-
-
Titel: Diselenobis-benzoesäureamide primärer Ami-
-
ne, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische
Präparate.
-
Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft neue Diselenobis-benzoesäureamide
primärer Amine, die sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen,
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoff in Arzneimitteln.
Sie können besonders zur Behandlung von Krankheiten Verwendung finden, die durch
eine Zellschädigung aufgrund vermehrter Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten
hervorgerufen werden, wie z.B. Leberschäden, Herzinfarkt, Entzündungen, Psoriasis,
Strahlenschäden.
-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
I
worin R1, R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff,
Halogen, C14-Alkyl, C1,4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro oder zusammen Methylendioxy
bedeuten, n Null oder eine ganze Zahl von 1-17 ist und R3 für Wasserstoff, Methyl,
Isopropyl, tert-Butyl, C3,10-Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl steht,
wobei der Phenylrest einmal oder zweimal unabhängig voneinander durch Halogen, C1,4-Alkyl,
C1,4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Di-(C1,4-alkyl)-amino, Cyan, Alkoxycarbonylalkyl,
Carboxy, Alkali-oxycarbonyl, Alkoxycarbonyl bzw.
-
Methylendioxy substituiert sein kann.
-
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom. Als Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen
seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl genannt, als
Alkoxyreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen kommen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy in
Betracht.
-
Bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen R1, R2 gleich oder verschieden
sind und unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Nitro
oder zusammen Methylendioxy bedeuten, und n Null ist, während R3 einen unsubstituierten
oder durch Hydroxy substituierten Phenylrest darstellt.
-
Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen R1, R2 gleich
oder verschieden sind und unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy,
Trifluormethyl, Nitro oder zusammen Methylendioxy bedeuten, während der Amidrest
durch einen geraden oder verzweigten Alkylrest substituiert ist.
-
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise: 2,2-Diselenobis-(N-phenyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-[N-phenyl-(4-fluorbenzamid)] 2,2-Diselenobis-[N-phenyl-(4-chlorbenzamid)]
2,2-Diselenobis-[N-phenyl-(4-methylbenzamid)] 2,2-Diselenobis-[N-phenyl-(4-methoxybenzamid)]
2,2-Diselenobis-/N-phenyl-(4-trifluormethylbenzamid)S 2, 2-Diselenobis--phenyl-(
5-chlorbenzamid)7 2,2-Diselenobis-[N-phenyl-(5-nitrobenzamid)] 2,2-Diselenobis-[N-phenyl-(5-methoxybenzamid)]
2,2-Diselenobis-/N-phenyl-(3-methoxybenzamid)7 2,2-Diselenobis-N-phenyl-(3,4-methylendioxybenzamid)7
2,2-Diselenobis-[N-(4-nitrophenyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-(4-fluorphenyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-[N-(4-cyanophenyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-N-(4-methoxycarbonylmethylphenyl)-benzarnidv
2,2-Diselenobis-N-[4-(1-eethoxycarbonylethyl)-phenyl]-benzamid 2,2-Diselenobis-fN-(4-trifluormethylphenyl)-benzamidN
2,2-Diselenobis-[N-(4-methylphenyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-(4-methxyophenyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis--( 4-chlorphenyl)-benzamid7 2,2-Diselenobis-CN-(4-dimethylaminophenyl)-benzamidur
2,2-Diselenobis-[N-(2-hydroxyphenyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-(4-methoxyphenyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-Z-(2-methoxycarbonylphenyl)-benzamidg 2,2-Diselenobis- A -(2-carboxyphenyl)-benzamidg
2,2-Diselenobis-[N-(3-hydroxyphenyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-[N-(4-hydroxyphenyl)-benzamid] 2,2-Diselenobis-i<N-(2-nitrophenyl)-benzamidg
2,2-Diselenobis-/N-( 2-trifluormethylphenyl)-benzami47 2,2-Diselenobis-[N-(2-chlorphenyl)-benzamid]
2,2-Diselenobis-fN-(3,5-dichlorphenyl)-benzamidS 2,2-Diselenobis-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-benzamidN
2,2-Diselenobis-ZN-(3,4-methylendioxyphenyl)-benzamid7 2,2-Diselenobis-(N-benzyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-[N-(2-phenylbutyl)-benzamid] 2, 2-Diselenobis-(N-cyclopentyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-(N-cyclohexyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-cyclooctyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-(N-cyclohexylmethyl-benzamid) 2, 2-Diselenobis-(N-cyloheptylmethyl-benzamid)
2 ,2-Diselenobis-(N-cyclooctylmethyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-methyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-(N-ethyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-propyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-isopropyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-(N-butyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-tert-butyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-hexyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-(N-heptyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-octyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-decyl-benzamid)
2,2-Diselenobis-(N-dodecyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-hexadecyl-benzamid) 2,2-Diselenobis-(N-octadecyl-benzamid)
Die erfindungsgemäßen Substanzen weisen glutathionperoxidaseartige Eigenschaften
auf und sind damit in der Lage, dieses Enzym zu ersetzen und auf diese Weise im
Zusammenwirken mit einem Mercaptan die schädigende Wirkung aktiver Sauerstoffmetaboliten
zu verhindern.
-
Die selenabhängige Glutathion(GSH)-Peroxidase (Px) katalysiert die
Reduktion von H202 und organischen Hydroperoxiden.
-
Das selenhaltige Enzym schützt die Zellen gegen Peroxidation und spielt
eine wichtige Rolle in der Modulierung des Arachidonsäure-Stoffwechsels (C.C.Reddy,
E.J.Massaro, Fundam. and Appl. Toxicology (3), 9-10 (1983), S. 431-436 und L.Flohe
in Free Radicals in Biology, Vol. V, Edited by W.A. Pryor 1982 Academic Press, S.
223-254).
-
Die Glutathion-Peroxidase spielt bei allen Erkrankungen eine Rolle,
bei denen es zu einer Zellschädigung des betreffenden Gewebes und schließlich zur
Nekrose aufgrund einer vermehrten Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten in Form
von Peroxiden (z.B. Lipidperoxide und Wasserstoffperoxid) kommt. Dieser sogenannte
oxidative Streß" wird z.B. beobachtet bei Lebererkrankungen - induziert durch entzündliche
oder autoimmunologische Reaktionen, durch Alkohol oder durch Medikamente - aber
auch bei anderen Erkrankunyen, wie z.B. Herzinfarkt. Es ist bekannt, daß nach einem
Herzinfarkt in das geschädigte Gebiet Leukozyten einwandern und der Zelluntergang
von einer vermehrten Freisetzung der genannten aktiven Sauerstoffmetaboliten beyleitet
ist. Dies führt schließlich zu einem fortschreitenden Gewebeabbau.
-
In solchen Fällen ist das hierfür wichtige und natürlicherweise vorhandene
Schutzsystem, bestehend aus verschiedenen, Peroxide und aktiven Sauerstoff abbauenden
Enzymen, überfordert. Hierzu gehören Superoxiddismutase, Katalase, und besonders
das Glutathion-Redox-System mit der dazugehörenden Enzymkomponente Glutathion-Peroxidase.
Gerade diesem letzteren Prinzip kommt eine große Bedeutung zu,
da
es sowohl organische Peroxide als auch Wasserstoffperoxid entgiften kann. Es ist
belegt, daß dieses System für die intakte Leberfunktion eine große Rolle spielt
(Wendel et al.: Biochemical Pharmacology, Vol. 31, S. 3601 (1982); Remmer: Deutsches
Ärzteblatt - Ärztliche Mitteilungen 79, Heft 26, S. 42 (1982)) und z.B. das Ausmaß
eines experimentellen Leberschadens gerade von diesem System abhängt, d.h. von dem
Gehalt der Leber an Glutathion einerseits und von der Aktivität des Enzyms Glutathion-Peroxidase
andererseits. Im Verlauf einer allgemeinen Entzündung wird dieser Leberschutzmechanismus
stark reduziert (Bragt et al., Ayents and Actions, Supp. 17, S. 214 (1980), wodurch
die Leber einen stark erhöhten oxidativen Streß" erleidet.
-
Eine sehr wichtige Rolle spielen die reaktiven Sauerstoffmetaboliten
als Mediatoren von Entzündungen. Sie scheinen sowohl bei Leucotaxis, Gefäßdurchlässigkeit,
Bindegewebsschäden und Immunkomplex/Komplement-induzierten Effekten mitzuwirken
als auch bei Schäden, wie sie durch Wiedereinströmen in ischämischen Bereichen entstehen
(L. Flohe et al., in The Pharmacology of Inflammation, ed. I.L. Bonta et al., Handbook
of Inflammation, Vol. 5, Elsevier, Amsterdam, in preparation).
-
Auch die Schäden nach ionisierender Bestrahlung sind auf die Bildung
von Radikalen und aktiven Sauerstoffmetaboliten zurückzuführen. Ein Weg für die
chemische Zytoprotektion besteht somit in der Stärkung des Glutathion/Glutathionperoxidase-Systems
(H. Rink in: "Glutathion", Proceedings of the 16th Conference of the German Society
of Biological Chemistry 1973, edited by Flohe, Benöhr, Sies, Walter and Wendel,
Seite 206).
-
Die Messung der glutathionperoxidaseartigen Aktivität erfolgte nach
der Methode von A. Wendel (A. Wendel, Methods in Enzymology Vol. 77, 325-333 (1981)).
Gemessen wird in diesem Versuch das Verschwinden von GSH in Gegenwart von t-Butylhydroperoxid.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
I eine glutathionperoxidaseartige Wirkung besitzen.
-
Glutathionperoxidaseartige Wirkung Bei in vitro-Untersuchungen wurde
die Katalyse des Peroxidaseabbaus geprüft. Dabei wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen die Glutathion-Peroxidase ersetzen können.
-
ROOH Erfindungsgemäße ROH Verbindungen H2O2 H20 RSH RSSR Die katalytische
Aktivität wird in GSH-Px Einheiten ausgedrückt. Als Re ferenzsubs tanz diente die
kürzlich beschriebene Substanz Ebselen, 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (A.
Wendel, M. Fansel, H. Safayhi, G. Tiegs, R. Otter, Biochem. Pharmac. 33, 3241, 1984).
-
Zum besseren Vergleich wurde die Aktivität von Ebselen als 100 % angesehen
und die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die von Ebselen bezogen.
-
Ebselen wurde in einer Konzentration von 30 Mol eingesetzt, als Lösungsvermittler
diente Dimethylformamid (DMF). Die Diselenide wurden in einer Konzentration von
15 Mol eingesetzt (DMF), da in den Diseleniden 2 Selenatome/Mol vorhanden sind.
-
Substanz Katalytische Aktivität (in %) Ebselen 100 2,2-Diselenobis-(benzanilid)
105 2,2-Diselenobis-[N-(2-trifluormethyl- 62,5 phenyl ) -benzamid/ 2,2-Diselenobis-N-(4-nitrophenyl)-
67,5 benzamid 2,2-Diselenobis-[N-(4-(1-ethoxycarbonyl- 67,5 ethyl)phenyl)-benzamidS
2,2-Diselenobis-[N-(3,4-methoxyendioxy- 52,5 phenyl)-benzamidv 2,2-Diselenobis-[N-(4-chlorphenyl)-
67,5 benzamid7 2,2-Diselenobis-(N-benzyl-benzamid) 105 2,2-Diselenobis-N-(4-methylphenyl)-
57,5 benzamid 2,2-Diselenobis-N-(4-trifluormethyl- 100 phenyl ) -benzamid7 2,2-Diselenobis-[N-(4-hydroxyphenyl)-
57,5 benzamid 2,2-Diselenobis-(N-cyclohexylmethyl- 90 benzamid) 2,2-Diselenobis-[N-(3-hydroxyphenyl)-
115 benzamid] 2,2-Diselenobis-[N-(3,5-dichlorphenyl)- 85 benzamid 2,2-Diselenobis-/N-(2-chlorphenyl)-
70 benzamid] 2,2-Diselenobis-(N-methyl-benzamid) 110
Substanz Katalytische
Aktivität (in %) 2,2-Diselenobis-N-(4-methoxyphenyl)- 27,5 benzamidj 2,2-Diselenobis-[N-(4-dimethylamino-
34 phenyl)-benzamidv 2,2-Diselenobis-N-(4-phenylbutyl)- 31,5 benzamid/ 2,2-Diselenobis-N-hexyl-benzamid
29 2,2-Diselenobis-/N-(4-fluorphenyl)- 38,5 benzamid Die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von Benzisoselenazolonen der Formel II, die
nach den Vorschriften von DE-OS 30 27 073, 30 27 074 bzw. DE-OS 30 27 075 erhalten
werden, mit einer annähernd äquimolekularen Menge eines Mercaptans in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur zu Zwischenverbindungen der Formel
III
+ R'-S-S-R'
die in Gegenwart eines Amins leicht unter Disproportionierung
in die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.
-
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate,
welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie
parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen
mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise
liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor,
die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B.
-
Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen
oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanzen liegt üblicherweise zwischen 10
und 1000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg pro Tag, und kann in einer
Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag,
verabreicht werden.
-
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die
folgenden Beispiele näher erläutert.
-
Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat
gemessen und sind mit "C angegeben und nicht korrigiert.
-
Allgemeine Vorschrift 5 mmol eines 2-substituierten 1,2-Benzisoselenazol-3(2H)-ons
werden in ca. 200 ml Methanol suspendiert und mit 5,5 mmol eines Mercaptans (z.B.
Ethylmercaptan) versetzt.
-
Nach wenigen Minuten (5-15 Min.) entsteht eine klare Lösung*. Mittels
Dünnschichtchromatographie wird geprüft, ob sich das 1,2-Benzisoselenazol-3(2H)-on
vollständig umgesetzt hat. Sobald dies der Fall ist, werden 2 ml einer 33 %igen
wäßrigen Lösung von Methylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mindestens eine
Stunde gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Methanol und schließlich
mit Ether gewaschen. In einigen Fällen wird noch in Methylenchlorid ausgerührt.
Wenn notwendig kann das so erhaltene Diselenid aus einem geeigneten Lösungsmittel
umkristallisiert werden.
-
* In einigen Fällen kristallisiert das Zwischenprodukt nach wenigen
Minuten wieder aus. In diesen Fällen wird dem Reaktionsgemisch soviel Dimethylformamid
zugegeben, bis wieder eine klare Lösung erhalten wird.
-
Beispiel 1 2 ,2-Diselenobis-WY-( 4-nitrophenyl )-benzamid7 Analog
der allgemeinen Vorschrift aus: 1,0 g (3,13 mmol) 2-(4-Nitrophenyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,5 ml Ethylmercaptan 1,5 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 0,65
g (65 % d.Th.) Fp. 243-245"C
Beispiel 2 2,2-Diselenobis-[N-(3-hydroxyphenyl)-benzamid]
Analog Beispiel 1 aus: 5 g 2-(3-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 1,3
ml Ethylmercaptan 4,3 ml 33 %iges Methylamin in 250 ml Methanol Ausbeute: 1,2 g
(12 % d.Th.) Fp. 285-286"C Beispiel 3 2,2-Diselenobis-N-(4-hydroxyphenyl)-benzamid
Analog Beispiel 1 aus: 2,5 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,65
ml Ethylmercaptan in 100 ml Methanol Ausbeute: 1,15 g (46 % d.Th.) Fp. 282-284 C
Beispiel 4 2,2-Diselenobis-[N-(2-hydroxyphenyl)-benzamid] Analog Beispiel 1 aus:
3 g 2-(2-Hydroxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,78 ml Ethylmercaptan in
100 ml Methanol Ausbeute: 0,5 g (8,3 % d.Th.) Fp. 235-238"C
Beispiel
5 2,2-Diselenobis-(N-cyclohexylmethyl-benzamid) Analog Beispiel 1 aus: 2,5 g 2-Cyclohexylmethyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,53 ml Ethylmercaptan 2,1 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 2,15
g (86 % d.Th.) Fp. 227-229"C Beispiel 6 2,2-Diselenobis-[N-(2-trifluormethyl)-benzamid]
Analog Beispiel 1 aus: 1 g 2-(2-Trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,215 ml Ethylmercaptan 0,73 ml 33 %iges Methylamin in 50 ml Methanol Ausbeute:
0,508 g (51,2 % d.Th.) Fp. 235-236"C Beispiel 7 2,2-Diselenobis-N-[4-(1-ethoxycarbonylethyl)-phenyl]-benzamid
Analog Beispiel 1 aus: 0,7 g 2-f4-(l-Ethoxycarbonylethyl)-phenylj-1 ,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,14 ml Ethylmercaptan 0,68 ml 33 %iges Methylamin in 50 ml Methanol Ausbeute: 0,1
g (14,3 % d.Th.) Fp. 179-181"C
Beispiel 8 2,2-Diselenobis-irN-(3,4-methylendioxyphenyl)-benzamidS
Analog Beispiel 1 aus: 0,82 g 2-(3,4-Methylendioxy)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,19 ml Ethylmercaptan 0,94 ml 33 %iges Methylamin in 50 ml Methanol Ausbeute: 0,7
g (85,4 % d.Th.) Fp. 270-272"C Beispiel 9 2 ,2-Diselenobis-£N-( 4-dimethylaminophenyl
)-benzamid7 Analog Beispiel 1 aus: 2 g 2-(4-Dimethylaminophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,46 ml Ethylmercaptan 1,18 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute:
1 g (49,8 % d.Th.) Fp. 258-260°C Beispiel 10 2,2-Diselenobis-N-(4-trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
Analog Beispiel 1 aus: 2 g 2-(4-Trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,428 ml Triethylamin 1,45 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 0,87
g (43,8 % d.Th.) Fp. 273°C
Beispiel 11 2,2-Diselenobis-[N-(4-methylphenyl)-benzamid]
Analog Beispiel 1 aus: 2 g 2-(4-Methylphenyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,5
ml Ethylmercaptan 1,73 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 1,44
g (71,8 % d.Th.) Fp. 255"C Beispiel 12 2,2-Diselenobis-(N-benzyl-benzamid) Analog
Beispiel 1 aus: 2 g 2-Benzyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,5 ml Ethylmercaptan
1,73 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 1,37 g (68,4 % d.Th.) Fp.
196-198"C Beispiel 13 2,2-Diselenobis-gN-(4-methoxyphenyl)-benzamidS Analog Beispiel
1 aus: 2 g 2-(4-Methoxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,48 ml Ethylmercaptan
1,6 ml 33 %iges Methylamin in 150 ml Methanol Ausbeute: 1,26 g (63,2 % d.Th.) Fp.
290-292"C
Beispiel 14 2,2-Diselenobis-[N-(4-chlorphenyl)-benzamid]
Analog Beispiel 1 aus: 2 g 2-(4-Chlorphenyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,48
ml Ethylmercaptan 0,53 ml 33 %iges Methylamin in 150 ml Methanol Ausbeute: 1,45
g (72 % d.Th.) Fp. 280-283"C Beispiel 15 2,2-Diselenobis-[N-(4-phenylbutyl)-benzamid]
Analog Beispiel 1 aus: 2 g 2-(4-Phenylbutyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,45
ml Ethylmercaptan 1,5 ml 33 %iges Methylamin in 150 ml Methanol Ausbeute: 1,8 g
(90 % d.Th.) Fp. 180-181"C Beispiel 16 2,2-Diselenobis-/'N-(3,5-dichlorphenyl)-benzamidU
Analog Beispiel 1 aus: 1,7 g 2-(3,5-Dichlorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,4 ml Ethylmercaptan 0,5 ml 33 %iges Methylamin in 200 ml Methanol Ausbeute: 2,9
g (84 % d.Th.) Fp. 255-257"C
Beispiel 17 2,2-Diselenobis-[N-(2-nitrophenyl)-benzamid]
Analog Beispiel 1 aus: 0,5 g 2-(2-Nitrophenyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,12
ml Ethylmercaptan 0,2 ml 33 %iges Methylamin in 50 ml Methanol Ausbeute: 0,45 g
(90 % d.Th.j Fp. 225°C Beispiel 18 2,2-Diselenobis-[N-(2-chlorphenyl)-benzamid]
Analog Beispiel 1 aus: 2g 2-(2-Chlorphenyl)-1,2-benzisolenazol-3(2H)-on 0,6 ml Ethylmercaptan
0,7 ml 33 %iges Methylamin in 150 ml Methanol Ausbeute: 0,8 g (32,2 % d.Th.) Fp.
-
Beispiel 19 2,2-Diselenobis-(N-methyl-benzamid) Analog Beispiel 1
aus: 1g 2-Methyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,£ ml Ethylmercaptan 1,2 ml 33 %iges
Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 0,65 g (63,8 % d.Tn.-.) Fp. 277-279°C
Beispiel
20 2,2-Diselenobis-[N-phenyl-(5-methoxy-benzamid)] Analog Beispiel 1 aus: 1 g 5-Methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,25 ml Ethylmercaptan 1 ml 33 %iges Methylamin in 80 ml Methanol Ausbeute: 0,6
g (60 % d.Th.) Fp. 203-204-C Beispiel 21 2,2-Diselenobis-[N-(4-cyanophenyl)-benzamid]
Analog Beispiel 1 aus: 2 g 2-(4-Cyanophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on U,5 ml
Ethylmercaptan 5 ml 33 %iges Methylamin in 150 ml Methanol Ausbeute: 0,5 g (25 %
d.Th.) Fp. 268-270"C Beispiel 22 2,2-Diselenobis-(N-cyclopentyl-benzamid) Analog
Beispiel 1 aus: 0,7 g 2-Cyclopentyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,2 ml Ethylmercaptan
3 ml 33 %iges Methylamin in 50 ml Methanol Ausbeute: 0,46 g (65,7 % d.Th.) Fp. 275-280"C
Beispiel
23 2,2-Diselenobis-(N-cyclohexyl-benzamid) Analog Beispiel 1 aus: 1 g 2-Cyclohexyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,25 ml Ethylmercaptan 3 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 0,5
g (50 % d.Th.) Fp. 315"C Beispiel 24 2,2-Diselenobis-[N-(4-fluorphenyl)-benzamid]
Analog Beispiel 1 aus: 1,26 g 2-(4-Fluorphenyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,3
ml Ethylmercaptan 3 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 1,1 g (87,3
% d.Th.) Fp. 260"C Beispiel 25 2,2-Diselenobis-(N-hexyl-benzamid) Analog Beispiel
1 aus: 2 g 2-Hexyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,52 ml Ethylmercaptan 2 ml 33
%iges Methylamin in 150 ml Methanol Ausbeute: 1,55 g (77,5 % d.Th.) Fp. 163-165"C
Beispiel
26 2,2-Diselenobis-(N-tert-butyl-benzamid) Analog Beispiel 1 aus: 1,34 g 2-tert-Butyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,4 ml Ethylmercaptan 1,4 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 0,96
g (71,4 % d.Th.) Fp. 241-242"C Beispiel 27 2,2-Diselenobis-(N-phenyl-benzamid) Analog
Beispiel 1 aus: 2 g 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,5 ml Ethylmercaptan
4 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 1,8 y (90 % d.Th.) Fp. 263-265"C
Beispiel 28 2,2-Diselenobis-CN-(3,4-dimethoxyphenyl)--benzamidg Analog Beispiel
1 aus: 1 g 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,2 ml Ethylmercaptan
2 ml 33 %iges Methylamin in 150 ml Methanol Ausbeute: 0,25 g (25 % d.Th.) Fp. 235
"C
Beispiel 29 2,2-Diselenobis-[N-(2-methoxyphenyl)-benzamid] Analog
Beispiel 1 aus: 2 g 2-(2-Methoxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,5 ml Ethylmercaptan
1,5 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 0,95 g (47,4 % d.Th.) Fp.
216-217"C Beispiel 30 2,2-Diselenobis-[N-phenyl-(3-methoxy-benzamid)] Analog Beispiel
1 aus: 1 g 7-Methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,25 ml Ethylmercaptan
1,0 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 0,31 g (31,6 % d.Th.) Fp.
152-155"C Beispiel 31 2,2-Diselenobis-/S-(2-methoxycarbonylphenyl)-benzamidS Analog
Beispiel 1 aus: 1,66 g 2-(2-Methoxycarbonylphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,5 ml Ethylmercaptan 1,5 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 0,55
g (33 %) Fp. 230-231"C
Beispiel 32 2,2-Diselenobis-[N-(2-carboxyphenyl)-benzamid]
Analog Beispiel 1 aus: 1,5 g 2-(2-Carboxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,5
ml Ethylmercaptan 1,5 ml 33 %iges Methylamin in 150 ml Methanol Ausbeute: 0,49 g
(31 %) Fp. 298-300"C Beispiel 33 2,2-Diselenobis-[N-phenyl-(3,4-dimethoxy-benzamid)]
Analog Beispiel 1 aus: 1 9 6,7-Dimethoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
0,2 ml Ethylmercaptan 3 ml 33 %iges Methylamin in 200 ml Methanol Ausbeute: 0,55
g (55 % d.Th.) Fp. 235°C Beispiel 34 2,2-Diselenobis-[N-phenyl-(3-methyl-benzamid)]
Analog Beispiel 1 aus: 2 y 7-Methyl-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on 0,5 ml
Ethylmercaptan 2 ml 33 %iges Methylamin in 100 ml Methanol Ausbeute: 1,5 g (75 %
d.Th.) Fp. 290-295"C