose pâ grund af en forpget dannelse af aktive oxygenmetabolitter i form af peroxider (f.eks. lipidperoxid og hydrogen-25 peroxid). Dette sâkaldte "oxidative stress" kan iagttages f.eks. ved 1eversygdomme - induceret ved betændelsesagtige eller autoimmunologiske reaktioner, pâ grund af al kohol eller medikamenter - men ogsâ ved andre sygdomme, f.eks. hjerteinfarkt. Det er bekendt, at leucocytter efter et hjerteinfarkt trænger ind i det beskadigede omrâde, og at celle-30 destruktionen ledsages af en forpget frigprelse af disse aktive oxygenmetabolitter. Dette fprer til sidst til en fremadskridende vævsned-brydning.
I sâdanne tilfælde stilles der for store krav til det pâgældende vigtige og naturligt forekommende beskyttelsessystem, der bestâr af 35 forskellige peroxid-og aktiv-oxygennedbrydende enzymer. Hertil horer superoxiddismutase, katalase og især glutathion-redox-systemet med den dertil hprende glutathion-peroxidase enzymkomponent. Netop dette sidste princip tilskrives stor betydning, da det kan afgifte organiske per- 5
DK 156474 B
oxider sàvel som hydrogenperoxid. Det er bevist, at dette System spiller en stor rolle for den intakte leverfunktion (Wendel et al.: Biochemical Pharmacology, bind 31, s. 3601 (1982)) og at f.eks. omfanget af en eksperimentel leverskade netop afhænger af dette System, dvs. pâ den ene 5 side af leverens indhold af gluthathion og pâ den anden side af glutathion-peroxidase-enzymets aktivitet. Under forlobet af en almin-delig betændelse reduceres denne leverbeskyttelsesmekanisme stærkt (Bragt et al., Agents and Actions, suppl. 17, s. 214 (1980)), hvorved leveren kommer ud for et stærkt fordget "oxidativt stress".
10 De reaktive oxygenmetabolitter spiller en meget betydelig rolle som mediatorer af betændelser. De ser ud til at medvirke bâde ved leucotaxis, kargennemtrængelighed, bindevævsskader, psoriasis og immun-kompleks/komplement-inducerede virkninger og ogsâ ved skader, sâledes som de, der opstâr pâ grund af genindstrpmning i iskæmiske omrâder 15 (L. Fl ohé et al., i The Pharmacology of Inflammation, udg. II. Bonta et al., Handbook of Inflammation, bind V, Elsevier, Amsterdam, s. 255-270).
Ogsâ skader efter ioniserende bestrâling kan fpres tilbage til dannelsen af radikale og aktive oxygenmetabolitter. En vej til kemisk cytoprotektion bestâr derfor i at styrke glutathion/glutathionperoxi-20 dase-systemet.
Mâling af glutathion-peroxidase-aktiviteten udfdrtes ved frem-gangsmâden ifdlge A. Wendel (A. Wendel, Methods in Enzymology bind 77, 325-333 (1981)). Mercaptankoncentrationenen mâles ved dette forsdg under ( anvendelse af Ellmans reagens.
25 I dette tilfælde tjente glutathion ikke som reduktionsmiddel, men derimod den mercaptanholdige forbindelse, som anvendtes til syntese af den aktuelle forbindelse. Det har nu overraskende vist sig, at forbin-delserne ifplge opfindelsen med formel (I) besidder en glutathionper-oxidaseagtig virkning. Omsætning af benzisoselenazolon med mercaptaner 30 sker for eksempel med 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on efter fdlgende ligning . ioC® A » mercaptanrest
DK 156474 B
6
Glutathionperoxidaseaqtig virknina
Katalyse af peroxidasenedbrydningen afprpvedes ved in-vitro-under-spgelser. Det blev herved fastslâet, at forbindelserne ifplge opfindel-sen kan erstatte glutathion-peroxidase.
5
ROOH Forbindelser ifdlqe opfindelsen^ ROH
h2o2 h2o
10 RSH R-S-S-R
Reaktionshastighederne underspgtes ved A. Wendels metode (A.
Wendel, Methods in Enzymology bind 77, s. 325-333 (1981)). Soin referenceforbindelse anvendtes S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-15 glutathion. I nærværelse af en 1 mmolær koncentration af glutathion iagttages med tert.-butylhydroperoxid en reaktionshastighed pà 1,17 x 106 enheder pr. mol. Denne aktivitet ansættes til 100% for at lette sammenligningen.
20 Katalytisk aktivitet % S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-threo- 1.4- dimercapto-2,3-butandi ol 390 25 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-thiophenol 28 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-3-mercaptopropi onsyre 47 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-mercaptoeddi kesyre-ethylester 330 S-[2-(4-ni trophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-thiophenol 67 30 S-(6-methoxy-2-phenylcarbamoyl)-phenylselenyl-DL-threo- 1.4- dimercapto-2,3-butandiol 580
Forbindelserne ifdlge opfindelsen hæmmer ogsâ det ved cobra venum faktor inducerede rottepotepdem.
35 Til dokumentation benyttedes fremgangsmàderne ifplge S. Leyck, E. Etschenberg, V. Hadding og J. Winkelmann, Agents and Actions, bind 13, 5/6 (1983).
Til ddemprovokation injiceres cobra venum faktor i et volumen pâ 7
DK 156474 B
0,1 ml vand subplantart i venstre bagpote hos Han-Wistar-rotter af begge kpn med en legemsvægt pâ 150 - 200 g.
Bestemmelsen af bdemet udfprtes plethysmografisk direkte fpr og 3 timer efter 0demprovokationen. De hos de enkelte grupper opnâede 5 differenceværdier registreredes og den procentuelle ændring i forhold til ubehandlede kontroller fastsloges. Resultaterne er sammenfattet i fplgende tabel.
Betændelseshæm-mende virkning i % 10 Forbindelse_Dosis 100 mg/kg i.ro.
S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)- ethylmercaptan - 32 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-2-15 mercaptopropîonylglycin - 71 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-mercapto-ravsyre - 84 S-[2-(4-ni trophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-thiophen - 20 20 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-3- mercaptopropionsyre - 52 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-thiophenol - 25
Fremstilling af forbindelserne ifplge opfindelsen finder sted ved 25 at omsætte 1,2-benzisoselenazoloner med formlen (II) opnâet i henholds-vis DE-OS 30 27 073, DE-OS 30 27 074 og DE-OS 30 27 075 med mercaptaner.
30 +AStM NH ie ~^R3 - ^'Se-S-A
II . I
35
Omsætning med den respektive mercaptan finder sted enten i suspen-sioner af 1,2-benzisoselenazoloner.i chlorerede carbonhydrider sâsom rhlnrnfnrm. Hi rhl nv'mo+han Hîrhlnrpthnn ollor i tri fl imrpHHî kocvrp-
DK 156474 B
8 oplpsning under omrpring ved stuetemperatur i 12-24 timer. De til om-sætningen anvendte mercaptaner er kendte forbindelser.
Den foreliggende opfindelse angâr ligeledes farmaceutiske præpa-rater, der indeholder forbindelserne med formel (I). Da farmaceutiske 5 præparater ifplge opfindelsen er præparater til enterai sâsom oral eller rektal administrering samt parentéral administrering, hvilke præparater indeholder de farmaceutisk aktive stoffer alene eller sammen med et sædvanliat, farmaceutisk anvendeligt bærermateriale. Den farmaceutiske tilberedning af aktivstoffet foreligger fortrinsvis i form af enkelt-10 doser, der er afstemt efter den pnskede indgivelse, f. eks. tabletter, kapsler, dragéer, suppositorier, granulater, oplpsninger, emulsioner eller suspensioner. Dosering af forbindelserne ligger normalt mellem 10 og 1000 mg pr. dag, fortrinsvis mellem 30 og 300 mg pr. dag, og kan indgives i én portion eller flere delportioner, fortrinsvis i 2 eller 3 15 delportioner pr. dag.
Fremstilling af forbindelserne ifplge opfindelsen belyses naermere i de fdlgende eksempler.
De angivne smeltepunkter er malt med et "Büchi 510"-smeltepunkt-bestemmelsesapparat, angivet i °C og er ikke korrigeret.
20
Eksempel 1 $-(2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi)-ethvlmercaotan 5 g (18,2 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on suspenderes i 150 ml chloroform (kun delvis oplpseligt). Til denne suspension til-25 dryppes 2 g (32,2 mmol) ethylmercaptan. Der opnâs en klar oplpsning, som omrpres yderligere natten over. Oplpsningsmidlet inddampes, og rema-nensen behandles med 100 ml hexan. De sâledes opnâede krystaller fra-suges og vaskes med 50 ml hexan.
Udbytte: 5,2 g (85% af det teoretiske) 30 Smp.: 127 - 129°C.
Eksempel 2 S-(2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi 1-mercaotosali cvlsvre
Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 5 g (18,2 mmol) 35 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 2,8 g (18,2 mmol) mercapto-salicylsyre.
Udbytte: 5 g (64,3% af det teoretiske)
Smp.: 239 - 241eC.
DK 156474 B
9
Eksempel 3 S-12-phenvlcarbamovl-phenvlselenvi)-mercaotosali cvlsvremethvlester
Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 5 g (18,2 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 3,1 g (18,4 mmol) mercapto-5 salicylsyremethylester.
lldbytte: 7,25 g (90% af det teoretiske)
Smp.: 138 - 140°C.
Eksempel 4 10 S-(2-ohenvlcarbamovl-phenvlselenvi 1-3-mercaptoprooionsyre
Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 5 g (18,2 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 2 g (18,9 mmol)-3-mercapto-propionsyre.
Udbytte: 5,85 g (85% af det teoretiske) 15 Smp.: 203 - 204°C.
Eksempel 5 S-{2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi)-mercaotoeddi kesvreethvlester
Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 2 g (7,3 mmol) 20 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1 g (8,3 mmol) mercapto-eddikesyreethylester.
Udbytte: 2,4 g (84% af det teoretiske)
Smp.: 92 - 94eC.
25 Eksempel 6 S-(2-ohenvlcarbamovl-phenvlsel envil-DL-mercaptopropionvlal vcin 1 g (3,65 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 0,6 g (3,68 mmol) DL-2-mercaptopropionylglycin opleses i 15 ml trifluoreddike-syre og omrpres videre i 18 timer ved stuetemperatur. Til denne oplds-30 ning saettes sa 100 ml af en is-vandblanding. Udfældningen ekstraheres med dichlormethan. Efter at oplpsningsmidlet er tprret og afdampet i vakuum omkrystalliseres faststoffet derefter fra éthanol/vand 7:3 Udbytte: 1,5 g (94% af det teoretiske)
Smp.: 199°C.
35
DK 156474 B
10
Eksempel 7 S-(2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi)-2-mercaptopvridin
Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 2,5 g (9,1 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,2 g (10,8 mmol) 5 2-mercaptopyridin.
Udbytte: 3,2 g (91,1% af det teoretiske)
Smp.: 67°C (dekomp.).
Eksempel 8 10 S-Γ2-(4-nitrophenvlcarbamovl)-phenvlsel envi 1-thiophenol
Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 5 g (15,7 mmol) 2-(4-nitrophenyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,75 g (15,9 mmol) thiophenol.
Udbytte: 5,7 g (84,8% af det teoretiske) 15 Smp.: 60°C (dekomp.).
Eksempel 9 S-Γ2-(2-f1 uorphenvlcarbamovl1-phenvlsel envi 1-ethvlmercaptan
Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 5 g (17,1 mmol) 20 2-(3-fluorphenyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 2,2 g (35,5 mmol) ethylmercaptan.
Udbytte; 3,9 g (64,3% af det teoretiske)
Smp.: 93-95°C.
25 Eksempel 10 S-(2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi 1-DL-mercaptoravsvre
Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 1 g (3,65 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 0,55 g (3,66 mmol) DL-mercaptoravsyre.
30 Udbytte: 1,3 g (84% af det teoretiske)
Smp.: 200eC (dekomp.).
Eksempel 11 S-(2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi)-2-mercaptoDropi onvlalvci n 35 Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 2 g (7,3 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,2 g (7,35 mmol) 3-mercapto-propionylglycin.
Udbytte: 3,0 g (94% af det teoretiske) 11
DK 156474 B
Smp.: 199°C.
Eksempel 12 S-12-benzvlcarbamovl-phenvlsel envi)-mercaptoeddi kesvre 5 Prpduktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 2,88 g (10,0 mrnol) 2-benzyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 0,95 g (10,3 mmol) mercaptoeddi kesyre.
Udbytte: 0,95 g (25% af det teoretiske)
Smp.: 145-147°C.
10
Eksempel 13 S-(2-benzvlcarbamovl-phenvlsel envi 1-3-mercapto-1,2-propandi ol
Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 2,88 g (10,0 mmol) 2-benzyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,1 g (10,2 mmol) 3-15 mercapto-1,2-propandiol.
Udbytte: 2,1 g (53% af det teoretiske)
Smp.: 187°C.
Eksempel 14 20 S-(2-phenvlcarbamovl-phenvlsel envi)-DL-threo-1.4-dimercapto-2.3-butan-di ol
Produktet fremstilles analogt med eksempel 6 af 2,74 g (10 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,55 g (10 mmol) DL-threo- l,4-dimercapto-2,3-butandiol.
25 Forbindelsen renses ved spjlechromatografi.
Udbytte: 0,5 g (11,6% af det teoretiske)
Smp.: 78 - 82°C.
Eksempel 15 30 S-(2-phenvlcarbamovl-6-methoxv-phenvlsel envi)-DL-2-mercaptopropi onvl-alvcin
Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 3,0 g (9,87 mmol) 7-methoxy-2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,63 g (10 mmol) DL-2-mercaptopropionylglycin.
35 Udbytte: 4,5 g (97,6% af det teoretiske)
Smp.: 242 - 245°C.
DK 156474 B
12
Eksempel 16 S-(2-phenvlcarbamovl-4-chlor-phenvlsel envi1-ethvlmercaptan
Produktet fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra 3,0 g (9,72 mmol) 5-chlor-2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1 g 5 (15,9 mmol) ethylmarcaptan.
Udbytte: 3,1 g (86% af det teoretiske)
Smp.: 163 - 166°C.

Claims (6)

1. S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater af mercaptaner med den almene formel (I)
2. S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater ifolge krav 1 KENDETEGNET ved, at
25 R1,R2,R3 og R4 er ens eller forskellige og uafhængigt af hin- anden betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy, hydroxy, tri-fiuormethyl, nitro, cyano, carboxy, Cj 2“alkoxycarbonyl, carboxy-Cj_^-alkyl, Cj 2-alkoxycarbonyl-Cj_4alkyl, og A betegner en uforgrenet eller forgrenet Cj_4-alkylgruppe, som kan inde-30 holde 1-3 substituenter udvalgt blandt carboxy, hydroxy, mercapto, carboxyalkylcarbamoyl, hvorhos forestring af den funktîonelt modificer-bare carboxylgruppe er mulig, eller betegner en phenyl-, carboxyphenyl-, alkoxycarbonylphenyl-, pyridyl- eller en pyridylilkylgruppe, og n er nul eller 1. 35
3. S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater med formlen (I) ifplge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 ogR2 er ens eller forskellige og uafhængigt af hinanden betegner h vHrnnpn. fli/nr. rhlnr mpthvl. mpthnyv. hvrlYnYv. tri fl imv'mpthul p11 or DK 156474 B nitro og R3 og R4 er ens eller forskellige og uafhænigt af hinanden betegner hydrogen, fluor, chlor, methoxy, hydroxy, cyano, carboxy, Cj_2-alkoxy-carbonyl, carboxy-Cj_4-alkyl, Cj_2-a^oxycarbonyl-C1 _^alkyl og 5 A betegner en uforgrenet eller forgrenet C^-alkylgruppe, som kan inde-holde 1-3 substituenter udvalgt blandt carboxy, hydroxy, mercapto, carboxyalkylcarbamoyl, hvorhos forestring af den funktionelt modificer-bare carboxyIgruppe er mulig, og n er nul eller 1. 10
4. S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater if0lge krav 1, KENDETEGNET ved, at Ri og R2 er ens eller forskellige og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy, hydroxy, trif1uormethyl, nitro og
15 R3 og R4 er ens eller forskellige og uafhængigt af hinanden betegner hydrogen, fluor, chlor, methoxy, hydroxy, cyano, carboxy, Cj_2-alkoxy-carbonyl, carboxy-Cj ^-alkyl, koxyeairboiiyl kyl og A betegner en phenyl-, carboxyphenyl-, methoxycarbonylphenyl-, pyridyl-eller pyridylmethylgruppe og 20 n er nul eller 1.
5. Fremgangsmâde til fremstilling af forbindelsen med den almene formel (I) ifplge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at en 1,2-benzisoselen-azolon med formlen (II)
25. O ^ 30 hvori R1, R2, R3 og R4 har de i forbindelse med formel (I) angivne betydninger, suspenderet i et chloreret carbonhydrid eller oplpst i trifluoreddikesyre, omsættes med en mercaptan med formlen (III) 35 A - SH (III) hvor A har den i forbindelse med formel (I) angivne betydning, DK 156474 B under omr0ring i 12-24 timer ved stuetemperatur.
5 R1 0 j—V-R4 Se-S-A 10 hvori R1,R2,R3 og R4 er ens eller forskellige og uafhængigt af hin-anden betegner hydrogen, halogen, Cj^-alkyl, Cj^-alkoxy, trifluor-methyl, nitro, cyano, hydroxy, carboxy, C12-alkoxycarbonyl, carboxy-15 Cj_4-alkyl, Cjg-alkoxycarbonyl-Cj^alkyl og A betegner en uforgrenet eller forgrenet Cj ^-alkylgruppe, som kan indeholde 1 - 3 substituenter udvalgt blandt carboxy, hydroxy, mercapto, carboxyalkylcarbamoyl, hvorhos forestring af den funktîonelt modificer-bare carboxy!gruppe med en Cj_3-alkohol er mulig, eller betegner en 20 phenyl-, carboxyphenyl-, alkoxycarbonylphenyl-, pyridyl- eller en pyridylalkylgruppe, og n er nul eller 1.
6. Farmaceutiske præparater, KENDETGENET ved, at de indeholder en forbindelse med formel (I) ifplge krav 1-4 som aktivt stof i blanding med sædvanlige farmaceutiske hjælpe- og bærerstoffer. 5 10 20
DK552985A 1984-11-29 1985-11-28 S-(carbamoylphenylselenyl)-derivater af mercaptaner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme DK156474C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3443467 1984-11-29
DE19843443467 DE3443467A1 (de) 1984-11-29 1984-11-29 Mercaptanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK552985D0 DK552985D0 (da) 1985-11-28
DK552985A DK552985A (da) 1986-05-30
DK156474B true DK156474B (da) 1989-08-28
DK156474C DK156474C (da) 1990-01-22

Family

ID=6251424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK552985A DK156474C (da) 1984-11-29 1985-11-28 S-(carbamoylphenylselenyl)-derivater af mercaptaner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4730053A (da)
EP (1) EP0187233B1 (da)
JP (1) JPH0649678B2 (da)
AT (1) ATE33022T1 (da)
DE (2) DE3443467A1 (da)
DK (1) DK156474C (da)
ES (1) ES8701189A1 (da)
GR (1) GR852867B (da)
IE (1) IE58366B1 (da)
PT (1) PT81576B (da)
ZA (1) ZA859126B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3626554A1 (de) * 1986-08-06 1988-02-18 Nattermann A & Cie Diselenobis-benzoesaeureamide primaerer heterocyclischer amine, verfahren zur ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5017753A (en) * 1986-10-17 1991-05-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Method and apparatus for producing parts by selective sintering
US5128365A (en) * 1989-07-19 1992-07-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds having glutathione peroxidase activity and use thereof
DE3937169A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-16 Nattermann A & Cie Benzylselenobenzamide von anilinen und benzylaminen
DE3937170A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-16 Nattermann A & Cie Benzylselenobenzamide von aminopyridinen und picolylaminen
DE3937171A1 (de) * 1989-11-08 1991-05-16 Nattermann A & Cie Picolylselenobenzamide von aminopyridinen, anilinen und picolylaminen
KR100214453B1 (ko) * 1992-01-17 1999-08-02 스즈키 다다시 경피적 관상동맥 형성술 후의 재협착 억제제
CA2368484A1 (en) 1999-03-31 2000-10-05 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Substrates for thioredoxin reductase
CA2354645A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-04 Jack Spargur Three dimensional insulation panel having unique surface for improved performance
WO2011069002A1 (en) * 2009-12-02 2011-06-09 Alquest Therapeutics, Inc. Organoselenium compounds and uses thereof
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3027075A1 (de) * 1980-07-17 1982-02-18 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Benzisoselenazolone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3027073C2 (de) * 1980-07-17 1985-03-07 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pharmazeutische Präparate, enthaltend 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
EP0165534B1 (de) * 1984-06-22 1989-03-15 A. Nattermann & Cie. GmbH S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate des Glutathions und von Aminomercaptocarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
US4730053A (en) 1988-03-08
ES8701189A1 (es) 1986-11-16
JPH0649678B2 (ja) 1994-06-29
PT81576B (pt) 1987-11-11
DK552985D0 (da) 1985-11-28
ES549367A0 (es) 1986-11-16
IE852998L (en) 1986-05-29
ATE33022T1 (de) 1988-04-15
DK552985A (da) 1986-05-30
EP0187233B1 (de) 1988-03-16
DK156474C (da) 1990-01-22
DE3561884D1 (en) 1988-04-21
GR852867B (da) 1986-03-28
EP0187233A1 (de) 1986-07-16
JPS61137856A (ja) 1986-06-25
DE3443467A1 (de) 1986-05-28
ZA859126B (en) 1986-08-27
IE58366B1 (en) 1993-09-08
PT81576A (en) 1985-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4618669A (en) S-(carbamoyl-phenylselenyl) derivatives of glutathione and of aminomercaptocarboxylic acids
AU593606B2 (en) Novel phenolic thioethers and sulphoxides as inhibitors of 5-lipoxygenase
CA2224411A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK156474B (da) S-(carbamoylphenylselenyl)-derivater af mercaptaner, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende samme
CA2580642A1 (en) Novel tellurium compounds and their use as immunomodulators
SI9111318A (en) Acetamide derivatives
EP0190685A2 (en) Heterocyclic amides
EP0479631B1 (fr) Dérivés du spiro [4.5]décane leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0198277B1 (de) Diselenobis-benzoesäureamide primärer und sekundärer Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0006789A1 (fr) Composés bis (aryloxyalcanecarboxyliques), leur préparation et leur utilisation en thérapeutique
JPS6379875A (ja) 複素環式第一アミンのジセレノビス安息香酸、それを製造するための方法及びそれを含有する医薬
FR2528849A1 (fr) Nouveaux derives de la thioformamide, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
EP0008269B1 (fr) Nouveaux médicaments contenant, à titre de substance active, des composés de type benzènesulfone, nouveaux composés de ce type et procédé pour leur préparation
US4166866A (en) Immunosuppressive method with dithiocarbamates
CN116162046A (zh) 一种炔基砜衍生物及其制备方法与其应用
US4254142A (en) Dithiocarbanilic acids and use thereof as immunosuppressive agent
US4130578A (en) Immunosuppressive dithiocarbanilates
JPS625982A (ja) チアゾリジン誘導体
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
DE3513070A1 (de) Diselenobis-benzoesaeureamide primaerer amine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JPH0429985A (ja) アスコルビン酸誘導体、その製法およびその用途
GB1570328A (en) Thienopyridines
CA2211342A1 (fr) Nouveaux derives de glycylanilides, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3443468A1 (de) Derivate von aminomercaptocarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0093050B1 (fr) Nouveaux dérivés du dithiinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed