DE3443468A1 - Derivate von aminomercaptocarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Derivate von aminomercaptocarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE3443468A1
DE3443468A1 DE19843443468 DE3443468A DE3443468A1 DE 3443468 A1 DE3443468 A1 DE 3443468A1 DE 19843443468 DE19843443468 DE 19843443468 DE 3443468 A DE3443468 A DE 3443468A DE 3443468 A1 DE3443468 A1 DE 3443468A1
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Norbert Dr. 5020 Frechen Dereu
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Michael John Dr. 5024 Pulheim Parnham
André Dr. 5024 Pulheim Welter
Albrecht Prof. Dr. 7400 Tübingen Wendel
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Titel: Derivate von Aminomercaptocarbonsäuren,
  • Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
  • Beschreibung Die vorlieyende Erfindung betrifft neue S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate von Amino-mercaptocarbonsäuren, die sich durch wertvolle pharmakologische Eigenschaften auszeichnen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwenduny als Wirkstoffe in Arzneimitteln. Sie können besonders zur Behandlung von Krankheiten Verwendung finden, die durch eine Zellschädigung aufgrund vermehrter Bildung von aktiven Sauerstoffmetaboliten hervorgerufen werden, wie z.B. Leberschäden, Herzinfarkt, Entzündungen, Psoriasis, Strahlenschäden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I worin R1,R2,R3,R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1,4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Cyan, Carboxy, 1-4-Alkoxycarbonyl bedeuten und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A für einen α -Aminosäuxerest des Cysteins, Homocysteins oder Penicillamins steht, der an der Carboxylgruppe mit einem C1-3-Alkohol verestert oder an der Aminogruppe acyliert sein kann.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom. Als Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl genannt, als Alkoxyreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen kommen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy in Betracht.
  • Bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen R1, R2, R3, R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten. Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen, in denen R1, R2 gleich oder veschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl oder Nitro bedeuten, während R3, R4 für Wasserstoff oder Methoxy stehen.
  • Die Verbindungen der Formel I besitzen wegen der <, -ständigen Alninogruppe im jeweiligen Aminosäurerest ein Chiralitätszentrum und können je nach Art der verwendeten Ausgangssubstanzen als Racemat oder in Form der D- oder L-Enantiomexen vorliegen. Falls eine Trennung der Racemate erwünscht ist, wird diese zweckmäßigerweise nach an sich bekannten Verfahren mit einer optisch aktiven Base über die Bildung diastereomexex Salze oder durch Chromatographie an optisch aktivem Säulenmaterial durchgeführt.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise: S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cystein S-- ( 2-Chlorphenylcarbamoyl ) -phenylselenyl7-L-cystein s-f2- (2-Methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenylJ-L-cystein S-[2-(3-Fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-cystein s-£2- (4-Trifluorphenylcarbamoyl) -phenylselenylJ-L-cystein S-z2-(4-Hydroxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyS -L-cystein S-g2-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyL/-L-cystein S-B2-(2,3-Dichlorphenylcar.bamoyl)-phenylselenyl7-L-cystein S-(2-Phenylcarbamoyl-5-methoxy-phenylselenyl)-L-cystein s-( 2-Phenylcarbamoyl-5-chlor-phenylselenyl)-L-cystein S-(2-Phenylcarbamoyl-5-fluor.-phenylselenyl)-L-cystein S-(2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-L-cystein S-f2- (4-Nitrophenylcarbamoyl)-phenylselenylJ-L-cystein S-[2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-cystein S-£2- (4-Carboxyphenylcarbamoyl)-phenylselenylJ-L-cystein 8-/2- (4-Ethoxycarbonylphenylcarbamoyl )-pnenylselenylZ-L-cystein S-(2-Benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cystein S-[2-(4-Phenylbutylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-cystein S-B2-(4-Fluor.phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl/-L-cystein S-(2-Phenylcarbamoyl-5-hydroxy-phenylselenyl)-cystein s-lu-(4-Chlorphenylcar.bamoyl)-6-methoxy-phenylselenylf-L-cystein S-[2-(4-Methylphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-cystein s-f2- (4-Nitrophenylcarbamoyl )-6-methoxy-phenylselenyl/-L-cystein S-z2-(3-Fluorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenylJ-L-cystein S-W2- -(3-Chlor.phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyll-L-cystein s-%- (3-D4ethylphenylcarbamoyl) -6-methoxy-phenylselenylj-L-cystein S-[2-(3-Methoxyphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-cystein s-f2- (3-Nitrophenylcarbamoyl )-6-methoxy-phenylselenylJ-L-cystein S-l2-(3,4-Dichlorphenylcarbarnoyl)-6-methoxy-phenylselenylJ-L- cystein S-B2-(3,4-Difluorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl/-L-cystein S-[2-(3,4-Dimethylphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl7-L-cystein S-[2-(3-Fluor-4-methyl-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-cystein S-[2-(3-Chlor-4-methoxy-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl7-L-cystein S-z2-(3,4-Dimethoxyphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-cystein S-[2-(4-Fluor-3-methyl-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-cystein S-[2-(4-Chlor-3-fluor-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-cystein S-/2-(3-Chlox-4-fluox-phenylcarbamoyl)-6-methOxy-phenylselenyl]-L-cystein S-[2-(3-Methoxy-4-methyl-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-cystein S-/2-(4-Methoxy-3-methyl-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-cystein S-F2- (2-Methoxy-4-nitro-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyll-L-cystein S-[2-(4-Methoxy-2-nitro-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl7-L-cystein S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl) -L-cysteinmethylester S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cysteinethylester S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cysteinpropylester S-g2-(4-Txifluormethylphenylcar.bamoyl)-phenylselenyl7-L-cysteinmethylester S-B2-(2-Chloxphenylcarbamoyl)-phenylselenyl2-N-acetyl-L-cystein S-[2-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-N-acetyl-L-cystein S-(2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-N-acetyl-L-cystein S-B2-(4-Chlor.phenylcarbamoyl)-phenylselenyL?-N-acetyl-L-cysteinmethylester S-[2-(4-Fluorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-N-acetyl-L-cysteinmethylester S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-homocystein S-z2-(2-Chloxphenylcar.bamoyl)-phenylselenyt7-DL-homocystein S-£2- (2-Methoxyphenylcarbamoyl) -phenylselenyl7-DL-homocystein 5-t2- (3-Fluorphenylcarbamoyl) -phenylselenyl7-DL-homocystein 5-- (4-Trifluormethylphenylcarbamoyl)-phenylselenylJ-DL-homocystein S-[2-(4-Hydroxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-homocystein S-S2-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenylg-DL-homocystein 5-2- (3, 4-Dichlorphenylcarbamoyl ) -phenylselenylJ-DL-homocystein S-(2-Phenylcarbamoyl-5-methoxy-phenylselenyl)-DL-homocystein S-(2-Phenylcarbamoyl-5-chlor-phenylselenyl)-DL-homocystein S-(2-Phenylcarbamoyl-5-fluox-phenylselenyl)-DL-homocystein S-(2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-DL-homocystein S-t2-(4-Nitrophenylcarbamoyl)-phenylselenyll-DL-homocystein S-Z2-(4-Chloxphenylcarbamoyl)-phenylselenyl7-DL-homocystein S-[2-(4-Fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-homo cystein S-(2-Phenylcarbamoyl-5-hydroxy-phenylselenyl)-DL-homocystein S-g2-(4-Carboxyphenylcarbamoyl)-phenylselenylJ-DL-homocystein S-[2-(4-Methoxycarbonylphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-homocystein S-(2-Benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-homocystein S-r2-(4-Phenylbutylcarbamoyl)-phenylselenyl2-DL-homocystein S-B2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenylS-DL-homocystein s-T2- (4-Methylphenylcarbamoyl) -6-methoxy-phenylselenylJ-DL-homocystein s-f2- (4-Nitrophenylcarbamoyl )-6-methoxy-phenylseleny7-DL-homocystein S-[2-(3-Fluorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-homocystein S-[2-(3-CHlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-DL-hornocystein S-/2-(3-Methylphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl7-DL-homocystein S-g2-(3-Methoxyphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl7-DL-homocystein S-t2- (3-Nitrophenylcarbamoyl ) -6-methoxy-phenylselenylJ-DL-hornocystein S-[2-(3,4-Dichlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl7-DL-homocystein S-[2-(3,4-Difluorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl2-DL-homocystein S-f2- (3, 4-Dimethylphenylcarbamoyl ) - 6-methoxy-phenylselenyl-7-DL-homocystein 5- (2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-DL-homocysteinmethylester S-T2- (4-Methoxyphenylcarbamoyl ) -phenylselenylJ-DL-homocystei nmethyle stex S- ( 2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl ) -DL-homocysteinmethylester S-/2- (4-Chloxphenylcarbarnoyl)-phenylselenyl7-DL-homocysteinmethylester 5- ( 2-Phenylcarbainoyl-phenylselenyl) -N-acetyl-DL-homocystein S-[2-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-N-acetyl-DL-homocyste in S-(2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-N-acetyl-DL-homocystein S- ( 2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl ) -N-acetyl-DL-homocysteinmethylester S-(2-Phenylcarbamoyl-6-inethoxy-phenylselenyl) -N-acetyl-DL-homocysteinmethylester S- ( 2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl ) -D-penicillamin 5- ( 2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl ) -DL-penic ill amin S-[2-(2-Chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-D-penicillamin 5-/2- (2-Methoxyphenylcarbamoyl ) -phenylselenylJ-D-penicillamin S-g2- ( 3-Fluorphenylcarbamoyl ) -phenylselenyl/-D-penicillamin 5-f2- (4-Trifluormethylphenylcarbainoyl)-phenylselenyl/-D-penicillamin S-[2-(4-Hydroxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-D-penicillamin S-F2-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl7-D-penicillamin S-r2-(3,4-Dichlor.phenylcarbamoyl)-phenylselenyl7-D-penicillamin 5- (2-Phenylcarbamoyl-5-methoxy-phenylselenyl ) -DL-penicillamin S-(2-Phenylcarbamoyl-5-chlor-phenylselenyl)-DL-penicillamin S-(2-Phenylcarbalaoyl-5-fluox-phenylselenyl)-DL-penicillamin 5-f2- (4-Ethoxycarbonylphenylcarbamoyl ) -phenyl selenylJ-D-penicillamin S-(2-Benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-D-penicillamin s-ß- (4-Phenylbutylcarbamoyl ) -phenylselenyl7-D-penicillamin S-(2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-D-penicillamin S-(2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-DL-penic illamin S-[2-(4-Nitrophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-D-penicillamin S-[2-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-D-penicillamin S-[2-(4-Fluorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-D-penicillamin 5- ( 2-phenylcarbamoyl-5-hydroxy-phenylselenyl) -D-penicillamin S-g2-(4-Chlor.phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl7-D-penicillamin S-2-(4-MethoxyphenyIcabamoyl)-6-methox D-penicillamin S-[2-(4-Nitrophenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-D-penicillamin S-[2-(3-Fluorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-D-penicillamin S-t2-(3-Chloxphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl/-D-penicillamin s-%2- (3-Methylphenylcarbamoyl ) 6-methoxy-phenylselenyl/-D-penicillamin S-f2-(3-Methoxyphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyL D-penicillamin S-t2- (3-Nitrophenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenylJ-D-penic ill amin S-[2-(3,4-Dichlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl2-D-penicillamin S-[2-(3,4-Difluorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyll-D-penicillamin S-l2-(3,4-Dimethylphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl1-D-penicillamin S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-D-penicillaminmethylester S-r2-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl2-D-penicillaminmethylester S-(2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-D-penicillaminmethylester S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-N-acetyl-D-penicillamin S-f2-(4-Methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl-N-acetyl-D-penicillamin S-(2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-N-acetyl-D-penic illamin S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-N-acetyl-D-penicillaminmethylester S-(2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-N-acetyl-D-penic illaminmethylester Die erfindungsgemäßen Substanzen weisen glutathionpexoxidaseaxtige Eigenschaften auf und sind damit in der Lage, dieses Enzym zu ersetzen und auf diese Weise im Zusammenwirken mit einem Mercaptan die schädigende Wirkung aktive Sauerstoffmetaboliten zu verhindern.
  • Die selenabhängige Glutathion(GSH)-Peroxidase (Px) katal.ysiert die Reduktion von H202 und organischen Hydropexoxiden.
  • Das selenhaltige Enzym schützt die Zellen gegen Pexoxidation und spielt eine wichtige Rolle in der Modulierung des Arachidonsäure-Stoffwechsels (C.C.Reddy, E.J.Massaro, Fundam. and Appl. Toxicology (3), 9-10 (1983), S. 431-436 und L.Flohe in Free Radicals in Biology, Vol. V, Edited by W.A. Pryor 1982 Academic Press, S. 223-254).
  • Die Glutathion-Peoxidase spielt bei allen Erkrankungen eine Rolle, bei denen es zu eine Zellschädigung des betreffenden Gewebes und schließlich zur Nekrose aufgrund einer vermehrten Bildung von aktiven Sauestoffmetaboliten in Form von Peroxiden (z.B. Lipidperoxide und Wasserstoffperoxid) kommt. Dieser sogenannte oxidative Streß" wird z.B. beobachtet bei Lebexerkrankungen - induziert durch entzündliche oder autoimmunologische Reaktionen, durch Alkohol oder durch Medikamente - aber auch bei anderen Erkrankungen, wie z.B. Herzinfarkt. Es ist bekannt, daß nach einem Herzinfarkt in das geschädigte Gebiet Leukozyten einwandern und der Zelluntergang von eine vermehrten Freisetzung der genannten aktiven Sauestoffmetaboliten begleitet ist. Dies führt schließlich zu einem fortschreitenden Gewebeabbau.
  • In solchen Fällen ist das hierfür wichtige und natürlicherweise vorhandene Schutzsystem, bestehend aus verschiedenen, Peroxide und aktiven Sauerstoff abbauenden Enzymen, überfordext. Hierzu gehören Superoxiddismutase, Katalase, und besonderes das Glutathion-Redox-System mit der dazugehörenden Enzymkomponente Glutathion-Peroxidase. Gerade diesem letzteren Prinzip kommt eine große Bedeutung zu, da es sowohl organische Peroxide als auch Wasserstoffperoxid entgiften kann. Es ist belegt, daß dieses System für die intakte Leberfunktion eine große Rolle spielt (Wendel et al.: Biochemical Phaxmacology, Vol. 31, S. 3601 (1982); Remmer: Deutsches Ärzteblatt - Ärztliche Mitteilungen 79, Heft 26, S. 42 (1982)) und z.B. das Ausmaß eines experimentellen Leberschadens gerade von diesem System abhängt, d.h. von dem Gehalt der Leber an Glutathion seinerseits und von der Aktivität des Enzyms Glutathion-Peroxidase andererseits. Im Verlauf einer allgemeinen Entzündung wird diese Lebeschutzmechanismus stark reduziert (Bragt et al., Agents and Actions, Supp. 17, S. 214 (1980), wodurch die Leber einen stark erhöhten "oxidativen Streß" erleidet.
  • Eine sehr wichtige Rolle spielen die reaktiven Sauexstoffmetaboliten als Mediatoren von Entzündungen. Sie scheinen sowohl bei Leucotaxis, Gefäßdurchlässigkeit, Bindegewebsschäden und Immunkomplex/Komplement-induzierten Effekten mitzuwirken als auch bei Schäden, wie sie durch Wieder einströmen in ischämischen Bereichen entstehen (L. Flohé et al., in The Pharmacology of Inflammation, ed. I.L. Bonta et al., Handbook of Inflammation, Vol. 5, Elsevier, Amsterdam, in preparation).
  • Auch die Schäden nach ionisierender Bestrahlung sind auf die Bildung von Radikalen und aktiven Sauexstoffmetaboliten zurückzuführen. Ein Weg für die chemische Zytoprotektion besteht somit in der Stärkung des Glutathion/Glutathionpexoxidase-Systems (H. Rink in: "Glutathione", Pxoceedings of the 16th Conference of the German Society of Biological Chemistry 1973, edited by Flohé, Benöhr, Sies, Walter and Wendel, Seite 206).
  • Die Messung der glutathionperoxidaseartigen Aktivität erfolgte nach der Methode von A. Wendel (A. Wendel, Methods in Enzymology Vol. 77, 325-333 (1981)). Gemessen wird in diesem Versuch die Umsetzung des Co-Substrats Nicotinamid-adenin-dinucleotid-phosphat. Als Reduktionsmittel diente in diesem Falle nicht Glutathion, sondern die mercaptanhaltige Aminosäure, die für die Synthese der jeweiligen Verbindung verwendet wurde. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I eine glutathionperoxidaseartige Wirkung besitzen. Die Reaktion der Benzisoselenazolone mit mercaptanhaltigen Aminosäuren erfolgt am Beispiel des 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on nach folgender Gleichung: A = Aminosäurerest Glutathionperoxidaseartige Wirkung Bei in vitro-Untersuchungen wurde die Katalyse des Peroxidaseabbaus geprüft. Dabei wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Glutathion-Peroxidase ersetzen können.
    ROOH ErfindunGsGemäße > ROH
    Verbindungen
    H202 H20 RSH RSSR Die Reaktionsgeschwindiykeiten wurden nach der Methode von U. Weser erl,littelt (U. Weser, K.H. Sellinger, E. Lengfelder, W. Werner, J. Stähle, Biochim. Biophys. Acta 631, 233 (1980)). Als Referenzsubstanz wurde S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-glutathion benutzt. In Gegenwart einer 1 niolaren Konzentration an Glutathion wird mit t-Butylhydroperoxid eine Reaktionsgeschwindigkeit von 1,17 x 106 Einheiten pro Mol beobachtet. Diese Aktivität wird zum besseren Vergleich als 100 % eingesetzt.
  • Katalytische Aktivität % S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-glutathion 100% S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cystein 210% S-( 2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-N-acetyl-L-cystein 40% S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-D-penicillamin 25% S-(2-Benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cystein 56% S-[2-(4-Fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-N-acetyl-L-cystein 61% S-[2-(4-Nitrophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-D-penic ill amin 0% S- ( 2-Phenyl carbamoyl- 6-me thoxy-phenyl s elenyl ) - L-cystein 440% Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Umsetzuny von 1,2-Benzisoselenazolonen der Formel II, die nach der Vorschrift von DE-OS 30 27 073 bzw. DE-OS 30 27 075 erhalten werden, mit α-Aminomercaptocarbonsäuren oder deren Derivaten.
  • Die Umsetzuny erfolgte unter Rühren bei Raumtemperatur in Wasser bzw. uiit Wasser mischbaren Lösungsmitteln. Die für die Umsetzuny verwendeten PAraino-mercaptocarbonsäuren sind bekannte Substanzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereituny des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Substanzen liegt überlicherweise zwischen 10 und 1000 mg pro Tag, vorzuysweise zwischen 30 und 300 mg pro Tag, und kann in einer Dosis oder mehreren Teildosen, vorzugsweise in zwei bis drei Teildosen pro Tag, verabreicht werden.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
  • Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schlnelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit °C angegeben und nicht korrigiert.
  • Beispiel 1 S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cystein.
  • 2,74 g (10 mmol) 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 1,21 g (10 mmol) L-Cystein werden in 25 ml Trifluoxessigsäure gelöst. Diese Lösung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu diese Lösung werden dann 150 ml eines Eis-Wassergemischs hinzugegeben. De ausgefallene Niederschlag wird nach einigem Rühren fest. Er wird abgesaugt und schließlich in Methanol aufgenommen. Nach Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein Rückstand, der mit Ether nachgewaschen wird.
  • Ausbeute: 3,85 g (97,5 % d.Th.), Fp. 2500C (Zers.) Beispiel 2 S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-D-penicillamin.
  • 5 g (18,2 mmol) 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on werden in 250 ml Methanol und 30 ml Dimethylformamid gelöst. Dazu wird eine Lösung von 2,71 g (18,2 mmol) D-Penicillamin in 100 ml Wasser unter Rühren zugetropft.
  • Diese klaren Lösung wird soviel Wasser zugegeben, bis eine leichte Trübung zu beobachten ist. Nach 18 Stunden Rühren wird der Niederschlag abfiltriert und aus Ethanol Wasser 3:2 umkristallisiert.
  • Ausbeute: 6,1 g (79 % d.Th.), Fp. 265-266°C Ti20Na589: + 67,5 Hg578: + 69,6 Beispiel 3 S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-D,L-penicillamin.
  • Analog Beispiel 2 Ausbeute: 5,95 g (77,2 % d.Th.), Fp. 255-2560C Beispiel 4 s- (2-Phenyl carbamoyl-phenylselenyl) -N-acetyl-L-cystein.
  • Analog Beispiel 2 aus: 1 g (3,65 mmol) 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on in 50 ml Methanol und 6 ml Dimethylformamid und 0,6 g (3,67 mmol) N-Acetyl-L-cystein in 20 ml Wasser.
  • Ausbeute: 0,95 g (60 % d.Th.), Fp. 167-1680C Beispiel 5 S-(2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cysteinethylester Analog Beispiel 1 aus: 2,2 g (8 mmol) 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 1,2 g (8 mmol) L-Cysteinethylester in 20 ml Trifluoressigsäure.
  • Ausbeute: 2,2 g (65 % d.Th.), Fp. 2300C (Zers.) Beispiel 6 S-D2-(4-Fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl2-N-acetyl-L-cystein Analog Beispiel 2 aus: 1 g (3,42 mmol) 2-(4-Fluorphenyl)-1,2-benzisoselenzol-3(2H)-on in 50 ml Methanol und 6 ml Dimethylformamid und 0,6 g (3,67 mmol) N-Acetyl-L-cystein in 20 ml Wasser.
  • Ausbeute: 1,5 g (96 % d.Th.), Fp. 1100C Beispiel 7 S-/2-(4-Nitrophenylcarbamoyl)-phenylselenyl/-D-penicillamin.
  • Analog Beispiel 2 aus: 1 g (3,13 mmol) 2-(4-Nitrophenyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on in 50 ml Methanol und 6 ml Dimethylformamid und 0,5 g (3,35 mmol) D-Penicillamin in 20 ml Wasser.
  • Ausbeute: 0,63 g (43 % d.Th.), Fp. 1580C (Zers.) Beispiel 8 S-(2-Phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-N-acetyl-L-cystein.
  • Analog Beispiel 2 aus: 1 g (3,29 mmol) 2-Phenyl-7-methoxy-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on in 50 ml Methanol und 6 ml Dimethylformamid und 0,55 g (3,37 mmol) N-Acetyl-L-cystein in 20 ml Wasser.
  • Ausbeute: 1,45 g (94,4 % d.Th.), Fp. 1810C Beispiel 9 8- (2-Phenylcarbamoyl-phenylselenyl )-DL-homocystein.
  • Analog Beispiel 1 aus: 2,74 g (10 mmol) 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 1,35 g (10 mmol) DL-Homocystein.
  • Ausbeute: 3,70 g (90,5 % d.Th.), Fp. 2700C (Zers.) Beispiel 10 S-(2-Benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-D-penicillamin.
  • Analog Beispiel 2 aus: 2,88 g (10 mmol) 2-Benzyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 1,5 g (10 mmol) D-Penicillamin.
  • Ausbeute: 4,3 g (98,4 % d.Th.), Fp. 182"C Beispiel 11 S-(2-Benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cystein.
  • Analog Beispiel 1 aus: 2,88 g (10 mmol) 2-Benzyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 1,21 g (10 mmol) L-Cystein.
  • Ausbeute: 4,0 g (97,8 % d.Th.), Fp. 192 - 1940C Beispiel 12 S-(2-Benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cysteinethylestex.
  • Analog Beispiel 1 aus: 2,88 g (10 mmol) 2-Benzyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on und 1,5 g (10 mmol) L-Cysteinethylester.
  • Ausbeute: 3,9 g (89 % d.Th.), Fp. 220"C (Zers.)

Claims (9)

  1. Titel: Derivate von Aminomercaptocarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
    Patentansprüche 1. S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate von α-Amino-mercaptocarbonsäuren der allgemeinen Formel I worin R1,R21R31R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Cyan, Hydroxy, Carboxy, C1-4-Alkoxycarbonyl bedeuten und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A für einen CS-Aminosäurerest steht, der an der Carboxylgruppe mit einem C1-3-Alkohol verestert und an der Aminogruppe acyliert sein kann.
  2. 2. S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate von G)-Amino-mercaptocarbonsäuren gemäß Formel I, Anspruch 1, worin R1,R2,R3,R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Cyan, Carboxy, Ethoxycarbonyl bedeuten und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A für den Cysteinrest steht.
  3. 3. S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate von α -Amino-mercaptocarbonsäuren gemäß Formel I, Anspruch 1, worin R1,R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro und R3,R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy, Hydroxy bedeuten und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A für den Cysteinrest steht.
  4. 4. S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate von t -Amino-mercaptocarbonsäuren gemäß Formel I, Anspruch 1, worin R1,R2,R3,R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Tri- fluormethyl, Nitro, Cyan, Carboxy, Methoxycarbonyl bedeuten und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A für den Homocysteinrest steht.
  5. 5. S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate von ~-Amino-mercaptocarbonsäuren gemäß Formel I, Anspruch 1, worin R11R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und R3,R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy, Hydroxy bedeuten und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A für den Homocysteinrest steht.
  6. 6. S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate von -Amino-mercaptocarbonsäuren gemäß Formel I, Anspruch 1, worin R¹, R², R³, R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Cyan, Carboxy, Pxopoxycarbonyl bedeuten und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A für den Penicillaminrest steht.
  7. 7. S-(Carbamoyl-phenylselenyl)-Derivate von i/-Amino-mercaptocarbonsäuxen gemäß Formel I, Anspruch 1, worin R1,R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro und R3,R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methoxy, Hydroxy bedeuten und n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und A für den Penicillaminrest steht.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel in annähernd äquimolare Menge gelöstes 1,2-Benzisoselenazolon der Formel II in der R1, R2, R3, R4 und n die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit der wässrigen Lösung eine $-Amino-mexcaptocarbonsäure der Formel III A - SH III unter Rühren bei Raumtemperatur umsetzt.
  9. 9. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1-7 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
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