DE3422962A1 - Glutathion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Glutathion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE3422962A1 DE19843422962 DE3422962A DE3422962A1 DE 3422962 A1 DE3422962 A1 DE 3422962A1 DE 19843422962 DE19843422962 DE 19843422962 DE 3422962 A DE3422962 A DE 3422962A DE 3422962 A1 DE3422962 A1 DE 3422962A1
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Description

  • Titel: Glutathion-Derivate, Verfahren zu ihrer
  • Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft neue S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate des Glutathions, die sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoff in Arzneimitteln. Sie können besonders zur Behandlung von Krankheiten Verwendung finden, die durch eine Zellschädigung aufgrund vermehrter Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten hervorgerufen werden, wie z.B. Leberschäden, Herzinfarkt, Entzündungen, Strahlenschäden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I worin R1, R2, R3, R4 gleich oder voneinander verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C14-Alkyl , C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Cyan bedeuten.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom.
  • Als Alkylrest mit 1-4-Kohlenstoffatomen seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl genannt, als Alkoxyreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen kommen Methoxy, Ethoxy, Propoxy in Betracht.
  • Bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen R1, R2, R3, R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, \\ydroxy, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten.
  • Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen R1, R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, während R3, R4 für Wasserstoff oder Methoxy stehen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise: S-(2-Phenylcarbamoyl-phenyselenyl)-glutathion S-£2-(2-Chlorphenylcarbamoyl )-phenyl selenyll-glutathion S-/2-(2-Methoxyphenylcarbamoyl )-phenyl selenylj-glutathion S-C2-(3-Fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl7-glutathion S-[2-(4-Trifluormethylphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-glu tathion S-[2-(4-hydroxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-glutathion S-[2-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-glutathion S-[2-(3,4-Dichlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-glutathion S-(2-Phenylcarbamoyl-5-methoxy-phenylselenyl)-glutathion S-(2-Phenylcarbamoyl-5-chlor-phenylselenyl)-glutathion S-(2-Phenylcarbamoyl-5-fluor-phenylselenyl)-glutathion S-(2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-glutathion S-C2-(4-Nitrophenylcarbamoyl)-phenylselenyl7-glutathion S-[2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-glutathion S-I2-(4-Fluorphenylcarbamoyl )-6-methoxy-phenyl selenyljglutathi on S-(2-Phenylcarbamoyl-5-hydroxy-phenylselenyl/-glutathion S-[2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-glutathion S-[2-(4-Methylphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-glutathion S-f2-(4-Nitrophenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl7-glutathion S-£2-(3-Fluorphenylcarbamoyl )-6-methoxy-phenyl sel enyljglutathi on S-[2-(3-Chlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl] glutathion S-f2-(3-Methylphenylcarbamoyl )-6-methoxy-phenylselenyljglutathion S-f2-(3-Methoxyphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-glutathi on S-[2-(3-Nitrophenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselnyl]-glutathion S-[2-(3,4-Dichlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselnyl] glutathi on S-/2-(3,4-Difluorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyllglutathion S-E2-(3,4-Dimethylphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyllglutathion S-l2-(3-Fluor-4-methyl-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-glutathion S-[2-(3-Chlor-4-methoxy-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylsel enylZ-glutathion S-[2-(3,4-Dimethoxyphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl] glutathion S-r2-(4-Fluor-3-methyl-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-glutathion S-f2-(4-Chlor-3-fluor-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-glutathion S-f2-(3-Chl or-4-fluor-phenylcarbamoyl )-6-methoxy-phenylselenyl]-glutathion S-[2-(4-Methoxy-4-methyl-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-glutathion S-[2-(4-Methoxy-3-methyl-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-glutathion S-l2-(2-Methoxy-4-nitro-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylsel enyI-glutathion S-[2-(4-Methoxy-2-nitro-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenylj-gl utathion.
  • Die erfindungsgemäßen Substanzen weisen glutathionperoxidaseartige Eigenschaften auf und sind damit in der Lage, dieses Enzym zu ersetzen und auf diese Weise im Zusammenwirken mit Glutathion die schädigende Wirkung- aktiver Sauerstoffmetaboliten zu verhindern.
  • Die selenabhängige Glutathion(GSH)-Peroxidase(Px) katalysiert die Reduktion von H2O2 und organischen Hydroperoxiden.
  • Das stelenhaltige Enzym schützt die Zellen gegen Peroxidation und spielt eine wichtige Rolle in der Modulierung des Arachidonsäure-Stoffwechsels (C.C.Reddy, E.J. Massaro, Fundam. and Appl. Toxicology (3), 9-10 (1983), S. 431-436 und L. Flohé in Free Radicals in Biology, Vol. V, Edited by W.A. Pryor 1982 Academic Press, S. 223-254).
  • Die Glutathion-Peroxidase spielt bei allen Erkrankungen eine Rolle, bei denen es zu einer Zellschädigung des betreffenden Gewebes und schließlich zur Nekrose aufgrund einer vermehrten Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten in Form von Peroxiden (z.B. Lipidperoxide und Wasserstoffperoxid) kommt. Dieser sogenannte "oxidative Streß wird z.B. beobachtet bei Lebererkrankungen - induziert durch entzündliche oder autoimmunologische Reaktionen, durch Alkohol oder durch Medikamente - aber auch bei anderen Erkrankungen, wie z.B. Herzinfarkt. Es ist bekannt, daß nach einem Herzinfarkt in das geschädigte Gebiet Leukozyten einwandern und der Zelluntergang von einer vermehrten Freisetzung der genannten aktiven Sauerstoffmetaboliten begleitet ist. Dies fUhrt schließlich zu einem fortschreitenden Gewebeabbau.
  • In solchen Fällen ist das hierfür wichtige und natürlicherweise vorhandene Schutzsystem, bestehend aus verschiedenen, Peroxide und aktiven Sauerstoff abbauenden Enzymen, überfordert. Hierzu gehören Superoxiddismutase, Katalase, und besonders das Glutathion- Redox-System mit der dazu gehörenden Enzymkomponente Gluthathion-Peroxidase. Gerade diesem letzteren Prinzip kommt eine große Bedeutung zu, da es sowohl organische Peroxide als auch Wasserstoffperoxid entgiften kann. Es ist belegt, daß dieses System für die intakte Leberfunktion eine große Rolle spielt (Wendel et al.: Biochemical Pharmacology, Vol. 31, S. 3601(1982); -Remmer: Deutsches Arzteblatt - Arztliche Mitteilungen 79, Heft 26, S. 42 (1982)) und z. B. das Ausmaß eines experimentellen Leberschadens gerade von diesem System abhängt, d. h. von dem Gehalt der Leber an Glutathion einerseits und von der Aktivität des Enzyms Glutathion-Peroxidase andererseits. Im Verlauf einer allgemeinen Entzündung wird dieser Leberschutzmechanismus stark reduziert (Bragt et al., Agents and Actions, Supp. 17, S. 214 (1980), wodurch die Leber einen stark erhöhten "oxidativen Streß" erleidet.
  • Eine sehr wichtige Rolle spielen die reaktiven Sauerstoffmetaboliten als Mediatoren von Entzündungen. Sie scheinen sowohl bei Leucotaxis, Gefäßdurchlässigkeit, Bindegewebsschäden und Immunkomplex/Komplement-induzierten Effekten mitzuwirken als auch bei Schäden, wie sie durch Wiedereinströmen in ischämischen Bereichen entstehen (L. Flohé et al., in The Pharmacology of Inflammation, ed. I.L. Bonta et al., Handbook of Inflammation, Vol. 5, Elsevier, Amsterdam, in preparation).
  • Auch die Schäden nach ionisierender Bestrahlung sind auf die Bildung von Radikalen und aktiven Sauerstoffmetaboliten zurückzuführen. Ein Weg für die chemische Zytoprotektion besteht somit in der Stärkung des Glutathion/Glutathionperoxidase-Systems (H. Rink in: "Glutathione", Proceedings of the 16th Conference of the German Society of Biological Chemistry 1973, edited by Flor$, Benöhr, Sies, Walter and Wendel, Seite 206).
  • Die Messung der Glutathion-Peroxidase-Aktivität erfolgte nach der Methode von A. Wendel (A. Wendel, Methods in Enzymology Vol. 77, 325-333 (1981)). Gemessen wird in diesem Versuch die Umsetzung des Co-Substrats Nicotinamidadenin- dinucleotid-phosphat.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eine glutathionperoxi daseartige Wirkung besitzen. Die Reaktion der Benzisoselenazolone mit Glutathion erfolgt am Beispiel des 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on nach folgender Gleichung: Glutathion-Peroxidase-(GSH-Px)Wirkung Bei in vitro-Untersuchungen wurde die Katalyse des Peroxidaseabbaus geprüft. Dabei wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Glutathion-Peroxidase ersetzen können, indem sie folgende Reaktion katalysieren:
    ROOH Erfindungsgemäße ROH
    ROOH
    Verbindung
    H202 H20 GSH GSSG Die Reaktionsgeschwindigkeiten wurden nach U. Weser ermittelt (U. Weser, K. H. Sellinger, E. Lengfelder, W. Werner, J. Stähle, Biochim. Biophys. Acta 631, 233 (1980)) und in den dort definierten Einheiten ausgedrückt. Die Reaktionsgeschwindigkeit für die natürliche Glutathion- peroxidase liegt bei 1010 Einheiten pro Mol Enzym-gebundenes Selen und in Gegenwart von einer 1 mmolaren Konzentration GSH.
  • S-(2-Phenylcarbamoyl-phenyl-selenyl)-glutathion hat unter diesen Bedingungen eine Reaktionsgeschwindigkeit (mit t-Butylhydroperoxid) von 1,17 x 106. Diese Aktivität wird zum besseren Vergleich als 100 % eingesetzt.
  • GSH-Px Aktivität (%) S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-gluta- 100 tion S-[2-(2-Chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-39 glutathion S-[2-(2-Methoxyphenylcarbamoyl)-phenyl- 37 selenyl2-glutathion S-[2-(3-Fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]- 113 glutathion S-[2-(4-Trifluormethylphenylcarbamoyl)- 49 phenylselenylj-glutathion S-[2-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-phenyl- 124 selenylj-glutathion S-[2-(3,4-Dichlorphenylcarbamoyl)-phenyl- 21 sel enylY-gl utathi on S-(2-Phenylcarbamoyl-5-methoxy-phenylselenyl)- 63 glutathion S-(2-Phenylcarbamoyl-5-chlor-phenylselenyl)- 99 glutathion S-(2-Phenylcarbamoyl-5-fluor-phenylselenyl)- 92 glutathion S-(2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenyl- 225 selenyl)-glutathion S-[2-(4-Nitrophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]- 121 glutathion S-[2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]- 116 glutathion Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von 1,2-Benzisoselenazolonen der Formel II, die nach der Vorschrift von DE-OS 30 27 073 bzw.
  • DE-OS 30 27 075 erhalten werden, mit Glutathion Die Umsetzung erfolgt unter Rühren bei Raumtemperatur in Wasser bzw. mit Wasser mischbaren Lösungsvermittlern.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutische anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzel dosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanzen liegt üblicherweise zwischen 10 und 1000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 und 300 mg pro Tag, und kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag, verabreicht werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
  • Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit OC angegeben und nicht korrigiert.
  • Beispiel 1 S-(2-Phenyicarbamoyl-phenylselenyl)-glutathion.
  • 1,1 g Glutathion (4 mmol) werden in 20 ml Wasser gelöst.
  • Dazu wird eine Lösung von 1 g 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol 3(2H)-on (3,65 mmol) in 10 ml Dimethylformamid unter Rüh-ren langsam zugetropft. Die zunächst trübe Lösung wird nach vollständiger Zugabe klar und gelb. Nach einigen Minuten fällt ein Niederschlag aus. Die Suspension wird über Nacht weitergerührt. Der Niederschlag wird dann abgesaugt, mit 50 ml Wasser, dann mit 20 ml Ethanol gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 1,95 g (92,8 % d. Th.), Fp. 245-247 (Zers.) Analyse berechnet gefunden C 47,5 % 47,49 % H 4,5 % 4,53 % N 9,6 % 9,48 -% S 5,5 % 6,07 % Se 13,6 % 14,40 % Imil77Se NMR-Spektrum kann man für 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on ein Signal bei 959 ppm (Referenz CH3 - Se-CH3) beobachten. Dieses Signal ist im Upsetzungsprodukt nicht mehr vorhanden. Dagegen wird ein neues Signal bei 394 ppm sichtbar. Diese chemische Verschiebung ist charakteristisch für Selenenylsulfide.
  • Beispiel 2 S-l2-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl7-glutathion.
  • Analog Beispiel 1 werden 1,1 g Glutathion (4,0 mmol) in 20 ml Wasser mit einer Lösung von 1,1 g 2-(4-Methoxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (3,62 mmol) in 10 ml Dimethylformamid behandelt. Der Niederschlag wird über Nacht gerührt und abgesaugt, mit 50 ml Wasser, dann mit 20 ml Ethanol gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 1,5 g (67,7 % d. Th.), Fp. 238 - 243 "C Analyse berechnet gefunden Se 12,9 % 13,4 % Beispiel 3 S-z2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl7-glutathion.
  • Analog Beispiel 1 werden 1,1 Glutathion (4,0 mmol) in 20 ml Wasser mit einer Lösung von 1,2 g 2-(4-Chlorophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on in 10 ml Dimethylformamid behang delt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 1,1 g (45,9 % d. Th.), FP 279 - 283 OC Analyse berechnet gefunden Se 12,8 % 12,9 % Beispiel 4 SP2(3-Methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenylJ-glutathion.
  • Analog Beispiel 1 werden aus 1 g 2-(3-Methoxyphenyl)-1,2 benzisoselenazol-3(2H)-on (3,29 mmol) erhalten.
  • Ausbeute: 1,4 g (69,5 % d. Th.), Fp. 222 - 225"C Analyse berechnet gefunden Se 12,9 % 13,8 % Beispiel 5 S-12-(4-Cyanaophenylcarbamoyl )-phenylselenyl7-glutathion.
  • Analog Beispiel 1 werden aus 1,1 g 2-(4-Cyanophenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (3,67 mmol) erhalten.
  • Ausbeute: 1,25 g (56,1 % d. Th.), Fp. 227 - 2350C (Zers.) Analyse berechnet Se 13,0 % 13,9 % Bei spiel 6 S-(2-Phenylcarbamoyl-5-fluor-phenylselenyl)-glutathion.
  • Analog Beispiel 1 werden aus 1,1 g 6-Fluor-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (3,77 mmol) erhalten.
  • Ausbeute: 1,75 g (77,4 % d. Th.), Fp. 2500 - 2700C (Zers.) Analyse berechnet gefunden Se 13,2 % 13,7 % Beispiel 7 S-C2-(3,4-Dichlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyll-glutathion.
  • Analog Beispiel 1 werden aus 1,0 g 2-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (2,91 mmol) erhalten.
  • Ausbeute: 1,65 g (87 % d. Th.), Fp. 265 - 271°C Analyse berechnet gefunden Se 12,1 % 12,6 % Beispiel 8 S-J-(4-Chlor-3-methoxy-phenylcarbamoyl)-phenylselenYlj glutathion.
  • Analog Beispiel 1 werden aus 1,2 g 2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (3,54 mmol) erhalten.
  • Ausbeute: 1,7 G (74,3 % d. Th.), Fp. 240-2480C (Zers.) Analyse berechnet gefunden Se 12,2 % 12,5 % Beispiel 9 S-(2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-glutathion.
  • Analog Beispiel 1 werden aus 1,4 g 7-Methoxy-2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (4,61 mmol) erhalten.
  • Ausbeute: 1,85 (65,6 % d. Th.), Fp. 235-2410C (Zers.) Analyse berechnet gefunden Se 12,9 % 12,8 X Beispiel 10 S-r2-(3-Fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenylJ-glutathion.
  • Analog Beispiel 1 werden aus 1,65 g 2-(3-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (5,65 mmol) erhalten.
  • Ausbeute; 2,1 g (62 % d. Th.), Fp. 268-2740C (Zers.) Analyse berechnet gefunden Se 13,2 % 12,9 %

Claims (5)

  1. Titel: Glutathion-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Patentansprüche 1. S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate des Glutathions der allgemeinen Formel 1 worin R1, R2, R3, R4gleich oder voneinander verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-3-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Cyan, Hydroxy bedeuten.
  2. 2. S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate des Glutathions gemäß Formel I, Anspruch 1, worin R1, R2, R3, R4 gleich oder voneinander verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro bedeuten.
  3. 3. S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate des Glutathions gemäß Formel I, Anspruch 1, worin R1, R2 gleich oder voneinander verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro und R3, R4 gleich oder voneinander verschieden sein können und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy, Hydroxy bedeuten.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in annähernd äquimolarer Menge gelöstes 1,2-Benzisoselenazolon der Formel II in der R1, R2, R3, R4 die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer wässrigen Lösung von Glutathion, Formel III unter Rühren bei Raumtemperatur umsetzt.
  5. 5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 - 3 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
DE19843422962 1984-06-22 1984-06-22 Glutathion-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate Withdrawn DE3422962A1 (de)

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AT85107095T ATE41418T1 (de) 1984-06-22 1985-06-08 S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivate des glutathions und von aminomercaptocarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
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US06/744,920 US4618669A (en) 1984-06-22 1985-06-14 S-(carbamoyl-phenylselenyl) derivatives of glutathione and of aminomercaptocarboxylic acids
GR851465A GR851465B (de) 1984-06-22 1985-06-17
ZA854708A ZA854708B (en) 1984-06-22 1985-06-21 S-(carbamoylphenylselenyl)derivatives of glutathione and of aminomercaptocarboxylic acids,processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IE155585A IE58646B1 (en) 1984-06-22 1985-06-21 S-(carbamoyl-phenylselenyl) derivatives of glutathione and of aminomercaptocarboxylic acids, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DK282985A DK156053C (da) 1984-06-22 1985-06-21 S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater af glutathion og af alfa-aminomercaptocarboxylsyrer, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
JP60134450A JPS6150963A (ja) 1984-06-22 1985-06-21 グルタチオンおよびアミノメルカプトカルボン酸類のｓ−（カルバモイル−フエニルセレニル）誘導体ならびにそれらの製法

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