DK156053B

DK156053B - S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater af glutathion og af alfa-aminomercaptocarboxylsyrer, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Info

Publication number: DK156053B
Application number: DK282985A
Authority: DK
Inventors: Norbert Dereu; Andre Welter; Albrecht Wendel; Sigurd Leyck; Michael Parnham; Erich Graf; Helmut Sies; Hans Betzing; Hartmut Fischer
Original assignee: Nattermann A & Cie
Priority date: 1984-06-22
Filing date: 1985-06-21
Publication date: 1989-06-19
Also published as: EP0165534A2; DE3568775D1; DK282985A; IE58646B1; DK282985D0; EP0165534B1; EP0165534A3; US4618669A; IE851555L; GR851465B; DK156053C

Description

i

DK 156053 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte S-(carbamoyl-phenylselenyl)-deri vater af glutathion og af a-amino-mercaptocarboxyl-syrer, der udmærker sig ved værdifulde farmakologiske egenskaber såvel som fremgangsmåder til fremstilling heraf samt anvendelsen heraf som 5 virksomme bestanddele i lægemidler. De kan især finde anvendelse til behandling af sygdomme, der fremkaldes ved en celle beskadigelse p.g.a. forøget dannelse af aktive oxygenmetabolitter, hvilke sygdomme f.eks. kan være leverskader, hjerteinfarkt, inflammationer, psoriasis og strå-lebeskadigelser.

10 Forbindelserne ifølge opfindelsen svarer til den almene formel I

„ •4of-wcH!’i<@C

S 6 - 3"" A

hvori 20 R*, R^, R^ og R^ er ens eller forskellige og indbyrdes uafhængigt betegner hydrogen, halogen, C14-alkyl, Cj^-alkoxy, hydroxy, trifluormethyl, nitro, cyan, carboxy, Cj_s-alkoxycarbonyl, og n er nul eller et helt tal fra 1-4, medens 25 A betegner glutathionresten eller en a-aminosyre- rest, hvorhos carboxylgruppen kan være forestret med en C13-alkohol, og aminogruppen kan være acyleret.

Med halogen menes fluor, chlor eller brom. Som al kyl rest med 1-4 carbonatomer kan nævnes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobu-30 tyl, sec-butyl, tert-butyl og som alkoxyrester med 1-4 carbonatomer kommer methoxy, ethoxy, propoxy og butoxy i betragtning.

12 3 4

Foretrukne forbindelser er sådanne, hvor R , R , R og R er ens eller forskellige og indbyrdes uafhængigt betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy, hydroxy, trifluormethyl eller nitro. Særligt fo- 1 2 35 retrukne forbindelser er sådanne, hvor R og R er ens eller forskellige og indbyrdes uafhængigt betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, metho- A .

xy, hydroxy, trifluormethyl eller nitro, mens R"3 og R^ betegner hydrogen eller methoxy og A en L-glutathion- eller L-methioninrest.

DK 156053 B

2

Forbindelserne med formel I besidder p.g.a. den a-sti Ilede amino-gruppe i den foreliggende aminosyrerest et kiralitetspunkt og kan alt efter arten af de anvendte udgangsstoffer foreligge som racemater eller i form af D- eller L-enantiomere. Hvis en adskillelse af racematet øn-5 skes, gennemføres dette hensigtsmæssigt i overensstemmelse med i og for sig kendte fremgangsmåder ved hjælp af en optisk aktiv base via dannelsen af distereomere-salte eller kromatografi på optisk aktivt kolonnemateriale.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er f.eks.: 10 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-glutathion S[2-(2-chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathion S-[2-(3-f1 uorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathion S-[2-(4-tri fluormethylphenyl carbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathion 15 S-[2-(4-hydroxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathion S-[2-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathion S-[2-(3,4-di chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathi on S-(2-phenyl carbamoyl-5-methoxy-phenylselenyl)-L-glutathion S-(2-phenylcarbamoyl-5-chlor-phenyTselenyl)-L-glutathion 20 S-(2-phenylcarbamoyl-5-f1uor-phenylselenyl)-L-glutathi on S-(2-phenyl carbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-L-glutathion S-[2-(4-ni trophenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathion S-[2-(4-chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathi on S-[2-(4-f1uorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-glutathion 25 S-[2-(4-chlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-glutathion S-[2-(4-methyl phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-glutathion S-[2-(3-chlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-glutathion S-[2-(3-methoxyphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-glutathion S-[2-(3,4-dichlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenylJ-L-glutathion 30 S-[2-(3,4-dichlorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-L-glutathion S-[2-(3-fluor-4-methyl-phenyl carbamoyl)-6-methoxy-phenyl-selenyl]-L-glu-tathion S-[2-(3-chlor-4-methoxy-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenyl-selenyl]-L-glutathion 35 S-[2-(3,4-dimethoxyphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenyl-selenyl]-L-glutathion S-[2-(2-methoxy-4-nitro-phenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenyl-selenyl]-L-glutathion

DK 156053 B

3 S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-L-cystein S-(2-phenyl carbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-L-cystei n S-[2-(4-carboxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-cystei n S-[2-(4-ethoxycarbonylphenyl carbamoyl)-phenylselenyl]-L-cystei n 5 S-[2-(4-cyanphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-cystein S-(2-benzyl carbamoyl-phenylselenyl)-L-cystein S-[2-(4-phenyl butyl carbamoyl)-phenylselenyl]-L-cystei n S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-L-cystei nmethylester S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-L-cystei nethyl ester 10 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cysteinpropylester S-[2-(4-tri f 1 uormethylphenyl carbamoyl)-phenylselenyl]-L-cystei nmethyl-ester S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-N-acetyl-L-cystein S-[2-(2-chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-N-acetyl-L-cystein 15 S-[2-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-N-acetyl-L-cystein S-[3-(4-fluorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-N-acetyl-L-cystein S-[2-(4-fluorphenylcarbamoyl)-6-methoxy-phenylselenyl]-N-acetyl-L-cyste-inmethylester S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-DL-homocystei n 20 S-(2-phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-DL-homocystein S-[2-(4-carboxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-homocystein S-[2-(4-methoxycarbonylphenyl carbamoyl}-phenylselenyl]-DL-homocystein S-[2-(4-cyanphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-DL-homocystein S-(2-benzyl carbamoyl-phenylselenyl)-DL-homocystein 25 S-[2-(4-phenyl butyl carbamoyl)-phenylselenyl]-DL-homocystein S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-DL-homocystei nethyl ester S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-N-acetyl-DL-homocystein S-(2-phenyl carbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-N-acetyl-DL-homocystein S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-N-acetyl-DL-homocystei nmethylester 30 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-D-penici11amin S-(2-phenyl carbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-D-penici11ami n S-[2-(4-carboxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-D-penici11ami n S-[2-(4-ethoxycarbonylphenyl carbamoyl)-phenylselenyl]-D-penici11ami n S-[2-(4-cyanphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-D-penici11ami n 35 S-(2-benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-D-penici11amin S-[2-(4-phenyl butyl carbamoyl)-phenylselenyl]-D-penici11amin S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-D-peni ci11ami nmethylester S-(2-phenyl carbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-D-penici11aminmethylester

DK 156053B

4 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-N-acetyl-D-peni ci11amin S-(2-phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-N-acetyl-D-peni ci11ami n S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-N-acetyl-D-peni ci11aminmethylester 5 Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser glutathionperoxidaseag-tige egenskaber og er dermed i stand til at erstatte dette enzym og på denne måde ved samvirkning med en merkaptan at forhindre den skadelige virkning af aktive oxygenmetabolitter.

Den selenafhængige glutathion (GSH)-peroxidase (px) katalyserer re-10 duktionen af H202 og organiske hydroperoxider.

2 GSH + H202 GSH-pXj GSSG

2 GSH + R00H GSH-dx^ GSSG + ROH + HgO

15 Det selenholdige enzym beskytter cellerne imod peroxidation og spiller en vigtig rolle ved moduleringen af arachidonsyre-stofskiftet (C.C. Reddy, E.J. Massaro, "Fundam. ogAppl. Toxicology (3)", 9-10 (1983), s. 431-436 og L Flohé i "Free Radicals in Biology", Vol. V, udgivet af tø. A. Pryor 1982 Academic Press, s. 223-254).

20 Glutathion-peroxidasen spiller en rolle ved alle sygdomme, som fører til en cellebeskadigelse af vedkommende væv og til slut til nekrose p.g.a. en forøget dannelse af aktive oxygenmetabolitter i form af peroxider (f.eks. lipidperoxid og hydrogenperoxid). Dette såkaldte "oxidative stress" observeres f.eks. ved leversygdomme fremkaldt ved inflamma-25 tariske eller autoimmunologiske reaktioner med alkohol eller medikamenter, men også ved andre sygdomme som f.eks. hjerteinfarkt. Det er kendt at leukocytter efter en hjerteinfarkt invaderer det beskadigede område, og at celleforfaldet er ledsaget af en forøget frigørelse af de omhandlede aktive oxygenmetabolitter. Dette fører til slut til en fremadskri-30 dende vævsnedbrydning.

I sådanne tilfælde stilles for store krav til det i denne forbindelse vigtige og naturligt forekommende beskyttelsessystem bestående af forskellige enzymer, som nedbryder peroxid og aktiv oxygen. Hertil hører superoxiddismutase, katalase og især glutathion-redoxsystemet med den 35 dertil hørende enzymkomponent glutathion-peroxidase. Netop sidstnævnte princip skal tillægges stor betydning, da det kan afgifte såvel organisk peroxid som hydrogenperoxid. Det er bevist, at disse systemer spiller en stor rolle for den intakte leverfunktion (Wendel et al.: "Biochemical

DK 156053 B

5

Pharmacology, Vol. 31, s. 3601 (1982)), og f.eks. afhænger omfanget af en eksperimental leverskade netop af dette system, dvs. af på den ene side leverens indhold af glutathion og på den anden side enzymet gluta-thion-peroxidases aktivitet. Under forløbet af en almen inflammation re-5 duceres denne leverbeskyttelsesmekanisme stærkt (Bragt et al., "Agents and Actions", Supp. 17, s. 214 (1980)), hvorved leveren bliver genstand for et stærkt forøget "oxidativt stress". De reaktive oxygenmetabolitter spiller en meget vigtig rolle som mediatorer for inflammationer. De synes at medvirke såvel ved leukotaxis, kredsløbsforstyrrelser, bindevævs-10 skader og immunkompleks/komplement-inducerede virkninger, som ved skader af den art, der opstår ved genindstrømning i iskæmiske områder (L. Flohé et al., "Handbook of Inflammation", udg. I. L. Bonta et al., Bind 5,

Elsevier, Amsterdam, s. 255-270).

Også skaderne efter ioniserende bestråling tilbageføres til danne!-15 sen af radikaler og aktive oxygenmetabolitter. En vej til kemisk zyto-beskyttelse består følgelig i forstærkning af glutathion/glutathionper-oxidase-systemet.

Måling af glutathionperoxidaselignende aktivitet skete i overensstemmelse med den af A. Wendel (A. Wendel, "Methods in Enzymology", vol.

20 77, 325-333 (1981)) omhandlede metode. Ved dette forsøg måltes omsætningen af co-substratet nicotinamid-adenin-dinucleotid-phosphat. Som reduktionsmiddel tjente i dette tilfælde ikke glutathion, men den mercaptan-holdige aminosyre, som anvendtes til syntese af den foreliggende forbindelse. Det viste sig nu overraskende, at forbindelserne ifølge opfinde!-25 sen med formel I besidder en glutathionperoxidaseagtig virkning. Reaktionen af benzisoselenazolon eksemplificeret med 2-phenyl-l,2-benziso-selenazol-3(2H)-on med mercaptanholdige aminosyrer forløber efter følgende ligning: 0 30 ϊ ff (§Xy{g) + a-sh^ foYc^H \2)

Se \>^Se-S-A

A = aminosyrerest 35

DK 156053B

6

Glutathionperoxidaseaotig virkning

Ved in vitro-undersøgelse afprøvedes katalysen af peroxidase-nedbrydningen. Derved fastsioges at forbindelserne ifølge opfindelsen kan erstatte glutathion-peroxidase.

5

ROOH forbindelser ifølge opfindelsen^ ROH

h202 h20

RSH RSSR

10 Reaktionshastigheden undersøgtes efter en metode af A. Wendel (A.

Wendel, "Methods in Enzymology", vol. 77, s. 325-333 (1981)). Som referencestof benyttedes S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)glutathion. I

nærværelse af en 1-millimolær koncentration af glutathion iagttoges en fi reaktionshastighed på 1,17 x 10 -enheder per mol med tert-butylhydroper-15 oxid. Af hensyn til bedre sammenligning tillagdes denne aktivitet værdien 100%.

Katalytisk aktivitet (%) S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-L-glutathion 100 20 S-[2-(2-chlorphenylcarbamoyl)-phenyl-selenyl]-L-glutathion 39 S-[2-(2-methoxyphenylcarbamoyl)-phenyl-selenyl]-L-glutathion 37 S-[2-(3-f1uorphenylcarbamoyl)-phenyl-selenyl]-L-glutathion 113 S-[2-(4-tri fl uormethylphenyl carbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathion 49 25 S-[2-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-phenyl-selenyl]-L-glutathion 124 S-[2-(3,4-di chlorphenylcarbamoyl)-phenyl-selenyl]-L-glutathion 21 S-(2-phenyl carbamoyl-5-methoxy-phenyl-selenyl)-L-glutathion 63 S-(2-phenyl carbamoyl-5-chlor-phenyl-selenyl)-L-glutathi on 99 S-(2-phenyl carbamoyl-5-fluor-phenyl-selenyl)-L-glutathi on 92 30 S-(2-phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenyl-selenyl)-L-glutathion 225 S-[2-(4-nitrophenylcarbamoyl)-phenyl-selenyl]-L-glutathion 121 S-[2-(4-chlorphenylcarbamoyl)-phenyl-selenyl]-L-glutathion 116 S-(2-phenylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cystein 210 S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-N-acetyl-L-cystein 40 35 S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-D-penici11amin 25 S-(2-benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cystei n 56 S-[2-(4-fluorphenylcarbamoyl)-phenyl-selenyl]-N-acetyl-L-cystein 61 S-(2-phenylcarbamoyl-6-methoxy-phenyl-selenyl)-L-cystein 440

DK 156053 B

7

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen skete ved omsætning af 1,2-benzisoselenazoloner med formel II, som tilvejebragtes i overensstemmelse med forskriften i tysk offentliggørelsesskrift nr. 30 27 073 svarende til US patentskrift nr. 4.352.799 henholdsvis tysk 5 offentliggørelsesskrift nr 30 27 075 svarende til US patentskrift nr. 4.418.069, med glutathion henholdsvis med α-aminomercaptocarboxylsyrer eller derivater deraf.

“ 11 /v* 5^-*mcv.15 «4οζ)-^ι,@>s* “"·*· - 15 11

Omsætningen skete under omrøring ved stuetemperatur i vand henholdsvis i med vand blandbare opløsningsmidler. De til omsætningen anvendte α-aminomercaptocarboxylsyrer henholdsvis glutathion er kendte stoffer. Den foreliggende opfindelse angår ligeledes farmaceutiske præ-20 parater, der indeholder forbindelser med formel I. De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen er af den art, som er indrettet til enteral som oral eller rektal såvel som parenteral administrering, og som indeholder de farmaceutisk virksomme forbindelser alene eller sammen med sædvanlige farmaceutisk anvendelige bæremåterialer. På fordelagtig måde 25 foreligger de farmaceutiske præparater af de aktive stoffer i form af enkeltdoser, der er afpasset i forhold til den ønskede administrering f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, granulater, opløsninger, emulsioner eller suspensioner. Doseringen af stofferne ligger sædvanligvis imellem 10 og 1000 mg per dag, fortrinsvis imellem 30 og 300 30 mg per dag og kan administreres i en enkelt dosis eller i flere deldoser, fortrinsvis i to til tre del doser per dag.

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen belyses i det følgende nærmere ved eksempler. De anførte smeltepunkter måltes med et Biichi 510-smeltepunktsbestemmelsesapparat og er angivet ukorrigeret i 35 °C.

DK 156053 B

8

Eksempel 1 S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-L-glutathi on.

1,1 g L-glutathion (4 mmol) opløstes i 20 ml vand. En opløsning af 1 g 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (3,65) i 10 ml dimethyl formamid 5 tilsattes langsomt dråbevis under omrøring. Den i begyndelsen uklare opløsning blev efter fuldstændig tilsætning klar og gul. Efter nogle minutter udfældedes et bundfald. Omrøringen af suspensionen fortsattes natten over. Bundfaldet frafiltreredes derpå, vaskedes med 50 ml vand og så med 20 ml ethanol, hvorpå det tørredes.

10 Udbytte: 1,95 g (92,8% af det teoretiske), smeltepunkt 245-247 (dekomponer i ng) .

analyse beregnet fundet C ’ 47,5% 47,49% 15 H 4,5% 4,53% N 9,6% 9,48% S 5,5% 6,07%

Se 13,6% 14,40% 20 I ^Se NMR-spektret kan man iagttage et signal for 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on ved 959 ppm (reference CHg-Se-CHj). Dette signal findes ikke i omsætningsproduktet. Derimod findes et nyt signal ved 394 ppm. Denne kemiske forskydning er karakteristisk for selenenylsulfider.

25

Eksempel 2 S-[2-(4-methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathi on.

Analogt med eksempel 1 behandledes 1,1 g L-glutathion (4,0 mmol) i 20 ml vand med en opløsning af 1,1 g 2-(4-methoxyphenyl)-1,2-benzisoselenazol-30 3(2H)-on (3,62 mmol) i 10 ml dimethyl formamid. Bundfaldet omrørtes natten over og frafiltreredes, vaskedes med 50 ml vand og derpå med 20 ml ethanol, hvorefter det tørredes.

Udbytte: 1,5 g (67,7% af det teoretiske), smeltepunkt 238-243eC.

35 analyse beregnet fundet

Se 12,9% 13,4%

DK 156053B

9

Eksempel 3 S-[2-(4-chlorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathion.

Analogt med eksempel 1 behandledes 1,1 g L-glutathion (4,0 mmol) i 20 ml vand med en opløsning af 1,2 g 2-(4-chlorphenyl)-l,2-benzisoselenazol-5 3(2H)-on i 10 ml dimethyl formamid. Efter den sædvanlige oparbejdning opnåedes 1,1 g (45,9% af det teoretiske), smeltepunkt 279-283eC.

analvse beregnet fundet

Se 12,8% 12,9% 10

Eksempel 4 S-[2-(3-methoxyphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathion.

Analogt med eksempel 1 omsattes 1 g 2-(3-methoxyphenyl)-l,2-ben-zisoselenazol-3(2H)-on (3,29 mmol).

15 Udbytte: 1,4 g (69,5% af det teoretiske), smeltepunkt 222-225eC.

analvse beregnet fundet

Se 12,9% 13,8% 20 Eksempel 5 S-[2-(4-cyanophenycarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathion.

Analogt med eksempel 1 omsattes 1,1 g 2-(4-cyanophenyl)-l,2-ben-zisoselenazol-3(2H)-on (3,67 mmol).

Udbytte: 1,25 g (56,1% af det teoretiske), smeltepunkt 227-235°C, 25 (dekomponering).

analyse beregnet fundet

Se 13,0% 13,9% 30 Eksempel 6 S-(2-phenyl carbamoyl-5-fluor-phenylselenyl)-L-glutathion.

Analogt med eksempel 1 omsattes 1,1 g 6-fluor-2-phenyl-l,2-benzi-soselenazol-3(2H)-on (3,77 mmol).

Udbytte: 1,75 g (77,4% af det teoretiske), smeltepunkt 250-270°C, 35 (dekomponer!ng).

analyse beregnet fundet

Se 13,2% 13,7%

DK 156053 B

10

Eksempel 7 S-[2-(3,4-di chiorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathi on.

Analogt med eksempel 1 omsattes 1,0 g 2-(3,4-dichlorphenyl)-l,2-benziso-selenazol-3(2H)-on (2,91 mmol).

5 Udbytte: 1,65 g (87% af det teoretiske), smeltepunkt 265-271°C.

analvse beregnet fundet

Se 12,1% 12,6% 10 Eksempel 8 S-[2-(4-chlor-3-methoxy-phenycarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathi on. Analogt med eksempel 1 omsattes 1,2 g 2-(4-chlor-3-methoxyphe-nyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (3,54 mmol).

Udbytte: 1,7 g (74,3% af det teoretiske), smeltepunkt 240-248eC, 15 (dekomponering).

analyse beregnet fundet

Se 12,2% 12,5% 20 Eksempel 9 S-(2-phenyl carbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-L-glutathi on.

Analogt med eksempel 1 omsattes 1,4 g 7-methoxy-2-phenyl-l,2-benzisosel enazol -3 (2H) -on (4,61 mmol).

Udbytte: 1,85 g (65,6% af det teoretiske), smeltepunkt 235-241eC, 25 (dekomponering).

analyse beregnet fundet

Se 12,9% 12,8% 30 Eksempel 10 S-[2-(3-fl uorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-L-glutathi on.

Analogt med eksempel 1 omsattes 1,65 g 2-(3-fl uorphenyl)-l,2-benziso-selenazol-3 (2H)-on (5,65 mmol).

Udbytte: 2,1 g (62% af det teoretiske), smeltepunkt 268-274eC, (de-35 komponering) analvse beregnet fundet

Se 13,2% 12,9%

DK 156053B

11

Eksempel 11 S-(2-phenycarbamoyl)-phenylselenyl]-L-cystei n.

2,74 g (10 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,21 g (10 mmol) L-cystein opløstes i 25 ml trifluoreddikesyre. Denne opløsning om-5 rørtes i 18 timer ved stuetemperatur. Til denne opløsning sattes derpå 150 ml af en is-vandblånding. Det udfældede bundfald blev fast efter nogen omrøring. Det frafi 1 treredes og blev til slut optaget i methanol.

Efter afdampning af opløsningsmidlet opnåedes en remanens, der så vaskedes med æter.

10 Udbytte: 3,85 g (97,5% af det teoretiske), smeltepunkt 250°C, (dekompo-nering).

Eksempel 12 S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-D-peni ci11ami n.

15 5 g (18,2 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on opløstes i 250 ml methanol og 30 ml dimethyl formamid. En opløsning af 2,71 g (18,2 mmol) D-penici11amin i 100 ml vand tilsattes dråbevis under omrøring. Denne klare opløsning tilsattes så meget vand, at en let uklarhed iagttoges.

Efter 18 timers omrøring frafi 1 treredes bundfaldet og omkrystalliseredes 20 fra ethanol/vand 3:2.

Udbytte: 6,1 g (79% af det teoretiske), smeltepunkt 265-266eC, (dekomponer i ng).

M 20Na58g: + 67,5 25 Hg578: + 69,6

Eksempel 13 S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-DL-peni ci11ami n.

Omsætningen udførtes analogt med det i eksempel 12 anførte.

30 Udbytte: 5,95 g (77,2% af det teoretiske), smeltepunkt 255-256°C.

Eksempel 14 S-(2-phenycarbamoyl-phenylselenyl)-N-acetyl-L-cystein.

Omsætningen udførtes analogt med det i eksempel 12 anførte under anven-35 del se af 1 g (3,65 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on i 50 ml methanol og 6 ml dimethyl formamid samt 0,6 g (3,67 mmol) N-acetyl-L-cystein i 20 ml vand.

Udbytte: 0,95 g (60% af det teoretiske), smeltepunkt 167-168°C.

DK 156053B

12

Eksempel 15 S-(2-phenyl carbamoyl-phenylselenyl)-L-cysteinethylester.

Omsætningen udførtes analogt med det i eksempel 11 anførte under anvendelse af 2,2 g (8 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,2 g 5 (8 mmol) L-cysteinethylester i 20 ml trifluoreddikesyre.

Udbytte: 2,2 g (65% af det teoretiske), smeltepunkt 230°C, (dekompone-ring).

Eksempel 16 10 S-[2-(4-fl uorphenylcarbamoyl)-phenylselenyl]-N-acetyl-L-cystei n.

Omsætningen udførtes analogt med det i eksempel 12 anførte under anvendelse af 1 g (3,42 mmol) 2-(4-fluorphenyl)-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on i 50 ml methanol og 6 ml dimethylformamid samt 0,6 g (3,67 mmol) N-acetyl -L-cystein i 20 ml vand.

15 Udbytte: 1,5 g (96% af det teoretiske), smeltepunkt 110eC.

Eksempel 17 S-[2-(4-ni trophenycarbamoyl)-phenylselenyl]-D-peni ci11ami n.

Omsætningen udførtes analogt med det i eksempel 12 anførte under anven-20 del se af 1 g (3,13 mmol) 2-(4-nitrophenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on i 50 ml methanol og 6 ml dimethyl formamid samt 0,5 g (3,35 mmol) D-peni-cillamin i 20 ml vand.

Udbytte: 0,63 g (43% af det teoretiske), smeltepunkt 158°C, (dekompone-ring).

25

Eksempel 18 S-(2-phenyl carbamoyl-6-methoxy-phenylselenyl)-N-acetyl-L-cystei n. Omsætningen udførtes analogt med det i eksempel 12 anførte under anvendelse af 1 g (3,29 mmol) 2-phenyl-7-methoxy-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-30 on i 50 ml methanol og 6 ml dimethyl formamid samt 0,55 g (3,37 mmol) N-acetyl-L-cystein i 20 ml vand.

Udbytte: 1,45 g (94,4% af det teoretiske), smeltepunkt 181°C.

Eksempel 19 35 S-(2-phenycarbamoyl-phenylselenyl)-DL-homocystei n.

Omsætningen udførtes analogt med det i eksempel 11 anførte under anvendelse af 2,74 g (10 mmol) 2-phenyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,35 g (10 mmol) DL-homocystein.

DK 156053B

13

Udbytte: 3,70 g (90,5% af det teoretiske), smeltepunkt 270°C, (dekompo-nering).

Eksempel 20 5 S-(2-benzyl carbamoyl-phenylselenyl)-D-penici11amin.

Omsætningen udførtes analogt med det i eksempel 12 anførte under anvendelse af 2,88 g (10 mmol) 2-benzyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on samt 1,5 g (10 mmol) D-penicillamin.

Udbytte: 4,3 g (98,4% af det teoretiske), smeltepunkt 182°C.

10

Eksempel 21 S-(2-benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cystein.

Omsætningen udførtes analogt med det i eksempel 11 anførte under anvendelse af 2,88 g (10 mmol) 2-benzyl-l,2-benzisoselenazol-3(2H)-on og 1,21 15 g (10 mmol) L-cystein.

Udbytte: 4,0 g (97,8% af det teoretiske), smeltepunkt 192-194°C.

Eksempel 22 S-(2-benzylcarbamoyl-phenylselenyl)-L-cysteinethylester.

20 Omsætningen udførtes analogt med det i eksempel 11 anførte under anvendelse af 2,88 g (10 mmol) 2-benzyl-1,2-benzi soselenazol-3(2H)-on og 1,5 g (10 mmol) L-cysteinethylester.

Udbytte: 3,9 g (89% af det teoretiske), smeltepunkt 220°C, (dekomponering).

25

Claims

1. S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater af glutathion og af a-amino-mercaptocarboxylsyrer med den almene formel I RaigYC0‘NH'(CH2)n^@R3 i ^^Se-S-A 10 KENDETEGNET ved, at R1, R2, R3 og R1 er ens eller forskellige og indbyrdes uafhængigt betegner hydrogen, halogen, C14~alkyl, Cj^-alkoxy, trifluormethyl, nitro, cyan, hydroxy, carboxy eller C^-alkoxycarbonyl og n er nul eller et 15 helt tal fra 1-4, medens A betegner glutathionresten eller en a-amino-syrerest, hvorhos carboxyl gruppen kan være forestret med en Cj_g-alko-hol, og aminogruppen kan være acyleret.

2. S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater af L-glutathion med for-20 mel I ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R og R er ens eller forskellige og indbyrdes uafhængigt betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy, hydroxy, trifluormethyl eller nitro, 3 4 R , R er ens eller forskellige og indbyrdes uafhængigt betegner hydro-25 gen, fluor, chlor, methoxy eller hydroxy og n er nul, mens A er L-gluta-thionresten.

3. S-(carbamoyl-phenylselenyl)-derivater af L-cystein med formel I ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at 1 2 30. og R er ens eller forskellige og indbyrdes uafhængigt betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy, hydroxy, trifluormethyl eller nitro, 3

4 R og R er ens eller forskellige og indbyrdes uafhængigt betegner hydrogen, fluor, chlor, methyl, methoxy eller hydroxy, og n er nul eller 35 et helt tal fra 1-4 medens A betegner L-cysteinresten. Fremgangsmåde til fremstilling af derivater med formel I ifølge krav 1-3, KENDETEGNET ved, at man i et med vand blandbart opløsnings- DK 156053 B middel under omrøring og ved stuetemperatur omsætter cirka ækvimolære mængder af opløst 1,2-benzisoselenazolon med formel II C i ? 12 3 4 10 hvor R , R , R , R og n har samme betydning som i formel I, med den vandige opløsning af en passende mercaptogruppeholdig forbindelse med formel III A-SH III hvor A har samme betydning som i formel i.

5. Farmaceutiske præparater KENDETEGNET ved, at det indeholder en forbindelse med formel I ifølge krav 1-3 som aktiv forbindelse i blan-20 ding med sædvanlige farmaceutiske hjælpe- og bærestoffer. 25 30 35