ES2369662T3 - Derivados de bencimidazol sustituidos con fenilo en la posición 1 y heteroarilo en la posición 2 y su utilización para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades inmunológicas. - Google Patents
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Abstract
Agentes farmacéuticos, que están caracterizados porque ellos contienen uno o varios compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8 y una o varias sustancias de vehículo y/o una o varias sustancias coadyuvantes.
Description
Derivados de bencimidazol sustituidos con fenilo en la posición 1 y heteroarilo en la posición 2 y su utilización para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades inmunológicas
El invento se refiere a nuevos derivados de bencimidazol, a su preparación y a su utilización para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento y la profilaxis de enfermedades, que están asociadas con una activación de las microglías, y de enfermedades inmunológicas mediadas por las células T, así como a unas formulaciones farmacéuticas, que contienen los nuevos derivados de bencimidazol.
El sistema inmunológico comprende un gran número de células y de complejos de tejidos, que se comunican entre sí predominantemente a través de factores solubles. Es conocido el hecho de que muchas enfermedades inmunológicas son provocadas por un desequilibrio de factores inmunológicos solubles, tales como p.ej. las citocinas (Mosmann y Coffmann, Ann. Rev. Immunol. 7: 145 - 173 (1989), Street y Mosmann, FASEB J. 5: 171 -177 (1991); Lucey y colaboradores, Clin. Microbiol. Rev. 4: 532 - 562 (1996); Powrie y Coffman, Trends Pharmacol. Sci 14: 164 168 (1993); Singh y colaboradores, Immunolog. Res., 20: 164 -168 (1999). Así, existe por ejemplo un gran número de menciones acerca de un cometido del interferón gamma y de la interleucina 12 en la patogénesis de enfermedades autoinmunológicas. Especialmente se han de mencionar unas enfermedades, que están caracterizadas por una reacción inflamatoria mediada por las células T, tales como la esclerosis múltiple, la diabetes, las enfermedades intestinales inflamatorias crónicas (en inglés “Inflammatory Bowel Diseases”). La citocina interleucina 12 (IL 12) es producida por células fagocitarias, tales como los macrófagos/monocitos, las dendritas, las células B y otras células que presentan antígenos (APC), e influye tanto sobre la función de las células asesinas naturales (células NK) como también sobre la función de los linfocitos T. La IL 12 puede incitar la producción de interferón gamma (IFNγ) en los dos tipos de células. Los linfocitos T pueden ser subdivididos groseramente en dos categorías, que están caracterizadas por la expresión de determinados antígenos superficiales (CD4 y CD8): las células T positivas en cuanto a CD4 (células T ayudadoras) y las células T positivas en cuanto a CD8 (células T citotóxicas). Las células CD4 pueden ser subdivididas por su parte en las células T ayudadoras 1 (Th 1) y en las células T ayudadoras 2 (Th2). Especialmente las respuestas inmunológicas mediadas por las Th1 están asociadas con la patogénesis de numerosas enfermedades inmunológicas, especialmente de las enfermedades autoinmunológicas, tales como p.ej.: la diabetes mellitus dependiente de insulina del tipo I (IDDM), la esclerosis múltiple, el eczema alérgico por contacto, la psoriasis, la artritis reumatoide, las enfermedades intestinales inflamatorias crónicas (“Inflammatory Bowel diseases” - la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa), enfermedades de lupus y otras colagenosis, así como reacciones agudas de rechazo en el alotrasplante (rechazo del alotrasplante del anfitrión frente al injerto (en inglés “Host-versus-graft disease” la enfermedad del injerto frente al anfitrión (en inglés “Graft-versus-host disease”).
De la interleucina 12 se sabe que ella desempeña un cometido crítico en la regulación de la respuesta mediada por las Th1. La interleucina 12 induce en estas células la producción de principalmente IL 12, IFNγ, TNFα y TNFβ (Mosmann y Sad, Immunol. Today 17: 138 - 146 (1996); Gately y colaboradores, Annu. Rev. Immunol. 16: 495 - 521 (1998)). Especialmente el IFNγ es un potente mediador del efecto de la IL 12. Una sobreproducción de interferón gamma puede ser responsable, por ejemplo, de enfermedades autoinmunológicas asociadas con el MHC II (acrónimo del inglés “Major Histocompatibility Complex” = complejo mayor de histocompatibilidad). Adicionalmente, existen también suficientes evidencias en lo concerniente a un cometido patológico del interferón gamma en enfermedades alérgicas así como en la sarcoidosis y la psoriasis. (Billiau A., Adv. Immunol., 62: 61-130 (1996); Basham y colaboradores J. Immunol. 130: 1492 - 1494 (1983); Hu y colaboradores, Immunology, 98: 379-385 (1999); Seery JP., Arthritis Res., 2: 437-440 (2000)). Además de esto, el IFNγ inducido por IL-12 y por IL-12/IL-18, procedente de células NK, participa esencialmente en el mecanismo patológico de las reacciones inflamatorias no mediadas por las células T (p.ej. “el síndrome del choque toxico”, la endotoxinemia, la sepsis y el choque séptico, el ARDS, la respuesta a la primera dosis (en inglés “first dose response” en el caso de una terapia con anticuerpos p.ej. la administración de OKT3 en el caso de un alotrasplante) (Kum y colaboradores, Infect Immun. 69: 7544-7549 (2001); Arad y colaboradores, J Leukoc. Biol. 69: 921-927 (2001); Hultgren y colaboradores, Arthritis Res. 3: 41-47 (2001), Arndt y colaboradores, Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 22: 708-713 (2000); Grohmann y colaboradores, J. Immunol. 164: 4197-4203 (2000); Muraille y colaboradores, Int. lmmunol. 11: 1403-1410 (1999)). La IL-12 desempeña asimismo un cometido en el caso de inflamaciones con unos mecanismos patológicos no esclarecidos hasta ahora (p.ej. la eclampsia) (Hayakawa y colaboradores, J. Reprod. Immunol. 47: 121-138 (2000); Daniel y colaboradores, Am. J. Reprod. Immunol. 39: 376-380 (1998)).
Junto a la interleucina 12 y al IFNγ, se atribuye un cometido en la patogénesis de enfermedades inmunológicas y en reacciones inflamatorias sistémicas todavía a otras citocinas, tales como, por ejemplo, el TNFα. El TNFα desempeña un cometido patológico importante en el caso de enfermedades infecciosas (tales como la sepsis, el síndrome de choque tóxico (en inglés “toxic shock síndrome” (Tracey y colaboradores, Nature 330: 662 - 664 (1987); Basger y colaboradores, Circ. Shock, 27: 51 - 61 (1989); Hinshaw y colaboradores, Circ. Shock, 30: 279 - 292 (1990); Waage A., Lancet, 351: 603 (1998); Cohen y colaboradores, Lancet, 351: 1731 (1998)), pero también en numerosas enfermedades mediadas inmunológicamente.
Para el tratamiento de las enfermedades mediadas por IL-12 y para la disminución de los síntomas agudos de estas enfermedades, se emplean frecuentemente corticoesteroides, cuyos efectos secundarios conducen frecuentemente a una interrupción del tratamiento, en particular en el caso de un tratamiento a largo plazo.
La activación de las microglías constituye una etapa central (principal) en el suceso inflamatorio de casi todas las enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Las microglías pueden permanecer en el estado activado durante un prolongado período de tiempo, por el hecho de que ellas producen y segregan diversos factores de inflamación, p.ej. compuestos intermedios reactivos de oxígeno/nitrógeno, proteasas, citocinas, factores del complemento y neurotoxinas. Éstos/as, por su parte, dan lugar a una disfunción y una degeneración neuronales. La activación de las microglías se puede efectuar por medio de diferentes estímulos, tal como p.ej. por el péptido Aβ (β-Amyloid (Amiloide β), Araujo, D.M. y Cotman, C.M., Brain Res. 569: 141 - 145 (1992)), por una proteína priónica, por citocinas o por fragmentos de células (Combs, C. K. y colaboradores, J. Neurosci. 19: 928 - 939 (1999); Wood, P. L., Neuroinflammation: Mechanisms and Management (Una neuroinflamación: mecanismos y administración), Humana Press (1998).
Unos bencimidazoles que, después de una estimulación con el péptido Aβ, inhiben la activación de las microglías, se describen en el documento de solicitud de patente internacional WO 01/51473). A partir de éste se sabe también que unos bencimidazoles, que inhiben la activación de las microglías, se emplean para el tratamiento de enfermedades neuroinflamatorias, tales como la demencia del SIDA, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, el síndrome de Down, la enfermedad difusa de los corpúsculos de Lewy, la enfermedad de Huntington, la leucoencefalopatía, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Alzheimer, la apoplejía, la epilepsia del lóbulo temporal, y de tumores.
El documento de solicitud de patente europea EP 0 104 727 A1 describe unos derivados de bencimidazol, que no están sustituidos en la posición 1 y que tienen un grupo alquilo en la posición 2. Los sustituyentes situados junto al anillo de benceno de los derivados son, entre otros, radicales piridiloxi, piridilalquilo, piridilalquiloxi y piridiloxialcanodiilo.
En el documento WO 01/21634 A1 se describen además unos derivados de bencimidazol, que pueden estar sustituidos en la posición 1 con un grupo alcanodiilamido, en la posición 2 pueden estar sustituidos, entre otros, con un radical fenilo o heteroarilo sustituido, y en el anillo de benceno condensado, entre otros, por lo menos con un radical alcoxi, alquilamino, alquilsulfonilo y alquilsulfóxido sustituido. Se indica que estas sustancias se pueden emplear para un gran número de indicaciones posibles como una sustancia activa en formulaciones medicamentosas.
En el documento de patente de los EE.UU. US-A-5.552.426 se indican unos bencimidazoles sustituidos, que en la posición 1 tienen, entre otros, un radical fenilo o naftilo, y en la posición 2 tienen, entre otros, un radical fenilo o heterociclilo. El anillo de benceno condensado de los bencimidazoles está sustituido de manera preferida con un radical alcoxi o aminoalcoxi. A tales compuestos se les atribuye una actividad contra enfermedades, que se basan en una neurotoxicidad asociada con un péptido amiloide β.
En el documento WO 97/12613 A1 se describen diferentes agentes antiinflamatorios y evitadores de la arteriosclerosis. Por ejemplo, se indican como sustancias activas unos derivados de bencimidazol, que en la posición 1 están sustituidos, entre otros, con un radical fenilo o fenilo sustituido, y en la posición 2 están sustituidos con un radical alcoxi. Los sustituyentes situados junto al anillo de benceno de las sustancias activas pueden ser, entre otros, radicales alquilo, nitro, halógeno, alcoxi, amino, de éster, de amida, alcanodiilalcoxi y alcanodiilamino.
En el documento EP 0 520 200 A2 se indican unos derivados de bencimidazol, que en la posición 1 tienen radicales arilo sustituidos y en la posición 2 tienen grupos amino sustituidos una vez o dos veces o sin sustituir. El anillo de benceno de la estructura fundamental de bencimidazol puede estar sustituido con halógeno, trifluorometilo y/o ciano. Estos compuestos sirven para el tratamiento de enfermedades, que están vinculadas con una activación reforzada de canales de Ca.
En el documento WO 97/33873 A1 se indican asimismo unos derivados de bencimidazol, que se emplean para el tratamiento de la cistitis. Estos compuestos pueden tener en la posición 1, entre otros, radicales fenilo, naftilo y heterociclilos insaturados. En la posición 2, los derivados pueden estar sustituidos con radicales alcoxi, fenilalcoxi, naftilalcoxi, heterociclilalcoxi o heterocicilalcoxi insaturados. El anillo de benceno de la estructura fundamental de los derivados puede estar sustituido con radicales nitro, alcanoílo, amino, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilo insaturado, halógeno, alquiltio, hidroxialquilidenilo, hidroxialquilidenilamino, aminoalquilidenilo, aminoalcoxi, hidroxialquilo, heterociclilalcoxi, aminoalquilidenilo o trifluorometilo.
En el documento EP 0 531 883 A1 se indican heterociclos condensados de 5 miembros, por ejemplo, derivados sustituidos de bencimidazol, estando sustituidos estos compuestos de acuerdo con la descripción general de los compuestos en la posición 1 de manera preferida con un radical alquilo sustituido y en la posición 2 por ejemplo con un radical O-alcanodiilo, S-alcanodiilo, NH-alcanodiilo, N(alquil)-alcanodiilo, SO-alcanodiilo o SO2-alcanodiilo. Los compuestos descritos deben de tener una actividad antitrómbica.
Para una posible terapia de la neuroinflamación se han descrito hasta ahora agentes antiinflamatorios no esteroides (agentes inhibidores de la COX II (COX = ciclooxigenasa) [McGeer, P.L., Roger, Neurology, 42, 447-449 (1992), Rogers, J., Kirby, L.C., Hempleman, S.R., Berry, D.L., McGeer, P.L., Kaszniak, AW., Zalinski, J., Cofield, M., Mansukhani, L., Wilson, P., Kogan, F., Neurology, 43, 1609-1611 (1993), Andersen, K., Launer, L.J., Ott, A., Hoes, 5 AW., Breteler, M.M.B., Hofman, A., Neurology, 45, 1441-1445 (1995), Breitner, J.C.S., Gau, B.A, Welsh, K.A, Plassman, B.L., McDonald, W.M., Helms, M.J., Anthony, J.C., Neurology, 44, 227-232 (1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology, 44, 2073-2079 (1994)], agentes moduladores de citocinas [McGeer, P.L., McGeer, E.G., Brain Res. Rev., 21: 195-218 (1995), McGeer, E.G., McGeer, P.L., CNS Drugs, 7, 214-228 (1997), Barone,
F.C. y Feuerstein, G.Z, J. Cerebral Blood Flow and Metabolism (Flujo sanguíneo cerebral y metabolismo), 19, 819
10 834 (1999)] y agentes inhibidores de las cascadas del complemento [Chen, S., Frederickson, R.C.A, y Brunden, KR., Neurobiol. Aging (1996), McGeer, E.G., McGeer, P.L, Drugs, 55: 739-746 (1998)].
Los compuestos conocidos para la terapia de enfermedades inmunológicas, tales como p.ej. los esteroides, actúan frecuentemente sobre varios factores en el sistema inmunológico y provocan de esta manera numerosos efectos
15 secundarios. Por lo tanto, subsiste la misión de poner a disposición unas sustancias que, a causa de su actividad sobre las microglías, inhiban la actividad de citocina, sin provocar unos efectos secundarios tóxicos agravantes.
El problema planteado por esta misión se resuelve mediante unos nuevos derivados de bencimidazol de acuerdo con la reivindicación 1, y además mediante la utilización de un derivado de bencimidazol conforme al invento para la
20 preparación de un medicamento destinado a la interrupción de la producción de IL 12 e INFγ en células de origen monocitario o respectivamente en células T y células NK.
A causa de su capacidad para interrumpir la producción de IL 12 y TNFα en monocitos, macrófagos y dendritas, y la producción de INFγ en células T y células NK, los agentes inhibidores de las microglías se adecuan para el
25 tratamiento de numerosas enfermedades, que son provocadas por una producción reforzada de citocinas, tales como p.ej. TNFα,β, IFNγ, IL-2 e IL-12, tales como enfermedades inflamatorias, que no se deben a una neuroinflamación, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades alérgicas e infecciosas, inflamaciones inducidas por toxinas, reacciones inflamatorias provocadas por fármacos, así como reacciones inflamatorias patofisiológicamente relevantes, que tienen una génesis no esclarecida actualmente.
En ella son:
35 R1 un grupo fenilo, que eventualmente está sustituido con hasta tres de los siguientes sustituyentes, independientemente unos de otros: F, Cl, Br, J OH, OR4, OCOR4, SR4, SOR4, SO2R4,
40 R4, NH2, NHR4, NR4R4,
o dos sustituyentes contiguos situados junto a R1 forman en común un grupo -O-CH2-O, -O-CH2-CH2-O- ó -CH2-CH2-CH2-,
45 R2 un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 - 10 miembros con 1-2 heteroátomos, escogidos entre el conjunto que se compone de N, S y O, que eventualmente está sustituido con hasta dos de los siguientes sustituyentes, independientemente uno de otro: F, Cl, Br, J OH, OR4, OCOR4,
50 COR4, SR4, SOR4, SO2R4, R4,
o dos sustituyentes contiguos situados junto a R2 forman en común un grupo -O-CH2-O, -O-CH2-CH2-O- ó
- -
- CH2-CH2-CH2-, 55
R3 H, OH u O-alquilo de C1-6,
R4 y R41 independientemente uno de otro, perfluoroalquilo de C1-4 o alquilo de C1-6,
A un grupo alquileno de C2-6 lineal, escogido entre el conjunto que se compone de etileno, propileno y butileno, que está sustituido eventualmente con =O, OH, O-alquilo de C1-3, NH2, NH-alquilo de C1-3, NH-alcanoílo de C1-3, N(alquilo de C1-3)2, N(alquil de C1-3)(alcanoílo de C1-3),
B COOH, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5’, en cada caso unido a un átomo de carbono del grupo A,
R5 y R5’ independientemente uno de otro, en cada caso un radical, escogido entre el conjunto que se compone de alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, pudiendo un átomo de C estar intercambiado por O, S, SO, SO2, NH, N-alquilo de C1-3 o N-alcanoílo de C1-3, además ((alcano de C0-3)-diil-cicloalquilo de C3-7), realizándose en un anillo de cicloalquilo de cinco miembros que un miembro del anillo puede ser un N de anillo o un O de anillo, y en un anillo de cicloalquilo de seis o siete miembros que uno o dos miembros del anillo pueden ser en cada caso átomos de N de anillo y/o de O de anillo, estando sustituidos los átomos de N de anillo eventualmente con alquilo de C1-3 o alcanoílo de C1-3, así como además ((alcano de C0-3)-diilfenilo) y ((alcano de C0-3)-diil-heteroarilo), siendo el grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos, escogidos entre el conjunto que se compone de N, S y O,
pudiendo todos los radicales alquilo y cicloalquilo antes mencionados estar sustituidos eventualmente con hasta dos radicales, escogidos entre el conjunto que se compone de CF3, C2F5, OH, O-alquilo de C1-3, NH2, NH-alquilo de C1-3, NH-alcanoílo de C1-3, N(alquilo de C1-3)2, N(alquil de C1-3)(alcanoílo de C1-3), COOH, CONH2 y COO-alquilo de C1-3, y pudiendo todos los grupos fenilo y heteroarilo antes mencionados estar sustituidos eventualmente con hasta dos radicales, escogidos entre el conjunto que se compone de F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 y SO2NH2,
o R5 y R5’ forman en común con el átomo de N un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, que puede contener otro átomo de O ó S, y que puede estar sustituido con alquilo de C1-4, ((alcano de C0-2)-diil-alcoxi de C1-4), (alcoxi de C1-4)-carbonilo, aminocarbonilo o fenilo
así como sus formas isómeras ópticas o geométricas o tautómeras o sus sales farmacéuticamente utilizables.
Se prefieren unos compuestos, en los que
R1 es un grupo fenilo, que eventualmente está sustituido con hasta dos de los siguientes sustituyentes, independientemente uno de otro: F, Cl, OH, OR4, OCOR4, SR4, R4 ó dos sustituyentes contiguos situados junto a R1 forman un grupo -O-CH2-O, o -CH2-CH2-CH2.
Se prefieren también unos derivados de bencimidazol, en los que
R2 es un grupo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomo(s), escogido(s) entre el conjunto que se compone de N, S y O, que eventualmente está sustituido con hasta dos de los siguientes sustituyentes, independientemente uno de otro: F, Cl, OR4, OCOR4, SR4, SOR4, SO2R4, R4 o dos sustituyentes contiguos situados junto a R2 forman en común un grupo -O-CH2-O ó -CH2-CH2-CH2-.
También se prefieren unos derivados de bencimidazol, en los que
R3 es H.
También se prefieren unos derivados de bencimidazol, en los que
R4 y R4, son, independientemente uno de otro, perfluoroalquilo de C1-2, alquilo de C1-4.
También se prefieren unos derivados de bencimidazol, en los que
R4 y R5, son, independientemente uno de otro, alquilo de C1-6, pudiendo un átomo de carbono estar intercambiado por O, S, SO, SO2, (cicloalquil de C3-5)-alquileno de C0-3, realizándose en un anillo de cicloalquilo de 5 miembros que un miembro del anillo puede ser un N o un O, estando el nitrógeno del anillo sustituido eventualmente con alquilo de C1-3 o alcanoílo de C1-3,
alquileno de C0-2-(heteroarilo de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos tomados de N, S y O)
pudiendo todos los radicales alquilo y cicloalquilo antes mencionados estar sustituidos con CF3, OH, NH2, NH-alquilo de C1-3, NH-alcanoílo de C1-3, N(alquilo de C1-3)2, N(alquil de C1-3)(alcanoílo de C1-3), COOH, CONH2 y pudiendo todos los grupos heteroarilo antes mencionados estar sustituidos con uno o dos sustituyentes, escogidos entre el conjunto que se compone de F, Cl, CH3, C2H5, OCH3 , OC2H5, CF3, C2F5,
o R5 y R5, forman en común con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 5-7 miembros, que puede contener otro átomo adicional de oxígeno, nitrógeno o azufre, y que puede estar sustituido con alquilo de C1-4, (alcoxi de C1-4)-alquilo de C0-2.
Se prefieren unos derivados de bencimidazol, en los que
B es COOH o CONH2, en cada caso unido a un átomo de carbono del grupo A.
Se prefieren especialmente los siguientes bencimidazoles: ácido 5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 4-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico ácido 5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 4-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico ácido 5-[[1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 4-[[1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico ácido 5-[[1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 5-[[1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 5-[[1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 4-[[1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico N-(2-metoxi-etil)-5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanamida N,N-dimetil-5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanamida. 5-[[1-(4-metilfenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanamid.
El presente invento abarca las sales fisiológicamente compatibles de los compuestos antes mencionados, en particular las sales de ácidos de las bases nitrogenadas de los derivados de bencimidazol conformes al invento, y además las sales de ácidos carboxílicos de los derivados conformes al invento con bases.
Los derivados de bencimidazol conformes al invento pueden tener uno o varios centros asimétricos, de tal manera que los compuestos se pueden presentar en varias formas isómeras. Los compuestos de la fórmula I pueden presentarse también como tautómeros, estereoisómeros o isómeros geométricos. El invento abarca también a todos los isómeros posibles, tales como isómeros E y Z, enantiómeros S y R, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos inclusive los compuestos tautómeros. Todos estos compuestos isómeros son - también aunque no se haya indicado expresamente en cada caso - una parte constituyente del presente invento.
Las mezclas de isómeros se pueden separar en los enantiómeros o respectivamente en los isómeros E/Z según métodos usuales, tales como, por ejemplo, los de cristalización, cromatografía o formación de sales.
Los grupos heteroarilo contenidos en los compuestos de bencimidazol conformes al invento, están constituidos por cinco o diez átomos de entramado y pueden contener uno o dos heteroátomos. Los heteroátomos son de oxígeno (O), nitrógeno (N) y azufre (S).
Ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos son pirrolilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo y piridazinilo.
Ejemplos de un grupo heteroarilo bicíclico son indolilo, isoindolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo. Cuando el grupo heteroarilo es una parte de R1, la unión con el N del bencimidazol se efectúa a través de un átomo de carbono.
Los radicales heteroarilo pueden estar unidos de un modo arbitrario a la estructura fundamental de bencimidazol o a otro grupo, por ejemplo, como 2-, 3- o 4-piridinilo, como 2- o 3-tienilo o como 1-imidazolilo.
Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc.-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, terc.-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, sec-hexilo.
Los alquilos perfluorados son de manera preferida CF3 y C2F5.
Por el concepto de grupos cicloalquilo se han de entender en cada caso de manera preferida ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Como un anillo heterocíclico saturado o respectivamente como un cicloalquilo con uno o varios heteroátomos se mencionarán, por ejemplo: piperidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, morfolina, piperazina, hexahidroazepina, así como 2,6-dimetil-morfolina, N-fenil-piperazina, 2-metoximetil-pirrolidina, piperidina-4-carbonamida, tiomorfolina, tiazolidina, pudiendo efectuarse la unión a través de unos átomos de N de anillo, que están eventualmente presentes.
A puede estar sustituido dos veces, de manera preferida una vez, con OH, NH2, NH-alquilo de C1-3 o NH-alcanoílo de C1-3.
Las sales de ácidos fisiológicamente compatibles de las bases nitrogenadas de los derivados de bencimidazol conformes al invento se pueden formar con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido oxálico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico y ácido metanosulfónico.
Para la formación de la sal de grupos de ácidos, en particular de grupos de ácidos carboxílicos, se adecuan también las bases inorgánicas u orgánicas, que se conocen para la formación de sales fisiológicamente compatibles, tales como, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, en particular los hidróxidos de sodio y de potasio, hidróxidos de metales alcalino-térreos, tales como hidróxido de calcio, además amoníaco, así como aminas, tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metil-glucamina y tris-(hidroximetil)-metilamina.
Los compuestos de la fórmula I inhiben la activación de las microglías y la producción de interleucina 12 (IL 12) y de interferón γ (IFNγ). El invento se refiere por lo tanto también a la utilización de un compuesto de la fórmula I, así como a sus isómeros ópticos o geométricos o a sus tautómeros o a sus sales fisiológicamente compatibles, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una enfermedad asociada con una activación de las microglías, en particular de una enfermedad provocada por una sobreproducción de IL 12 e IFNγ y para la inducción de interleucina 10 (IL-10).
En una forma preferida de realización, los compuestos conformes al invento encuentran utilización para el tratamiento de una enfermedad inmunológica mediada por las células T, especialmente mediada por las células Th1, y de reacciones inflamatorias no mediadas por las células T. En particular, los compuestos conformes al invento se utilizan para la preparación de un medicamento destinado a la interrupción de la producción de IL 12 e INFγ en células de origen monocitario o respectivamente en células T y células NK. A causa de su capacidad para interrumpir la producción de IL 12 y TNFα en monocitos/macrófagos y la producción de INFγ en células T, los compuestos conformes al invento se adecuan para el tratamiento de numerosas enfermedades, que son provocadas por la producción reforzada de citocinas, tales como p.ej. TNFα,β, IFNγ, IL 2 e IL 12, tales como enfermedades inflamatorias, que no se deben a una neuroinflamación, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades alérgicas e infecciosas, inflamaciones inducidas por toxinas, reacciones inflamatorias provocadas farmacológicamente así como reacciones inflamatorias patofisiológicamente relevantes, que tienen una génesis no esclarecida hasta ahora.
Ejemplos de enfermedades inflamatorias y autoinmunológicas son: enfermedades intestinales inflamatorias crónicas (“Inflammatory Bowel diseases” - la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa), la artritis, el eczema alérgico por contacto, la psoriasis, el pénfigo, el asma, la esclerosis múltiple, la diabetes, la diabetes mellitus dependiente de insulina del tipo I, la artritis reumatoide, enfermedades de lupus y otras colagenosis, la enfermedad de Graves, la enfermedad de Hashimoto, la enfermedad del injerto frente al anfitrión y el rechazo de un trasplante.
Ejemplos de enfermedades alérgicas, infecciosas, y provocadas por toxinas y provocadas por una isquemia son: la sarcoidosis, el asma, la neumonitis por hipersensibilidad, la sepsis, el choque séptico, el choque por endotoxinas, el síndrome de choque tóxico, la insuficiencia hepática tóxica, el ARDS (síndrome agudo de dificultad respiratoria), la eclampsia, la caquexia, infecciones víricas agudas (p.ej. la mononucleosis, la hepatitis fulminante), una lesión de un órgano después de una reperfusión.
Un ejemplo de una inflamación provocada farmacológicamente con una relevancia patofisiológica es la respuesta a la primera dosis (en inglés “first dose response” después de una administración de anticuerpos anti-células T tales como OKT3.
Un ejemplo de reacciones inflamatorias sistémicas, que tienen una génesis no esclarecida hasta ahora, es la eclampsia.
Ejemplos de enfermedades neuroinflamatorias, que están asociadas con una activación de las microglías, son la demencia del SIDA, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Creuzfeld-Jakob, el síndrome de Down, la enfermedad difusa de los corpúsculos de Lewy, la enfermedad de Huntington, la leucoencefalopatía, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Alzheimer, la apoplejía, la epilepsia del lóbulo temporal y ciertos tumores. Por lo tanto, el invento se refiere también a la utilización de los derivados de bencimidazol indicados para el tratamiento de estas enfermedades así como para la profilaxis contra estas enfermedades.
Unos agentes inhibidores de las microglías, que son adecuados conforme al invento, son unos compuestos que, en el caso de una estimulación con el péptido Aβ, alcanzan una inhibición de la actividad de las microglías de por lo menos un 20 % y una inhibición de la actividad de citocinas de por lo menos un 30 %. Las propiedades biológicas de los agentes inhibidores de las microglías se pueden poner de manifiesto según métodos conocidos para un experto en la especialidad, por ejemplo con ayuda de los métodos de investigación descritos seguidamente y en el documento WO 01/51743.
En el Ejemplo 29 se describe cómo se puede medir la inhibición de la activación de las microglías. Las microglías pueden ser activadas en este caso por medio de diferentes estímulos, tal como, por ejemplo, con el péptido Aβ [β-Amiloide, Araujo, D.M. y Cotman, C.M., Brain Res., 569, 141-145 (1992)], con proteínas priónicas, citocinas o por medio de fragmentos de células [Combs, C.K. y colaboradores, J. Neurosci., 19, 928-939, (1999), Wood, P.L., Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Humana Press, (1998)].
La estimulación con el péptido Aβ corresponde a la situación patofisiológica en el caso de la enfermedad de Alzheimer. En este ensayo, las sustancias conformes al invento, en el caso de la estimulación con el péptido Aβ, mostraron una inhibición de la activación de las microglías. La inhibición de la activación de las microglías por medio de las sustancias conformes al invento conduce a una fuerte reducción de la producción y la secreción de citocinas, por ejemplo, de II1β y TNFα (medidas mediante un ELISA y un análisis de la expresión de ARNm), y a una secreción disminuida de compuestos intermedios reactivos de oxígeno/nitrógeno. Por lo tanto son inhibidos al mismo tiempo varios factores inflamatorios.
La actividad in vivo de las sustancias conformes al invento se mostró en un modelo de MCAO en ratas. Este modelo simula el estado de una apoplejía. Las sustancias conformes al invento reducen la activación de las microglías, que se presenta en el caso de lesiones cerebrales agudas en los cerebros de los animales.
La inhibición de la producción de citocinas se representa, por ejemplo, mediante una medición de las cantidades de TNFα y de interleucina 12 en células THP-1 estimuladas con lipopolisacáridos (LPS).
Los compuestos conformes al invento inhiben la producción de TNFα y de interleucina 12 en células THP-1 estimuladas con lipopolisacáridos (LPS). Para la representación de la influencia de las sustancias sobre la activación de las células T se emplea por ejemplo la medición de la secreción de INFγ. Los compuestos conformes al invento inhiben la producción de INFγ de las células sanguíneas mononucleares periféricas.
Además, el invento se refiere a unos agentes farmacéuticos, que contienen uno o varios compuestos conformes al invento de la fórmula general I, así como una o varias sustancias de vehículo. Los agentes farmacéuticos o respectivamente las composiciones del invento se preparan de un modo en sí conocido con usuales sustancias de vehículo o agentes diluyentes sólidas/os o líquidas/os, y con usuales sustancias coadyuvantes farmacéuticas y técnicas, correspondientemente al tipo de aplicación deseado, con una dosificación adecuada. Las formulaciones preferidas consisten en una forma de presentación, que se adecua para la aplicación por vía oral, enteral o parenteral, por ejemplo, i.p. (intraperitoneal), i.v. (intravenosa), i.m. (intramuscular), o percutanea. Tales formas de presentación son, por ejemplo, tabletas, tabletas con película, grageas, píldoras, cápsulas, polvos, cremas, pomadas, lociones, líquidos, tales como jarabes, geles, líquidos inyectables, por ejemplo, para la inyección i.p, i.v., i.m., o percutanea, etc. Además, también se adecuan unas formas de depósito (de liberación retardada), tales como formulaciones implantables, así como supositorios. En este caso, las formulaciones individuales entregan al cuerpo los derivados conformes al invento, según sea su tipo, de una manera progresiva, o la cantidad total en un breve período de tiempo.
Para la administración por vía oral se pueden emplear cápsulas, píldoras, tabletas, grageas y líquidos, u otras conocidas formas de presentación orales como formulaciones farmacéuticas. En este caso, los medicamentos se pueden formular de tal manera que ellos liberen las sustancias activas y las entreguen al cuerpo o bien en un breve período de tiempo, o que tengan un efecto de depósito, de tal manera que se consiga una aportación lenta, más largamente persistente, de la sustancia activa al cuerpo. Las unidades de dosificación, junto al por lo menos un derivado de bencimidazol, pueden contener uno o varios vehículos farmacéuticamente compatibles, por ejemplo sustancias para el ajuste de la reología del medicamento, sustancias activas superficialmente, agentes solubilizantes, microcápsulas, micropartículas, granulados, agentes diluyentes, agentes aglutinantes, tales como almidones, azúcares, sorbitol y gelatinas, además materiales de carga, tales como ácido silícico y talco, agentes de deslizamiento, colorantes, sustancias odoríferas y otras sustancias.
Unas correspondientes tabletas se pueden obtener, por ejemplo, mediante mezcladura de la sustancia activa con sustancias coadyuvantes conocidas, por ejemplo, agentes diluyentes inertes tales como dextrosa, azúcares, sorbitol, manitol, una poli(vinilpirrolidona), agentes disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico, agentes aglutinantes, tales como almidones o gelatinas, agentes de deslizamiento, tales como un carboxipolimetileno, una carboximetil-celulosa, un acetato-ftalato de celulosa o un poli(acetato de vinilo). Las tabletas se pueden componer también de varias capas.
Correspondientemente, se pueden producir grageas mediante revestimiento de unos núcleos producidos análogamente a las tabletas con unos agentes utilizados usualmente en revestimientos para grageas, por ejemplo una poli(vinilpirrolidona) o goma laca, goma arábiga, talco, óxido de titanio o azúcares. En este caso, la envoltura de la gragea se puede componer también de varias capas, pudiéndose utilizar las sustancias coadyuvantes que se han mencionado más arriba en el caso de las tabletas.
Unas cápsulas, que contienen sustancias activas, se pueden producir mezclando la sustancia activa con un vehículo inerte tal como azúcar de leche (= lactosa) o sorbitol y encapsulándola en cápsulas de gelatina.
Los derivados de bencimidazol conformes al invento se pueden formular también en forma de una solución, que está destinada a la administración por vía oral, y que, junto al derivado activo de bencimidazol, contiene como componentes un aceite farmacéuticamente compatible y/o una sustancia activa superficialmente, lipófila, farmacéuticamente compatible y/o una sustancia activa superficialmente, hidrófila, farmacéuticamente compatible y/o un disolvente miscible con agua farmacéuticamente compatible.
Con el fin de conseguir una mejor biodisponibilidad de las sustancias activas conformes al invento, los compuestos se pueden formular también como clatratos con ciclodextrina. Para esto, los compuestos se hacen reaccionar con α-, β- o γ-ciclodextrina o con sus derivados.
En el caso de que se deban de emplear cremas, pomadas, lociones y líquidos aplicables externamente, éstas/os deben de estar constituidas/os de tal manera que los compuestos conformes al invento sean aportados al cuerpo en una cantidad suficiente. En estas formas de presentación están contenidas unas sustancias coadyuvantes, tales como, por ejemplo, sustancias para el ajuste de la reología de los medicamentos, agentes activos superficialmente, agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes diluyentes, sustancias destinadas a aumentar la capacidad de permeación a través de la piel para los derivados de bencimidazol conformes al invento, colorantes, sustancias odoríferas y agentes protectores de la piel, tales como agentes acondicionadores y agentes reguladores de la humedad. En común con los compuestos conformes al invento, en un medicamento pueden estar contenidas también otras sustancias activas [UIlmanns Enzyklopädie der technischen Chemie (Enciclopedia de Ullmann de la química técnica), tomo 4 (1953), páginas 1 - 39; J. Pharm. Sci., 52, páginas 918 y siguientes (1963); H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete (Sustancias coadyuvantes para el sector farmacéutico y sectores colindantes); Pharm. Ind., 2, página 72 y siguientes (1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Diccionario de las sustancias coadyuvantes para los sectores farmacéutico y cosmético, y sectores colindantes), Cantor AG, Aulendorf/Württ., 1971).
Las sustancias conformes al invento pueden pasar a usarse también en unas soluciones adecuadas tales como, por ejemplo, en una solución fisiológica de cloruro de sodio, como soluciones para infusión o inyección. Para la aplicación por vía parenteral, las sustancias activas pueden estar disueltas o suspendidas en un agente diluyente fisiológicamente compatible. Como agentes diluyentes se adecuan en particular unas soluciones oleosas, tales como, por ejemplo, soluciones en aceite de sésamo, aceite de ricino y aceite de semillas de algodón. Para realizar el aumento de la solubilidad se pueden añadir agentes solubilizantes, tales como, por ejemplo benzoato de bencilo o alcohol bencílico.
Para realizar la formulación de un preparado inyectable, se puede utilizar un vehículo líquido arbitrario, en el que los compuestos conformes al invento estén disueltos o emulsionados. Estos líquidos contienen frecuentemente también sustancias destinadas a la regulación de la viscosidad, sustancias activas superficialmente, agentes conservantes, agentes solubilizantes, agentes diluyentes y otras sustancias aditivas, con las que se ajusta isotónicamente a la solución. En común con los derivados de bencimidazol se pueden administrar también otras sustancias activas.
También es posible incorporar las sustancias conformes al invento en un sistema transdérmico y aplicarlas con ello por vía transdérmica. Para esto, los derivados de bencimidazol se aplican en forma de una inyección de depósito o de un preparado de implante, por ejemplo por vía subcutánea. Tales preparados pueden estar formulados de tal manera que se haga posible realizar una liberación retardada de la sustancia activa. Para esto, se pueden emplear unas técnicas conocidas, por ejemplo unas formulaciones de depósito que se disuelven o que trabajan con una membrana. Los implantes pueden contener como materiales inertes, por ejemplo, unos polímeros degradables biológicamente o unas siliconas sintéticas, por ejemplo un caucho de silicona. Para la administración por vía percutánea, los derivados de bencimidazol se pueden incorporar además, por ejemplo, en un parche.
La dosificación de las sustancias conformes al invento de la fórmula general I es determinada por el médico que efectúa el tratamiento y depende, entre otras cosas, de la sustancia administrada, de la vía de administración, de la enfermedad que se ha de tratar y de la gravedad de la enfermedad. La dosis diaria es de no más que 1.000 mg, de manera preferida de no más que 100 mg, pudiéndose administrar la dosis como una dosis individual que debe de ser administrada en una sola vez, o subdividida en dos o más dosis diarias.
Los bencimidazoles de la fórmula I son accesibles por diversas rutas según procedimientos en sí conocidos a partir de la bibliografía.
Como posibles procedimientos, junto a otros, se han de mencionar los siguientes:
1. Mediante reacción de unos derivados de nitrobenceno (A), sustituidos en posición orto con grupos lábiles (de
5 manera preferida sustituidos con halógenos), con unas aril-aminas (B) se pueden producir unos N-aril-2-nitrobencenos (C) en diversas condiciones de reacción, tal como, por ejemplo, mediante calentamiento de los reactivos sin o con un disolvente inerte adecuado tal como p.ej. alquil-bencenos. También, la amina utilizada como reaccionante se puede emplear en un exceso. Las reacciones se llevan a cabo tanto sin como también con bases (por ejemplo carbonato de potasio, hidruro de sodio). También pueden encontrar utilización otras
10 sustancias coadyuvantes tales como p.ej. sales de cobre. Ejemplos del modo de proceder aquí expuesto se encuentran en numerosos trabajos, tal como, por ejemplo, en: D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575, 162 (1952) CAS, 53 (2138); R-A. Abramovitch, Can. J. Chem., 38, 2273, 1960].
- X = grupo lábil R = sustituyente(s) o H
- Aryl = Arilo
- 20
- Los derivados de N-aril-nitroanilina (C) se disustituidos en 1,2 (E): pueden transformar por diversas rutas en unos bencimidazoles
- ESQUEMA 2
25 La reducción del grupo nitro (C) se lleva a cabo de modo preferido por hidrogenación en el seno de disolventes polares tales como ácido acético, alcoholes inferiores o ésteres de ácido acético mediando adición de catalizadores, tales como níquel Raney o paladio sobre carbón, o mediante una reducción química, por ejemplo con estaño en ácido clorhídrico, SnCl2 [F.D. Bellamy, Tet. Lett. (1984)] o con Fe y ácido acético [D.C. Owslly, J.J. Blomfield,
30 Synthesis 118, 150 (1977)].
Los bencimidazoles (E) son obtenibles a partir de las diaminas (D) mediante reacción con unos derivados de ácidos tales como ortoésteres, iminoésteres, anhídridos de ácidos, aldehídos o también los ácidos carboxílicos libres, con o sin una catálisis ácida y/o con agentes deshidratantes (= sustractores de agua). Como un ejemplo se ha de indicar
35 en este contexto la preparación de 1,2-difenil-bencimidazol a partir de ácido benzoico y de N-fenil-o-fenilendiamina mediando utilización de óxido de trifenil-fosfina y anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico [J. B. Hendrickson, M.S Hussoin, J. Org. Chem. , 52, 4.137 (1987)].
En el caso de la utilización de aldehídos aromáticos se emplea, por ejemplo, nitrobenceno como disolvente, con el
40 fin de poder llevar a cabo in situ la oxidación de la bencimidazolina formada primariamente. También se realiza con éxito la ciclización para dar los bencimidazoles, haciendo reaccionar aldehídos aromáticos como aductos de bisulfito con diaminas (D).
2. Una vía adicional de acceso a los bencimidazoles (E) la describen T. Benincori y F. Sannicolo en J. Heterocyclic
45 Chem. 25, 1029 (1988), que hace posible una amplia variación del modelo de sustitución tanto de los dos sustituyentes arilo como también junto al anillo de benceno del bencimidazol. Para un experto en la especialidad es evidente que estos sustituyentes tienen que ser compatibles con los reactivos y con las condiciones de reacción que se utilizan en el transcurso de la secuencia de síntesis. Esporádicamente, los sustituyentes pueden ser modificados posteriormente. En este caso siempre está contenida en el producto una función hidroxi en la posición 6 del bencimidazol (compárese la estructura F)
3. Finalmente se mencionará, que en algunos casos existe la posibilidad de realizar la arilación en N directa de unos bencimidazoles previamente producidos, p.ej. según M.J. Sansone, M.S. Kwiatek, documento de patente de los EE.UU. 4 933 397, o D.M.T. Chan, K.L. Monaco, R.-P. Wang, M. P. Winters, Tet. Lett. 39 (1998) 2933 o A.P. Combs,
S. Saubern, M. Rafalski, P.Y.S. Lam, Tet. Lett. 40 (1999) 1623.
Para un experto en la especialidad es evidente que los sustituyentes R tienen que ser compatibles con los reactivos y con las condiciones de reacción, que se utilizan en el transcurso de la secuencia de síntesis. Eventualmente, los sustituyentes pueden ser modificados posteriormente.
Si el elemento estructural B-A-O (fórmula I) se establece en una forma protegida o no protegida, a causa de su incompatibilidad con las condiciones de reacción durante la respectiva síntesis de un bencimidazol o por otros motivos de síntesis, tan sólo después de haber finalizado la síntesis del bencimidazol, entonces, entonces según sean los sustituyentes R3 llevados conjuntamente junto al anillo de benceno del bencimidazol, son posibles diferentes modos de proceder para el establecimiento del elemento estructural B-A-O (fórmula I), debiéndose tomar en consideración, cosa que es evidente para un experto en la especialidad, una compatibilidad de los métodos utilizados con los sustituyentes arilo y con otros radicales R3.
En lo sucesivo, se muestran algunas posibilidades para el establecimiento del elemento estructural B-A-O:
El oxígeno se puede llevar conjuntamente, en una forma libre (p.ej. R = OH en la fórmula (A)) o también en una forma protegida, por ejemplo como un alquil-éter [compárese, por ejemplo, B.D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem., 575, 162 (1952)] de antemano como un sustituyente, a una síntesis de bencimidazol. Mediante un desdoblamiento del alquil-éter con p.ej. ácido bromhídrico concentrado mediando eventual toma de ayuda de agentes solubilizantes tales como hidrocarburos halogenados o también con tribromuro de boro en el seno de disolventes inertes tales como, por ejemplo, diclorometano, se puede poner en libertad el grupo hidroxilo. La función hidroxilo se puede hacer reaccionar según métodos conocidos eventualmente con un grupo B situado en un extremo (fórmula I), o se pueden hacer reaccionar unos halogenuros de alquilo que contienen un grupo precursor de éste, para dar los éteres, llevándose a cabo la reacción con los agentes de alquilación de manera preferida en el seno de disolventes polares tales como, por ejemplo, dimetil-formamida, dimetil-sulfóxido, éteres, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano o también cetonas inferiores, tales como acetona o metil-etil-cetona, mediando adición de unas bases, tales como hidruros de metales alcalinos y alcalino-térreos, pero de manera preferida hidruro de sodio, o mediando adición de carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de potasio o cesio, en un intervalo de temperaturas de 0°C a 120°C. Por lo demás, se puede efectuar una reacción en un sistema de dos fases mediando una catálisis por transferencia de fase, siendo disueltos los reaccionantes en un adecuado disolvente orgánico inerte, tal como, por ejemplo, en halógeno-alcanos, pero de manera preferida en diclorometano. La otra fase es un hidróxido de metal alcalino sólido, de manera preferida hidróxido de sodio o potasio, o también una solución acuosa concentrada del correspondiente hidróxido. Como catalizadores de transferencia de fase se utilizan, por ejemplo, sales cuaternarias de amonio. Las reacciones mediando catálisis por transferencia de fase se llevan a cabo de manera preferida a la temperatura ambiente.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula A (con R = OH) se disuelve en dimetil-formamida y mediando adición de carbonato de cesio se hace reaccionar con el éster metílico de ácido 6-bromo-hexanoico a unas temperaturas de 0°C a 50°C. El desdoblamiento del éster mediante una hidrólisis en condiciones ácidas o alcalinas se puede llevar a cabo según métodos conocidos para un experto en la especialidad, tal como, por ejemplo, con catalizadores de carácter básico, tal como, por ejemplo, con carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos o alcalino-térreos en agua o en la solución acuosa de un alcohol. Como alcoholes entran en consideración alcoholes alifáticos tales como, por ejemplo, metanol, etanol, butanol, etc., pero de manera preferida metanol. También encuentran utilización unas soluciones acuosas de éteres tales como tetrahidrofurano. Como carbonatos e hidróxidos de metales alcalinos se han de mencionar las sales de litio, sodio y potasio. Se prefieren las sales de litio y sodio. Como carbonatos e hidróxidos de metales alcalino-térreos se adecuan, por ejemplo, carbonato de calcio, hidróxido de calcio y carbonato de bario. La reacción se efectúa por lo general a -10°C hasta 70°C, pero de manera preferida a 25°C. El desdoblamiento del éster se puede efectuar, sin embargo, también en condiciones ácidas, tal como, por ejemplo, en ácido clorhídrico acuoso, eventualmente mediando toma de ayuda de un agente solubilizante, tal como, por ejemplo, un alcohol inferior, de manera preferida metanol.
A partir de un nitrilo, presente en el reactivo de alquilación o también generado posteriormente, se puede generar mediante una hidrólisis una función de ácido carboxílico. Los reactivos de alquilación pueden contener también unos grupos funcionales tales como, por ejemplo, funciones hidroxilo en una forma libre o protegida, que, después de haberlas transformado en grupos lábiles, tales como, por ejemplo, tosilato, mesilato, bromuro o yoduro, pueden ser intercambiados, por ejemplo, por grupos amino o alquilo. También, los reactivos de alquilación pueden contener grupos funcionales, tales como, por ejemplo, halógenos o grupos amino eventualmente protegidos, que luego se pueden modificar ulteriormente.
Según sea la sustitución pretendida, los sustituyentes R3 están contenidos de antemano en los eslabones de síntesis, o son establecidos según sea necesario en un sitio adecuado de la correspondiente secuencia de síntesis,
o respectivamente son generados a partir de los compuestos precursores adecuados, que se han aportado conjuntamente.
Los derivados de ácidos libres de la fórmula I o los compuestos precursores del tipo de ésteres pueden ser transformados en derivados de amidas de la fórmula I según diversos procedimientos conocidos a partir de la bibliografía.
Los derivados de ácidos libres de la fórmula I se pueden transformar en sales también con unas cantidades adecuadas de las correspondientes bases inorgánicas mediando neutralización. Por ejemplo, al disolver los correspondientes ácidos en un agua, que contiene unas cantidades estequiométricas de la base, después de haber eliminado por evaporación el agua o después de haber realizado la adición de un disolvente miscible con agua, por ejemplo un alcohol o acetona, se obtiene la sal sólida.
Las sales de aminas se pueden preparar de una manera usual. Para esto se disuelve el correspondiente ácido en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, acetona, dietil-éter o benceno, y a esta solución se le añaden de uno a cinco equivalentes de la respectiva amina. En este caso, la sal resulta habitualmente en forma sólida o es aislada de un modo usual después de haber evaporado el disolvente.
Los clatratos con α-, β- o γ-ciclodextrina se obtienen de una manera análoga a la de la prescripción que se encuentra en el documento WO-A-87/05294. De manera preferida, se utiliza β-ciclodextrina. Los liposomas se preparan según el procedimiento descrito en Pharmazie in unserer Zeit, 11, 98 (1982).
Seguidamente se describe a modo de ejemplo la preparación de algunos compuestos precursores, productos intermedios y productos. Siempre y cuando que no haya descrito la preparación de los compuestos de partida, éstos son conocidos y adquiribles comercialmente, o los compuestos se sintetizan de una manera análoga a la de los procedimientos descritos.
En el caso de la preparación de las sustancias conformes al invento se hace uso, por ejemplo, de los siguientes procedimientos:
El compuesto que debe ser reducido se disuelve en acetato de etilo, tetrahidrofurano, metanol o etanol o en mezclas de estos disolventes, y se hidrogena a la presión normal en presencia de 2-5 % (referido al compuesto de nitro) de paladio sobre carbón (al 10 %). Después de haberse terminado la absorción de hidrógeno, se filtra con succión, el residuo se lava con acetato de etilo o con metanol o etanol y el material filtrado se concentra por evaporación en vacío. El producto en bruto se hace reaccionar por lo general sin más purificación.
5 g de un aril-metil-éter se mezclan con 160 ml de HBr acuoso al 48 % y se calientan durante 1-5 h a reflujo. Después de haber enfriado, se filtra. El residuo se recoge en acetato de etilo, y se extrae tres veces con una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Después de haber secado sobre sulfato de sodio, se concentra por evaporación en vacío. En caso necesario, el residuo se purifica mediante cristalización o cromatografía en columna en presencia de gel de sílice.
Una solución de 1,85 mmol del derivado de hidroxibencimidazol en 12 ml de N,N-dimetil-formamida se mezcla con 1,85 mmol de carbonato de cesio y 2,24 mmol de un bromuro de alquilo o un yoduro de alquilo. En el caso de la utilización de los bromuros de alquilo, se añaden opcionalmente 1,85 mmol de yoduro de sodio. Se agita durante 1296 h, se vierte luego sobre agua, se recoge con acetato de etilo, la fase orgánica se lava cuatro veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. Alternativamente a este tratamiento en condiciones acuosas, la mezcla de reacción se puede reunir con diclorometano, se puede separar mediante filtración con respecto de las sales que precipitan, y el material filtrado se puede concentrar por evaporación en vacío.
Independientemente del método de tratamiento, el residuo se purifica mediante cristalización o cromatografía en columna en presencia de gel de sílice.
0,77 mmol del éster alquílico de ácido carboxílico se disuelven en 5 ml de metanol y en 5 ml de tetrahidrofurano y se mezclan con 5 ml de una solución acuosa 0,5 N de hidróxido de litio o sodio. Después de haber agitado durante 2-12 h, se concentra amplísimamente por evaporación en vacío, se neutraliza mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso y se extrae con acetato de etilo. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación en vacío. El residuo se purifica en caso necesario mediante cromatografía en columna en presencia de gel de sílice.
1 mmol de un derivado de 1,2-diamino-benceno se disuelve en 3 ml de nitrobenceno. A esto se le añade 1 mmol de un aril- o respectivamente heteroaril-aldehído. Se calienta durante 2-6 h a 150°C y se deja enfriar. El residuo se purifica sin más tratamiento directamente mediante cromatografía en columna en presencia de gel de sílice.
0,36 mmol de una amina se disuelven en 3 ml de tolueno y mediando enfriamiento en un baño de hielo se mezclan gota a gota con 0,18 ml de una solución 2 M de trimetil-aluminio en tolueno. Se mezcla con una solución de 0,33 mmol del éster metílico de ácido carboxílico en 3 ml de tolueno y se agita durante 2-8 h a 95°C. Para realizar el tratamiento, después de haber enfriado, se añade agua, se extrae tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran por evaporación en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna en presencia de gel de sílice.
Se mezclaron 5,4 g de 3-fluoro-4-nitro-fenol y 4,8 ml de 4-metil-anillina y se agitaron durante 6 h a 120°C. Después
de haber enfriado, se recogió en acetato de etilo y agua, y se extrajo tres veces con ácido clorhídrico acuoso 1 N.
Las fases acuosas reunidas se extrajeron tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron
sobre sulfato de sodio, se concentraron por evaporación en vacío y el residuo se cristalizó.
EM (IE): 244 (pico de ion molecular)
*EM (IE) = Espectro de masas (Ionización por impacto de electrones)
se obtuvo mediante reacción de 3-(4-metil-fenil)amino-4-nitro-fenol con el éster metílico de ácido 6-bromo-hexanoico
de acuerdo con la prescripción general de trabajo 3.
EM (IE): 372 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[3-(4-metil-fenil)amino-4-nitro-fenil]oxihexanoico de
acuerdo con la prescripción general de trabajo 1.
EM (IE): 342 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[4-amino-3-((4-metil-fenil)amino)fenil]oxi]hexanoico con 3piridil-carbaldehído de acuerdo con la prescripción general de trabajo 5.
EM (IE): 429 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]hexanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
EM (IE): 415 (pico de ion molecular)
Ejemplo 2
Ácido 5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico
a) El éster metílico de ácido 5-[3-(4-metil-fenil)amino-4-nitro-fenil]oxipentanoico se obtuvo mediante reacción
del 3-(4-metil-fenil)amino-4-nitro-fenol con el éster metílico de ácido 5-bromo-pentanoico de acuerdo con la
prescripción general de trabajo 3.
EM (IE): 358 (pico de ion molecular)
b) El éster metílico de ácido 5-[[4-amino-3-((4-metil-fenil)amino)fenil]oxi]pentanoico
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 5-[3-(4-metil-fenil)amino-4-nitro-fenil]oxipentanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 1. EM (IE): 328 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 5-[[4-amino-3((4-metil-fenil)amino)fenil]oxi]pentanoico con 3piridil-carbaldehído de acuerdo con la prescripción general de trabajo 5.
EM (IE): 415 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]pentanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
EM (IE): 401 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción de 3-(4-metil-fenil)amino-4-nitro-fenol con el éster metílico de ácido 4-bromo-butírico de
acuerdo con la prescripción general de trabajo 3.
EM (IE): 344 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 4-[3-(4-metil-fenil)amino-4-nitro-fenil]oxibutírico de acuerdo
con la prescripción general de trabajo 1.
EM (IE): 314 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 4-[[4-amino-3-((4-metil-fenil)amino)fenil]oxi]butírico con 3piridil-carbaldehído de acuerdo con la prescripción general de trabajo 5.
EM (IE): 401 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 4-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]butírico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
EM (IE): 387 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[4-amino-3((4-metil-fenil)amino)fenil]oxi]hexanoico con 4piridil-carbaldehído de acuerdo con la prescripción general de trabajo 5.
EM (IE): 429 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(4-piridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]hexanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
EM (IE): 415 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[4-amino-3-((4-metil-fenil)amino)fenil]oxi]hexanoico con 3tienil-carbaldehído de acuerdo con la prescripción general de trabajo 5.
EM (IE): 434 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]hexanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
EM (IE): 420 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 5-[[4-amino-3-((4-metil-fenil)-amino)fenil]oxi]pentanoico con
3-tienil-carbaldehído de acuerdo con la prescripción general de trabajo 5.
EM (IE): 420 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]pentanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
EM (IE): 406 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 4-[[4-amino-3-((4-metil-fenil)amino)fenil]oxi]butírico con 3tiofeno-carbaldehído de acuerdo con la prescripción general de trabajo 5.
EM (IE): 406 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 4-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]butírico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
EM (IE): 392 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción de (5-metoxi-2-nitro-fenil)fenil-amina [Kottenhahn y colaboradores; J.Org.Chem.; 28; 1963; 3114,3118; Banthorpe; Cooper; J.Chem.Soc.B; 1968; 605] de acuerdo con la prescripción general de trabajo
1.
1H-RMN (CDCl3): δ = 3.42 ppm s (ancho)(2H); 3,72 s (3H); 5,33 s (ancho)(1H); 6,56 dd (J = 10,2 Hz, 1H); 6,76 d (J =
10 Hz, 1H); 6,79 d (J = 2 Hz, 1H); 6,82-6,90 m (3H); 7,25 dd (J = 8,8 Hz, 2H).
se obtuvo mediante reacción de 4-metoxi-N2-fenil-o-fenilendiamina con tiofen-3-carbaldehído de acuerdo con la
prescripción general de trabajo 5.
EM (IE): 306 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción de 6-metoxi-1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol de acuerdo con la prescripción general
de trabajo 2.
EM (IE): 292 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción de 6-hidroxi-1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol con el éster metílico de ácido 5-bromopentanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 3.
EM (IE): 406 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 5-[[1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico de
acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
EM (IE): 392 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción de 6-hidroxi-1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol con el éster metílico de ácido 4-bromobutanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 3.
EM (IE): 392 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 4-[[1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico de
acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
EM (IE): 378 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción de 6-hidroxi-1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol con el éster metílico de ácido 6-bromohexanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 3.
EM (IE): 420 (pico de ion molecular)
b) El ácido 6-[[1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico de
acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
EM (IE): 406 (pico de ion molecular)
Ejemplo comparativo 11Ácido 6-[[1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoicoa) (5-Cloro-2-nitro-fenil)-(4-fluoro-fenil)amina
50 g de 1-cloro-3,4-dinitro-benceno en 250 ml de etanol se mezclan con 50 ml de 4-fluoro-anilina y se agitan durante 35 horas a 60°C. Después de haber concentrado por evaporación hasta llegar a la mitad del volumen, se distribuye entre agua y diclorometano. Después de haber lavado la fase orgánica con ácido clorhídrico acuoso 1 N, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra por evaporación. Después de haber cromatografiado en presencia de gel de sílice se obtienen 62,33 g de (5-cloro-2-nitro-fenil)-(4-fluoro-fenil)amina.1H-RMN (CDCl3): δ = 6,71 dd (J = 9, 2 Hz, 1H); 6.97 d (J = 2 Hz, 1H); 7,13 dd (J = 9, 9 Hz, 2H); 7,22 dd (J = 9,6 Hz, 2H); 8,15 d (J = 10 Hz, 1H); 9.45 s (ancho)(1H).
A una solución de 6,6 g de sodio en 450 ml de metanol se le añadieron 36,44 g de ((5-cloro-2-nitro-fenil)-(4-fluorofenil)amina y se calentó durante 16 h a reflujo. Después de haber agitado durante 30 h a 60°C, se enfrió y el producto cristalino se filtró con succión. Se obtuvieron 34 g de (5-metoxi-2-nitro-fenil)-(4-fluoro-fenil)amina.1H-RMN (CDCl3): δ = 3,72 s (3H); 6,44 dd (J = 9, 2 Hz, 1H); 6,48 d (J = 2 Hz, 1H); 7,13 dd (J = 9, 9 Hz, 2H); 7,27 dd (9, 6 Hz, 2H); 8,20 d (J = 9 Hz, 1H); 9,65 s (ancho)(1H).
33,5 g (0,128 ml) de (5-metoxi-2-nitro-fenil)-(4-fluoro-fenil)amina se hicieron reaccionar de acuerdo con la prescripción general de trabajo 1. El producto en bruto se elaboró ulteriormente sin más purificación.1H-RMN (CDCl3): δ = 3,70 ppm s (3H); 6.49 d(ancho) (J = 9 Hz, 1H); 6,68 d (J = 2 Hz, 1H); 6,78-6,97 m (5H).
7,48 g de tiofeno-3-aldehído se agitaron durante dos horas en 65 ml de una solución al 40 % de NaHSO3. Después de haber añadido 15 g de N2-(4-fluoro-fenil)-4-metoxi-benceno-1,2-diamina en 50 ml de etanol se hirvió durante 4 horas y se agitó posteriormente durante una noche. La tanda se distribuyó entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua. Después de haber secado sobre sulfato de sodio y de haber concentrado por evaporación el material filtrado, se obtienen 18,1 g de 6-metoxi-1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol en bruto.
P.f. 154-158°C
18 g (55,5 mmol) de 6-metoxi-1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol se hacen reaccionar de una manera análoga a la de la prescripción general de trabajo 2. Se obtuvieron 12,65 g (40 mmol) de 6-hidroxi-1-(4-fluoro-fenil)2-(3-tienil)-1H-bencimidazol en bruto.
P.f. 212-218°C
El 6-hidroxi-1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol se hizo reaccionar con el éster metílico de ácido 6-bromohexanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 3.
P.f. 131-134°C
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]hexanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
P.f. 170-175°C
El 6-hidroxi-1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol se hizo reaccionar de acuerdo con la prescripción general de trabajo 3 con el éster metílico de ácido 5-bromo-pentanoico.
P.f. 90,5-92,5°C
El éster metílico de ácido 5-[[1-(4-fluoro-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico se hizo reaccionar de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
P.f. 184-189°C
La N2-(4-fluoro-fenil)-4-metoxi-benceno-1,2-diamina se hizo reaccionar análogamente al 11d con piridina-3carbaldehído.
P.f. 132,5-134°C
6-Metoxi-1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol se hizo reaccionar de acuerdo con la prescripción general de trabajo 2.
P.f. 238-241°C
El 6-hidroxi-1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol se hizo reaccionar con el éster metílico de ácido 6bromo-hexanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 3.
P.f. 105,5-111,5°C
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 6-([1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]hexanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
P.f. 127,5-129°C
El 6-hidroxi-1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol se hizo reaccionar con el éster metílico de ácido 5bromo-pentanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 3.
P.f. 52-55°C
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 5-[[1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]pentanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
P.f. 181,5-183°C
Ejemplo 15Ácido 5-[[1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico a) El 6-metoxi-1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol se obtuvo mediante reacción de 4-metoxi-N2-fenil-o-fenilendiamina con piridina-3-carbaldehído de acuerdo con la prescripción general de trabajo 5. EM (IE): 301 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción de 6-metoxi-1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol de acuerdo con la prescripción
general de trabajo 2.
1H-RMN (D6-DMSO): δ = 6,52 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 6,81 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,34-7,48 m (3H); 7,53-7,68 m (4H);
7,80 (ddd, J = 8, 2, 1Hz, 1H); 8,53 dd (J = 2, 1Hz, 1H); 8,67 d (J = 1Hz, 1H); 9,42 (s, 1H).
se obtuvo mediante reacción de 6-hidroxi-1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol con el éster metílico de ácido 5bromo-pentanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 3.
EM (IE): 401 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 5-[[1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.1H-RMN (CD3OD): δ = 1,72-1,88 m (4H); 2,30 t (J = 8 Hz, 2H); 3,98 t (J = 8 Hz, 2H); 6,72 ppm d (J = 2 Hz, 1H); 7,03 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 7,40-7,48 m (3H); 7,55-7,65 m (3H); 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,92 ddd (J = 8, 2, 1Hz, 1H); 8,53 dd (J = 8, 2 Hz, 1H); 8,70 dd (J = 2, 1Hz, 1H).
se obtuvo mediante reacción de 6-hidroxi-1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol con el éster metílico de ácido 4bromo-butanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 3.
EM (IE): 387 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 4-[[1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
EM (IE): 373 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción de 6-hidroxi-1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol con el éster metílico de ácido 6bromo-hexanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 3.
EM (IE): 415 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]hexanoico
de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
EM (IE): 401 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-píridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]hexanoico con 3-metoxi-propil-amina de acuerdo con la prescripción general de trabajo 6.
EM (IE): 486 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]hexanoico con morfolina de acuerdo con la prescripción general de trabajo 6.
EM (IE): 442 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]hexanoico con el hidrocloruro de N-metil-amina de acuerdo con la prescripción general de trabajo 6.
EM (IE): 428 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]hexanoico con el hidrocloruro de dimetilamina de acuerdo con la prescripción general de trabajo 6.
EM (IE): 442 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]hexanoico con cloruro de amonio de acuerdo con la prescripción general de trabajo 6.
EM (IE): 414 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]hexanoico con ciclopropilamina de acuerdo con la prescripción general de trabajo 6.
EM (IE): 459 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]hexanoico con el hidrocloruro de N-metil-amina de acuerdo con la prescripción general de trabajo 6.
EM (IE): 433 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]pentanoico con 2-metoxi-etilamina de acuerdo con la prescripción general de trabajo 6.
EM (IE): 458 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]pentanoico (Ejemplo 56c) con dimetilamina de acuerdo con la prescripción general de trabajo 6.
EM (IE): 428 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]pentanoico con cloruro de amonio de acuerdo con la prescripción general de trabajo 6.
EM (IE): 400 (pico de ion molecular)
se obtuvo mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[4-amino-3-((4-metil-fenil)amino)fenil]oxi]hexanoico con 2tienil-carbaldehído de acuerdo con la prescripción general de trabajo 5.
EM (IE): 434 (pico de ion molecular)
se preparó mediante reacción del éster metílico de ácido 6-[[1-(4-metil-fenil)-2-(2-tienil)-1H-bencimidazol-6il]oxi]hexanoico de acuerdo con la prescripción general de trabajo 4.
EM (IE): 420 (pico de ion molecular)
Para la preparación in vitro de microglías activadas con Aβ se incuban microglías primarias de ratas con un péptido Aβ sintético: Para la simulación de deposiciones de Aβ, un péptido Aβ sintético se concentra por desecación sobre placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos. Para esto una solución original del péptido de 2 mg/ml de H2O se diluye a 1:50 en H2O. Para realizar el revestimiento de las placas de 96 pocillos se emplean 30 µl de esta solución diluida del péptido por cada pocillo y se secan durante una noche a la temperatura ambiente. Unas microglías primarias de ratas se cosechan a partir de cultivos mixtos de glía, que se habían obtenido de cerebros de ratas P3. Para la preparación de cultivos mixtos de glía se extirpan los cerebros de ratas con una edad de 3 días y se liberan de meninges. El aislamiento individualizado de las células se consigue mediante una tripsinización (con una solución de tripsina al 0,25 %, durante 15 min. a 37°C)). Después de haber separado los fragmentos de tejidos no digeridos con ayuda de una red de nylon de 40 µm, las células aisladas se separan por centrifugación (800 rpm (revoluciones por minuto)/10 min). El sedimento de células se resuspende en un medio de cultivo y se transfiere a botellas de cultivo de tejidos con una capacidad de 100 ml (1 cerebro/botella de cultivo de tejidos). La cultivación de las células se efectúa durante un período de tiempo de 5-7 días en un medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, con glutamina), suplementado con penicilina (50 U (unidades)/ml), estreptomicina (40 µg/ml) y suero de ternero fetal (FCS) al 10 % (v/v) a 37°C y con 5 % de CO2. Durante esta incubación se forma un césped de células adhesivas, que se componen predominantemente de astrocitos. Las microglías proliferan como células no adhesivas o débilmente adhesivas sobre éste y son cosechadas mediante una incubación con sacudimiento (con 420 revoluciones/min, durante 1 hora).
Para la activación de las microglías por medio del péptido Aβ se siembran 2,5 por 104 microglías/pocillo sobre placas de cultivo de células revestidas con Aβ y se incuban durante un período de tiempo de 7 días en un DMEM (con glutamina), suplementado con penicilina (50 U/ml), estreptomicina (40 µg/ml) y suero de ternero fetal (FCS) al 10 % (v/v) a 37°C y con 5 % de CO2. En el día 5 se efectúa la adición de un compuesto conforme al invento en diferentes concentraciones (0,1, 0,3, 1, 3 y 10 µM). Para realizar la cuantificación de la reactividad de las microglías, en el día 7 de cultivación se mide la actividad metabólica a través de la reducción de MTS (3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxi-fenil)-2-(sulfofenil)-2Htetrazolio), el reactivo de Owen, Baltrop, J.A. y colaboradores Bioorg. & Med. Chem. Lett 1, 6111 (1991)). El tanto por ciento de inhibición se refiere a un testigo tratado sólo con DMSO. Los compuestos conformes al invento inhiben la activación de las microglías.
Los compuestos conformes al invento se ensayaron en cuanto a la actividad in vivo en un modelo de animal de la isquemia cerebral (apoplejía), el modelo de MCAO (acrónimo del inglés "permanent middle cerebral artery occlusion" = oclusión permanente de la arteria cerebral central) . Mediante una oclusión unilateral de la arteria cerebral central (MCA) se provoca un infarto cerebral, que se basa en el abastecimiento deficiente de la correspondiente zona del cerebro con oxígeno y sustancias nutrientes. La consecuencia de este abastecimiento deficiente es una pronunciada decadencia de las células, así como, seguidamente, una fuerte activación de las microglías. Esta activación de las microglías alcanza su punto máximo no obstante tan sólo después de varios días y puede persistir durante varias semanas. Para el ensayo de las sustancias, los compuestos conformes al invento se aplicaron por vía intraperitoneal a los 1-6 días después de la oclusión. Los animales fueron perfundidos y sacrificados en el día 7. La extensión de la activación de las microglías se midió mediante un método inmunohistoquímico modificado. Para esto, unos cortes realizados con el aparato Vibratom de cerebros fijados se incubaron con unos anticuerpos, que reconocen al receptor del complemento CR3 o respectivamente al complejo MHCII sobre microglías activadas. La cuantificación de la fijación primaria de anticuerpos se efectuó mediante un sistema de detección acoplado con enzimas. El tratamiento con los compuestos conformes al invento condujo a una reducción de la activación de las microglías en el hemisferio del cerebro que está afectado por el infarto cerebral.
La inhibición de la producción de citocinas se representa, por ejemplo, mediante una medición de las cantidades de TNFα y de interleucina 12 en células THP-1 estimuladas con lipopolisacáridos (LPS). Para esto, 2,5 x 106 células THP-1 (de American Type Culture Company Rockville, Md)/ml del medio RPMI 1640 (de Life technologies)/10 % de FCS (de Life Technologies, n° de catálogo 10270-106) se sembraron sobre placas de fondo plano de 96 pocillos para cultivos de células (TPP, n° de producto 9296) (100 µl/pocillo). Los compuestos conformes al invento se añaden a esto en diferentes concentraciones y se incuban previamente durante 30 minutos. La dilución previa de las sustancias de ensayo se llevó a cabo en un medio de incubación. La adición de las sustancias de ensayo se efectúa como una solución de la sustancia concentrada en 2 veces (100 µl/pocillo). La estimulación de las células se efectuó durante una noche a 37°C con 0,1 µg/ml de LPS (de Sigma L2630, de E. Coli serotipo 0111. B4). Después de esto, se cosechó el medio y se determinaron cuantitativamente las cantidades de TNFα y respectivamente de interleucina 12. Para realizar la medición del TNFα se empleó un estuche de TNFα obtenible comercialmente de la entidad CIS bio international (n° de producto 62TNFPEB). La medición de la cantidad de interleucina 12 se llevó a cabo con ayuda de la tecnología ORIGEN (de IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland). El valor de CI50 calculado corresponde a la concentración de la sustancia de ensayo, que se necesita para alcanzar una inhibición de 50 % de la producción máxima de TNFα o respectivamente de interleucina 12. Los compuestos conformes al invento inhiben la producción de TNFα y de interleucina 12 en células THP-1 estimuladas con lipopolisacáridos (LPS).
Para la representación de la influencia de las sustancias sobre la activación de las células T se emplea por ejemplo la medición de la secreción de INFγ. Para el aislamiento de las células mononucleares periféricas se utilizó una sangre entera humana (extracción de sangre mediante agujas S-Monovette con citrato de Na "coagulation 9 NC/10 ml"/de Sarstedt). El enriquecimiento de las células sanguíneas se llevó a cabo con ayuda de la centrifugación en gradiente de densidad: Para esto se disponen previamente 15 ml de Histopaque 1077 (de Sigma, n° de catálogo H8880) en tubitos LEUCOSEP (de Greiner, n° de catálogo 227290) y se centrifugan durante 30 segundos a 1.000g (g = aceleración de la gravedad). A continuación, se añaden a esto 15 ml de sangre entera y se centrifuga durante 10 minutos a 1.000g. Finalmente, la capa superior de plasma se separa por pipeteo y la capa de células, que está situada debajo de ésta (células sanguíneas mononucleares periféricas) se transfiere a tubitos de muestras (de Falcon) con una capacidad de 15 ml y a continuación se lava varias veces con 10 ml de una solución salina equilibrada de Hanks (HBSS, acrónimo de "HANKS balanced Solution") (sin Mg2+ ni Ca2+), n° de catalogo 14175-53). Al final, el sedimento de células se resuspende en el medio de cultivo RPMI 1640 + Hepes 25 mM (de Life Technologie, n° de catálogo 52400-041), 10 % de FCS (de Life Technologies, n° de catálogo 10270-106), 0,4 % de una solución de penicilina y estreptomicina (de Life Technologies, n° de catálogo 15140-106) (1 x 106 células/ml). En cada caso 100 µl de la solución de la suspensión de células se distribuyeron sobre placas de fondo plano de 96 pocillos para cultivos de células (TPP, n° de producto 9296) y se estimularon con 2,5 µg/ml de un anticuerpo anti-CD3. Las sustancias conformes al invento se añadieron a esto en diferentes concentraciones y se incubaron previamente durante 30 minutos. La estimulación de las células se efectuó durante un período de tiempo de 24 h. Después de esto, se cosechó el medio y se determinó cuantitativamente el INFγ. La medición de la cantidad de INFγ se llevó a cabo con ayuda de la tecnología ORIGEN (de IGEN International, Inc, Gaithersburg, Maryland). El valor de CI50 calculado corresponde a la concentración de la sustancia de ensayo, que es necesaria para alcanzar una inhibición del 50 % de la producción máxima de INFγ. Los compuestos conformes al invento inhiben la producción de INFγ por células sanguíneas mononucleares periféricas.
La inhibición de la producción de TNFα y de IL-12 HD p70 se representa, por ejemplo, mediante una medición de la cantidad de TNFα y de IL-12 HD p70 en células sanguíneas mononucleares periféricas estimuladas con un lipopolisacárido (LPS) y con el interferón gamma (INFγ). Para el aislamiento de células sanguíneas mononucleares periféricas se utilizó una sangre entera humana (extracción de sangre mediante agujas S-Monovette con citrato de Na "Coagulation 9 NC/10 ml"/ de Sarstedt). El enriquecimiento de los linfocitos y monocitos se llevó a cabo con ayuda de la centrifugación en gradiente de densidad: Para esto se disponen previamente 15 ml de Histopaque-1077 (de Sigma, n° de catálogo H8880) en tubitos LEUCOSEP con una capacidad de 50 ml (de Greiner, n° de catálogo 227290) y mediante una centrifugación realizada durante 30 segundos a 250 g, se empujan hacia abajo a través de la frita que se encuentra dentro de los tubitos. A continuación, se añaden a esto 20 ml de sangre entera y se centrifuga durante 15 min. a 800g y a la temperatura ambiente. Después de la centrifugación, el material sobrenadante (el plasma y los trombocitos) se separa por pipeteo y se desecha, y la capa de células, que está situada debajo de éste (los linfocitos y los monocitos) se transfiere a unos tubitos de centrifuga con una capacidad de 50 ml (de Falcon), y a continuación se lava 3 veces en el medio de cultivo VLE RPMI 1640 (de Seromed, n° FG1415) (la centrifugación se realiza en cada caso durante 10 min. a 250g, a la temperatura ambiente). Al final, el sedimento de células se resuspende en el medio de cultivo VLE RPMI 1640 (de Seromed, n° FG1415), 10 % de FCS (de Life Technologies, n° de catálogo 16000-044, low endotoxin (= bajo en endotoxina), desactivado por calor durante 1 h, a 56°C), 50 µg/ml de una solución de penicilina y estreptomicina (de Life Technologies, n° de catálogo 15140-106) y, después del recuento de las células, se ajusta mediante coloración con azul de tripano a 3 x 106 células/ml. En cada caso 100 µl de la solución de la suspensión de células se distribuyeron sobre placas de fondo plano de 96 pocillos para cultivos de células (de Costar, n° de producto 3599). Se añadieron a esto en cada caso 100 µl de una solución de estimulación concentrada en 3 veces (3 µg/ml de LPS de E. coli, serotipo 0127:B8; de Sigma, n° de catálogo L-4516 y 30 ng/ml de INFγ 1b, Imukin, de Boehringer Ingelheim). Las sustancias conformes al invento se añadieron a esto en diferentes concentraciones como una solución de sustancia concentrada en 3 veces (100 µl/pocillo). La estimulación de las células se efectuó a 37°C y con 5 % de CO2, en el transcurso de un período de tiempo de 24 h. Después de esto, se cosechó el material sobrenadante del cultivo de células y se determinaron las concentraciones de TNFα y de IL-12 HD p70 mediante estuches de ELISA obtenibles comercialmente de las entidades BioSource International (TNF-α EASIA, n° de catálogo KAC1752) y R&D Systems (QuantikineTM HS IL-12, n° de catálogo HS 120). El valor de CI50 calculado corresponde a la concentración de la sustancia de ensayo, que es necesaria para alcanzar una inhibición del 50 % de la producción máxima de TNFα y respectivamente de IL-12 HD p70. Los compuestos conformes al invento inhiben la producción de TNFα y de 12 HD p70 por células sanguíneas mononucleares periféricas.
La inducción de la producción de IL-10 se representa, por ejemplo, mediante una medición de la cantidad de IL-10 en células sanguíneas mononucleares periféricas estimuladas con fitohemaglutinina (PHA) o con un lipopolisacárido (LPS). Para el aislamiento de las células sanguíneas mononucleares periféricas se utilizó una sangre entera humana (extracción de sangre mediante agujas S-Monovette con citrato de Na "Coagulation 9 NC/10 ml"/de Sarstedt). El enriquecimiento de los linfocitos y monocitos se llevó a cabo con ayuda de la centrifugación en gradiente de densidad: Para esto se disponen previamente 15 ml de Histopaque-1077 (de Sigma, n° de catálogo H8880) en tubitos LEUCOSEP con una capacidad de 50 ml (de Greiner, n° de catálogo 227290), y, mediante una centrifugación realizada durante 30 segundos a 250g, se empujan hacia abajo a través de la frita que se encuentra dentro de los tubitos. A continuación, se añaden 20 ml de sangre entera y se centrifuga durante 15 min a 800g y a la temperatura ambiente. Después de la centrifugación, el material sobrenadante (el plasma y los trombocitos) se separa por pipeteo y se desecha, y la capa de células, que está situada debajo de éste (los linfocitos y los monocitos) se transfiere a unos tubitos de centrifuga con una capacidad de 50 ml (de Falcon), y a continuación se lava 3 veces en el medio de cultivo VLE RPMI 1640 (de Seromed, n° FG1415) (la centrifugación se realiza en cada caso durante 10 min. a 250g, a la temperatura ambiente). Al final, el sedimento de células se resuspende en el medio de cultivo VLE RPMI 1640 (de Seromed, n° FG1415), 10 % de FCS (de Life Technologies, n° de catálogo 16000-044, low endotoxin (bajo en endotoxina), desactivado por calor durante 1 h, a 56°C), 50 µg/ml de una solución de penicilina y estreptomicina (de Life Technologies, n° de catálogo 15140-106) y, después del recuento de las células, se ajusta a 3 x 106 células/ml mediante coloración con azul de tripano. En cada caso 100 µl de la solución de la suspensión de células se distribuyeron sobre placas de fondo plano de 96 pocillos para cultivos de células (de Costar, n° de producto 3599). Se añadieron a esto en cada caso 100 µl de una solución de estimulación concentrada en 3 veces (3 µg/ml de LPS de E. coli, serotipo 0127:B8; de Sigma, n° de catálogo L-4516 o respectivamente 300 µg/ml de PHA-L, Biochrom KG, n° de catálogo M5030). Las sustancias conformes al invento se añadieron en diferentes concentraciones como una solución de sustancia concentrada en 3 veces (100 µl/pocillo). La estimulación de las células se efectuó a 37°C y con 5 % de CO2 en el transcurso de un período de tiempo de 24 h. Después de esto se cosechó el material sobrenadante del cultivo de células y se determinó cuantitativamente la IL-10. La concentración de IL-10 se determinó mediante estuches de ELISA obtenibles comercialmente de la entidad BioSource International (IL-10, n° de catálogo KHC0101C). El valor de CE50 calculado corresponde a la concentración de la sustancia de ensayo, que es necesaria para aumentar la secreción de IL-10 en un 50 % del aumento máximo. Los compuestos conformes al invento aumentan la producción de IL-10 por células sanguíneas mononucleares periféricas.
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Derivados de bencimidazol de la fórmula general I5 en la queR1 significa un grupo fenilo, que eventualmente está sustituido con hasta tres de los siguientes sustituyentes, independientemente unos de otros: F, Cl, Br, J OH, OR4, OCOR4,10 SR4, SOR4, SO2R4, R4, NH2, NHR4, NR4R4,o dos sustituyentes contiguos situados junto al R1 forman en común un grupo -O-CH2-O, -O-CH2-CH2-O- ó -CH2-CH2-CH2-, 15R2 significa un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5-10 miembros con 1-2 heteroátomos, escogidos entre el conjunto que se compone de N, S y O, que eventualmente está sustituido con hasta dos de los siguientes sustituyentes, independientemente uno de otro: F, Cl, Br, J20 OH, OR4, OCOR4, COR4, SR4, SOR4, SO2R4, R4,o dos sustituyentes contiguos situados junto al R2 forman en común un grupo -O-CH2-O, -O-CH2-CH2-O- ó 25 -CH2-CH2-CH2-,R3 significa H, OH u O-alquilo de C1-6,R4 y R4, significan, independientemente uno de otro, perfluoroalquilo de C1-4 o alquilo de C1-6, 30A significa un grupo alquileno lineal, escogido entre el conjunto que se compone de etileno, propileno y butileno, que está sustituido eventualmente con =O, OH, O-alquilo de C1-3, NH2, NH-alquilo de C1-3, NH-alcanoílo de C1-3, N(alquilo de C1-3)2 y N(alquil de C1-3)(alcanoílo de C1-3),35 B significa COOH, CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5’, en cada caso unido a un átomo de carbono del grupo A,R5 y R5’ significan, independientemente uno de otro, en cada caso un radical, escogido entre el conjunto que se compone de alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6,40 pudiendo un átomo de C estar intercambiado por O, S, SO, SO2, NH, N-alquilo de C1-3 o N-alcanoílo de C13, además ((alcano de C0-3)-diil-cicloalquilo de C3-7), realizándose en un anillo de cicloalquilo de cinco miembros que un miembro del anillo puede ser un N de anillo y/o un O de anillo, y en un anillo de cicloalquilo de seis o siete miembros que uno o dos miembros del anillo pueden ser en cada caso átomos de N de anillo y/o de O de anillo, estando sustituidos los átomos de N de anillo eventualmente con alquilo45 de C1-3 o alcanoílo de C1-3, así como además ((alcano de C0-3)-diil-fenilo) y ((alcano de C0-3)-diil-heteroarilo), siendo el grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y conteniendo uno o dos heteroátomos, escogidos entre el conjunto que se compone de N, S y O, pudiendo todos los radicales alquilo y cicloalquilo antes mencionados estar sustituidos eventualmente con hasta dos radicales, escogidos entre el conjunto que se compone de CF3, C2F5, OH, O-alquilo de C1-3, NH2,50 NH-alquilo de C1-3, NH-alcanoílo de C1-3, N(alquilo de C1-3)2, N(alquil de C1-3)(alcanoílo de C1-3), COOH, CONH2 y COO-alquilo de C1-3, y pudiendo todos los grupos fenilo y heteroarilo antes mencionados estar sustituidos eventualmente con hasta dos radicales, escogidos entre el conjunto que se compone de F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, NO2, N(CH3)2, CF3, C2F5 y SO2NH2,o R5 y R5’ forman en común con el átomo de N un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, que puede 55 contener otro átomo N adicional de O ó S, y que puede estar sustituido con alquilo de C1-4, ((alcano de C02)-diil-alcoxi de C1-4, (alcoxi de C1-4)-carbonilo, aminocarbonilo o feniloasí como sus formas isómeras ópticas o geométricas o tautómeras o sus sales farmacéuticamente utilizables.
-
- 2.
- Bencimidazoles de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizados porque
R1 es un grupo fenilo, que eventualmente está sustituido con hasta dos de los siguientes sustituyentes, independientemente uno de otro: F, Cl, OH, OR4, OCOR4, SR4, R4 o dos sustituyentes contiguos situados junto al R1 forman en común un grupo -O-CH2-O- ó -CH2-CH2-CH2-. -
- 3.
- Bencimidazoles de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque
R2 es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros con 1-2 heteroátomos, escogidos entre el conjunto que se compone de N, S y O, que eventualmente está sustituido con hasta dos de los siguientes sustituyentes, independientemente uno de otro: F, Cl, OR4, OCOR4, SR4, SOR4, SO2R4, R4 oo dos sustituyentes contiguos situados junto al R2 forman en común un grupo -O-CH2-O- o CH2-CH2-CH2-. -
- 4.
- Bencimidazoles de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R3 es H.
-
- 5.
- Bencimidazoles de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R4 y R4, son, independientemente uno de otro, perfluoroalquilo de C1-2 o alquilo de C1-4.
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- 6.
- Bencimidazoles de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 caracterizados porque
R5 y R5, son, independientemente uno de otro, alquilo de C1-6, pudiendo un átomo de carbono estar intercambiado por O, S, SO ó SO2,significan (cicloalquil de C3-5)-alquileno de C0-3, realizándose en un anillo de cicloalquilo de cinco miembros que un miembro del anillo puede ser un átomo de N o de O, estando sustituido el nitrógeno de anillo eventualmente con alquilo de C1-3 o alcanoílo de C1-3,- o significan alquileno de C0-2-(heteroarilo de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos escogidos entre el conjunto que se compone de N, S y O),
pudiendo todos los radicales alquilo y cicloalquilo antes mencionados estar sustituidos con CF3, OH, NH2, NH-alquilo de C1-3, NH-alcanoílo de C1-3, N(alquilo de C1-3)2, N(alquil de C1-3)(alcanoílo de C1-3), COOH, CONH2 y todos los grupos heteroarilo antes mencionados pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes escogidos entre el conjunto que se compone de F, Cl, CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, CF3 y C2F5,- o R5 y R5' forman en común con el átomo de nitrógeno un heterociclo de 5-7 miembros, que puede contener otro átomo adicional de oxígeno, nitrógeno o azufre y que puede estar sustituido con alquilo de C1-4, (alcoxi de C1-4)-alquilo de C0-2.
-
- 7.
- Bencimidazoles de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque
B es COOH ó CONH2, que en cada caso está unido a un átomo de carbono del grupo A. -
- 8.
- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, escogido entre el conjunto que se compone de ácido 5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 4-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico ácido 5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 4-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico ácido 5-[[1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 4-[[1-fenil-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico ácido 5-[[1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 5-[[1-(4-fluoro-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 5-[[1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanoico ácido 4-[[1-fenil-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]butírico N-(2-metoxietil)-5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanamida N,N-dimetil-5-[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanamida. 5[[1-(4-metil-fenil)-2-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-6-il]oxi]pentanamida.
-
- 9.
- Utilización de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de enfermedades, que están asociadas con una activación de las microglías.
- 10. Utilización de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias, alérgicas, infecciosas o autoinmunológicas.
- 11. Agentes farmacéuticos, que están caracterizados porque ellos contienen uno o varios compuestos de acuerdo 10 con una de las reivindicaciones 1-8 y una o varias sustancias de vehículo y/o una o varias sustancias coadyuvantes.
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