JPH0429985A - アスコルビン酸誘導体、その製法およびその用途 - Google Patents
アスコルビン酸誘導体、その製法およびその用途Info
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、生体内における活性酸素種あるいは活性有機
ラジカルを除去し、過酸化脂質の生成の防止あるいは低
下作用を有する新規アスコルビン酸誘導体とその製法お
よびその用途に関する。
ラジカルを除去し、過酸化脂質の生成の防止あるいは低
下作用を有する新規アスコルビン酸誘導体とその製法お
よびその用途に関する。
生体にとって酸素はエネルギー産生、代謝等生命の維持
に必要不可欠である。酸素は、エネルギー産生系での反
応、酵素反応、紫外線や放射線等による反応によりスー
パーオキシド、ヒドロキシラジカル、ペルオキシラジカ
ル、−重項酸素等の活性酸素種となる。活性酸素種は、
酸素添加酵素、白血球の殺菌作用等の発現に有用である
。−・の−方で、生体膜のリン脂質を形成するオレイン
酸、リノール酸、リルン酸、アラキドン酸等の過酸化を
促進し、過酸化脂質を形成する。この過酸化脂質は、活
性酸素種と同様にアルフキジラジカルやヒドロキシラジ
カルを発生させ、生体膜を攻撃して膜障害を惹起し、ま
た種々の有用酵素類の失活を招く。
に必要不可欠である。酸素は、エネルギー産生系での反
応、酵素反応、紫外線や放射線等による反応によりスー
パーオキシド、ヒドロキシラジカル、ペルオキシラジカ
ル、−重項酸素等の活性酸素種となる。活性酸素種は、
酸素添加酵素、白血球の殺菌作用等の発現に有用である
。−・の−方で、生体膜のリン脂質を形成するオレイン
酸、リノール酸、リルン酸、アラキドン酸等の過酸化を
促進し、過酸化脂質を形成する。この過酸化脂質は、活
性酸素種と同様にアルフキジラジカルやヒドロキシラジ
カルを発生させ、生体膜を攻撃して膜障害を惹起し、ま
た種々の有用酵素類の失活を招く。
生体にはこれらフリーラジカルに対する兄事な防御シス
テムがある。スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)
はスーパーオキシドを特異的に消去し、[Grange
r、 D、 M、 etal、 、ガストロエンテロロ
ジ−(Ga′stroenterology) 、
81. 22(1981)] 、グルタチオンベルオキ
シダーセ、カタラーゼはラジカルの発生源となりやすい
脂質ペルオキシド、過酸化水素を分解することが知られ
ている。一方、ビタミンEやビタミンC,システィン、
還元型グルタチオンなどはラジカルを速やかに捕捉し、
連鎖反応を断つことにより生体膜や組織をラジカルによ
る障害から防御している[ Pr1dovich、 1
. + サイエンス(Science) 、 201
.875. (1978)]。
テムがある。スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)
はスーパーオキシドを特異的に消去し、[Grange
r、 D、 M、 etal、 、ガストロエンテロロ
ジ−(Ga′stroenterology) 、
81. 22(1981)] 、グルタチオンベルオキ
シダーセ、カタラーゼはラジカルの発生源となりやすい
脂質ペルオキシド、過酸化水素を分解することが知られ
ている。一方、ビタミンEやビタミンC,システィン、
還元型グルタチオンなどはラジカルを速やかに捕捉し、
連鎖反応を断つことにより生体膜や組織をラジカルによ
る障害から防御している[ Pr1dovich、 1
. + サイエンス(Science) 、 201
.875. (1978)]。
何等かの理由により防御システムに欠損が生じたり、ま
たはこれらの防御機構の能力を超える活性酸素種の発生
や過酸化脂質の生成、蓄積が起こることがしばしば認め
られる。防御機構の欠損等が生じた場合、過酸化が連鎖
反応的に進行し種々重大な生体障害を惹起する。これら
障害の代表的なものとして血小板凝集によ各種疾病、炎
症、肝障害、動脈硬化、溶血、老化、老人性痴呆症、網
膜症、虚血性の各種障害、すなわち虚血性心疾患、脳虚
血障害、虚血性腎障害、虚血性消化器系潰瘍等があげら
れている。
たはこれらの防御機構の能力を超える活性酸素種の発生
や過酸化脂質の生成、蓄積が起こることがしばしば認め
られる。防御機構の欠損等が生じた場合、過酸化が連鎖
反応的に進行し種々重大な生体障害を惹起する。これら
障害の代表的なものとして血小板凝集によ各種疾病、炎
症、肝障害、動脈硬化、溶血、老化、老人性痴呆症、網
膜症、虚血性の各種障害、すなわち虚血性心疾患、脳虚
血障害、虚血性腎障害、虚血性消化器系潰瘍等があげら
れている。
一般に抗酸化剤と呼ばれている薬剤は、上記疾病の予防
および治療を目的として開発されたものであり活性酸素
種が関与する種々の疾患に対して有用である。
および治療を目的として開発されたものであり活性酸素
種が関与する種々の疾患に対して有用である。
SOD様活性を有する化合物としてジイソブロピルサリ
シレート (Diisopropylsalicyla
te)cu2+1体[5orenson、 J、 R
,J、 、 ケミストリー・イン・プリテン(Ch、
emistry in Br1tain) 、 111
0(1984)] 、神経細胞膜の脂質過酸化を抑制す
る・rデベノン(Idebenone) [Sun、
o+ M、 etal、 、バイオケミカル・バイオフ
ィジカル・リサーチ・コミユニケイジョン(Bioch
emical and BiophysicalR
esearch Communication)、 1
25+ 1046 (1984)]、抗酸化作用によっ
てマクロファージによるLDLの取り込みを抑制するプ
ロブコール[小林淳二他、動脈硬化、17.457 (
1989)] 、さらにアスコルビン酸誘導体としては
脂質過酸化に対して抑制作用を示すとともに、活性酸素
によってもたらされる心臓虚血循環障害の改善に効果の
ある CV−3611[kato、に、etal、、J
ournal of Medicinal Chemi
stry。
シレート (Diisopropylsalicyla
te)cu2+1体[5orenson、 J、 R
,J、 、 ケミストリー・イン・プリテン(Ch、
emistry in Br1tain) 、 111
0(1984)] 、神経細胞膜の脂質過酸化を抑制す
る・rデベノン(Idebenone) [Sun、
o+ M、 etal、 、バイオケミカル・バイオフ
ィジカル・リサーチ・コミユニケイジョン(Bioch
emical and BiophysicalR
esearch Communication)、 1
25+ 1046 (1984)]、抗酸化作用によっ
てマクロファージによるLDLの取り込みを抑制するプ
ロブコール[小林淳二他、動脈硬化、17.457 (
1989)] 、さらにアスコルビン酸誘導体としては
脂質過酸化に対して抑制作用を示すとともに、活性酸素
によってもたらされる心臓虚血循環障害の改善に効果の
ある CV−3611[kato、に、etal、、J
ournal of Medicinal Chemi
stry。
3]、 793(1988)]などが抗酸化能のある化
合物として知られている。
合物として知られている。
活性酸素種あるいは活性有機ラジカルによって引き起こ
される各種疾患を治療するためには強力で幅広い抗酸化
能を持った薬剤の開発が強く望まれている。
される各種疾患を治療するためには強力で幅広い抗酸化
能を持った薬剤の開発が強く望まれている。
上記目的に鑑み、鋭意検討を重ねた結果安定ラジカル
1.1−ジフェニル−2−ピクリルヒドラシル(DPP
H)に対する還元作用、ウサキ脳ホモジネートにおける
過酸化脂質生成の抑制作用、および/または5−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を示すアスコルビン酸誘導体(1)
、(II)を創製することに成功した事によって本発明
を完成した。
1.1−ジフェニル−2−ピクリルヒドラシル(DPP
H)に対する還元作用、ウサキ脳ホモジネートにおける
過酸化脂質生成の抑制作用、および/または5−リポキ
シゲナーゼ阻害作用を示すアスコルビン酸誘導体(1)
、(II)を創製することに成功した事によって本発明
を完成した。
すなわち、
本発明は、
形成(I)
[式中、R1は炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状
のアルキル基、アルケニル基あるいは次式(式中、R,
R,R”は水素原子あるいは、炭素数1−24の直鎖状
ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を表わす)
で示されるフェニル基を表わし、R,R”は同−又は異
なっていてよく、 水素原子あるいは、 炭素数1 24の直 鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基、アル
コキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アルコキ
シカルボニルアルキル基を表わし、Yは水素原子、ある
いは、水酸基を示す]および、−形成(It) [式中、R,R2,R”は前記と同じ意味を■ 有する]とそれらの製造法および(1)あるいは(IT
)を含有する抗酸化剤に関する。
のアルキル基、アルケニル基あるいは次式(式中、R,
R,R”は水素原子あるいは、炭素数1−24の直鎖状
ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基を表わす)
で示されるフェニル基を表わし、R,R”は同−又は異
なっていてよく、 水素原子あるいは、 炭素数1 24の直 鎖状ないしは分枝状のアルキル基、アルケニル基、アル
コキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アルコキ
シカルボニルアルキル基を表わし、Yは水素原子、ある
いは、水酸基を示す]および、−形成(It) [式中、R,R2,R”は前記と同じ意味を■ 有する]とそれらの製造法および(1)あるいは(IT
)を含有する抗酸化剤に関する。
本発明の具体的化合物の例としては、以下に示す化合物
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
6−ジオキシ−6−3−(n−ヘキサデシル)6−チオ
−し一アスコルビン酸、6−デオキシ3−〇−エトキシ
カルボニルメチル−6−8(n−ヘキサデシル)−6−
チオール−アスコルビン酸、5−デオキシ−5−8−ヘ
キサデシル−5チオ−イソアスコルビン酸、6−ジオキ
シ−68−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチル
)フェニル−6−チオ−し一アスコルビン酸、3O−n
−ブチル−6−ジオキシ−6−8−(4ヒドロキシ−3
,5−ジ−t−ブチル)フェニル6−チオール−アスコ
ルビン酸、6−デオキシ3−0−エトキシカルボニルメ
チル−6−8(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチ
ル)フェニル−6−チオール−アスコルビン酸、6−ジ
オキシ−3−〇−エトキシカルボニルメチル−68−フ
ェニル−6−チオ−し一アスコルビン酸、6−ジオキシ
−6−3−(4−ヒドロキシフエニル)−6−チオール
−アスコルビン酸、6−チオキンー6−3−(4−メト
キシフェニル)−6−チオール−アスコルビン酸、6−
3−(4−n−ブトキシフェニル)−6−ジオキシ−6
−チオーLアスコルビン酸、6−ジオキシ−6−3−(
4n−オクチルオキシフェニル)−6−チオールアスコ
ルビン酸、6−ジオキシ−6−3−(4n−へキサデシ
ルオキシフェニル)−6−チオL−アスコルビン酸、6
−ジオキシ−3−〇エトキシカルボニルメチル−6−5
−(4−メトキシフェニル)−6−ジオキシ−6−チオ
ーLアスコルビン酸、6−3−(4−n−ブトキシフェ
ニル)−6−ジオキシ−3−〇−エトキシカルホニルメ
チル−6−チオール−アスコルビン酸、6−ジオキシ−
3−〇−エトキフカルポニルメチル−6−3−(4−n
−オクチルオキシフェニル)、6−チオール−アスコル
ビン酸、6−3−(4n−ブトキシフェニル)−5,6
−ジテオキシ6−チオ−アスコルビン酸、5.6−シデ
オキシ6−3−(4−ヒドロキシ−35−ジーtブチル
)、フェニル−6−チオ−アスコルビン酸、56−ンテ
゛オキシ−3−0−エトキ/カルボニルメチル−6−3
−(4−n−ブトキシフェニル)6−チオ−アスコルビ
ン酸、5.6−シデオキシー6−3−(4−ヒドロキシ
−35−シーtブチル)フェニル−6−チオ−アスコル
ビン酸。
−し一アスコルビン酸、6−デオキシ3−〇−エトキシ
カルボニルメチル−6−8(n−ヘキサデシル)−6−
チオール−アスコルビン酸、5−デオキシ−5−8−ヘ
キサデシル−5チオ−イソアスコルビン酸、6−ジオキ
シ−68−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチル
)フェニル−6−チオ−し一アスコルビン酸、3O−n
−ブチル−6−ジオキシ−6−8−(4ヒドロキシ−3
,5−ジ−t−ブチル)フェニル6−チオール−アスコ
ルビン酸、6−デオキシ3−0−エトキシカルボニルメ
チル−6−8(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチ
ル)フェニル−6−チオール−アスコルビン酸、6−ジ
オキシ−3−〇−エトキシカルボニルメチル−68−フ
ェニル−6−チオ−し一アスコルビン酸、6−ジオキシ
−6−3−(4−ヒドロキシフエニル)−6−チオール
−アスコルビン酸、6−チオキンー6−3−(4−メト
キシフェニル)−6−チオール−アスコルビン酸、6−
3−(4−n−ブトキシフェニル)−6−ジオキシ−6
−チオーLアスコルビン酸、6−ジオキシ−6−3−(
4n−オクチルオキシフェニル)−6−チオールアスコ
ルビン酸、6−ジオキシ−6−3−(4n−へキサデシ
ルオキシフェニル)−6−チオL−アスコルビン酸、6
−ジオキシ−3−〇エトキシカルボニルメチル−6−5
−(4−メトキシフェニル)−6−ジオキシ−6−チオ
ーLアスコルビン酸、6−3−(4−n−ブトキシフェ
ニル)−6−ジオキシ−3−〇−エトキシカルホニルメ
チル−6−チオール−アスコルビン酸、6−ジオキシ−
3−〇−エトキフカルポニルメチル−6−3−(4−n
−オクチルオキシフェニル)、6−チオール−アスコル
ビン酸、6−3−(4n−ブトキシフェニル)−5,6
−ジテオキシ6−チオ−アスコルビン酸、5.6−シデ
オキシ6−3−(4−ヒドロキシ−35−ジーtブチル
)、フェニル−6−チオ−アスコルビン酸、56−ンテ
゛オキシ−3−0−エトキ/カルボニルメチル−6−3
−(4−n−ブトキシフェニル)6−チオ−アスコルビ
ン酸、5.6−シデオキシー6−3−(4−ヒドロキシ
−35−シーtブチル)フェニル−6−チオ−アスコル
ビン酸。
本発明の一般式(1)の化合物は、安定ラジカル、1,
1−ジフェニル−2−ピクリルヒドラジル(DPP)l
)に対する還元作用、ウサギ脳ホモジネートにおける過
酸化脂質生成の抑制作用、および/または5−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用を示し、臨床上血小板凝集による各種
疾病、炎症、肺傷害、動脈硬化、溶血、老化、老人性痴
呆症、網膜症、虚血性の各種潰瘍、すなわち虚血性心疾
患、脳虚血傷害、虚血性心疾患、虚血性消化器系潰瘍等
の治療およびそれらにもとず(諸症状の改善薬として有
用である。
1−ジフェニル−2−ピクリルヒドラジル(DPP)l
)に対する還元作用、ウサギ脳ホモジネートにおける過
酸化脂質生成の抑制作用、および/または5−リポキシ
ゲナーゼ阻害作用を示し、臨床上血小板凝集による各種
疾病、炎症、肺傷害、動脈硬化、溶血、老化、老人性痴
呆症、網膜症、虚血性の各種潰瘍、すなわち虚血性心疾
患、脳虚血傷害、虚血性心疾患、虚血性消化器系潰瘍等
の治療およびそれらにもとず(諸症状の改善薬として有
用である。
本発明による一般式(I)の化合物は、アスコルビン酸
より合目的な任意の方法によって置換基の形成、及び導
入を行なうことができる。適当な方法を挙げれば下記の
3通りの合成法、すなわち、A−C法によって本発明化
合物を製造することができる。
より合目的な任意の方法によって置換基の形成、及び導
入を行なうことができる。適当な方法を挙げれば下記の
3通りの合成法、すなわち、A−C法によって本発明化
合物を製造することができる。
A法:
次反応式
[式中、R、Rは前記の意味を、Zlは水素原子、ある
いは水酸基の保護基を、Xは脱離性の基を示す]に従っ
て化合物(5)を製造することができる。すなわち、6
−ブロモ−6−デオキシし一アスコルビン酸(1)(カ
ーボハイドリサーチ(Carbohydrate Re
5earch) + 134巻、 1984年32
1−326頁)R−X[R,Xは前記の意味を表わす]
と無機塩基または有機塩基、好ましくは炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン等の存在
下、試薬に不活性な溶媒好ましくはDMS○、DMF、
ジオキサン、塩化メチレン等中、0℃−60°Cの温度
範囲で1−24時間反応させることによって、化合物(
2)を合成することができる。化合物(2)を適当な塩
基、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン等の存在下、適当な有機溶媒、好ましくは塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、DMF、DMSO等
中z 1 x [X、 z 1は前記の意味を表わ
す]と0°C−50℃の温度範囲で1−24時間反応さ
せることによって、化合物(3)を合成することができ
る。化合物(3)を適当な有機溶媒、好ましくはテトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF
、DMSO等中塩基中塩基しくはDBU、ナトリウムメ
トキシド、カリウム−1−ブトキシド、水素化ナトリウ
ム等の存在下、RSH[R’は前記の意味を表わす]と
00C−30°Cの温度範囲で30分−12時間反応さ
せることによって、化合物(4)を合成することができ
る。化合物(4)を酸触媒、好ましくは、塩酸、硫酸、
トリフルオル酢酸等の存在下適当な有機溶媒、好ましく
はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等、あるいはこれらの水との混合溶媒中、O’C
−50°Cの温度範囲で1−6時間反応させることによ
って、化合物(5)を合成することができる。
いは水酸基の保護基を、Xは脱離性の基を示す]に従っ
て化合物(5)を製造することができる。すなわち、6
−ブロモ−6−デオキシし一アスコルビン酸(1)(カ
ーボハイドリサーチ(Carbohydrate Re
5earch) + 134巻、 1984年32
1−326頁)R−X[R,Xは前記の意味を表わす]
と無機塩基または有機塩基、好ましくは炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水素化ナトリウム、トリエチルアミン等の存在
下、試薬に不活性な溶媒好ましくはDMS○、DMF、
ジオキサン、塩化メチレン等中、0℃−60°Cの温度
範囲で1−24時間反応させることによって、化合物(
2)を合成することができる。化合物(2)を適当な塩
基、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン等の存在下、適当な有機溶媒、好ましくは塩
化メチレン、テトラヒドロフラン、DMF、DMSO等
中z 1 x [X、 z 1は前記の意味を表わ
す]と0°C−50℃の温度範囲で1−24時間反応さ
せることによって、化合物(3)を合成することができ
る。化合物(3)を適当な有機溶媒、好ましくはテトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF
、DMSO等中塩基中塩基しくはDBU、ナトリウムメ
トキシド、カリウム−1−ブトキシド、水素化ナトリウ
ム等の存在下、RSH[R’は前記の意味を表わす]と
00C−30°Cの温度範囲で30分−12時間反応さ
せることによって、化合物(4)を合成することができ
る。化合物(4)を酸触媒、好ましくは、塩酸、硫酸、
トリフルオル酢酸等の存在下適当な有機溶媒、好ましく
はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等、あるいはこれらの水との混合溶媒中、O’C
−50°Cの温度範囲で1−6時間反応させることによ
って、化合物(5)を合成することができる。
上記の反応式中において、Xである脱離性の基としCは
塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、トリ
フルオルメタンスルホニルオキン基、l)−トルエンス
ルホニル基等を用いることができる。Zlとしては、メ
トキシメチル基、トリメチルシリル基、t−ブチルジメ
チルシリル基等を用いることができる。反応終了後、結
晶化、沈澱化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって精製し、目的物を得ることができる。
塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ基、トリ
フルオルメタンスルホニルオキン基、l)−トルエンス
ルホニル基等を用いることができる。Zlとしては、メ
トキシメチル基、トリメチルシリル基、t−ブチルジメ
チルシリル基等を用いることができる。反応終了後、結
晶化、沈澱化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等
によって精製し、目的物を得ることができる。
B法:
次反応式
%式%
[式中、R、R、Y、Z 、Xは前記の意味を示すコ
に従って化合物(5)を製造することができる。すなわ
ち、6−ブロモ−6−デオキシし一アスコルビン酸(1
)(カーボハイドレートリサーチ(Carbohydr
ate Re5earch) 、 134巻。
に従って化合物(5)を製造することができる。すなわ
ち、6−ブロモ−6−デオキシし一アスコルビン酸(1
)(カーボハイドレートリサーチ(Carbohydr
ate Re5earch) 、 134巻。
1984年、 321−326頁)を適当な塩基、好ま
しくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン等の存在下、適当な有機溶媒、好ましくは塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、DMF。
しくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミ
ン等の存在下、適当な有機溶媒、好ましくは塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、DMF。
DMSO等中Z1−x[X、Zlは前記の意味を表わす
」とO’C−50℃の温度範囲で1−24時間反応させ
ることによって、化合物(6)を合成することができる
。化合物(6)を適当な有機溶媒、好ましくはテトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DMFS
DMSO等中塩基、好ましくはDBU、ナトリウムメト
キシド、カリウム−t−ブトキシド、水素化ナトリウム
等の存在下、R” −3H[Rは前記の意味を表わす]
と0°C−30℃の温度範囲で30分−12時間反応さ
すろことによって、化合物(7)を合成することができ
る。化合物(7)を酸触媒、好ましくは、塩酸、硫酸、
トリフルオル酢酸等の存在下適当な有機溶媒、好ましく
はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等、あるいはこれらの水との混合溶媒中、O’C
−50’Cの温度範囲で1−6時間反応させることによ
って、化合物(8)を合成することができる。化合物(
8)をR2−X[R,Xは前記の意味を表わすコと無機
塩基または有機塩基、好ましくは炭酸水素カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水素化すトリウム、トリエチルアミン等の存在下、試
薬に不活性な溶媒好ましくはDMSO,DMF、ジオキ
サン、塩化メチレン等中、20℃−60℃の温度範囲で
1−24時間反応させることによって、化合物(5)を
合成することができる。
」とO’C−50℃の温度範囲で1−24時間反応させ
ることによって、化合物(6)を合成することができる
。化合物(6)を適当な有機溶媒、好ましくはテトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DMFS
DMSO等中塩基、好ましくはDBU、ナトリウムメト
キシド、カリウム−t−ブトキシド、水素化ナトリウム
等の存在下、R” −3H[Rは前記の意味を表わす]
と0°C−30℃の温度範囲で30分−12時間反応さ
すろことによって、化合物(7)を合成することができ
る。化合物(7)を酸触媒、好ましくは、塩酸、硫酸、
トリフルオル酢酸等の存在下適当な有機溶媒、好ましく
はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等、あるいはこれらの水との混合溶媒中、O’C
−50’Cの温度範囲で1−6時間反応させることによ
って、化合物(8)を合成することができる。化合物(
8)をR2−X[R,Xは前記の意味を表わすコと無機
塩基または有機塩基、好ましくは炭酸水素カリウム、炭
酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水素化すトリウム、トリエチルアミン等の存在下、試
薬に不活性な溶媒好ましくはDMSO,DMF、ジオキ
サン、塩化メチレン等中、20℃−60℃の温度範囲で
1−24時間反応させることによって、化合物(5)を
合成することができる。
反応終了後、結晶化、沈澱化、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー等によって精製し、目的物を得ることがで
きる。
トグラフィー等によって精製し、目的物を得ることがで
きる。
C法
次反応式
[式中、R、R、Z 、Xは前記の意味を、Z2はア
セタールまたはケタール残基を示すコに従って化合物(
15)を製造することかできる。
セタールまたはケタール残基を示すコに従って化合物(
15)を製造することかできる。
すなわち、化合物(9)を適当な塩基、好ましくは炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の存在
下、適当な有機溶媒、好ましくは塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、DMF。
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の存在
下、適当な有機溶媒、好ましくは塩化メチレン、テトラ
ヒドロフラン、DMF。
DMSO等中Z−X[X、Zlは前記の意味を表わす]
と0°C−50°Cの温度範囲で1−24時間反応させ
ることによって、化合物(10)を合成することができ
る。化合物(10)を適当な有機溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフラン、ジメトキシエ3〇− タン、ジオキサン、DMF、DMSO等中塩基中塩基し
くはDBU、ナトリウムメトキシド、カリウム−1−ブ
トキシド、水素化ナトリウム等の存在下、20°C−8
0°cのd度範囲テ30分−12時間反応させることに
よって、化合物(11)を合成することができる。また
、化合物(11)は前記化合物(6)を原料としても同
様に塩基と反応させることにより合成できる。化合物(
11)を金属触媒、好ましくは、パラジウム−炭素、白
金、ロジウム、ラネーニッケル触媒を用いて、接触還元
することによって化合物(12)を合成することができ
る。
と0°C−50°Cの温度範囲で1−24時間反応させ
ることによって、化合物(10)を合成することができ
る。化合物(10)を適当な有機溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフラン、ジメトキシエ3〇− タン、ジオキサン、DMF、DMSO等中塩基中塩基し
くはDBU、ナトリウムメトキシド、カリウム−1−ブ
トキシド、水素化ナトリウム等の存在下、20°C−8
0°cのd度範囲テ30分−12時間反応させることに
よって、化合物(11)を合成することができる。また
、化合物(11)は前記化合物(6)を原料としても同
様に塩基と反応させることにより合成できる。化合物(
11)を金属触媒、好ましくは、パラジウム−炭素、白
金、ロジウム、ラネーニッケル触媒を用いて、接触還元
することによって化合物(12)を合成することができ
る。
化合物(12)を塩酸、臭化水素酸、オキサリルクロリ
ド、ハロゲン化チオニル、オキシハロゲン化燐、三ハフ
ゲン化燐、五ハロゲン化燐、三置換オスフィン−テトラ
ハロゲン化炭素、アリールマタは、アルキルスルホニル
ハライドと無溶媒あるいは、ベンゼン、トルエン、エー
テル、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶媒中000
−100℃の温度範囲で30分−24時間反応させるこ
とによって、化合物(13)を合成することができる。
ド、ハロゲン化チオニル、オキシハロゲン化燐、三ハフ
ゲン化燐、五ハロゲン化燐、三置換オスフィン−テトラ
ハロゲン化炭素、アリールマタは、アルキルスルホニル
ハライドと無溶媒あるいは、ベンゼン、トルエン、エー
テル、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶媒中000
−100℃の温度範囲で30分−24時間反応させるこ
とによって、化合物(13)を合成することができる。
化合物(13)を適当な有機溶媒、好ましくはテトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、
DMSO等中塩基中塩基しくはDBU。
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、
DMSO等中塩基中塩基しくはDBU。
ナトリウムメトキシド、カリウム−t−ブトキシド、水
素化ナトリウム等の存在下、R’ −3H[R1は前記
の意味を表わす]とO°C−30’Cの温度範囲で30
分−12時間反応させることによって、化合物(14)
を合成することができる。化合物(14)を酸触媒、好
ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオル酢酸等の存在下適
当な有機溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等、あるいはこれらの水
との混合溶媒中、O’C−50°Cの温度範囲で1−6
時間反応させることによって、化合物(15)を合成す
ることができる。反応終了後、結晶化、沈澱化、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー等によって精製し、目的
物を得ることができる。
素化ナトリウム等の存在下、R’ −3H[R1は前記
の意味を表わす]とO°C−30’Cの温度範囲で30
分−12時間反応させることによって、化合物(14)
を合成することができる。化合物(14)を酸触媒、好
ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオル酢酸等の存在下適
当な有機溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等、あるいはこれらの水
との混合溶媒中、O’C−50°Cの温度範囲で1−6
時間反応させることによって、化合物(15)を合成す
ることができる。反応終了後、結晶化、沈澱化、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー等によって精製し、目的
物を得ることができる。
また、−形成(I[)の化合物もアスコルビン酸より合
目的な任意の方法によって置換基の形成、及び導入を行
なうことができる。適当な方法として次反応式により製
造することができる。
目的な任意の方法によって置換基の形成、及び導入を行
なうことができる。適当な方法として次反応式により製
造することができる。
2’ 1
[式中、R、R、R、Z は前記の意味を表わす]す
なわち、化合物(6)を適当な有機溶媒、好ましくはテ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、D
MF、DMSO等中、塩基好ましくはDBU、すトリウ
ムメトキシド、カリウム−t−ブトキシド、水素化ナト
リウムの存在下、R’−3H[R’は前記の意味を表わ
す]と0℃−30℃の温度範囲で30分−12時間反応
させることによって中間体として(16)を経由して(
17)を合成することができる。この際、中間体(16
)は取り出してもよく、また取り出さなくてもよい。化
合物(17)を酸触媒、好ましくは、塩酸、硫酸、トリ
フルオル酢酸等の存在下、適当な有機溶媒、好ましくは
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等あるいはこれらの水との混合溶媒中、O’C−5
0’Cの温度範囲で1−6時間反応させることによって
所望の化合物(II)を合成することができる。
なわち、化合物(6)を適当な有機溶媒、好ましくはテ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、D
MF、DMSO等中、塩基好ましくはDBU、すトリウ
ムメトキシド、カリウム−t−ブトキシド、水素化ナト
リウムの存在下、R’−3H[R’は前記の意味を表わ
す]と0℃−30℃の温度範囲で30分−12時間反応
させることによって中間体として(16)を経由して(
17)を合成することができる。この際、中間体(16
)は取り出してもよく、また取り出さなくてもよい。化
合物(17)を酸触媒、好ましくは、塩酸、硫酸、トリ
フルオル酢酸等の存在下、適当な有機溶媒、好ましくは
メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等あるいはこれらの水との混合溶媒中、O’C−5
0’Cの温度範囲で1−6時間反応させることによって
所望の化合物(II)を合成することができる。
なお、必要に応じて更に3位もしくは/および2位にR
基もしくはR2’を前記方法(B法の(8)から(5)
の製法)で導入して合成してもよい。
基もしくはR2’を前記方法(B法の(8)から(5)
の製法)で導入して合成してもよい。
本発明化合物(1)、(n)は毒性が低く、公知の薬理
的に許容される担体、賦型剤、希釈剤などと混合し、公
知の方法にしたがって医薬組成物(錠剤、カプセル剤、
液剤、注射剤、座剤、経鼻剤)として経口的もしくは非
経口的に安全に投与できる。経口的に投与する場合、成
人で通常−日当り一般式(1)または(II)で表され
る化合物を5−3000mg投与する。また、非経口的
に投与する場合、たとえば注射剤としては成人で通常1
日当り一般式(1)または(II)で表される化合物を
5−300mgを1回ないし2回投与することが望まし
い。
的に許容される担体、賦型剤、希釈剤などと混合し、公
知の方法にしたがって医薬組成物(錠剤、カプセル剤、
液剤、注射剤、座剤、経鼻剤)として経口的もしくは非
経口的に安全に投与できる。経口的に投与する場合、成
人で通常−日当り一般式(1)または(II)で表され
る化合物を5−3000mg投与する。また、非経口的
に投与する場合、たとえば注射剤としては成人で通常1
日当り一般式(1)または(II)で表される化合物を
5−300mgを1回ないし2回投与することが望まし
い。
以下に実施例により本発明の化合物の製法を、試験例幌
より本化合物の有効性を述べるがこれらに限定されるも
のではない。
より本化合物の有効性を述べるがこれらに限定されるも
のではない。
実施例1
6− S−(4−n−ブトキシフェニル)−6デオキシ
ー6−チオーL−アスコルビン酸(1)6−ブ0モー
6−テtキシ−2,3−0−ヒス(メトキシメチル)−
L−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気、水冷下に6−ブロモ−6デオキシーし
一アスコルビン酸(10,0g、 4.18mmol)
の塩化メチレン懸濁液(50mQ)にトリエチルアミン
(9,3g 、 92.1mmol)を滴加した。
ー6−チオーL−アスコルビン酸(1)6−ブ0モー
6−テtキシ−2,3−0−ヒス(メトキシメチル)−
L−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気、水冷下に6−ブロモ−6デオキシーし
一アスコルビン酸(10,0g、 4.18mmol)
の塩化メチレン懸濁液(50mQ)にトリエチルアミン
(9,3g 、 92.1mmol)を滴加した。
z+分m拌の後クロロメチルメチルエーテル(7,4g
、 92.1mmol)を滴加し、さらに30分水冷撹
拌した。反応液を酢酸エチル400m12で希釈した後
、0.2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食
塩水の順に洗浄、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後
、溶媒を留去した。油状残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(2:1)]でi
t ’EJ すると、6−ブロモ−6−ジオキシ−2,
3−○ビス(メトキシメチル)−L−アスコルビン酸が
無色油状物として得られた(収fi12.7g、収率9
3%)。
、 92.1mmol)を滴加し、さらに30分水冷撹
拌した。反応液を酢酸エチル400m12で希釈した後
、0.2N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食
塩水の順に洗浄、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後
、溶媒を留去した。油状残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(2:1)]でi
t ’EJ すると、6−ブロモ−6−ジオキシ−2,
3−○ビス(メトキシメチル)−L−アスコルビン酸が
無色油状物として得られた(収fi12.7g、収率9
3%)。
NMR(CDCI23)δ
2、53(IH,d)、 3.54(3H,s)、 3
.56(3H,s)。
.56(3H,s)。
3、55−3.63(2H,m)、 4.12(LH,
quint)。
quint)。
4.99(IH,d)、 5.15(IH,d)、 5
.22(IH,d)’。
.22(IH,d)’。
5、50(2H,ABq)。
(2) ビス(4−ヒドロキシフェニル)ジスルフィ
ドの製造 p−ヒドロキシフェニル−ル(5,Og 、 39.6
mmol)をジメチルスルホキシド(30,9g、 3
96mmo+)に溶解し、65℃で3時間撹拌した。反
応溶液を氷水200m12にあけ、析出した結晶を濾取
、乾燥してビス(4−ヒドロキンフェニル)ジスルフィ
ドを得た(収量4.9g、収率99%)。
ドの製造 p−ヒドロキシフェニル−ル(5,Og 、 39.6
mmol)をジメチルスルホキシド(30,9g、 3
96mmo+)に溶解し、65℃で3時間撹拌した。反
応溶液を氷水200m12にあけ、析出した結晶を濾取
、乾燥してビス(4−ヒドロキンフェニル)ジスルフィ
ドを得た(収量4.9g、収率99%)。
NMR(CDC(3)δ
2、66(2H,s)、 6.77(4H,d)、 7
.33(4H,d)Mass m/z 250 (El
、 M”) 。
.33(4H,d)Mass m/z 250 (El
、 M”) 。
(3)4−(n−ブトキシ)−チオフェノールの製造前
記(2)の工程で得られたビス(4−ヒドロキシフェニ
ル)ジスルフィド(2,0g 、 8.0mmol)の
ジメチルホルムアミド(20mρ)溶液に炭酸カリウム
(2,2g、 16mmol)及びヨウ化−n−ブチル
(2,9g、 16mmol)を加え、70℃で12時
間反応させた。反応混合物を氷水100m(!にあけ、
ヘキサン500mρで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、
溶媒を留去して、粗製4−n−ブトキシフエニルジスル
フィド2gを黄色油状物トシて得た。
記(2)の工程で得られたビス(4−ヒドロキシフェニ
ル)ジスルフィド(2,0g 、 8.0mmol)の
ジメチルホルムアミド(20mρ)溶液に炭酸カリウム
(2,2g、 16mmol)及びヨウ化−n−ブチル
(2,9g、 16mmol)を加え、70℃で12時
間反応させた。反応混合物を氷水100m(!にあけ、
ヘキサン500mρで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥、
溶媒を留去して、粗製4−n−ブトキシフエニルジスル
フィド2gを黄色油状物トシて得た。
つぎに、得られた粗製ジスルフィド2gをアルゴン雰囲
気下、ジオキサン−水(4:1)の混合溶媒に溶解し、
トリフェニルホスフィン(1,4g 、 5.5mmo
+)及び濃塩酸3滴を加え、40°Cで3時間撹拌した
。クロロホルム400mρで希釈の後、水洗(20mg
)、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(
101)]に付し、無色油状物として4−(n−ブトキ
シ)チオフェノールを得た(収量2.0g、収率69%
)。
気下、ジオキサン−水(4:1)の混合溶媒に溶解し、
トリフェニルホスフィン(1,4g 、 5.5mmo
+)及び濃塩酸3滴を加え、40°Cで3時間撹拌した
。クロロホルム400mρで希釈の後、水洗(20mg
)、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(
101)]に付し、無色油状物として4−(n−ブトキ
シ)チオフェノールを得た(収量2.0g、収率69%
)。
NλIR(CDCρ3)δ
0、97(6H,t)、 t、 4g(4H,m)、
1.75(4H,m)。
1.75(4H,m)。
3、34(2H,s)、 3.92(4H,t)、 6
.78 (4H,d)。
.78 (4H,d)。
7.26 (4H,d)
(4) 6−8−(4−n−ブトキシフェニル)−6−
チオキン−2,3−0−ビス(メトキシメチル)=6−
チオーL−アスコルビン酸の製造水冷、アルゴン雰囲気
のもとに前記(3)の工程で得られた(4−n−ブトキ
シ)チオフェノール(640mg、 3.52mmol
)の1,2−ジメトキシエタン(15m(り溶液にカリ
ウム−t−ブトキシド(394mg、−3,52mmo
l)を加え、10分撹拌した。
チオキン−2,3−0−ビス(メトキシメチル)=6−
チオーL−アスコルビン酸の製造水冷、アルゴン雰囲気
のもとに前記(3)の工程で得られた(4−n−ブトキ
シ)チオフェノール(640mg、 3.52mmol
)の1,2−ジメトキシエタン(15m(り溶液にカリ
ウム−t−ブトキシド(394mg、−3,52mmo
l)を加え、10分撹拌した。
ついで前記(1)の工程で得られた6−プロモー6−ジ
オキシ−2,3−0−ビス(メトキシメチル)−L−ア
スコルビン酸(1,15g、 3.52mmol)の1
,2−ジメトキシエタン(5+nQ)溶液を5分を要し
て滴加し、同温度で1.5時間撹拌した。
オキシ−2,3−0−ビス(メトキシメチル)−L−ア
スコルビン酸(1,15g、 3.52mmol)の1
,2−ジメトキシエタン(5+nQ)溶液を5分を要し
て滴加し、同温度で1.5時間撹拌した。
反応溶液を酢酸エチル200mρて希釈し、飽和食塩水
で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
した。油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[ヘキサン−酢酸エチル(1: 1)]に付し6−3
−(4−n−ブトキシフェニル)−6−ジオキシ−2,
3−0−ビス(メトキシメチル)−6−チオ−し一アス
コルビン酸を無色油状物として得た(収量1.38.8
8%)。
で洗浄、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
した。油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[ヘキサン−酢酸エチル(1: 1)]に付し6−3
−(4−n−ブトキシフェニル)−6−ジオキシ−2,
3−0−ビス(メトキシメチル)−6−チオ−し一アス
コルビン酸を無色油状物として得た(収量1.38.8
8%)。
NMR(CDCQ3) δ
0.98(31(、t)、 1.43(2)1. m)
、 1.75(2)1. m)。
、 1.75(2)1. m)。
2.32(1B、br d)、 3.09(2H,m)
、 3.49(3H,s)。
、 3.49(3H,s)。
3.53(3H,s)、 3.80−4.00(3H,
5eries of m)4、84(IH,s)、 5
.12(IH,d)、 5.22(IH,d)。
5eries of m)4、84(IH,s)、 5
.12(IH,d)、 5.22(IH,d)。
5.45(2H,s)、 6.85(2H,d)、 7
.40(2H,d)。
.40(2H,d)。
Mass m/z 428 (El、 M”)(5)
6−8−(4−n−ブトキ’/ 7 ニー’−ル) −
13デオキシ−6−チオーL−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気下前記(4)の工程で得られた6−3−
(4−n−ブトキシフェニル)−6−ジオキシ−23−
〇−ビス(メトキシメチル)6−チオーL−アスコルビ
ン酸(382mg、 0.893mmol)のテトラヒ
ドロフラン−濃塩酸(8:1)溶液4m12を60°C
で30分加熱した。反応溶液を氷水100mffにあけ
、析出した固形物を濾取、硫酸マグネシウムで乾燥後、
酢酸エチル−ヘキサン(1:2)から再結晶すると6−
3−(4−nブトキシフェニル)−6−ジオキシ−6−
チオL−アスコルビン酸か無色ワックス状物質として得
られた(収量91mg、収率30%)。
6−8−(4−n−ブトキ’/ 7 ニー’−ル) −
13デオキシ−6−チオーL−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気下前記(4)の工程で得られた6−3−
(4−n−ブトキシフェニル)−6−ジオキシ−23−
〇−ビス(メトキシメチル)6−チオーL−アスコルビ
ン酸(382mg、 0.893mmol)のテトラヒ
ドロフラン−濃塩酸(8:1)溶液4m12を60°C
で30分加熱した。反応溶液を氷水100mffにあけ
、析出した固形物を濾取、硫酸マグネシウムで乾燥後、
酢酸エチル−ヘキサン(1:2)から再結晶すると6−
3−(4−nブトキシフェニル)−6−ジオキシ−6−
チオL−アスコルビン酸か無色ワックス状物質として得
られた(収量91mg、収率30%)。
NMR(、CDCl23) δ
0、97(3H,t)、 1.49(2H,5ext)
、 1.75(2)1. m)3.07(18,dd)
、 3.14(IH,dd)、 3.94(2H,t)
。
、 1.75(2)1. m)3.07(18,dd)
、 3.14(IH,dd)、 3.94(2H,t)
。
4、01(11(、t)、 5.04(it(、s)、
6.84(2)1. d)。
6.84(2)1. d)。
7、39(2B、 d)。
Mass m/z 340 (El、、 M”)実施例
2 6−3−(4−n−ブトキシフェニル)−6−ジオキシ
−3−ニトキシ力ルホニルメチル−6−チオーL−アス
コルビン酸 アルゴン雰囲気下、6−3−(4−n−ブトキシフェニ
ル)−6−ジオキシ−6−チオ−し一ア。
2 6−3−(4−n−ブトキシフェニル)−6−ジオキシ
−3−ニトキシ力ルホニルメチル−6−チオーL−アス
コルビン酸 アルゴン雰囲気下、6−3−(4−n−ブトキシフェニ
ル)−6−ジオキシ−6−チオ−し一ア。
スコルピン酸(104mg、 0.36mmol)のジ
メチルスルホキシド溶液(200μI2)に炭酸水素ナ
トリウム(28,3mg、 0.337mmol)を加
え、引き続きブロム酢酸エチル(56,3mg、 0.
337mmol)のジメチルスルホキシド溶液(300
μa)を加えた。室温で17時間撹拌後、酢酸エチル1
00mρで希釈し、飽和食塩水20mρで洗浄、硫酸マ
グネ/ラムて乾燥、溶媒留去、油状残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−[ヘキサン−酢酸エチル(1・
1)]で精製すると6−3−(4−n−ブトキシフェニ
ル)−6デオキシー3−エトキシカルボニルメチル−6
チオーL−アスコルビン酸が無色油状物として得られた
(収M50mg、収率38%)。
メチルスルホキシド溶液(200μI2)に炭酸水素ナ
トリウム(28,3mg、 0.337mmol)を加
え、引き続きブロム酢酸エチル(56,3mg、 0.
337mmol)のジメチルスルホキシド溶液(300
μa)を加えた。室温で17時間撹拌後、酢酸エチル1
00mρで希釈し、飽和食塩水20mρで洗浄、硫酸マ
グネ/ラムて乾燥、溶媒留去、油状残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−[ヘキサン−酢酸エチル(1・
1)]で精製すると6−3−(4−n−ブトキシフェニ
ル)−6デオキシー3−エトキシカルボニルメチル−6
チオーL−アスコルビン酸が無色油状物として得られた
(収M50mg、収率38%)。
NMR(CDCf23)δ
0.97(3L t)、 1.29(3L t)、
1.58(2L m)。
1.58(2L m)。
1、75(2H,m)、 3.08(ill、 dd
)、 3.19(1M、 dd)3、93(2H,t
)、 4.02(IH,br t)、 4.27(
211,ABq)4、68(11(、d)、 5.0
2(18,d)、 5.19(ill、 d)。
)、 3.19(1M、 dd)3、93(2H,t
)、 4.02(IH,br t)、 4.27(
211,ABq)4、68(11(、d)、 5.0
2(18,d)、 5.19(ill、 d)。
6、83(2H,d)、 7.38(211,d)M
ass m/z 426 (El、 M+)実施例3 6−ジオキシ−3−0〜エト牛ジカルボニルメチル−6
3−フェニル−6−チオーL−アスコルビン酸 実施例2と同様にして合成した。
ass m/z 426 (El、 M+)実施例3 6−ジオキシ−3−0〜エト牛ジカルボニルメチル−6
3−フェニル−6−チオーL−アスコルビン酸 実施例2と同様にして合成した。
NMR(CDCa3)δ
1.28(3H,t)、 3.20([1,dd)、
3.32(In、 dd)4、10(1)1. t
)、 4.25(2H,q)、 4.66(LH,d)
。
3.32(In、 dd)4、10(1)1. t
)、 4.25(2H,q)、 4.66(LH,d)
。
4、97(LH,s)、 5.31(IH,d)。
7.16−7.45(5H,5eries of m)
。
。
Mass m/z 354 (El、 M”)実施例4
6−ジオキシ−6−3−(n−ヘキサデシル)6−チオ
ーL−アスコルビン酸 実施例1の(4)の工程と同様の反応を行うと6ヘキサ
デシルチオ体及び5−ヘキサデシルチオ体の混合物が得
られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで各々の
位置異性体を分離の後、6−ヘキサデシルチオ体につき
実施例1の(5)の工程と同様の反応を適用することに
より合成した。
ーL−アスコルビン酸 実施例1の(4)の工程と同様の反応を行うと6ヘキサ
デシルチオ体及び5−ヘキサデシルチオ体の混合物が得
られた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで各々の
位置異性体を分離の後、6−ヘキサデシルチオ体につき
実施例1の(5)の工程と同様の反応を適用することに
より合成した。
NλIR(DMSO−d6)δ
0、87(3L t)、 1.00−1. N(26
1+、 unresolved>1.52(2H,qu
int)、 2.53(2H,t)、 2.64(2H
,d)3、82(IH,v)、 4.72(LH,s)
実施例5 5−デオキシ−5−3−ヘキサデシル−5−チオ−イソ
アスコルビン酸 実施例4で得られた5−へキサデンルチオ体を実施例1
(5)の工程と同様の反応に付すことにより合成した。
1+、 unresolved>1.52(2H,qu
int)、 2.53(2H,t)、 2.64(2H
,d)3、82(IH,v)、 4.72(LH,s)
実施例5 5−デオキシ−5−3−ヘキサデシル−5−チオ−イソ
アスコルビン酸 実施例4で得られた5−へキサデンルチオ体を実施例1
(5)の工程と同様の反応に付すことにより合成した。
NMR(D鳥+5o−d6)δ
0、85(3H,t)、 1.24(2611,br
s)。
s)。
1.45(211,quint)、 2.41(IH
,dd)2.4mH,dd)、 3.00(II(、
dd)。
,dd)2.4mH,dd)、 3.00(II(、
dd)。
3、37−3.53(2H,m)、 3.67(lt
l、 dd)5、04(lit、 s) 実施例6 ローデオキシー6−3−(4−ヒドロ牛シ3.5−ジ−
t−ブチル)フェニル−6−チオーLアスコルビン酸 実施例1と同様にして合成した。
l、 dd)5、04(lit、 s) 実施例6 ローデオキシー6−3−(4−ヒドロ牛シ3.5−ジ−
t−ブチル)フェニル−6−チオーLアスコルビン酸 実施例1と同様にして合成した。
NMR(CDCI23)δ
1、38(18H,、s)、 3.07(2H,br
d)、 3.72(比dd)4、05(III、 br
S)、 5.02(ill、 br s)5、24(
11(、br s)、 7.24(4H,s)。
d)、 3.72(比dd)4、05(III、 br
S)、 5.02(ill、 br s)5、24(
11(、br s)、 7.24(4H,s)。
λ1ass m/z 396 (El、 M”)実施例
7 ローデオキシー6−3−(4−n−ヘキサデシルオキシ
フェニル)−6−チオーL−アスコルビン酸 実施例1と同様にして合成した。
7 ローデオキシー6−3−(4−n−ヘキサデシルオキシ
フェニル)−6−チオーL−アスコルビン酸 実施例1と同様にして合成した。
NMR(DMSO−d6−D20 (10:l)] δ
0、86(3H,t)、 1.24(24H,s)、
1.40(211,br s)1、70(2H,qui
nt)、 3.00(2H,d)、 3.’78(
1旧L)3、93(2H,t)、 4.77(IH,s
)、 6.88(21+、 d)7、33(2+1.
d) Mass m/z 50g (FD、 M”)実施例8 6−ジオキシ−6−3−(4−n−オクチルオキシフェ
ニル)−6−チオ−し一アスコルビン酸実施例1と同様
にして合成した。
0、86(3H,t)、 1.24(24H,s)、
1.40(211,br s)1、70(2H,qui
nt)、 3.00(2H,d)、 3.’78(
1旧L)3、93(2H,t)、 4.77(IH,s
)、 6.88(21+、 d)7、33(2+1.
d) Mass m/z 50g (FD、 M”)実施例8 6−ジオキシ−6−3−(4−n−オクチルオキシフェ
ニル)−6−チオ−し一アスコルビン酸実施例1と同様
にして合成した。
NMR(CDCI23)δ
0、89(3H,t)、 ]、、 I1−1.55(
108,m)1、76(2H,m)、 3.07(2H
,d)3、90(II、 unresolved)、
3.91(2H,t)4.79(IH,d)、 6.8
1(2H,d)、 7.36(2H,d)。
108,m)1、76(2H,m)、 3.07(2H
,d)3、90(II、 unresolved)、
3.91(2H,t)4.79(IH,d)、 6.8
1(2H,d)、 7.36(2H,d)。
λ1ass m/z 396 (El、 M+)実施例
9 6−テ゛オ牛シー3−〇−エトキシカルボニルメチル−
6−3−(4−n−オクチルオキシフエニル)−6−チ
オーL−アスコルビン酸 実施例2と同様にして合成した。
9 6−テ゛オ牛シー3−〇−エトキシカルボニルメチル−
6−3−(4−n−オクチルオキシフエニル)−6−チ
オーL−アスコルビン酸 実施例2と同様にして合成した。
N聞R(CDCQ3) δ
0、88(3H,t)、 t、 10−1.52(8B
、 m、 including3H,t、 atδ1.
31)、 1.77(21+、 quint)3、08
(iH,dd)、 3.20(lit、 dd)、 3
.76(Ill、 br s)3、93(2H,t)、
4.02(ill、 t)、 4.27(21+、
Q)4.69(III、d)、 5.01(III、d
)、 5.22(IH,d)。
、 m、 including3H,t、 atδ1.
31)、 1.77(21+、 quint)3、08
(iH,dd)、 3.20(lit、 dd)、 3
.76(Ill、 br s)3、93(2H,t)、
4.02(ill、 t)、 4.27(21+、
Q)4.69(III、d)、 5.01(III、d
)、 5.22(IH,d)。
5.78(IH,’s)、 6.84(21+、d)、
7.39(2H,d)Mass m/z 482 (
El、 M+) 。
7.39(2H,d)Mass m/z 482 (
El、 M+) 。
実施例10
6−ジオキシ−6−5−(4−メトキシフェニル)−6
−チオーL−アスコルビン酸 実施例1と同様にして合成した。
−チオーL−アスコルビン酸 実施例1と同様にして合成した。
NMR(HASO−d6) δ
2、98(IH,dd)、 3.03(IH,dd)、
3.75(3H,s)。
3.75(3H,s)。
4、57(LH,t)、 4.78(ill、 s)、
5.29(IH,br16.93(2n、d)、 7
.3B2H,d)。
5.29(IH,br16.93(2n、d)、 7
.3B2H,d)。
Mass m/z 298 (El、 M”)実施例1
■ 6−ジオキシ−3−〇−エトキンカルボニルメチル−6
−3−(4−メトキシフェニル)−6−チオーL−アス
フルビン酸 実施例2と同様にして合成した。
■ 6−ジオキシ−3−〇−エトキンカルボニルメチル−6
−3−(4−メトキシフェニル)−6−チオーL−アス
フルビン酸 実施例2と同様にして合成した。
NMR(CDCρ3)δ
1.29(3H,t)、 3.08(18,dd)、
3.19(LH,dd)。
3.19(LH,dd)。
3、79(311,s)、 4.03(lH,t)、
4.27(2tl、 q)。
4.27(2tl、 q)。
4、69(IH,d)、 5.00(IH,s)、 5
.23(IH,d)。
.23(IH,d)。
6、84(2H,d)、 7.39(2H,d)Mas
s m/z 384 (El、 M+) 。
s m/z 384 (El、 M+) 。
実施例12
6−ジオキシ−6−3−(4−ヒドロキシフェニル)−
6−チオーL−アスコルビン酸実施例1と同様にして合
成した。
6−チオーL−アスコルビン酸実施例1と同様にして合
成した。
NMR(CDC123) δ
3.01(1)1.dd)、 3.05(IH,dd
)、 3.88(IH,td)4、88(IH,s)
、 6.76(2H,d)、 7.34(2H,d)M
ass m/z 285 (El、 M”)実施例13 6−ジオキシ−3−〇−エトキシカルボニルメチル−6
−8−(4−ヒドロキシ−3,5−ジーtブチル)フェ
ニル−6−チオ−し一アスコルビン酸 (1)6−ブロモ−6−ジオキシ−3−〇−エトキシカ
ルボニルメチル−し−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気下、室温で6−ブロモ−6デオキンーし
一アスコルビン酸(2,39g、 10.0mmol)
のジメチルスルホキシド溶液(10mNりに炭酸水素ナ
トリウム(882mg、 10.5mmol)を加え、
さらにブロム酢酸エチル(1,75g、 10.5mm
ol)を加えた。20時間室温撹拌後、反応溶液を酢酸
エチル300m12で希釈し、飽和食塩水50m(!て
洗浄、有機層を硫酸マグネシウムて乾燥、溶媒留去、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン−
酢酸エチル(1:2)]で精製すると、6−ブロモ−6
−ジオキシ−30−ニトキシカルボニルメチル−L−ア
スコルビン酸が得られた。無色針状晶(収1ft2.1
[1g。
)、 3.88(IH,td)4、88(IH,s)
、 6.76(2H,d)、 7.34(2H,d)M
ass m/z 285 (El、 M”)実施例13 6−ジオキシ−3−〇−エトキシカルボニルメチル−6
−8−(4−ヒドロキシ−3,5−ジーtブチル)フェ
ニル−6−チオ−し一アスコルビン酸 (1)6−ブロモ−6−ジオキシ−3−〇−エトキシカ
ルボニルメチル−し−アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気下、室温で6−ブロモ−6デオキンーし
一アスコルビン酸(2,39g、 10.0mmol)
のジメチルスルホキシド溶液(10mNりに炭酸水素ナ
トリウム(882mg、 10.5mmol)を加え、
さらにブロム酢酸エチル(1,75g、 10.5mm
ol)を加えた。20時間室温撹拌後、反応溶液を酢酸
エチル300m12で希釈し、飽和食塩水50m(!て
洗浄、有機層を硫酸マグネシウムて乾燥、溶媒留去、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン−
酢酸エチル(1:2)]で精製すると、6−ブロモ−6
−ジオキシ−30−ニトキシカルボニルメチル−L−ア
スコルビン酸が得られた。無色針状晶(収1ft2.1
[1g。
収率62%)。
NMR(CDC123) δ
1.32(311,t)、 3.56(11(、dd
)、 Z、6(1(II(、dd)。
)、 Z、6(1(II(、dd)。
4、10(IH,br)、 4.25(IIL Ld
)、 4.30(2H,Q)4、nOH,d)、
5.04(LH,d)、 5.33(IH,d)6.
38(IH,br s)。
)、 4.30(2H,Q)4、nOH,d)、
5.04(LH,d)、 5.33(IH,d)6.
38(IH,br s)。
Mass m/z 327 (El、 M++2)(
2)6−ブロモ−6−ジオキシ−3−0−ニトキシカル
ボニルメチル−2−〇−メトキシメチルL−アスコルビ
ン酸の製造 水冷、アルゴン雰囲気下、前記(1)の工程で得られた
6−ブロモ−6−テオキシー3−0エトキシカルボニル
メチル−し−アスコルビン酸(1,09g 、 3.3
5mmol)の塩化メチレン(5m(り溶液にトリエチ
ルアミン(67Pi*g、 6.70m1Tlol)及
び触媒量のN、N−ジメチルアミノビリノンを加え、さ
らにクロルメチルメチルエーテル(512mg、 6.
36mmol)を加えた。同温度で30分撹拌後酢酸エ
チル200m12て希釈し、飽和食塩水40mffで洗
浄、硫酸マグネシウムて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカ
ケルカラムク口マトグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル
(4: 1 )]で精製し、6−ブロモ−6−ジオキシ
−3−0−ニトキシカルボニルメチル−2−0−メトキ
シメチル−L−アスコルビン酸を得た。無色油状物(収
量1.20g、収率97%)。
2)6−ブロモ−6−ジオキシ−3−0−ニトキシカル
ボニルメチル−2−〇−メトキシメチルL−アスコルビ
ン酸の製造 水冷、アルゴン雰囲気下、前記(1)の工程で得られた
6−ブロモ−6−テオキシー3−0エトキシカルボニル
メチル−し−アスコルビン酸(1,09g 、 3.3
5mmol)の塩化メチレン(5m(り溶液にトリエチ
ルアミン(67Pi*g、 6.70m1Tlol)及
び触媒量のN、N−ジメチルアミノビリノンを加え、さ
らにクロルメチルメチルエーテル(512mg、 6.
36mmol)を加えた。同温度で30分撹拌後酢酸エ
チル200m12て希釈し、飽和食塩水40mffで洗
浄、硫酸マグネシウムて乾燥、溶媒留去、残渣をシリカ
ケルカラムク口マトグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル
(4: 1 )]で精製し、6−ブロモ−6−ジオキシ
−3−0−ニトキシカルボニルメチル−2−0−メトキ
シメチル−L−アスコルビン酸を得た。無色油状物(収
量1.20g、収率97%)。
NMR(CDCQ3)δ
1、33(3H,t)、 3.49(3H,s)、 3
.58(28,d)3、93(Ill、 d)、 4.
25(IH,m)、 4.31(211,q)4.78
(1)1.d)、 5.02(IH,d)、 5.10
(IH,d)。
.58(28,d)3、93(Ill、 d)、 4.
25(IH,m)、 4.31(211,q)4.78
(1)1.d)、 5.02(IH,d)、 5.10
(IH,d)。
5、22(III、 d)、 5.36(LH,d)。
(3) 6−ジオキシ−3−0−ニトキシカルボニルメ
チル−6−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジt−ブチ
ル)フェニル−2−0−メトキシメチル−6−チオ−し
一アスコルビン酸の製造水冷、アルゴン雰囲気下、2,
6−ビス(1゜1−ジメチルエチル)−4−メルカプト
フェノール(504mg、 2.12mmol)の1,
2−ジメトキシエタン(10+n2)溶液にカリウム−
t−ブトキシド(237mg、 2..12mmol)
を加え10分撹拌した。
チル−6−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジt−ブチ
ル)フェニル−2−0−メトキシメチル−6−チオ−し
一アスコルビン酸の製造水冷、アルゴン雰囲気下、2,
6−ビス(1゜1−ジメチルエチル)−4−メルカプト
フェノール(504mg、 2.12mmol)の1,
2−ジメトキシエタン(10+n2)溶液にカリウム−
t−ブトキシド(237mg、 2..12mmol)
を加え10分撹拌した。
ついで前記(2)の工程で得られた6−ブロモ6−ジオ
キシ−3−〇−エトキシカルボニルメチル−2−0−メ
トキシメチル−L−アスコルビン酸(782mg、 2
.12mmol)の1,2−ジメトキシエタン(4mρ
)溶液を滴加し、2時間撹拌した。(2)の工程と同様
の後処理の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−[
ヘキサン−酢酸エチル(4:1)]に付し、淡黄色油状
物として、6−ジオキシ−3−〇−エトキシカルボニル
メチル−6−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジt−ブ
チル)フェニル−2−0−メトキシメチル−6−チオー
L−アスコルビン酸を得た(収量820mg、収率74
%)。
キシ−3−〇−エトキシカルボニルメチル−2−0−メ
トキシメチル−L−アスコルビン酸(782mg、 2
.12mmol)の1,2−ジメトキシエタン(4mρ
)溶液を滴加し、2時間撹拌した。(2)の工程と同様
の後処理の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−[
ヘキサン−酢酸エチル(4:1)]に付し、淡黄色油状
物として、6−ジオキシ−3−〇−エトキシカルボニル
メチル−6−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジt−ブ
チル)フェニル−2−0−メトキシメチル−6−チオー
L−アスコルビン酸を得た(収量820mg、収率74
%)。
NMR(CDCf23) δ
1、30(3H,t)、 t、 43(18H,s)、
3.09(IIL dcり3、18(IH,dd)、
3.50(3H,s)、 3.52(IH,d)。
3.09(IIL dcり3、18(IH,dd)、
3.50(3H,s)、 3.52(IH,d)。
4、07(IH,m)、 4.28(2H,q)、 4
.76(IH,m)5.06(LH,d)、 5.10
(1)1.d)、 5.21(IH,d)。
.76(IH,m)5.06(LH,d)、 5.10
(1)1.d)、 5.21(IH,d)。
5、27(IH,s)、 5.30(IH,d)、 7
.30(2H,s)Mass m/z 526 (El
、 M+) 。
.30(2H,s)Mass m/z 526 (El
、 M+) 。
デオキシ−3−〇−エトキシカルボニルメチルー6−3
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチル)フェニ
ル−6−チオ−し一アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気のもとに前記(3)の工程で得られた6
−ジオキシ−3−〇−エトキシカルボニルメチル−6−
3−(4−ヒドロキシ3.5−ジ−t−ブチル)フェニ
ル−2−0−メトキシメチル−6−チオ−17−アスコ
ルビン酸(578mg、 1.10mmol)をテトラ
ヒドロフラン濃塩酸(6:1)の混合溶媒に溶解し、こ
れに70−230メツシニシリ力ゲル300mgを加え
て懸濁状態とし、室温で2時間撹拌した。反応混合物中
のシリカゲルを濾別し濾液を酢酸エチル200mQで希
釈した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、つい
で溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[ヘキサン−酢酸エチル(1:1)]、引き続きセフ
ァデックスLH20を用いたゲル濾過カラムクロマトグ
ラフィー(メタノール)によって精製し、淡黄色ガラス
状物質として、6−ジオキシ−3−0−ニトキシカルボ
ニルメチル−6−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−
t−ブチル)フェニル6−チオーL−アスコルビン酸を
得た(収量324mg、収率61%)。
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチル)フェニ
ル−6−チオ−し一アスコルビン酸の製造 アルゴン雰囲気のもとに前記(3)の工程で得られた6
−ジオキシ−3−〇−エトキシカルボニルメチル−6−
3−(4−ヒドロキシ3.5−ジ−t−ブチル)フェニ
ル−2−0−メトキシメチル−6−チオ−17−アスコ
ルビン酸(578mg、 1.10mmol)をテトラ
ヒドロフラン濃塩酸(6:1)の混合溶媒に溶解し、こ
れに70−230メツシニシリ力ゲル300mgを加え
て懸濁状態とし、室温で2時間撹拌した。反応混合物中
のシリカゲルを濾別し濾液を酢酸エチル200mQで希
釈した。有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、つい
で溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[ヘキサン−酢酸エチル(1:1)]、引き続きセフ
ァデックスLH20を用いたゲル濾過カラムクロマトグ
ラフィー(メタノール)によって精製し、淡黄色ガラス
状物質として、6−ジオキシ−3−0−ニトキシカルボ
ニルメチル−6−3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−
t−ブチル)フェニル6−チオーL−アスコルビン酸を
得た(収量324mg、収率61%)。
NMR(CDC43) δ
1、29(3H,t)、 1.42(18H,s)、
3.06(III、 dd)3、17(IH,dd)、
3.80(IH,br s)、 4.07(III、
t)4.29(2H,Q)、 4.71(tlI、d
)、 s、os(u+、d)。
3.06(III、 dd)3、17(IH,dd)、
3.80(IH,br s)、 4.07(III、
t)4.29(2H,Q)、 4.71(tlI、d
)、 s、os(u+、d)。
5、26(IH,d)、 5.27(ill、 s)、
6.72(ill、 br)7、29(211,s)
。
6.72(ill、 br)7、29(211,s)
。
Mass m/z 482 (El、λ1+)実施例1
4 3−0−n−ブチル−6−ジオキシ−6−3(4−ヒド
ロキシ−3,5−シーt−ブチル)フコ。
4 3−0−n−ブチル−6−ジオキシ−6−3(4−ヒド
ロキシ−3,5−シーt−ブチル)フコ。
ニル−6−チオーL−アスフルビン酸
実施例13と同様にして合成した。
NMR(CDC(!3) δ
0、93(3H,t)、 1.43(18H,s、 i
ncluding 2H,m)1、69(2H,qui
nt)、 2.95(LH,br)、 3.02(IH
,dd)。
ncluding 2H,m)1、69(2H,qui
nt)、 2.95(LH,br)、 3.02(IH
,dd)。
3、09(18,dd)、 3.92(LH,t)、
4.47(2H,m)+4.92(IH,s)、5.0
3(18,s)。
4.47(2H,m)+4.92(IH,s)、5.0
3(18,s)。
犬m%I+5
3−0−エトキシカルボニルメチル−6−3(n−ヘキ
サデシル)−6−ジオキシ−6−チオL−アスコルビン
酸 実施例13と同様にして合成した。
サデシル)−6−ジオキシ−6−チオL−アスコルビン
酸 実施例13と同様にして合成した。
NMR(CDCfl!3) δ
0、09(3H,t)、 1.26(26H,s)、
1.32(3H,t)1、60(2L m)、 2.5
9(211,t)、 2.79(II(、dd)2、9
1(III、 dd)、 3.71(IH,d)、 4
.10(IH,m)。
1.32(3H,t)1、60(2L m)、 2.5
9(211,t)、 2.79(II(、dd)2、9
1(III、 dd)、 3.71(IH,d)、 4
.10(IH,m)。
4JO(2H,q)、 4.73(IH,d)、 5.
00(IH,d15、26(IH,d)、 5.43.
(IH,s)及1且漫 6− S −(4,−n−ブ)・キシフェニル) 5
.6ジデオキシー6−チオアスコルピン酸 (1)5−デヒドロ−2,3−○−ビス(メトキシメチ
ル)アスコルビン酸の製造 第−法 水冷下、5.6−0−イソプロピリデン−し−アスコル
ビン酸(10g 、 46.3mmol)、トリエチル
アミン(14,1g、 139mmol)及び4−ジメ
チルアミノピリジン170mg (1,39mmol)
の塩化メチレン(70mρ)溶液に、クロルメチルメチ
ルエーテル(9,3g 、 11BII1mol)を滴
加した・4時間、同温度で撹拌ののち、反応混合物をク
ロロホルム400m(!で希釈し、水洗(80m12)
、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去。
00(IH,d15、26(IH,d)、 5.43.
(IH,s)及1且漫 6− S −(4,−n−ブ)・キシフェニル) 5
.6ジデオキシー6−チオアスコルピン酸 (1)5−デヒドロ−2,3−○−ビス(メトキシメチ
ル)アスコルビン酸の製造 第−法 水冷下、5.6−0−イソプロピリデン−し−アスコル
ビン酸(10g 、 46.3mmol)、トリエチル
アミン(14,1g、 139mmol)及び4−ジメ
チルアミノピリジン170mg (1,39mmol)
の塩化メチレン(70mρ)溶液に、クロルメチルメチ
ルエーテル(9,3g 、 11BII1mol)を滴
加した・4時間、同温度で撹拌ののち、反応混合物をク
ロロホルム400m(!で希釈し、水洗(80m12)
、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーUへ牛サン
ー酢酸エチル(1:1)]で精製し、無色油状物として
、5.6−○−インプロピリデンー3.4−○−ビス(
メトキシメチル)L−アスコルビン酸を得た(収ff1
9.3g。
ー酢酸エチル(1:1)]で精製し、無色油状物として
、5.6−○−インプロピリデンー3.4−○−ビス(
メトキシメチル)L−アスコルビン酸を得た(収ff1
9.3g。
66%)。
NλIR(CDCl2)δ
1、39(3H,s)、 1.35(3H,s)、 3
.54(3H,s)。
.54(3H,s)。
3、55(3H,s)、 4.08(IH,dd)、
4.17(1B、 B。
4.17(1B、 B。
4.35(IH,td)、 4.61(IH,d)、
5.19(2H,ABQ)。
5.19(2H,ABQ)。
5.50(2H,ABQ)。
Mass m/z 304 (El、 M+)前工程で
得られた5、6−○−イソプロピリチン−3,4−0−
ビス(メトキシメチル)L−アスコルビン酸(5,5g
、 18.2mmol)及び 1,8−ジアザビシフC
I [5,4,0]ウンデク−7−エン(5,5g、
36.4mmol)のテトラヒドロフラン(37nB2
)溶液を506Cで30分加熱した。反応溶液をクロロ
ホルム400m12で希釈ののち、水洗(80m1り
、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去、油状残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン−酢酸エ
チル(1:2)]で精製すると淡黄色油状物として5−
デヒドロ−2,3−0−ビス(メトキシメチル)アスコ
ルビン酸が得られた(収量2.0g、収率45%)。
得られた5、6−○−イソプロピリチン−3,4−0−
ビス(メトキシメチル)L−アスコルビン酸(5,5g
、 18.2mmol)及び 1,8−ジアザビシフC
I [5,4,0]ウンデク−7−エン(5,5g、
36.4mmol)のテトラヒドロフラン(37nB2
)溶液を506Cで30分加熱した。反応溶液をクロロ
ホルム400m12で希釈ののち、水洗(80m1り
、乾燥(硫酸マグネシウム)、溶媒留去、油状残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[ヘキサン−酢酸エ
チル(1:2)]で精製すると淡黄色油状物として5−
デヒドロ−2,3−0−ビス(メトキシメチル)アスコ
ルビン酸が得られた(収量2.0g、収率45%)。
NMR(CDCl2)δ
3、54(6H,s)、 4.45(2H,br)、
5.27(2B、 s)。
5.27(2B、 s)。
5、47(2H,s)、 5.59(IH,t)。
第二法:
水冷のもとに2.3−〇−ビス(メトキシメチル)−6
−ブロモ−6−ジオキシ−し一アスコルビン酸(593
mg、 1.81amo])及び1,8ジアザビシクロ
[5,4,0] ウンデク7−エン(551mg、 3
.62mmol)の塩化メチレン溶液(4m2)を水冷
下10分さらに室温で2時間撹拌した。反応溶液を酢酸
エチル300nlで希釈し、0.2N塩酸60m12、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mρついで飽和食塩
水30mffで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥、溶媒留去、油状残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(1:2)]で精製
すると淡黄色油状物として5−デヒドロ−2,3−〇−
ビス(メトキシメチル)アスコルビン酸が得られたく収
jl157mg。
−ブロモ−6−ジオキシ−し一アスコルビン酸(593
mg、 1.81amo])及び1,8ジアザビシクロ
[5,4,0] ウンデク7−エン(551mg、 3
.62mmol)の塩化メチレン溶液(4m2)を水冷
下10分さらに室温で2時間撹拌した。反応溶液を酢酸
エチル300nlで希釈し、0.2N塩酸60m12、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30mρついで飽和食塩
水30mffで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥、溶媒留去、油状残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(1:2)]で精製
すると淡黄色油状物として5−デヒドロ−2,3−〇−
ビス(メトキシメチル)アスコルビン酸が得られたく収
jl157mg。
収率35%)。
(2)5−デオキシ−2,3−()−ビス(メ!・キシ
メチル)アスコルビン酸の製造 前記(1)の工程で得られた5−デヒドロ2.3−0−
ビス(メトキシメチル)アスコルビン酸(520mg、
2.11mmo+)のメタノール−水(8:1)溶液
5mgに10% p d−c (250mg)を加え、
30分常圧水素化した。触媒を濾別後、トリエチルアミ
ン4滴を加え、溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(3:1)→(
0:1)]で精製し、無色油状物として5−チオキシ−
2,30−ビス(メトキシメチル)アスコルビン酸を得
た(収量272mg、収率52%)。
メチル)アスコルビン酸の製造 前記(1)の工程で得られた5−デヒドロ2.3−0−
ビス(メトキシメチル)アスコルビン酸(520mg、
2.11mmo+)のメタノール−水(8:1)溶液
5mgに10% p d−c (250mg)を加え、
30分常圧水素化した。触媒を濾別後、トリエチルアミ
ン4滴を加え、溶媒留去。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(3:1)→(
0:1)]で精製し、無色油状物として5−チオキシ−
2,30−ビス(メトキシメチル)アスコルビン酸を得
た(収量272mg、収率52%)。
NλIR(CDCρ3)δ
1.8](211,m)、 2.21(Ill、dt
d)、 3.54(6H,s)3、85(211,b
r)、 4.09(IIl、 dd)、 5.18
(211,s)5、.18(2H,ABQ) (3)6−ブロモ−5,6−シデオキシー2,3−○ビ
ス(メトキシメチル)アスコルビン酸の製造水冷、アル
ゴン雰囲気のもとに前記(2)の工f呈で?Uられj二
5−チオキン−2,3−○−ヒ゛ス(メトキシメチル)
アスコルビン酸(265mg。
d)、 3.54(6H,s)3、85(211,b
r)、 4.09(IIl、 dd)、 5.18
(211,s)5、.18(2H,ABQ) (3)6−ブロモ−5,6−シデオキシー2,3−○ビ
ス(メトキシメチル)アスコルビン酸の製造水冷、アル
ゴン雰囲気のもとに前記(2)の工f呈で?Uられj二
5−チオキン−2,3−○−ヒ゛ス(メトキシメチル)
アスコルビン酸(265mg。
1、07mmol)及び四臭化炭素(603mg、 1
.82mmol)のアセトニトリル(1m(り溶液にト
リフェニルホスフィン(421mg、 1.605mm
ol)を数回に分けて加えた。10分水冷下撹拌、つい
で反応溶液を室温とし、さらに50分撹拌、反応混合物
を酢酸エチル200m1!て希釈後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、水層か弱塩基性を呈することを
確認した。つぎに、飽和食塩水20mQ、で洗浄、硫酸
マグネシウムて乾燥、溶媒留去。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(2:i
)]で精製し、無色油状物として6−ブロモ−56−ジ
デオキシ2.3−0−ビス(メトキンメチル)アスコル
ビン酸(収量222mg、収率67%)を宵だ。
.82mmol)のアセトニトリル(1m(り溶液にト
リフェニルホスフィン(421mg、 1.605mm
ol)を数回に分けて加えた。10分水冷下撹拌、つい
で反応溶液を室温とし、さらに50分撹拌、反応混合物
を酢酸エチル200m1!て希釈後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、水層か弱塩基性を呈することを
確認した。つぎに、飽和食塩水20mQ、で洗浄、硫酸
マグネシウムて乾燥、溶媒留去。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー[ヘキサン−酢酸エチル(2:i
)]で精製し、無色油状物として6−ブロモ−56−ジ
デオキシ2.3−0−ビス(メトキンメチル)アスコル
ビン酸(収量222mg、収率67%)を宵だ。
NλIR(CDCl23) δ
2、11(IH,m)、 2.45(III、 m)3
.55(611,s、 containing 2H,
unresolved)。
.55(611,s、 containing 2H,
unresolved)。
4、g9(u+、dd)、 5.18(2H,ABQ)
、 5.48(2H,ABQ)。
、 5.48(2H,ABQ)。
(4)6−3−C4−n−ブトキシフェニル)5.6−
ジテ゛オ牛ンー2,3−○−ビス(メトキシメチル)−
6−チオアスコルビン酸の製造水冷、アルコン雰囲気の
もとに4−n−フトキシチオフェノール(120mg、
0.658mmo+)及び1,8−ジアザビシクロ[
5,4,0]ウンデク−7−エン(137mg、 0.
900mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1,6m
<りに6−ブロモ5.6−シデオキシー2.3−0−ビ
ス(メトキシメチル)アスコルビン酸0.5mρを加え
2時間撹拌。反応溶液をクロロホルム100mρで希釈
後、0.2N塩酸、飽和炭酸水素すトリウム水溶液つい
で飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥。溶媒を減圧留去し、油状残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー1ヘキサン−酢酸エチル(2:1
)]に付し6−8(4−ブトキシフェニル)−5,6−
ジデオキシ2.3−○−ビス(メトキシメチル)−6−
チオアスコルビン酸を淡黄色油状物として得た(収ju
199mg、収率81%)。
ジテ゛オ牛ンー2,3−○−ビス(メトキシメチル)−
6−チオアスコルビン酸の製造水冷、アルコン雰囲気の
もとに4−n−フトキシチオフェノール(120mg、
0.658mmo+)及び1,8−ジアザビシクロ[
5,4,0]ウンデク−7−エン(137mg、 0.
900mmol)のテトラヒドロフラン溶液(1,6m
<りに6−ブロモ5.6−シデオキシー2.3−0−ビ
ス(メトキシメチル)アスコルビン酸0.5mρを加え
2時間撹拌。反応溶液をクロロホルム100mρで希釈
後、0.2N塩酸、飽和炭酸水素すトリウム水溶液つい
で飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥。溶媒を減圧留去し、油状残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー1ヘキサン−酢酸エチル(2:1
)]に付し6−8(4−ブトキシフェニル)−5,6−
ジデオキシ2.3−○−ビス(メトキシメチル)−6−
チオアスコルビン酸を淡黄色油状物として得た(収ju
199mg、収率81%)。
NMR(CDCl23) 6
0、98(3H,t)、 1.48(2B、 m)、
1.76(2H,m)。
1.76(2H,m)。
1.83(IH,m)、 2.15(IH,m)、 2
.95−3.01(2H,m)3.49(3H,s)、
3.52(3H,s)、 3.96(2H,t)。
.95−3.01(2H,m)3.49(3H,s)、
3.52(3H,s)、 3.96(2H,t)。
C84(1)1.dd)、 5.17(28,ABQ)
、 5.43(2H,ABQ)6、g4(2o、d)、
7.a4(2o、d)。
、 5.43(2H,ABQ)6、g4(2o、d)、
7.a4(2o、d)。
λ1ass m/z 412 (El、 M”) 。
(5)6−3−(4−n−ブトキシフェニル)56−シ
チオキンー6−チオアスコルビン酸の製造 実施例1(5)の工程と同様にして合成した。
チオキンー6−チオアスコルビン酸の製造 実施例1(5)の工程と同様にして合成した。
NMR(CDCl23) δ
0、97(3H,t)、 1.49(2H,m)、
1.76(2H,m)。
1.76(2H,m)。
1、87(IIl、 m)、 2.18(ill、 m
)、 2.88(IH,ddd)2、98(III、
ddd)、 3.95(2+1. t)、 4.95(
III、 dd)6.84(2H,d)、 7.35
(2+1.d)Mass m/z 324 (El、
M”) 。
)、 2.88(IH,ddd)2、98(III、
ddd)、 3.95(2+1. t)、 4.95(
III、 dd)6.84(2H,d)、 7.35
(2+1.d)Mass m/z 324 (El、
M”) 。
実施例17
5.6−シデオキシー6−3−(4−ヒドロキシ35−
ジ−t−ブチル)フェニル−6−チオアスコルビン酸 実施例16と同様にして合成した。
ジ−t−ブチル)フェニル−6−チオアスコルビン酸 実施例16と同様にして合成した。
NMR(CDCρ3)δ
1、43(18H,s)、 1.88(IH,m)、
2.22(IH,m)2.90(18,ddd)、
2.99(IH,ddd)、 5.01(IH,dd)
5、25(IH,s)、 7.25(211,s)λ
1ass m/z 380 (El、 M”) 。
2.22(IH,m)2.90(18,ddd)、
2.99(IH,ddd)、 5.01(IH,dd)
5、25(IH,s)、 7.25(211,s)λ
1ass m/z 380 (El、 M”) 。
実施例18
56−ジブオキ/−3−〇−工トキシカルホニルメチル
−6−8−(4−n−フトキンフェニル)−6−チオア
スコルビン酸 実施例2と同様にして合成した。
−6−8−(4−n−フトキンフェニル)−6−チオア
スコルビン酸 実施例2と同様にして合成した。
NλIR(CDCf!3)δ
0、97(311,t)、 1.29(311,t)、
]、 48(21+、 5exL)1、76(211
,ml 1.89(Ill、 m)、 2.19(I
II、 m)2.87(IH,ddd)、 3.02(
III、ddd)、 3.94(2+1.t)4、26
(2H,q) 4、90(211,ABq、 including ]
H,unresolved)5、61(IH,br s
)、 6.83(211,d)、 7.34(211,
d)hlass m/z 410 (El、 M+)害
」(例」」 56−シデオキシー6−3−(4−ヒドロキシ3.5−
シーt−ブチル)フェニル−6−チオアスコルビン酸 実施例2と同様にして合成した。
]、 48(21+、 5exL)1、76(211
,ml 1.89(Ill、 m)、 2.19(I
II、 m)2.87(IH,ddd)、 3.02(
III、ddd)、 3.94(2+1.t)4、26
(2H,q) 4、90(211,ABq、 including ]
H,unresolved)5、61(IH,br s
)、 6.83(211,d)、 7.34(211,
d)hlass m/z 410 (El、 M+)害
」(例」」 56−シデオキシー6−3−(4−ヒドロキシ3.5−
シーt−ブチル)フェニル−6−チオアスコルビン酸 実施例2と同様にして合成した。
NMR(cDcc3)δ
1.29(3)1.t)、 1.43(18)1.s
)、 1.91(1)l、m)。
)、 1.91(1)l、m)。
2.23(IH,m)、 2.88(LH,dt)、
3.03(IH,ddd)4.26(2+1.Q)
、 4.91(2+1.ABQ)、 L96(il
l、dd)。
3.03(IH,ddd)4.26(2+1.Q)
、 4.91(2+1.ABQ)、 L96(il
l、dd)。
5、24(IIL s)、 5.67(III、 b
r s)、 7.25(211,s)Mass m
/z 466 (El、 M”)試験例1.安定う/
カル1,1−ジフェニルー2ピクリルヒドランル(DP
PI+)に対する還元作用 フ゛ロイスの方法[ネイチャー (Nature) 、
1811199(195g)に従って安定フリーラ
ジカルである】、1−ジフェニル−2−ピクリルヒドラ
ジル(DPPH)に対する還元活性を調べ、抗酸化作用
の指標とした。すなわち、10−4M DPPHエタノ
ール溶液1溶液1被ρ薬物を添加し室温で20分間放置
筐、517nmにおける吸光度を測定した。還元活性は
溶媒(メタノール)対照群と比較し、%ラジカル消去率
として表した。供試化合物の50%ラジカル消去濃度を
表1に示す。
r s)、 7.25(211,s)Mass m
/z 466 (El、 M”)試験例1.安定う/
カル1,1−ジフェニルー2ピクリルヒドランル(DP
PI+)に対する還元作用 フ゛ロイスの方法[ネイチャー (Nature) 、
1811199(195g)に従って安定フリーラ
ジカルである】、1−ジフェニル−2−ピクリルヒドラ
ジル(DPPH)に対する還元活性を調べ、抗酸化作用
の指標とした。すなわち、10−4M DPPHエタノ
ール溶液1溶液1被ρ薬物を添加し室温で20分間放置
筐、517nmにおける吸光度を測定した。還元活性は
溶媒(メタノール)対照群と比較し、%ラジカル消去率
として表した。供試化合物の50%ラジカル消去濃度を
表1に示す。
表] DPPHに対する還元活性
実施例番号 IC値(M) 実施例番号 I
Cs o値(11)+ 2.6X 10−51
2 3.5X 10’5 3.3XIO”
16 2.1XIO−562,9XI
O” 17 1.5刈o−582,9XIO5
1’l 2.3XIQ’10 2.9X
IO” 試験例2.ウサキ脳ホモジネートにおける過酸化脂質生
成抑制作用 クホらの方法[アーカイブ・インターナショナル・デ・
ファルマコグイナミー・工・デ・テラビー (Arch
ives 1IIternationales da
Pharsacodynamie et de The
rapie、 272. 283(1984)] に
従って測定した。すなわち、ウサギ(日本白色種)をベ
ンドパルビタール麻酔下にじゃ血したのち脳細胞を摘出
し、小脳を取り除いた後、浮型1t5gあたり20m1
!の[1,142M NaH1!をふくむ5[1mM
リン酸緩衝液中でポリトロンを用いてホモジナイズ(3
0秒)する。遠心分離(1300Xg、 10分)上清
を使用するまで一20°Cで保存する。用事解凍後3倍
量の同じ緩衝液で希釈する。希釈ホモジネート2mQに
被検薬物溶液200μρを加え、37°Cて30分間反
応させる。
Cs o値(11)+ 2.6X 10−51
2 3.5X 10’5 3.3XIO”
16 2.1XIO−562,9XI
O” 17 1.5刈o−582,9XIO5
1’l 2.3XIQ’10 2.9X
IO” 試験例2.ウサキ脳ホモジネートにおける過酸化脂質生
成抑制作用 クホらの方法[アーカイブ・インターナショナル・デ・
ファルマコグイナミー・工・デ・テラビー (Arch
ives 1IIternationales da
Pharsacodynamie et de The
rapie、 272. 283(1984)] に
従って測定した。すなわち、ウサギ(日本白色種)をベ
ンドパルビタール麻酔下にじゃ血したのち脳細胞を摘出
し、小脳を取り除いた後、浮型1t5gあたり20m1
!の[1,142M NaH1!をふくむ5[1mM
リン酸緩衝液中でポリトロンを用いてホモジナイズ(3
0秒)する。遠心分離(1300Xg、 10分)上清
を使用するまで一20°Cで保存する。用事解凍後3倍
量の同じ緩衝液で希釈する。希釈ホモジネート2mQに
被検薬物溶液200μρを加え、37°Cて30分間反
応させる。
水冷後400μρの35%過塩素酸を加え1300xg
で10分間遠心分離する。上清2mQに1mgのチオバ
ルビッール酸溶液(5g/Lとなるようにチオバルビッ
ール酸を50%酢酸に溶解したもの)を加え、100°
Cて15分間加熱する。冷却後532nmにおける吸光
度を測定した。過酸化脂質生成の抑制作用は溶媒(メタ
ノール)対照群と比較し、%抑制率として表した。供試
された化合物の50%過酸化脂質生成抑制濃度を表2に
示した。
で10分間遠心分離する。上清2mQに1mgのチオバ
ルビッール酸溶液(5g/Lとなるようにチオバルビッ
ール酸を50%酢酸に溶解したもの)を加え、100°
Cて15分間加熱する。冷却後532nmにおける吸光
度を測定した。過酸化脂質生成の抑制作用は溶媒(メタ
ノール)対照群と比較し、%抑制率として表した。供試
された化合物の50%過酸化脂質生成抑制濃度を表2に
示した。
表2 過酸化脂質生成抑制作用
実施例番号 IC5o値(M) 実施例番号
I Cs o値(M)+ 1.9X10
、 14 8.8XIO’2 ]、
5X 10’ 1B 5.4X 10
’6 1.3X]0 ’ +7
1.9xlO−69]、 Ox 10’ 1
8 3.5x 10−613 6、6x
10−719 2.7x 10−6試験例3.活
性酸素消去作用 大柳の方法[活性酸素−化学、生物学、医学医歯薬出版
(八木国夫、中野稔編) 、1987、pp155]に
従って測定した。すなわち、O,Imλ1キサンチン、
]+nλ1塩酸ヒドロキシルアミン、0.88mMヒド
ロキシルアミン−〇−スルホン酸、さらに65mλ1リ
ン酸二水素カリウム、35mMポウ酸すトリウム、0、
5mλ1エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム塩からな
る緩衝液(p)18.2)および被検化合物溶液からな
る反応液にキサンチンオキシダーゼ溶液を加え(総量2
50μm2) 、37°Cて300分間反応せる。
I Cs o値(M)+ 1.9X10
、 14 8.8XIO’2 ]、
5X 10’ 1B 5.4X 10
’6 1.3X]0 ’ +7
1.9xlO−69]、 Ox 10’ 1
8 3.5x 10−613 6、6x
10−719 2.7x 10−6試験例3.活
性酸素消去作用 大柳の方法[活性酸素−化学、生物学、医学医歯薬出版
(八木国夫、中野稔編) 、1987、pp155]に
従って測定した。すなわち、O,Imλ1キサンチン、
]+nλ1塩酸ヒドロキシルアミン、0.88mMヒド
ロキシルアミン−〇−スルホン酸、さらに65mλ1リ
ン酸二水素カリウム、35mMポウ酸すトリウム、0、
5mλ1エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム塩からな
る緩衝液(p)18.2)および被検化合物溶液からな
る反応液にキサンチンオキシダーゼ溶液を加え(総量2
50μm2) 、37°Cて300分間反応せる。
500μρの発色液(30μMN−1−ナフチルエチレ
ンジアミンニ塩酸塩、3mMスルファニル酸を含む25
%酢酸溶液)を加えて反応を止め30分間室温で発色さ
せた後、550nmの吸光度を測定した。活性酸素消去
作用は溶媒対照群と比較し、%消去率として表した。供
試された化合物の50%活性酸素消去濃度を表3に示し
た。
ンジアミンニ塩酸塩、3mMスルファニル酸を含む25
%酢酸溶液)を加えて反応を止め30分間室温で発色さ
せた後、550nmの吸光度を測定した。活性酸素消去
作用は溶媒対照群と比較し、%消去率として表した。供
試された化合物の50%活性酸素消去濃度を表3に示し
た。
表3 活性酸素消去作用
実施例番号 I Cs o値Ql) 実施例番号
1c5o値(λ1)1 2.3X]O”
12 7.0X10−56 7、l
X10 ” 16 5.7XIO’10
7.7X10517 31XIO−5試
験例4.5−リポキシゲナーゼ阻害作用ラット好塩基性
白血病細胞(BRL−])をRPλ111640培地に
ラス4社製)に5%馬血清を含む培養液中に懸濁し5%
C02インキユベーター内で37°Cにて培養する。細
胞を遠心分離して集めリン酸緩衝a 化生理食塩水りH7,4で2−3回洗浄した後、水冷し
た1m’M EDTAと10%エチレングリコールを
含む50mMリン酸カリウム緩衝液p117.4に浮遊
させる。
1c5o値(λ1)1 2.3X]O”
12 7.0X10−56 7、l
X10 ” 16 5.7XIO’10
7.7X10517 31XIO−5試
験例4.5−リポキシゲナーゼ阻害作用ラット好塩基性
白血病細胞(BRL−])をRPλ111640培地に
ラス4社製)に5%馬血清を含む培養液中に懸濁し5%
C02インキユベーター内で37°Cにて培養する。細
胞を遠心分離して集めリン酸緩衝a 化生理食塩水りH7,4で2−3回洗浄した後、水冷し
た1m’M EDTAと10%エチレングリコールを
含む50mMリン酸カリウム緩衝液p117.4に浮遊
させる。
水槽上で冷やしながら20KHzで15秒間の超音波破
砕を2回繰り返し、17000xgで30分間遠心分離
し、上清を5−リポキシゲナーゼ酵素液とする。0.3
8mλ1アラキドン酸、0.1Mリン酸カリウム緩衝液
(pH7,4) 、2mM ATP、 2m1l Ca
R2および供試化合物のメタノール溶液からなる反応液
に酵素液を加え(総量185μg)、37℃で5分間反
応させる。
砕を2回繰り返し、17000xgで30分間遠心分離
し、上清を5−リポキシゲナーゼ酵素液とする。0.3
8mλ1アラキドン酸、0.1Mリン酸カリウム緩衝液
(pH7,4) 、2mM ATP、 2m1l Ca
R2および供試化合物のメタノール溶液からなる反応液
に酵素液を加え(総量185μg)、37℃で5分間反
応させる。
0.2Mクエン酸10μgを加えて反応を止め、MCD
P発色液[過酸化脂質定量試薬デタミナ−LPO(協和
メディクス)の第2試薬]250μgを加える。37°
Cで20分間反応後、遠心分離(4000rpm、 1
0分間)し、上清の675nmの吸光度を測定した。5
−リポキシゲナーゼ阻害作用は溶媒対照群と比較し、%
抑制率として表した。供試された化合物の50%5Jボ
キ/ゲナ一ゼ阻害濃度を表4に示した。
P発色液[過酸化脂質定量試薬デタミナ−LPO(協和
メディクス)の第2試薬]250μgを加える。37°
Cで20分間反応後、遠心分離(4000rpm、 1
0分間)し、上清の675nmの吸光度を測定した。5
−リポキシゲナーゼ阻害作用は溶媒対照群と比較し、%
抑制率として表した。供試された化合物の50%5Jボ
キ/ゲナ一ゼ阻害濃度を表4に示した。
表45−リポキシゲナーゼ阻害作用
実施例番号 I Cs o値01) 実施例番号
IC5o値(M)1 6.2X10613
3.5XIO’4 1.6X]0616
7.4X10’5 4.8X10617
3.4XlO−662,5X]0619
8.8XIO’8 1.6X106 〔発明の効果〕 本発明の一般式(T)、(II)の化合物は、安定ラジ
カル1,1−ジフェニル−2−ピクリルヒドラジル (
DPPH)に対する還元作用、ウサギ脳ホモジネートに
おける過酸化脂質生成の抑制作用、および/または5−
リポキシゲナーゼ阻害作用を示す。本発明により臨床上
血小板凝集による各種疾病、炎症、肺傷害、動脈硬化、
溶血、老化、老人性痴呆症、網膜症、虚血性の各種傷害
、すなわち虚血性心疾患、脳虚血傷害、虚血性心疾患、
虚血性消化器系潰瘍等の治療およびそれらにもとずく諸
症状の改善薬として優れた性質を有する新規化学物質(
1)、(II)を提供することができた。また、式(1
)、(n)の化合物は安価な原料物質から容易に製造す
ることができた。
IC5o値(M)1 6.2X10613
3.5XIO’4 1.6X]0616
7.4X10’5 4.8X10617
3.4XlO−662,5X]0619
8.8XIO’8 1.6X106 〔発明の効果〕 本発明の一般式(T)、(II)の化合物は、安定ラジ
カル1,1−ジフェニル−2−ピクリルヒドラジル (
DPPH)に対する還元作用、ウサギ脳ホモジネートに
おける過酸化脂質生成の抑制作用、および/または5−
リポキシゲナーゼ阻害作用を示す。本発明により臨床上
血小板凝集による各種疾病、炎症、肺傷害、動脈硬化、
溶血、老化、老人性痴呆症、網膜症、虚血性の各種傷害
、すなわち虚血性心疾患、脳虚血傷害、虚血性心疾患、
虚血性消化器系潰瘍等の治療およびそれらにもとずく諸
症状の改善薬として優れた性質を有する新規化学物質(
1)、(II)を提供することができた。また、式(1
)、(n)の化合物は安価な原料物質から容易に製造す
ることができた。
Claims (6)
- (1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R^1は炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝
状のアルキル基、アルケニル基あるいは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3、R^4、R^5は水素原子あるいは、
炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、
アルケニル基を表わす)で示されるフェニル基を表わし
、R^2、R^2′は同一又は異なっていてよく、水素
原子あるいは、炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状
のアルキル基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基
、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基を表わし、Yは水素原子あるいは水酸基を示す]で
示される新規アスコルビン酸誘導体およびその塩類。 - (2)一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、R^1は炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝
状のアルキル基、アルケニル基あるいは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3、R^4、R^5は水素原子あるいは、
炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、
アルケニル基を表わす)で示されるフェニル基を表わし
、R^2、R^2′は同一又は異なっていてよく、水素
原子あるいは、炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状
のアルキル基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基
、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基を表わす。]で示される新規アスコルビン酸誘導体
およびその塩類。 - (3)6−ブロモ−6−デオキシ−L−アスコルビン酸
から、2位もしくは3位の水酸基を適宜保護するかある
いは保護しないで、適宜の順序で置換反応により6位に
R^1S−を、3位にR^2を導入することにより ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝
状のアルキル基、アルケニル基あるいは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3、R^4、R^5は水素原子あるいは、
炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、
アルケニル基を表わす)で示されるフェニル基を表わし
、R^2、R^2′は同一又は異なっていてよく、水素
原子あるいは、炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状
のアルキル基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基
、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基を表わす。]で示される化合物またはその塩類を得
ることを特徴とする特許請求の範囲第1項に記載の化合
物またはその塩類の製造法。 - (4)6−ブロモ−6−デオキシ−L−アスコルビン酸
の2,3−ジオール保護体もしくはL−アスコルビン酸
の2,3,5,6−テトラオール保護体より、下記5−
デヒドロ体 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Pは炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状の
アルキル基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基、
アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル
基、水酸基の保護基を表わし、Zは水酸基の保護基を示
す]を得、続いて還元、6位水酸基のハロゲン置換、更
に置換反応で6位にR^1S基を導入後、所望により保
護基を脱離し、あるいは水酸基にR^2基もしくはR^
2基を導入することにより、 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝
状のアルキル基、アルケニル基あるいは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3、R^4、R^5は水素原子あるいは、
炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、
アルケニル基を表わす)で示されるフェニル基を表わし
、R^2、R^2′は同一又は異なっていてよく、水素
原子あるいは、炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状
のアルキル基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基
、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基を表わす。]で示される化合物またはその塩類を得
ることを特徴とする特許請求の範囲第1項に記載の化合
物またはその塩類の製造法。 - (5)6−ブロモ−6−デオキシ−L−アスコルビン酸
から、2位もしくは3位の水酸基を適宜保護するかある
いは保護しないで、置換反応における求核剤、反応温度
、溶媒及び塩基の種類を適宜選択し、エポキシドを経由
することで、5位にR^1S−を導入することにより ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R^1は炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝
状のアルキル基、アルケニル基あるいは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3、R^4、R^5は水素原子あるいは、
炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、
アルケニル基を表わす)で示されるフェニル基を表わし
、R^2、R^2′は同一又は異なっていてよく、水素
原子あるいは、炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状
のアルキル基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基
、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基を表わす。]で示される化合物またはその塩類を得
ることを特徴とする特許請求の範囲第2項に記載の化合
物またはその塩類の製造法。 - (6)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R^1は炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝
状のアルキル基、アルケニル基あるいは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^3、R^4、R^5は水素原子あるいは、
炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状のアルキル基、
アルケニル基を表わす)で示されるフェニル基を表わし
、R^2、R^2′は同一又は異なっていてよく、水素
原子あるいは、炭素数1−24の直鎖状ないしは分枝状
のアルキル基、アルケニル基、アルコキシカルボニル基
、アルコキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基を表わし、Yは水素原子、あるいは、水酸基を示す
] または一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、R^1、R^2、R^2′は前記と同じ意味を
有する]で示される新規アスコルビン酸誘導体またはそ
れらの医薬として許容されるそれらの塩類を有効成分と
して含有する抗酸化剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2134199A JP2574052B2 (ja) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | アスコルビン酸誘導体、その製法およびその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2134199A JP2574052B2 (ja) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | アスコルビン酸誘導体、その製法およびその用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0429985A true JPH0429985A (ja) | 1992-01-31 |
JP2574052B2 JP2574052B2 (ja) | 1997-01-22 |
Family
ID=15122749
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2134199A Expired - Lifetime JP2574052B2 (ja) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | アスコルビン酸誘導体、その製法およびその用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2574052B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0609822A1 (en) * | 1993-02-02 | 1994-08-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for preventing and treating retinal diseases |
WO1998007714A1 (en) * | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Oxis International, Inc. | 5-substituted and 5,5-disubstituted-3,4-dihydroxy-2(5h)-furanones and methods of use therefor |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6193115A (ja) * | 1984-10-15 | 1986-05-12 | Daikin Ind Ltd | 抗菌抗フア−ジ剤 |
-
1990
- 1990-05-25 JP JP2134199A patent/JP2574052B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6193115A (ja) * | 1984-10-15 | 1986-05-12 | Daikin Ind Ltd | 抗菌抗フア−ジ剤 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0609822A1 (en) * | 1993-02-02 | 1994-08-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition for preventing and treating retinal diseases |
WO1998007714A1 (en) * | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Oxis International, Inc. | 5-substituted and 5,5-disubstituted-3,4-dihydroxy-2(5h)-furanones and methods of use therefor |
US6005000A (en) * | 1996-08-22 | 1999-12-21 | Oxis International, Inc. | 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor |
AU722953B2 (en) * | 1996-08-22 | 2000-08-17 | Oxis International, Inc. | 5-substituted and 5,5-disubstituted-3,4-dihydroxy-2(5H) -furanones and methods of use therefor |
US6265436B1 (en) | 1996-08-22 | 2001-07-24 | Oxis Therapeutics Inc. | Substituted 5-biphenyl-3,4-dihydroxy-2(5H)-furanones and method of use therefor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2574052B2 (ja) | 1997-01-22 |
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