TWI328583B - 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical aegents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives - Google Patents
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Description
1328583 ⑴ 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明是有關新穎的苯並咪唑衍生物，其製備治療及預 防與微神經細胞活化作用及T-細胞-調介之免疫疾病有關 之藥劑之製法及用途，以及含有新穎苯並咪唑衍生物之醫 藥製劑。 先前技術 免疫系統含.有相當大量的細胞及组織複合物，其主要經 由可溶因子互相連繫。已知，許多免疫疾病因可溶性免疫 因子之失衡而啟動，如細胞動素（Mosmann and Coffmann., Ann. Rev. Immunol. 7.: 145-173 (1989 Street and Mosmann, FASEB J. 5: 171-177 (1991); Lucey et al., Clin. Microbiol. Rev. 4: 532-562 (1996); Powrie and Coffman, Trends Pharmacol. Sci 14: 164-168 (1993); Singh et al., Immunolog. Res., 20: 164-168 (1999) 〇 關於 γ 干擾素及間白素12在自體免疫疾病致病原理中之角色已 有相當多的參考文獻。尤其要提及的疾病為特徵是Τ -細胞 調介的發炎反應，如多發性硬化，糖尿病，慢性發炎性腸 疾（發炎性腸疾）。細胞動素間白素1 2 (IL 12)產自呑噬細胞 ，如巨喔細胞/單核細胞，樹突，Β細胞及其他抗原呈現細 胞（APC)，且可影響天然殺手細胞（ΝΚ細胞）及Τ-淋巴細胞 二者的功能。在此二種細胞型式中，IL 12可刺激γ干擾素 (IFNY)之產製。Τ-淋巴細胞可大略分成二類，特徵在於某 些表面抗原之表現（C D 4及C D 8 ) : C D 4 -陽性T細胞（輔助T 細胞）及C D 8 -陽性T細胞（胞毒性T細胞）。C D 4細胞接著分 1328583 « (2) 發明說明續頁 成T-辅助細胞1 (Thl)及T-輔助細胞2 (Th2)。尤其是Thl-調 介之免疫反應和許多免疫疾病之致病原理有關，尤其是自 體免疫疾病，如I型胰島素依賴型糖尿病（IDDM)，多發性硬 化，過敏性接觸皮膚炎，乾癖，類風濕性關節炎，慢性發炎 性腸疾（“發炎性腸疾’’--Crohn’s病，結腸潰瘍），狼瘡疾病及 其他膠原病，以及在自體移植物中之急性排斥反應（“宿主 對移植物自體移植物排斥，“移植物對宿主疾病’’：）。 至於間白素1 2，已知其在調控Th 1反應中扮演關鑑性角 色。在這些細胞中，間白素12主要誘導IL-2，IFNy，TNFot 及TNF0之產製（Mosmann and Sad，Immunol. Today Γ7.: 138-146 (1996): Gately et al., Annu. Rev. Immunol. 16.: 495-521 (1988)) ° 尤 其INFy是IL-12作用的強力調介劑。γ干擾素之過度產製可 對如MHC II (主組織相容性複合基因）-相關之自體免疫疾 病負責。（此外，就γ千擾素在過敏疾病及類肉瘤病及乾癖 之致命角色也有充份的證據（Billiau，Α.，Adv_ Immunol.，62: 61-130 (1996); Basham et al.，J. Immunol. 130: 1492-1494 (1983); Hu et al., Immunology, 98: 379-385 (1999); Seery, J. P., Arthritis Res.，2: 437-440 (2000))。再者，由 IL-12及IL-12/IL-18-誘生之 NK細胞中之IFNy，基本上涉及於非-T -細胞-調介之發炎反 應之致病機制（如“中毒性休克症候群”，内毒血症’敗血 症及敗血性休克，ARDS ’及在抗體治療中之“初量反應” ，如在自體移植物例子中投予0KT3)(Kum et al.，Infect Immun. 69: 7544-7549 (2001); Arad et al., J Leukoc. Biol. 6£: 921-927 (2001); Hultgren et al., Arthritis Res. 3: 41-47 (2001), Arndt et al., 1328583 (3) 發明說明續頁
Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol 22.: 708-713 (2000); Grohmann et al., J. Immunol. 164: 4197-4203 (2000); Muraille et al., Int. Immunol. 11: 1403-1410 (1999))。IL-12也在目前病理機制未明之發炎中 扮演角色（如驚厥）（Hayakawa et al·，J. Reprod. Immunol. 47.: 121-138 (2000); Daniel et al., Am. J. Reprod. Immunol. 39: 376-380 (1998))。 除了間白素1 2及IFNy，其他細胞動素在免疫疾病及系統 性發炎反應之致病原理中也有其角色，如TNFa。TNFcx在 感染性疾病例子中有重要的病理角色（如敗血病，“中毒性 休克症候群 ”（Tracey et al.，Nature 330: 662-664 (1987); Basger et al., Circ. Shock, IT. 51-61 (1989); Hinshaw et al., Circ. Shock, 30: 279-292 (1990); Waage, A., Lancet, 351: 603 (1998); Cohen et al.，Lancet，351: 1731 (1998))，以及其他許多與免疫調介有關 之疾病亦然。 至於由IL-12調介之疾病，其治療以及這些疾病急性症狀 之減輕，經常使用皮質類固醇，其副作用尤其在長期治療 下常造成治療的中止。 微神經膠細胞之活化作用，代表幾乎是所有中樞神經系 退化性疾病發炎過程中的一個中樞步驟。微神經膠細胞可 長期保持在活化階段，此時其會產生及分泌各種發炎因子 ，如反應性氧/氮中間化合物’蛋白酶，細胞動素，補體 因子及神經毒素。後者接著產生神經元機能障礙及退化。 微神經膠細胞之活化作用可由各種剌激來進行，如：Αβ-肽（β-類殿粉，Araujo, D. M. and Cotman，C. M·，Brain Res. 569: 1328583
發明說明續頁
Ml-145 (1992))，普里昂（prion)蛋白質、細胞動素或細胞片 段（Combs, C. K. et al.，J. Neurosci. 19.: 928-939 (1999); Wood, P. L., Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Humana Press (1998)。 可抑制經Αβ-肽刺激後微神經膠細胞活化作用之苯並咪 唑類，述於WO 01/51473中。由此，也知可抑制微神經膠細 胞活化之苯並咪唑，可用來治療神經發炎性疾病，如AIDS 癡呆症，肌萎縮性侧索硬化，Creutzfeldt-Jakob病，Down’s 症候群，瀰漫性路易體病（Lewy Body)，亨丁頓氏病，腦白 質病變，多發性硬化，巴金森氏症，Pick’s病，阿滋海默 氏病，中風，顳葉癲痼及腫瘤。 EP 0104 722A1描述苯並咪哇衍生物，其在1-位置上並未 被取代，且在2 -位置有一個烷基。在衍生物苯環上的取代 基有：P比咬基氧基，P比咬基燒基，P比咬基燒氧基及P比咬基 氧基嫁二基。 WO 01/21634 A1也描述苯並咪唑衍生物，其在1 -位置上 有烷二基醯胺基取代基，在2 -位置上是經取代的苯基或雜 芳基，且在接合的苯環上有至少一個經取代的烷氧基，烷 胺基，烷基磺醯基及烷基亞颯基團。可證知這些物質可用 於許多可能的適應症，充作醫藥製劑中之活性组份。 在US-A-5,552,426中，經取代的苯並咪唑經示出在1-位置 上有苯基或莕基，且在2-位置上有苯基或雜環基。苯並咪唑 中接合的苯環較好為烷氧基或胺烷氧基所取代。對抗疾病 之效力以神經毒性為基礎，其和β-類澱粉肽有關，可歸於此 1328583 (5) 發明說明績頁 化合物。 WO 97/12613 A1描述各種的發炎-抑制及動脈粥化-預防 性作用物。例如，苯並咪唆衍生物經示出可充作活性組份 ，其在1-位置上為苯基或經取代的苯基所取代，且在2-位置為烷氧基所取代。在活性組份化合物苯環上之取代基 可為烷基，硝基，阖，烷氧基，胺基，酯，醯胺，烷二基 烷氧基及烷二基胺基。 在EP 0 520 200 A2中，苯並咪唑衍生物經示出具有芳基 ，其取代在1-位置，及胺基係單取代或二取代在2-位置， 或未經取代，苯並咪唑骨架之苯環可為_，三氟甲基及/ 或氰基所取代。這些化合物可用於治療與鈣道活化增加有 關之疾病。 於WO 97/33873 A1，苯並咪唑經示出也可用於治療膀胱 炎。於1-位置，這些化合物可以有苯基，萘基及不飽和的 雜環基。於2 -位置，衍生物可為烷氧基，苯基烷氧基，苔 基烷氧基，雜環基烷氧基或不飽和的雜環烷氧基。衍生物 骨架中之苯環可為硝基，烷醯基，胺基，烷基，烷氧基， 環烷基，雜環，不飽和雜環，鹵，烷硫基，羥基亞烷基， 羥基亞烷基胺基，胺基亞烷基，胺基烷氧基，羥烷基，雜 環烷氧基，胺基亞烷基或三氟甲基。 於EP 0 53 1 883 A1，示出縮合的5 -員雜環，如經取代的苯 並咪唑衍生物，由是依據化合物的一般描述；這些化合物 較好在1 -位置上為經取代的烷基所取代，且在2 -位置上為 0-烷二基，S-烷二基，NH-烷二基，N(烷基）-烷二基，SO- 1328583 ⑹ 發明說明續頁 烷二基或so2-燒二基所取代。所述的化合物具有抗血栓形 成作用。 對於神經發炎可能的治療，迄今並未有非-固醇類發炎 抑制劑（COX II抑制劑）被提及[McGeer，P. L.，Roger， Neurology, 42., 447-449 (1992), Rogers, J.; Kirby, L. C.;
Hempleman, S. R.; Berry, D. L.; McGeer, P. L; Kaszniak, A. W.; Zalinski, J.; Cofield, M.; Mansukhani, L.; Wilson, P.; Kogan, F., Neurology, 43., 1609-161 1 (1993), Andersen, K.; Launer, L. J.; Ott, A.; Hoes, A. W.; Breteler, Μ. Μ. B.; Hofman, A., Neurology, 45., 1441-1445 (1995), Breitner, J. C. S.; Gau, B. A.; Welsh, K. A.; Plassman, B. L.; McDonald, W. M.; Helms, M. J.; Anthony, J. C., Neurology, 44_, 227-232 (1994), The Canadian Study of Health and Aging, Neurology, 44, 2073-2079 (1994)]，細胞動素調介物 [McGeer, P. L.; McGeer, E. G., Brain Res. Rev., 2Λ: 195-218 (1995), McGeer, E. G.; McGeer, P. L., CNS Drugs, Z, 214-228 (1997), Barone, F. C. and Feuerstein, G. Z., J. Cerebral Blood Flow and Metabolism, ϋ 819-834 (1999)]及互補的聯級抑制劑[Chen，S.，
Frederickson, R. C. A., and Brunden, K. R., Neurobiol. Aging (1996), McGeer, E. G.; McGeer, P. L., Drugs, 55.: 739-746 (1998)] 被描述提及。 已知可治療免疫疾病之化合物，如固醇類，通常作用在 免疫系統的許多因子上，且因此啟動許多的副作用。因此 本發明目的是應用可抑制細胞動素活性之物質，此活性之 基礎在於其微神經膠細胞活性，而且不致啟動嚴重的毒性 -11 - 1328583 ⑺ 發明說明續頁 副作用。 此問題 生物解決 以干擾單 之產製。 依據其 產製，及 經膠細胞 許多疾病 炎為基礎 ，由毒素 時來源未 發明内容 依據本 可由根據申請專利範圍第1項新穎的苯並咪唑衍 ，此外使用本發明之苯並咪唑衍生物產製藥劑， 核細胞源之細胞或T細胞及NK細胞中IL 12及INFy 干擾單核細胞/巨噬細胞/樹突中IL 12及TNFot之 干擾T細胞及NK細胞中IFNy之產製之能力，微神 抑制劑適於治療因細胞動素過度產生所啟動之 ，如TNFcx，β，IFNy，IL-2及IL 12，如非以神經發 之發炎疾病，自體免疫疾病，過敏及感染性疾病 -誘生之發炎，藥理引起之發炎反應，以及在此 明之與病理生理相關之發炎反應。 發明之苯並咪唑衍生物具有以下通式I : ΐ-
(I) Β-Α-0 R1 在此： R1是苯基，其視所需可為多至三個以下取代基所取代 ，互相獨立： F ， Cl ， Br ， I OH，OR4，OCOR4 -12- 1328583 發明說明續頁 SR4，SOR4，S02R4， R4， NH2，NHR4，NR4R4· 或在R1上二個相鄰的取代基一起形成-O-CHrO- ’ -0-CH2-CH2-0-或-CH2-CH2-CH2基團，
R2是單環或二環的5-至10·員雜芳基，有U個雜原子 選自N，S及0，且可視所需為多裘2個以下取代基所 取代，取代基互相獨立包括： F ， Cl ， Br ， I OH，OR4，0C0R4 COR4， SR4，SOR4，S02R4， R4， 或在R2上二個相鄰的取代基，一起形成_〇-CH2_0_ ’ -0-CH2-CH2-0-或-CH2-CH2-CH2-基， R3是H，0H或O-Cw烷基， R4及R4’，互相獨立為Cm-全氟烷基或Cu-·坑基’ A是C2_6-伸烷基，其可視所需為=0，〇H，0-Cl_3-炫基’ NH2，NH-Cw烷基，NH-Cu-烷醢基 ’ N(Cl·3·燒基）2 ，及ISKCw烷基HCu-烷醯基）所取代’ B 是 COOH，CONH2，CONHNH2，CONHR5，CONR5R5’，在 各例子中鍵結至A基之碳原子，
R5及R5’，互相獨立，在各例子中是選自下列的基團，取 代基包括：Cw烷基，C2.6-烯基，C2.6-炔基，由是C -13· 1328583 (9) 發明說明續頁 原子可換成O, S，SO, S02，NH，N-Ci.3-烷基或Ν-C丨.3-炫> 酿基，以及（C 〇 - 3 _燒•二基-C 3 - 7 _環坑基），由是在五 員環烷基環中，環成員可為環N或環0，且在六-或 七-員環烷基環中，在各例中一或二個環成員可為環 -N原子及/或環-0原子，由是環-N原子視所需可為 C^-烷基或Cu-烷醯基所取代，以及（C〇-3-烷二基-苯 基）及（CG_3-燒二基-雜芳基），由是雜芳基是五-或六· 員，且含有一或二個雜原子選自N，S，及0， 由是所有上述的烷基及環烷基視所需可為多至二個 基團所取代，取代基包括：CF3，C2F5，OH，0-Cy 烷基，NH2，NH-Ci—3-烷基，NH-C卜3-烷醯基，Nfu-烷基）2，N(C丨-3_烷基）（C丨—3-烷醯基），C00H，C0NH2及 COO-Cu-燒基，且所有上述的苯基及雜芳基視所需 可為多至二個取代基所取代，取代基包括：F，C1， Br，CH3，C2H5，OH，0CH3，OC2H5，N〇2，N(CH3)2，CF3 ，C2F5及 so2nh2 或R5及R5_加上N原子一起形成五-至七-員雜環，其中 可含另外的N或0或S原子，且可為Cm-烷基，（C〇-2-烷二基-Ci.4-烷氧基），CiM-烷氧羰基，胺基羰基或苯 基所取代 以及其光學或幾何異構物或互變異構型或藥學上可接受 的鹽， . 由是以下化合物排除： 6-[[卜苯基-2-(吡啶-4·基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧基]己酸， -14- 1328583 (10) 發明說明續頁 6-[[l-苯基-2-(苯並噻吩-2-基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧基] 己酸。 較佳的化合物為其中 R1是苯基，其可視所需為多至二個以下取代基所取代 ，取代基互相獨立： F，C1，
OH，OR4，OCOR4 SR4， R4，或 在R1上的二個相鄰的取代基可形成-0-CH2-0-或 -CH2-CH2-CH2 基。 較佳的苯並咪唆衍生物尚有，其中 R2是單環或二環的5-至6-員雜芳基，有1-2個雜原子選 自N，S及0，且可視所需為多至2個以下取代基所取 代，取代基互相獨立包括：
F，C卜 OR4，OCOR4 SR4，SOR4，S02R4， R4，或 在R2上的二個相鄰的取代基一起形成-0-CH2-0-或 -CH2-CH2-CH2-基。 較佳的苯並咪唑衍生物為其中 R3 是 Η。 較佳的苯並咪唑衍生物為其中 -15- 1328583 οι) 發明說明續頁 R4及R4’，互相獨立為Cw全氟烷基及CN4烷基。 較佳的苯並咪唑衍生物為其中 R5及R5'，互相獨立，為Cw烷基，由是碳原子可換成〇 ，S，SO，SO2，C3-5-環烷基-C〇.3伸烷基， 由是在5 -員環烷基環中，環成員可為N或0，由是環 氮可視所需為Cw烷基或Cw烷醯基所取代， C〇_2伸烷基- (5-至6 -員雜芳基，有1-2個選自N，S及0 之雜原子） 由是所有上述的烷基及環烷基可為CF3，OH，NH2， NHCw烷基，NHCw烷醯基，Nfw烷基）2，NiCw烷基） (C!-3烷醯基），C00H，C0NH2所取代，且所有上述的 雜芳基有一或二個選自下列的取代基包括：F，C1， CH3，C2H5，0CH3，OC2H5，CF3，C2F5， 或R5及R5’加上氮原子一起形成5 -至7 -員雜環化合物 ，其可含另外的氧，氮或硫原子，且可為Ck烷基 或烷氧基- CG_2-烷基所取代。 較佳的苯並咪唑衍生物為其中 A 是直鏈的C3_6-伸烷基》 較佳的苯並咪峻衍生物為其中 B 是 C00H或 C0NH2 在各例中係鍵結至A基團之碳原子。 尤佳的苯並咪唑類包括： 6-[[1-(4-曱基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸 5-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] -16- 1328583 (12) 發明說明續頁 戍酸 4-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 丁酸 6-[[1-(4-曱基苯基）-2-(4-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸 6-[[ 1-(4-曱基苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] · 己酸 5-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] ® 戊酸 4-[[1-(4-曱基苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 丁酸 5- [[1-苯基-2-(3-4吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 4- [[卜苯基-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]丁酸 6- [[1-苯基-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 6-[[ 1-(4-氟苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸
5- [[1-(4-氟苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 6- [[1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 5-[[1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 5- [[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 4-[[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]丁酸 6- [[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 N-(3-曱氧丙基）-6-[[1-(4-曱基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯 並咪唑-6-基]氧]己醯胺 6-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] -1 -嗎福p林-1 -基己-1 -酮 -17- 1328583 (13) 發明說明績頁. N-甲基-6-[[l-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑 -6-基]氧]己醯胺 N，N-二甲基-6-[[l-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪 唑-6-基]氧]己醯胺 6-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己醯胺
N-環丙基-6-[[l-(4-甲基苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑 -6-基]氧]己醯胺 N-甲基-6-[[l-(4-甲基苯基）-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑 -6-基]氧]己醯胺 6-[[1-(4-甲基苯基）-2-苯基-1H-苯並咪唑-6-基]氧]-1-(噻 咕淀-3-基）己-1-酮 N-(2-甲氧乙基）-5-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並 咪唑-6-基]氧]戊醯胺
N，N-二甲基-5-[[l-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪 哇-6-基]氧]-戊醯胺 5- [[i-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6 -基]氧] 戊醯胺 6- [[1-(4-甲基苯基）-2-(2-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸。 貫施方式 本發明包括上述化合物生理上可相容的鹽類，尤其是依 據本發明苯並咪唑衍生物氮鹼之酸式鹽類，以及本發明衍 生物羧酸與鹼形成之鹽類。 依據本發明之苯並咪唑衍生物有一個以上的不對稱中 -18- 1328583 (14) 發明說明續頁 心，如此化合物可有數個異構型式。式I化合物也可呈互 變異構物，立體異構物或幾何異構物型式。本發明也包括 所有可能的異構物，如E-及Z-異構物，S-及R-對映體，非 對映立體異構物，外消旋物及包括互變異構化合物之混合 物。所有這些異構化合物，即使在各例中未明白地另示， 均為本發明之一部份。
異構物混合物可依常用方法分離成對映體或E/Z-異構 物，如結晶法，層析法或鹽形成方法。 含於本發明苯並咪唑化合物中之雜芳基，係’由五或十個 骨架原子所構成，且可含有一或二個雜原子。雜原子為氧 、氮及硫。 單環雜芳基實例有：P比洛基，嘆吩基，吱喃基，咪咪基 ，P塞吐基，異》塞吐基，σ号唆基，異号峻基，P比峻基，P比咬 基，Ρ密咬基，Ρ比ρ井基及塔井基。 二環雜芳基實例有：峭哚基，異啕哚基，苯並硫苯基， 苯並呋喃基，苯並咪唑基，4唑基，喳啉基，異喳啉基， 酞畊基，喳唑啉基，唓啉基，唛諾啉基及莕啶基。若雜芳 基是R1的一部份，則苯並咪唑Ν-結合可經由碳原子完成。 雜芳基可以任何方式鍵結至苯並咪唑骨架或另一基團 ，如呈2-，3-或4-吡啶基，呈2-或3-4吩基或呈1-咪唑基。 烷基可為直鏈或分支。烷基之實例有：甲基，乙基，正 -丙基，異-丙基，正-丁基，第二-丁基，第主-丁基，正-戊基，第二-戊基，第三-戊基，新-戊基，正-己基及第二 -己基。 -19- 1328583 (15) 發明說明續頁 全氟化烷基較好是CF3及C2F5。 環烷基在各例子中較好定義為環丙基，環丁基，環戊基 ，環己基或環庚基》 飽和的雜環或有一個以上雜原子之環烷基，可提及的有 :α底咬基，p比洛淀，四氫吱喃，嗎福p林，欢哨·，六氫氮雜 萆，以及2,6-二甲基-嗎福啉，N-苯基-哌11井，2-曱氧曱基-p比17各咬，略淀-4 -碳醯胺，硫嗎福1#及p塞唆淀，由是鏈結 可經由視所需存在之環-N原子進行。 有多至6個C原子之直鏈或分支的伸烷基A，可提及的有 :伸乙基，伸丙基，伸丁基，伸戊基，伸己基，以及1 -甲基伸乙基，1-乙基伸乙基，1-曱基伸丙基，2 -甲基伸丙 基，1-甲基伸丁基，2 -甲基伸丁基，1-乙基伸丁基，2 -乙 基伸丁基，1-甲基伸戊基，2 -甲基伸戊基，3 -甲基伸戊基 以及類似化合物。 A可在二個位置被取代，較好在一個位置為OH，NH2， NH-Cw烷基或NH-Cu-烷醯基所取代。 本發明苯並咪唑衍生物氮鹼之生理上可相容的酸式鹽 ，可與無機及有機酸形成，如與草酸，乳酸，檸檬酸，延 胡索酸，醋酸，馬來酸，酒石酸，磷酸，氫氣酸，氫溴酸 ，硫酸，對位-甲苯磺酸及甲烷磺酸。 酸基之鹽形成，尤其是羧酸基，已知可形成生理上可相 容鹽類之無機或有機驗如：验金屬氫氧化物，尤其是氫氧 化納及氫氧化奸，驗土金屬氫氧化物，如氫氧化#5，以及 氨，及胺類如：乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-曱基 -20- J32B5B3
發明說明績頁 葡糖胺及叁（羥甲基）-甲胺，也是適合的。 式Ϊ化合物可抑制微神經膠細胞之活化，及間白素12 (IL 12)及干擾素γ (IFNy)之產製。因此本發明也有關式I化合 物，以及其光學或幾何異構物或互變異構物或生理上可相 · 容的鹽，於製成可治療或預防與微神經經膠細胞活化有關 之疾病之藥劑之用途’尤其是由IL 12及11?外過度產製所啟 動及間白素10 (IL-10)誘生之疾病。 在一個較佳具體實例中，依據本發明之化合物可用於治 · 療T-細胞-调介的’尤其是Thl-細胞-調介的免疫疾病及非 -T-細胞-調介之發炎反應。特言之，依據本發明之化合物 可用於製成於單核細胞源或τ細胞及NK細胞中干擾IL 12 及IFNy產製之藥劑。依據其可在單核細胞/巨嗤細胞中干擾 IL 12及TNFa產製’及在τ細胞中干擾IFNy產製之能力，依 據本發明的化合物適於治療由細胞動素產量增加所啟動 的許多疾病’細胞動素如TNFa，β，IFNy，IL 2及IL 12，疾 病如：非以神經發炎為基礎之發炎疾病，自體免疫疾病，修 過敏及感染性疾病’由毒素-誘生的發炎，藥理啟動之發 炎反應’以及目前來源未明之病理生理相關的發炎反應。 發炎及自體免疫疾病之實例有：慢性發炎性腸疾（發炎 性細疾，Crohn s病，結腸潰瘍·），關節炎，過敏性接觸性 皮膚，乾癖’天疱瘡，氣喘，多發性硬化，糖尿病，1型 與胰島素有關之糖尿病’類風濕性關節炎，4瘡疾病，及 - 其他膠原病’格雷武司氏病（Graves，disease)，橋本氏病 (Hashimoto’s disease，“移植物對宿主疾病”及移植物排斥。 -21 - 1328583 (17) 發明說明續頁 過敏性，感染性及由母素引起的及絕血引起的疾病實例 有：結節病，氣喘，過敏性肺炎，膿毒病，膿毒性休克， 内毒素休克’毒性休克症候群，毒性肝衰竭，ARDS (急性 呼吸道窘迫症候群），驚厥，惡病質，急性病毒感染（如單 核白血球增多’猛爆性肝炎）及再灌注後器官損傷》 有病理生理相關性之由藥理啟動之發炎實例，是投予抗 -T -細胞抗體（如〇KT3)後的“初量反應”。 目前來源尚未明的全身性發炎反應實例是驚厥。 與微神經膠細胞活化作用有關的神經發炎疾病實例有 .AIDS癡呆’肌萎縮性側索硬化’ Creutzfeldt-Jakob病，Down’s 症候群，瀰漫性路易體病，亨丁頓氏病，腦白質病變，多 發性硬化’巴金森氏病，Pick’s病，阿滋海默氏病，中風 ’顳葉癲癎及腫瘤。因此本發明是有關所示之苯並咪咬衍 生物於治療及預防這些疾病之用途。 依據本發明’充作微神經膠細胞抑制劑的化合物，以在 Αβ-肤刺激下可達到微神經膠細胞活性至少2〇%抑制作用 ’及細胞動素活性至少3 〇 %抑制者為適合。微神經膠細胞 抑制劑的生物特性’可依精藝者已知之方法示出，如藉示 於下文及W0 01/51473所述之試驗方法之助。 實例29描述如何偵測微神經膠細胞活化之抑制作用。在 此例子中’微神經膠細胞可以各種刺激物活化，如Αρ·肽 [β 類氣各 Araujo，£). Μ. and Cotman，C. Μ·，Brain，Res. 569: ^1-145 (1992)] ’普里昂蛋白質（pri〇n pT)，細胞動素或細胞 片段[Combs，C. K. et al，j Neurosci. 928-939 (1999); Woo, P. -22- 1328583
發明說明續頁 L.，Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Humana Press, (1998)] o Αβ-肽之刺激相當於在阿滋海默氏病例中之病理生理狀 況。在此試驗中，本發明化合物在以Αβ-肽刺激之例子中 顯示出微神經膠細胞活化之抑制作用。以本發明物質抑制 微神經膠細胞活化可造成細胞動素製造及細胞動素分泌 之強烈減少，如Πlβ及TNFα(由ELISA及mRNA表現分析測度） ，且造成反應性氧/氮中間化合物分泌之減少。許多發炎 因子因此同樣地被抑制。 依據本發明物質之活體内作用，示於大鼠之MCAO模式 中。此模式模擬中風狀況。依據本發明之物質可減低微神經 膠細胞之活化作用，其發生在動物腦中急性腦傷病例中。 細胞動素產製之抑制，可由在經脂多醣（LPS)-刺激之 ΤΗΡ-1細胞中測度TNFa及間白素12而成。 本發明化合物可抑制經脂多醣（LPS)-刺激之THP-1細胞 中TNFa及間白素12之產製。為使物質在T-細胞活化作用 之影響具象化，可使用對INFY分泌之測度。依據本發明的 化合物可抑制周邊單核血液細胞之INFy產製。 本發明也是有關含有本發明一種以上的式（I)化合物， 以及一種以上溶媒之藥劑。本發明藥劑或组合物，其產製 係利用常用之固體或液體溶媒或稀釋劑，及常用的藥學及 技術佐劑，依據欲求之投藥方法在適合的劑量下以技藝中 已知之方式進行。較佳的製劑包括適於口服，經腸或腸外 投藥之發藥型式，如i.p.(腹膜内），i.v.(靜脈内），i.m.(肌 -23 - 1328583 (19) 發明說明績頁 内）或穿皮投藥。此發藥型式如錠劑，膜錠，衣錠，丸劑 ，膠囊劑，散劑，油膏，洗劑，液劑，如糖漿劑，凝膠， 可注射液劑如供ί·ρ.，i.v.，i.m.或穿皮之注射劑等。此外， 貯存型式，如可植入製劑，以及栓劑，也是適合的。在此 例子中，依據其型式，個別的製劑可將本發明衍生物徐徐 地或在短時間内全部一次釋出至體内。 口服時，膠囊劑，丸劑，錠劑，衣錠及液劑或其他發藥 的已知口服型式，均可充作醫藥製劑。在此例子中，藥劑 以此方式調和，如此其可以短時間釋出活性組份，並通過 至體内或有貯存作用，如此可達到活性組份較長效且較緩 慢地供應至體内。除了至少一種苯並咪唑衍生物，劑量單 位可含有一種以上藥學上相容的溶媒，如調節藥劑搖變性 之物質，界面活性劑，助溶溶解劑，微膠囊，微粒子，顆 粒，稀釋劑，黏合劑如澱粉，糖，山梨醇及明膠，以及充 填劑，如矽酸及滑石，潤滑劑，染料，香料及其他物質。 將活性組份與已知佐劑混合，也可得到相當的錠劑，如 惰性稀釋劑如右旋糖，糖，山梨醇，甘露醇，聚乙烯吡啶 酮，崩劑如玉米澱粉或藻酸，黏合劑如澱粉或明膠，潤滑 劑如羧聚亞甲，羧甲基纖維素，醋酞纖維素或聚醋酸乙晞 酯。鍵劑也可由數層组成。 衣錠之產生因此是以常用於錠衣之作用物，塗佈於以類 似錠劑之製法製成之錠核而製成，錠衣如聚i晞吡咯啶酮 或蟲膠，阿拉伯膠，滑石，氧化鈦或糖。在此例中，衣錠之外 殼也可由數層組成，由是可使用在錠劑例中上述之佐劑。 -24- 1328583 (20) 發明說明續頁 可產製含有活性組份之膠囊劑，如活性組份混合以惰性 溶媒，如乳糖或山梨醇，再包膠在明膠膠囊内。 依據本發明之苯並咪咕衍生物，也可調和成欲口服之溶 液劑型式，且除了活性苯並咪唑衍生物為組份外，也含有 藥學上相容的油及/或藥學上相容的親脂性界面活性劑及 /或藥學上相容的親水性界面活性劑及/或藥學上相容的 水可相溶混的溶劑。 為達到本發明活性組份更佳的生物利用率，化合物也可 調和成環糊精籠合物。至此，化合物與α -，β -或γ -環糊精 或其衍生物反應。 若使用可局部應用之乳劑，油膏，洗劑及液劑，後者可 構成使本發明化合物可以適量加至體内《於這些發藥型式 中’可含有佐劑如可調節藥劑搖變性之物質，界面活性劑 ，保藏劑，助溶溶解劑，稀釋劑，增加本發明苯並咪唑衍 生物經過皮膚之滲透度之物質，染料，香料及皮膚保護劑 ，如調適劑及潤濕劑。加上本發明化合物，其他的活性組 份也可含於藥劑中[Ullmanns EnzyklopSdie der technischen Chemie [Ulmann's Encyclopedia of Technical Chemistry], Volume 4 (1953), pages 1-39; J. Pharm. Sci., 52., 918 ff. (1963); issued by Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields]; Pharm. Ind., 2, 72 ff (1961); Dr. Η. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Cantor -25- 1328583 (21) 發明說明續頁 AG, Aulendorf/Wiirtt., 1971] 0 依據本發明之物質也可應用於適合的溶液中，如生理食 鹽水，呈輸注或注射溶液劑型式。於腸外投藥時，活性組 份可溶解或懸浮在生理相容之稀釋劑中。至於稀釋劑，特 別是油性溶液劑，如於芝蔴油，蓖麻油及棉籽油之溶液均 適合。為了增加溶解度，可使用助溶溶劑劑，如苯曱酸节 醇或苄醇。 於調和可注射製劑時，可使用任何的液體溶媒，其中本 發明化合物可溶解或乳化於其中。這些液劑通常也含有可 調整黏度之物質，界面活性劑，保藏劑，助溶溶解度，及 其他可使溶液呈等滲之添加物。其他活性組份也可與苯並 咪唆衍生物一起投予。 也可將本發明物質納入穿皮系統中，因此可穿皮投藥。 至此，苯並咪唑衍生物可以貯存型式或植入物製劑方式皮 下投予。此製劑如此調和，以致活性組份可達到延緩釋出 。至此，可使用已知技術如貯存型式，並以膜溶解或操作 。植入劑可含有充作惰性物質之可生物降解的聚合物，或 合成的聚碎氧，如聚碎氧膠。苯並咪咬衍生物也可納入貼 劑中以供穿皮投藥。 依據本發明的通式I物質，其劑量可由主治醫師決定， 且依據欲投予之物質，投藥方法，欲治療之疾病及疾病之 嚴重度而定。每天的劑量不超過1000毫克，較好不超過100 毫克，由是劑量可以單一劑量投予，一天一次或分成二次 以上之每天劑量。 -26- (22) 發明說明續頁 笨並味唑式j化合物，依據 各 佩又獻本身已知之方法，可以 谷種万式容易地得到。 至於可能的方法，可提及的有： I將鄰位-離去基-取代的（較好 , 1平乂对疋由-取代的）硝基笨衍 生物（A)與芳基胺（B)反應，在各 、 杜备樣的反應條件下，可生成 以-芳基·2 -硝基苯（〇，如在有岑^ ^ ^ . 节&择適合的惰性溶劑下（如 燒基苯)加熱反應物，，充作反應物之胺可以溶劑型 式過量使用。反應可在有及無驗下進行（如，碳酸鉀，氣 化納^其他佐劑如銅鹽也可使用。此處所示之步驟實例 可見於許多文獻，如：（D. Jerchel，Hm乂峨Μ
Chem.，迈，162 (1952) CAS，u(2138); R _a 版麵丫滅，^ J. Chem·，11，2273, 1960)。
R -ar H2N-Aryi
(A) <B) X=離去基 R=取代基或H 流
•HX
R-^C n〇2 NH Aryl (C) 如此所得之N-芳基硝基苯胺衍生物（c)可以各種方式轉 化成1，2 -二取代的苯並咪唑（E): 流程2 還原作用 nh2 芳族幾fee或趁之衍生物
NH (〇) NH ^基 ★ R· ah 芳基 (C) 7 (E) 硝基（C)之還原較好在極性溶劑中氫化完成，極性溶劑 •27- 1328583 發明說明績頁 如醋酸，低級醇或乙酸乙酯，並加有催化劑如阮來鎳 (Raney nickel)或pt/C，或經由化學還原利用如：錫於氫氯酸 ，SnCl2 [F. D. Bellamy，Tet. Lett.，（1984)]或 Fe/醋酸[D. C. Owsily， J. J. Bloomfield, Synthesis, Π_8, 150 (1977)]。 由二胺（D)，經由與酸衍生物反應可得苯並咪唑（E)，酸 衍生物如原酸酯，亞胺酯，酸酐，醛或其他自由態羧酸， 加或不加酸性催化·劑及/或去氫化劑。例子如：由苯曱酸 及N-苯基-鄰位-苯二胺可產生1，2-二苯基苯並咪唑，並使 用氧化之苯膦及三氟甲烷磺酐[J. B. Hendrickson，M. S. Hussoin, J. Org. Chem., 52., 4137 (1987)] o 當使用芳族醛，硝基苯可充作溶劑以在原位進行主要形 成的苯並咪唑啉之氧化作用。同時，環化成苯並咪唑可經由 芳族醛完成，係以亞硫酸氫鹽加合物型式與二胺（D)反應。 2. T. Benincori及F. Sannicolo，於 J. Heterocyclic Chem. 25，1029 (1988)描述另一個取得苯並咪唑（E)之方法，其中二個芳基 取代基之取代型多樣，且在苯並咪唑之苯環上。精藝者顯而 易知，這些取代基必定要與反應物及合成次序過程中所用 之反應條件是相容的。有時，取代基可隨後變化之。在此 產物中，羥基始終位於苯並咪唑之6-位置上（參見結構F)。
3.最後，在某些例子中可提及，預製成的苯並咪唆，其 直接的N-芳基化作用可能性確存在，如依據；M. J. Sansone; -28- 1328583
發明說明續果 M. S. Kwiatek，US Pat. 4 933 397，或 D. Μ. T. Chan; K. L_ Monaco; R. ·Ρ· Wang; Μ. P. Winters, Tet. Lett. 39 (1998) 2933 或 A. P.
Combs, S. Saubern, M. Rafalski, P. Y. s. Lam, Tet. Lett. 40 (1999) 1623 o 精藝者顯而易知，取代基R必定與試劑及合成次序過程 中所用之反應條件相容。取代基在隨後可視所需變化。 条'結構元件Β-Α-Ό (式I)因為在個別苯並咪唾合成中與 反應條件有不相容性，或在苯並咪崚合成結論後基於其他 合成理由’使其以經保護或未經保護型式確立，則依據納 入苯並咪唑苯環之取代基R3為確立B_a_〇結構元件（式1}則 各種步驟均是可能的，如精藝者顯而易見的，所採用方法 與芳基取代基及其他R3基之相容性是必定要考慮的。 以下為確立B - A - Ο結構元件的某些可能性： 氧在開始即以自由態（如式（A)中r = 〇h)或經保護型式 ，如烷基醚[參見如：B. D. Jerchel，H. Fischer，M. Graft，Ann
Chem.，m 162 (1952)]以取代基型式在苯並咪唑合成中納 入。至於經由烷基醚解離，利用如濃的氫溴酸加上視所需 之助溶劑之助，如函化之碳氫化物，或利用三溴化硼於惰 性溶劑中’如二氯甲烷，可釋出羥基β羥基可依已知方2 與視所需的一個末端基Β (式〗）或燒基自反應，其含有其 前軀體可形成醚，由是反應利用烷化劑進行，較好在極性 溶劑中，如二甲替甲醯胺’二曱亞砜，醚類（-如四氫吱喃） 或其他低級酮（如丙酮或甲基乙基酮），並加上鹼，如驗金 屬及驗土金屬氫化物，但較好是氫化鈉，或加上鹼金屬碳 •29· 1328583 (25) 發明說明續頁 酸鹽，如碳酸鉀或铯，溫度範圍由0°C至120°C。此外，反 應可以二相系統在相轉移催化作用下進行，由是反應物溶 於適合的惰性有機溶劑中，如於函燒中，但較好在二氯甲 烷中。另一相是固體鹼金屬氫氧化物，較好是氫氧化鈉或 鉀，或是討論中之氫氧化物濃縮水溶液。至於相轉移催化 劑，可使用四級銨鹽。在相轉移催化作用下之反應較好在 室溫下進行。 例如，式A化合物（R = OH)溶於二甲替甲醯胺中，並加入 碳酸铯及6 -溴己酸甲酯，在0°C至50 °C下反應。酯以酸或 鹼水解之解離作用可依精藝者已知之方法進行，如利用鹼 性催化劑，如驗金屬或驗土金屬碳酸鹽或氫氧化物，於水 或醇水溶液中。至於醇，脂族醇.，如甲醇，乙醇，丁醇等 可考慮，但以曱醇為較佳。也可使用醚水溶液，如四氫呋 喃。至於驗金屬碳酸鹽及驗金屬氫氧化物，可提及的是裡 ，鈉及抑鹽。較佳的是經及鋼鹽。驗土金屬碳酸鹽及氫氧 化物，以碳酸鈣，氫氧化鈣及碳酸鋇為適合。反應通常在 -10°C至7 0°C下進行，較好在25°C下。然而也可進行酯解離 ，在酸性條件下如在氫氣酸水溶液，並視所需有助溶劑之 助，如低級醇，較好是甲醇。 由存在於烷化劑中之腈，之後可由水解作用產物羧酸基 。烷化試劑也可含有官能基，如呈自由態或經保護型式之 羥基，其在轉化後可交換成胺基或烷基之離去基，如曱磺 酸鹽，甲烷磺酸鹽，溴化物或碘化物。同時，烷化試劑可 含有官能基，如鹵或視所需保護之胺基，之後可再進一步 -30- 1328583 (26) 發明說明續頁 修飾。 依據欲求之取代作用，取代基R3含於初端之合成組份中 ，或若必要時在討論之合成次序適合位置上確立或自所納 入之適合的前軀體中產生。 式I之自由態酸衍生物，或其酯前軀體，可依據文獻中 已知之各樣方法轉化成式I之酿胺衍生物。
式I之自由態酸衍生物，也可以中和作用轉化成有適量 相當的無機鹼之鹽類。例如，當相當的酸溶於水時，其中含 化學計量之鹼，於水被蒸發或於水可相容溶劑加入後（如 醇或丙酮）可得到固體鹽。 胺鹽可以一般方式產生。於此，將相當的酸溶於適合的 溶劑中，如乙醇，丙酮，二乙謎或苯，再於此溶液中加入 一至五當量個別的胺。在此例中，鹽通常累積在固體型式 中，或於溶劑以一般方式蒸發後可予以分離。
有α-，β-或γ-環糊精之籠合物可類似WO-A-87/05294之指 示獲得。較好使''用β-環糊精。脂質體依在Pharmazie in unserer Zeit [Pharmaceutics in Our Time], jj_, 98 (1982)所述之方法產生。 以下，許多前軀體，中間物及產物之產生經由實例加以 描述。若未描述起始化合物之產製，表示起始化合物是已 知且可買到的，或化合物類似所述步驟地合成。 於產製本發明物質時，可使用以下方法： 一般的操作指示1 : 硝基之還原作用 欲還原的化合物溶於四氫呋喃，甲醇或乙醇或溶劑混合 -31 - 1328583 (27) 發明說明續頁 物中，且氫化至2至5 % (相較於硝基化合物）於Pd/C (1 0 %) 正常壓力下。一旦氫氣吸收作用結束，將之吸空，殘留物 以乙酸乙酯或甲醇或乙醇洗滌，且濾液以真空蒸發濃縮。 粗製產物勿需進一步純化大體上即可反應。 一般操作指示2 : 以氫溴酸解離醚 5克的芳基甲基醚混合以160毫升48% HBr水溶液，再迴 流1 - 5小時。冷卻後將之過濾。殘留物以乙酸乙酯吸收， 再以飽和的碳酸氫鈉溶液萃取三次。在硫酸鈉上乾燥後， 將之以真空蒸發濃縮。若必要時，殘留物在矽膠上結晶或 管柱層析純化。 一般操作指示3 : 以烷基卣烷化羥基苯並咪唑衍生物及酚衍生物 1.85毫莫耳羥基苯並咪唑衍生物於12毫升Ν,Ν-二甲替甲 醯胺之溶液，混合以1.85毫莫耳碳酸铯及2.24毫莫耳烷基 溴或烷基碘。當使用烷基溴時，可視所需加入1.85毫莫耳 的碘化鈉。將之攪拌1 2 - 9 6小時，再倒入水中，以乙酸乙 酯吸收，有機相以水洗四次，在硫酸鈉上乾燥並於真空下 蒸發濃縮之。 和此水性處理操作不同的，反應混合物混合以二氯甲烷 ，經過濾分出沈澱的鹽，濾液再於真空下蒸發濃缩。 和處理方法不同的，殘留物以結晶或矽膠上管柱層析純 化。 一般操作指示4 : -32- 1328583 (28) 發明說明續頁 羧酸烷基酯之包化作用 0.77毫莫耳羧酸烷酯溶於5毫升甲醇及5毫升四氫呋喃 中，再與5毫升0.5 N氫氧化41或氫氧化納水溶液混合。經2 至1 2小時攪拌後，將之在真空下蒸發濃縮至極大程度，加 氫氣酸水溶液中和之再以乙酸乙醋萃取。將之在硫酸納上 乾燥並於真空下蒸發濃縮。殘留物若必要時以矽膠管柱層 析純化。 一般操作指示5 : 以醛環化苯並咪唑 1毫莫耳1，2-二胺基苯衍生物溶於3毫升硝基苯中。此中 加入1毫升芳基酸或雜芳基酸®其加熱2-6小時至15 0°C，再 令其冷卻。殘留物在梦膠上管柱層析直接純化，勿需額外 的處理。 一般操作指示6 : 羧酸酯轉化成羧酸醯胺 0.36毫莫耳胺溶於3毫升甲苯中，再與0.18毫升2 Μ三甲鋁 於甲苯溶液逐滴混合，並在冰浴中冷卻。其與由0.33毫莫 耳羧酸甲酯於3毫升甲苯组成之溶液混合，其再於95 °C下 攪拌2 - 8小時。處理時，在冷卻後加水，再以乙酸乙酯萃 取三次，混合的有機相以飽和氣化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉 上乾燥並於真空下蒸發濃缩。殘留物在矽膠上以管柱層析 純化。 — 實例1 6-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 -33- 1328583 (29) 發明說明績頁 a) 3-(4-甲基苯基）胺基-4-硝基紛 5.4克的3 -氟-4-硝基酚及4.8毫升4-甲基苯胺混合並在 120°C下攪拌6小時》冷卻後，以乙酸乙酯吸收並加水，再 以1 N虱氯酸水溶液萃取三次。混合的水相，以乙酸乙酿 萃取三次》混合的有機相在硫酸鋼上乾燥，以真空蒸發濃 縮，殘留物再結晶。 MS (ΕΙ): 244 (分子離子峰） b) 6-[3-(4-甲基苯基）胺基-4-硝基苯基]氧己酸甲酿 由3-(4-曱基苯基）胺基-4-梢基齡·與6-溴己酸甲酿，依一 般操作指示3反應而得《 MS (EI): 372 (分子離子峰） c) 6-[[4-胺基-3-((4_甲基苯基）胺基）苯基]氧]己酸甲酉旨 由6-[3-(4-甲基苯基）胺基-4-硝基苯基]氧-己酸甲酿依一 般操作指示1反應而得。 MS (EI): 342 (分子離子峰） d) 6-[[1-(4-甲基苯基）·2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑·6·基]氧] 己酸甲酯 由6-[[4-胺基-3-((4-甲基苯基）胺基卜苯基]氧]己酸甲酯與 3 -p比啶基羧醛依一般操作指示5反應而得。 MS (EI): 429 (分子離子峰） e) 6-[[1-(4_甲基苯基）_2_(3·吡啶基）_1H_苯並咪唑·6基]氧 己酸 由甲基苯基）·2_(3_ρ比啶基卜丨扎苯並咪唑冬基]氧] 己酸甲酯依一般操作指示4反應而得。 •34· 1328583 ^ J 說明續頁 MS (EI): 415 (分子離子峰） 實例2 5-[[l-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑·6 ί 巷·]乳]戊酸 a) 5·[3-(4-甲基苯基）胺基-4-硝基苯基]氧戊酸甲酉旨 由3-(4-曱基苯基）胺基-4-硝基酚與5_溴戊酸 t 丁自目，依一 般操作指示3反應而得。 >· MS (EI): 358 (分子離子峰） b) 5-[[4-胺基-3·((4-甲基苯基）胺基）苯基]氧]戊酸甲酿 · 由5-[3-(4-甲基私基）胺基-4-硝基苯基]-氧戊酸甲@ 一般操作指示1反應而得。 MS (ΕΙ): 328 (分子離子辛） c) 5-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-iH-苯並咪吨< * $唆·6-基]氧] 戊酸甲酯 由5-[[4-胺基-3-((4-甲基苯基）胺基）_苯基]氧 J伐酸甲酯與 3 -吡啶基碳醛，依一般操作指示5反應而得。 MS (EI): 415 (分子離子導） d) 5-[[1·(4-甲基苯基）·2-(3_吡啶基）_1H_苯並咪唑 & -t)·'基]氧] 戊酸 j 由5-[[l-(4-甲基苯基）·2_(3_吡啶基）_1H_苯並咪 个t -6-基]氧 戊酸甲酯依一般操作指示4反應而得。 MS (EI): 401 (分子離子導） 實例3 · 4-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吨啶基）_1H•苯並咪唑_6基]氧]丁酸 a) 4-[3-(4-甲基苯基）胺基_4_硝基苯基]氧丁酸甲酯 酸 -35- 1328583 發明說明續頁 由3-(4-甲基苯基）胺基-4-硝基酚與4-溴 敗T自日’依_ 般操作指示3反應而得。 MS (EI): 344 (分子離子峰） b) 4·[[4·胺基-3-((4·甲基苯基）胺基）苯基]氧]丁酸甲醋 由4-[3-(4-甲基苯基）胺基-4_硝基苯基]_氧丁酸甲^酷依一 般操作指示1反應而得。 MS (ΕΙ): 314 (分子離子峰） c) 4-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）·1Η-苯並咪唆·6其]氧 丁酸甲酯 由4-[[4-胺基-3-((4-甲基苯基）胺基）_苯基]氧]丁酸甲酯與 3 -p比咬基幾越依一般操作指示5反應而得。 MS (EI): 401 (分子離子峰） d) 4-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-p比淀基）-lH-苯並咪吐_6基]氧] 丁酸 由4-[[1-(4-甲基本基）-2-(3-p比症基）-1Η-苯並咪吐_6其]氧] 丁酸甲酯，依一般操作指示4反應產生。 MS (EI): 387 (分子離子峰） 實例4 6-[[1-(4·甲基本基）·2-(4_ρ比咬基）-iH-苯並咪唾_6_基]氧]己酸^ a) 6-[[1-(4-甲基表基）-2-(4-p比唉基）-1Η-苯並咪吐_6_基]氧] 己酸甲酯 由6-[[4-胺基-3-((4-甲基苯基）胺基）苯基]氧]己酸甲醋與 4 -吡啶基碳醛，依一般操作指示5反應而得。 MS (EI): 429 (分子離子峰） -36- 1328583 (32) 發明說明績頁 b) 6-[[ 1-(4-甲基苯基）-2-(4-吡啶基）-1 Η-苯並咪哇-6-基]氧] 己酸 由6-[[ 1-(4-甲基苯基）-2-(4-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸甲酯，依一般操作指示4反應而得。 MS (ΕΙ): 415 (分子離子峰） 實例5 6-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 a) 6-[[1-(4-曱基苯基）-2-(3-嘍吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸甲酯 由6-[[4-胺基- 3-((4-曱基苯基）胺基）-苯基]氧]己酸甲酯 與3 -噻吩基碳醛，依一般操作指示5反應而得。 MS (EI): 434 (分子離子峰） b) 6-[[1·(4-甲基苯基）-2-(3-〇塞吩基）-1Η-笨並咪唑-6-基]氧] 己酸 由6-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸曱酯，依一般操作指示4反應而產生。 MS (EI): 420 (分子離子峰） 實例6 5-[[ 1-(4-甲基苯基）-2-(3-4吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 a) 5-[[ 1-(4-甲基苯基）-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 戊酸甲酯 由5-[[4-胺基-3-((4-甲基苯基）-胺基）苯基]氧]己酸曱酯與 3 -嘧吩基-碳醛，依一般操作指示5反應而得。 MS (EI): 420 (分子離子峰） •37· 1328583 (33) 發明說明績頁 b) 5-[[l-(4-甲基苯基）·2-(3·ρ塞吩基）-1Η-苯並咪嗤-6-基]氧] 戊酸 由5-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-p塞吩基）-1Η-苯並咪吐-6-基]氧] 戊酸甲酯’依一般操作指示4反應而產生。 MS (EI): 406 (分子離予學） 實例7 4_[[1-(4·甲基苯基）-2-(3-!»塞吩基）_1H-苯並咪吐-6-基]氧]丁酸 a) 4-[[1-(4-甲基年·基）-2-(3^塞命基）、1H-苯並咪嗤-6-基]氧] 丁酸甲酯 由4-[[4-胺基-3-((4-甲基苯基）_胺基）苯基]氧]丁酸曱酯與 3 -p塞吩碳趁依一般操作指示5反應而得。 MS (EI): 406 (分子離子辛） b) 4-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-p塞吩基）-1Η-苯並咪吐·6_基]氧] 丁酸 由4-[[1-(4-甲基苯基）_2_(3·嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 丁酸曱酯’依一般操作指示4反應而得。 MS (EI): 392 (分子離子峰） 實例8 5-[[1-苯基-2-(3-噻吩基）_11^苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 a)4-甲氧基-N2-苯基-鄰位-苯二胺 由（5-甲氧基-2-確基苯基）苯基胺[尺0咖1111311116131.;】.0%
Chem·; 28; 1963; 3114，3118; Banthorpe; Cooper; J. Chem. Soc. B; 1968; 605]依一般操作指示i反應而得e ^-NHR (CDC13): δ=3·42 ppm s (寬）(2H); 3.72 s (3H); 5.33 s (寬） -38 - 1328583
發明說明續頁 (1H); 6.56 dd (J=10, 2 Hz, 1H); 6.76 d (J=10 Hz, 1H); 6.79 d (J=2 Hz，1H); 6.82-6.90 m (3H); 7.25 dd (J=8, 8 Hz, 2H)。 b) 6-曱氧基-1-苯基-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑 由4-甲氧基-N2-苯基-鄰位-苯二胺與噻吩-3-碳醛依一般 操作指示5反應而得。 MS (EI): 306 (分子離子峰） c) 6-羥基-1-苯基-2-(3-〇塞吩基）-1Η-苯並咪唑 由6-甲氧基-1-苯基-2·(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑，依一般操 作指示2反應而得。 MS (EI): 292 (分子離子峰） d) 5-[[1-苯基-2-(3-噻吩基）-1Η·苯並咪唑-6-基]氧]戊酸甲酯 由6-羥基-1-苯基-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑與5-溴戊酸 甲酯，依一般操作指示3反應而得。 MS (ΕΙ): 406 (分子離子峰） e) 5-[[1-苯基-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 由5-[[1-苯基-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸甲 酯，依一般操作指示4反應而得。 MS (EI): 392 (分子離子峰） 實例9 4-[[卜苯基-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]丁酸 a) 4-[[1-苯基-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]丁酸甲酯 由6-羥基-1-苯基-2-(3-嘍吩基）-1Η-苯並咪喳與4-溴丁酸 甲酯，依一般操作指示3反應而得。 MS (EI): 392 (分子離子峰） -39- 1328583 (35) 發明說明續頁 b) 4-[[l-苯基-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]丁酸 由4-[[1-苯基-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]丁酸甲 酯，依一般操作指示4反應而得。 MS (EI): 378 (分子離子峰） 實例1 0 6-[[1-苯基-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 a) 6-[[1-苯基-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸甲酯 由6-羥基-1-苯基-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑與6-溴己酸 甲酯，依一般操作指示3之反應而得。 MS (EI): 420 (分子離子峰） b) 6-[[1-苯基-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 由6-[[1-苯基-2-(3-嘍吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸甲 酯，依一般操作指示4反應而得。 MS (EI): 406 (分子離子峰） 實例1 1 6-[[1-(4-氟苯基）-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 a) (5-氯-2-硝苯基）-(4-氟苯基）胺 50克的1-氣-3，4-二硝基苯於250毫升乙醇，與50毫升4-氟苯胺混合，再於6 0 °C下攪拌3 5小時。經蒸發濃縮至一半 體積後，分出水及二氯甲烷。有機相以1 N氫氯酸水溶液 洗滌後，在硫酸鈉上乾燥，過濾及蒸發濃縮。在矽膠層析 後，可得62.33克（5-氯-2-硝基苯基）-(4-氟苯基）胺。 lH-NHR (CDC13)： 5=6.71 dd (J=9, 2 Hz, 1H), 6.97 d (J=2 Hz, 1H); 7.13 dd (J=9, 9 Hz, 2H); 7.22 dd (J=9, 6 Hz, 2H); 81.5 d (J=10 Hz, 1H), -40· 1328583 (36) 發明說明績頁 9.45 s (br)(lH)。 b) (5-甲氧基-2-硝基苯基）-(4-氟苯基）胺 36.44克（5-氣-2-硝基苯基）-(4-氟苯基）胺加至由6.6克麵 於4 5 0毫升甲醇組成之溶液中，再迴流1 6小時。經在6 0。(： 下攪拌又3 0小時後，將之冷卻，且晶狀產物吸乾。可得3 4 克的（5 -甲氧基-2-硝苯基）-(4-氟苯基）胺。 !H-NHR (CDC13): 5=3.72 s (3H); 6.44 dd (J=9, 2 Hz, 1H); 6.48 d (j=2 Hz, 1H); 7.13 dd (J=9, 9 Hz, 2H); 7.27 dd (9, 6 Hz, 2H); 8.20 d (J=9 Hz, 1H); 9.65 s (br)(lH)。 c) N2-(4-氟笨基）-4 -甲氧基苯-1，2-二胺 33_5克（0· 128毫升）的（5 -甲氧基-2-硝苯基）-(4-氟苯基）胺 ’依據一般操作指示1反應。粗製產物進一步處理，勿需 再純化。 ^-NHR (CDCI3): 6=3.70 ppm s (3H); 6.49 d (br) (J=9 Hz, 1H); 6.68 d (J=2 Hz, 1H); 6.78-6.97 m (5H)。 d) 甲氧基-l-(4-氟苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑 7.48克嘧吩-3-醛在65毫升40% NaHS03溶液中挽拌2小時 。加入15克Ν2-(4·氟苯基）_4_曱氧基苯- i，2_二胺於50毫升乙 醇後，將之煮沸4小時，再繼續攪拌一夜。整批分配在水 及乙酸乙酯中，有機層以水洗。在硫酸鈉上將濾液蒸發乾 燥後，可得18.1克的粗製的6_甲氧基-1-(4-氟苯基）_2_(3_噻吩 基）-1Η-苯並咪唑。
閃點 154-158°C e) 6-¾基-1·(4-氣表基）·2·(3-ι»塞吩基）-1Η-禾並味也 1328583 (37) 發明說明績頁 18克（55.5毫莫耳）6 -甲氧基-1-(4-氟苯基）-2-(3-噻吩基） -1H-苯並咪唑以類似一般操作指示2般反應。可得12,65克 (40毫莫耳）粗製的6·羥基-1-(4-氟苯基）-2-(3-噻吩基）-1Η-苯 並咪唆。
閃點 212-218°C f) 6-[[ 1-(4-氟苯基）-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 曱酯 6-羥基-1-(4-氟苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑與6-溴-己酸甲酯依一般操作指示3反應。
閃點 131-134°C g) 6-[[l-(4-氟苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 由6-[[1-(4-氟苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪嗅-6-基]氧] 己酸甲酯，依一般操作指示4反應而得。 閃點 170-175 °C 實例1 2 5-[[ 1-(4-氟苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 a) 5-[[1-(4-氟苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊 酸甲酯 6-羥基-1-(4-氟苯基）-2-(3-嘍吩基）-1Η-苯並咪唑，依一般 操作指示3與5-溴戊酸甲酯反應。
閃點 90.5-92.5°C b) 5-[[l-(4-氟苯基）-2-(3-嘧吩基）-1 Η-苯並咪唑：6-基]氧]戊酸 5-[[ 1-(4-氟苯基）-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊 酸甲酯，依一般操作指示4反應。 -42- 1328583 (38) 發明說明續頁 閃點 184-189°C 實例1 3 6-[[ 1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 a) 6-甲氧基-1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑 N2-(4-氟苯基）-4-甲氧苯-1，2-二胺，類似實例1 Id與吡啶 -3-碳醛反應。
閃點 132.5-134°C b) 6-羥基-1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑 6-甲氧基-1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑，依操 作指示2反應。
閃點 238-241°C c) 6-[[l-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己 酸甲酯 6-羥基-1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑與6-溴己 酸甲酿，依一般操作指示3反應。
閃點 105.5-111.5°C d) 6-[[ 1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）·1 Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 由6-[[1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸甲酯，依一般操作指示4反應而得。 閃點 127.5-129°C 實例1 4 5-[[1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 a) 5-[[1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戍 酸甲酯 -43- 1328583 (39) 發明說明續頁 6-羥基-1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1 Η-苯並咪唑與5 -溴-戊酸甲酯，依一般操作指示3反應。
閃點 52-55°C b) 5-[[1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1 Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 由5-[[ 1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 戊酸甲酯，依一般操作指示4反應而得。 閃點 181.5-183°C 實例1 5 5-[[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 a) 6-甲基氧基-1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑 由4 -甲氧基-N2-苯基-鄰位-苯二胺與吡啶-3-碳醛，依一 般操作指示5反應而得。 MS (EI): 301 (分子離子峰） b) 6-羥基-1 -苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑 由6-甲氧基-1 -苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑，依一般 操作指示2反應而得。 'H-NMR (De-DMSO): 5=6.52 ppm d (3=2 Hz, 1H); 6.81 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7.34-7.48 m (3H); 7.53-7.68 m (4H); 7.80 (ddd, J=8, 2, 1 Hz, 1H); 8.53 (J=2, 1 Hz，1H); 8.67 d (J=l Hz, 1H); 9.42 (s，1H)。 c) 5-[[l-苯基-2-(3-吡啶基）-1H-苯並咪唑-6-基]氧]戍酸甲酯 由6-羥基-1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑與5-溴戊酸 甲酯，依一般操作指示3反應而得。 MS (EI)·· 401 (分子離子峰） d) 5-[[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 1328583 (40) 發明說明續頁 由5-[[l-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸甲 酯，依一般操作指示4反應而得。
*H-NMR (CD3OD): 5=1.72-1.88 m (4H); 2.30 t (J=8 Hz, 2H); 3.98 t (J=8 Hz, 2H); 6.72 ppm d (J=2 Hz, 1H); 7.03 dd (J=8, 2 Hz, 1H); 7.40-7.48 m (3H); 7.55-7.65 m (3H); 7.70 (d, J=8 Hz, 1H); 7.92 ddd (J=8, 2，1 Hz，1H); 8.53 dd (J=8, 2 Hz，1H); 8.70 dd (J=2, 1 Hz, 1H)。 實例1 6 4-[[l-苯基-2-(3-吡啶基）-1 H-苯並咪唑-6-基]氧]丁酸 a) 4-[[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]丁酸甲酯 由6-羥基-1 -苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑與4-溴丁酸 曱酯，依一般操作指示3反應而得。 MS (ΕΙ): 387 (分子離子峰） b) 4-[[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]丁酸 由4-[[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]丁酸甲 酯，依一般操作指示4反應而得。
MS (EI): 373 (分子離子峰） 實例1 7 6-[[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 a) 6-[[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸曱酯 由6-羥基-1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑與6-溴己酸 甲酯，依一般操作指示3反應而得。 MS (EI): 415 (分子離子峰） b) 6-[[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 由6-[[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸甲 •45 - 1328583
發明說明續頁 酯，依一般操作指示4反應而得。 MS (EI): 401 (分子離子峰） 實例1 8 N-(3-甲氧丙基）-6-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪 唑-6-基]氧]己醯胺 由6-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸甲酯，與3 -甲氧基丙胺，依一般操作指示6反應而得。 MS (EI): 486 (分子離子峰） 實例1 9 6-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]-1-嗎福〇林· 1 -基己-1 -酮 由6-[[1·(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸甲酯與嗎福啉，依一般操作指示6反應而產生。 MS (EI): 442 (分子離子峰） 實例20 N-甲基-6-[[l-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基] 氧]己醯胺 由6-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸甲酯與N-甲胺鹽酸鹽，依據一般操作指示6反應而得。 MS (EI): 428 (分子離子峰） 實例2 1 N，N-二甲基-6-[[l-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-_1Η-苯並咪唑 -6-基]氧]己醯胺 由6-[[ 1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η·苯並咪唑-6-基]氧] -46- 1328583 (42) 發明嬈明绩頁 己酸甲酯與二甲胺鹽酸，依據一般操作指示6反應而得。 MS (EI): 442 (分子離子峰） 實例22 6_[[ 1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己 醯胺 由6-[[ 1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸甲酯，與氣化銨依一般操作指示6反應而得。 MS (EI): 414 (分子離子峰） 實例23 N-環丙基-6-[[l-(4-甲基苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己醯胺 由6-[[ 1-(4-甲基苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸曱酯與環丙胺依一般操作指示6反應而產生。 MS (EI): 459 (分子離子峰） 實例24 N-甲基-6-[[l-(4-甲基苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基] 氧]己酿胺 由6-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸曱酯與N-甲胺鹽酸鹽，依據一般操作指示6反應而產 生。 MS (EI): 433 (分子離子峰） 實例25 ' N-(2-甲氧乙基）-5-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪 唑-6-基]氧]戊醯胺 -47- 1328583 (43) 發明說明續頁 由5-[[l-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 戊酸甲酯與2 -甲氧基乙胺，依一般操作指示6反應而產生。 MS (EI): 458 (分子離子峰） 實例26 Ν,Ν-二甲基-5-[[l-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η·苯並咪唑 -6-基]氧]戊醯胺 由5-[[1·(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 戊酸甲酯（實例56c)與二甲胺，依據一般操作指示6反應而 得。 MS (EI): 428 (分子離子峰） 實例27 5- [[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊 酿胺 由5-[[1-(4-甲基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 戊酸甲酯與氯化銨，依據一般操作指示6反應而得。 MS (EI): 400 (分子離子峰） 實例2 8 6- [[1-(4-甲基苯基）-2-(2-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 a) 6-[[1-(4-甲基苯基）-2-(2-噻吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸甲酯 由6-[[4-胺基-3-((4-甲基苯基）胺基）苯基]氧]己酸甲酯，與 2 -嘍吩基碳醛，依一般操作指示5反應而得。 MS (EI): 434 (分子離子峰） b) 6-[[1-(4-甲基苯基）-2-(2-噻吩基）·1Η-苯並咪唑-6-基]氧] -48 - 1328583
發明說明續頁 己酸 由6-[[1-(4-曱基苯基）^(2^塞吩基）_1H_苯並咪唑-6_基]氧] 己酸甲酯，依一般操作指示4反應而得。 MS (EI): 420 (分子離子導） 實例29 微神經膠細胞活化之抑制作用 為進行Αβ-活化之微神經膠細胞之試管内產製，將初生的 大鼠微神經膠細胞與合成的Αβ-肽共培育： 為模擬Αβ貯置物’將合成的Αβ肽在96-孔洞之組織培養 盤上乾燥。肽貯液以2毫克/毫升Η2〇，以1:50稀釋在η20中 。為塗佈9 6 -孔洞盤，每孔洞使用3 〇微升此經稀釋之溶液 ’其再於室溫下乾燥一夜。 初生大鼠微神經膠細胞由混合的神經膠質培養中回收 ’其得自Ρ3大鼠腦。在產製混合的神經膠質培養物中， 自3天大的大鼠中取得腦，再移去腦脊髓膜❶細胞之分離 由膦蛋白酶化達成（0.25%胰蛋白酶溶液，1 5分鐘，37。匚） 。未水解的組織片段藉4〇微米尼龍篩之助分出後，再離心 所分離出之細胞（8〇〇 rpm/l〇分鐘）。細胞團塊再懸浮於培養 基中’並移入1 〇 〇毫升的組織培養燒瓶内（丨個腦/組織培養
燒瓶）。細胞的培養在 Dulbeccos Modified Eagle Medium (DMEM ，有穀胺醯胺）中進行5至7天’並添加青黴素（50單位/毫升） ’鏈黴素（40微克/毫升）及10% (v/v)胚牛血清（FCS),在^ 及5% C〇2下。在此培育之中，可形成黏附的培養物薄膜。 其主要由星狀細胞所組成。微神經膠細胞增殖生成不具黏 -49- 1328583
發明說明續頁 附性，或後來是弱黏附性細胞，且可經由震盪培育而回收 (420 rpm，1 小時）。 為以Αβ-肽活化微神經膠細胞，每孔洞有2.5 X 104微神經 膠細胞生長在有Αβ -塗佈之組織培養盤中，並在DMEM (加 有穀胺醯胺），添加青黴素（50單位/毫升），鏈霉素（4 0微克 /毫升）及10% (ν/ν)胚牛血清（FCS)中以37°C，5% C02培育7天 。在第5天時，加入各種濃度（0.1，0.3，1.3及10 μΜ)的本發 明化合物° 為了定量微神經膠細胞的反應性，可經由第7天培養物 中MTS (3-(4,5-二甲基嘧唑-2-基）-5-(3-羧甲氧基笨基）-2-(磺 苯基）-2H-四銼），Owen’s試劑之還原作用測知代謝活性， Baltrop, J· Α· et a1·，Bioorg. & Med. Chem. Lett·，1，6111 (1991)。 將印制作用百分率與僅以DMSO處理之對照組比較。本發 明化合物可抑制微神經膠細胞之活化作用。 實例3 0 大鼠中之大腦腦梗塞（MCAO模式） 本發明化合物在腦絕血（中風）之動物模式中進行活體 内活性測試’即MCAO (持久性中腦動脈阻塞）模式。由腦 梗塞啟動中腦動脈（MCA)之單側阻塞’其乃因腦之相當區 域氧及營養物質供應不足之事實所致。此營養不足之結果 是顯著的細胞退化，接著強的微神經膠細胞被活化。此微 神經膠細胞活化作用僅數天後即可到達最大值’然而，可 持續數週之久。為測試物質’在阻塞後1 -6天，由腹膜内 投予本發明化合物。在第7天’動物寐滿並犧牲。由經修 1328583
發明說明續頁 飾的免疫組織化學方法測度微神經膠細胞之活化程度。經 固定的腦切片與抗體共培育，此抗體係可偵測已活化微神 經膠細胞上之CR3補體受體或NHCII複合物。以酵素-偶合 之偵測系統定量與之結合之一級抗體。以本發明化合物處 理’可達成因腦梗塞侵犯的腦半球中微神經膠細胞活化之 減少。 實例3 1
THP-1細胞中TNFot及IL 12產製之抑制作用 細胞動素產製之抑制作用，可由在脂多醣（LPS)-剌激之 THP-1細胞中TNFa及間白素12之測定而具象化。
基於此目的，2.5 X ΙΟ6 THP-1 細胞（ATCC，Rockville, Maryland)/ 毫升 RPMI 1640 培養基（Life Technologies)/10% FCS (Life Technologies, Cat. No. 10270-106)生長在 96-孔洞之扁平底細 胞培養盤上（TPP，Product No. 9296)(100微升/孔洞）》依據本 發明化合物以各種濃度加入，並預培育3〇分鐘。在培育培 養基中進行受試物質之預先稀釋。試物之加入以2x濃縮之 物質溶液（100微升/孔洞）進行。細胞則以〇.1微克/毫升LPS (Sigma L2630，為 E. Coli血清型 ’ 0.111.B4)在 3 7°C 下刺激一夜 。之後’回收培養基’再定量決定TNFa或間白素12之量 。為測定 TNFa，使用 CIS Bio International Company之商品 TNFa 套组（Product No. 62TNFPEB)。間白素 1.2 之含量藉 ORIGEN Technologies之助完成（IGEN International, Inc.； Gaithersburg, Maryland)。所計算出之IC50值相當於達到TNFa或間白素12 最大產製力50%抑制所需之受試物質濃度。 •51 · 1328583
發明說明績頁 本發明化合物可抑制脂多醣（LPS)-刺激之THP-1細胞中 TNFa及間白素12之產製。 實例3 2 周邊單核血液細胞中IFNy產製之抑制作用 為具象化物質在T-細胞活化上之作用，可採用對IFNy-分泌之測度。
為了分離周邊單核細胞，於是使用人類全血（經由檸檬 酸納 S-monovettes “Coagulation 9 NC/ΙΌ毫升 ”/Sarstedt抽血）。以 密度梯度離心之助完成血液細胞之組成：基於此目的，引 入 15 毫升 Histopaque 1077 (Sigma，Cat. No. H8880)於LEUCOSEP 管内（Greiner, Cat. No. 227290)並在 1000 g下離心 30秒。之後 ，加入15毫升全血，再以1000 g離心1 〇分鐘。最後，上方 血漿層吸出，並將在下方的細胞片（周邊單核血液細胞） 轉移至1 5毫升的樣品試管中（Falcon)，再以1 0毫升HBSS洗 數次（HANKS平衡溶液）（無 Mg2+及 Ca+2)，Cat. No. 14175-53)。 最後，細胞團塊再懸浮於培養基RPMI 1640 + 25毫莫耳Hepes (Life Technologies Cat. No. 52400-041) 10% FCS (Life Technologies, Cat. No. 10270-106)，0.4% 青黴素-鏈霉素溶液（Life Technologies, Cat. No. 15140-106)(1 x 106細胞 / 毫升）。在各例 子中，100微升細胞懸液分散在96-孔洞扁平底之細胞培養 盤（TPP，Product No. 9296)，再以2.5微克/毫升抗-CD3抗體刺 激。依據本發明之物質以各種濃度加入，再預培育30分鐘 。細胞之刺激進行24小時。再回收培養基，並定量決定IFNY 之量。IFNy 之量藉 ORIGEN Technologies 之助決定（IGEN -52- 1328583 (48) 發明說明續頁
International，Inc.，Gaithersburg，Maryland)。所計算之 IC50值相 當於到達最大IFNy產製50%抑制所需之受試物質濃度。 依據本發明之化合物可抑制周邊單核血液細胞之INFy 產製。 實例3 3 周邊軍核血液細胞TNFa及IL-12 HD產製之抑制 TNFa及IL-12 HD p70產製之抑制作用可予以具象化，如偵 測經脂多酷（LPS)及γ干擾素（IFNy)刺激之周邊單核血液細 胞中之 TNFa及 IL-12 HD p70。 為分離周邊單核血液細胞，使用人類全血（經由擰檬酸 鋼 S-monovettes “Coagulation 9 NC/10毫升 ”/Sarstedt抽血）。以密 度梯度離心之助完成淋巴細胞及單核細胞之組成：基於此 目的，將 1 5 毫升 Histopaque 1077 (Sigma, Cat. No. H8880)引入 50 毫升 LEUCOSEP管内（Greiner，Cat. No. 227290)再於 250 g離 心3 0秒經由試管中裝置之陶瓷使強迫向下。之後，加入20 毫升全血，並在800 g下於室溫中離心1 5分鐘。離心後，上 清液（血漿及淋巴細胞）吸收並丟棄，且下方細胞層（淋巴 細胞及單核細胞）轉移至50毫升離心管内（Falcon)，再以培 養基 VLE RPMI 1640 (Seromed，No. FG1415)洗 3 次（在各例中於 室溫下以250 g離心1 0分鐘）。最後，細胞图塊再懸浮於培 養基 VLE RPMI 1640 (Seromed，No. FG1415)，10% FCS (Life Technologies，Cat. No. 16000-044，低内毒素，熱失活於 56°C 下 卜J、時），50微克/毫升青黴素-鏈霉毒溶液（Life Technologies， Cat. No. 15140-106)，並在以錐藍染色計數細胞後’定在3 x 106 -53- 1328583 (49) 發明說明績頁 細胞/毫升。於各例中，1 0 0微升細胞懸液分配至9 6 -孔洞 扁平底之細胞培養盤中（Costar，Product No. 3599)。在各例中 ，加入100微升3x濃縮溶液（3微克/毫升的LPS，為E. coli 血清型 0127:B8:Sigma，Cat. No. L-4516及 300 毫微克 / 毫升的 IFNy lb, Imukin，Boehringer Ingelheim)。依據本發明之物質以 3 X濃縮物質溶液（100微升/孔洞）型式，於各濃度下加入。 細胞之刺激在37°C及5% C02下進行24小時。之後，回收細 胞培養物上清液，且利用BioSource International Company商 品化之ELISA套組決定TNFot及IL-12 HD p70之濃度（TNF-α EASIA, Cat. No. KAC1752)及R & D Systems (QuantikineTM HS IL-12, Cat. No. HS 120)。 所計算出之IC50值相當於到達最大TNFa-或間白素12 HD p70產製5 0%抑制所需之物質濃度。 依據本發明之化合物可抑制周邊單核血液細胞中TNFa 及IL-12 HD p70之產製。 實例34 周邊單核血液細胞IL-10產製之誘導作用 IL-10產製之誘導可利用已經植物外源凝集素（PHA)或脂 多醣（LPS)刺激之周邊單核血液細胞，其中IL-10之測度而 具象化。 為分離周邊單核血液細胞，使用人類全血（以檸檬酸鈉 S-monovettes “Coagulation 9 NC/10毫升 ”/Sarstedt抽血）〇 淋巴細 胞及單核細胞之組成可藉梯度離心之助完成：基於此目的 ，1 5 毫升的 Histopaque-1077 (Sigma，Cat. No. H8880)於 5 0 毫升 -54- 1328583 (50) 發明說明績頁 LEUCOSEP管（Greiner，Cat. No. 227290)引入’並在 250 g下離心
3 0秒，經由裝置在試管内之陶瓷使強迫向下。之後，加入 2 0毫升全血，並在800 g ’於室溫下離心1 5分鐘。離心後’ 吸出上清液（血漿及淋巴細胞）並丟棄，且在下方之細胞層 (淋巴細胞及單核細胞）於50毫升離心管（Falcon)轉移’再以 培養基 VLE RPMI 1640 (Seromed，No. FG1415)洗 3x (在各例子 中以250 g，室溫離心1 0分鐘）。最後，細胞團塊再懸浮於 培養基 VLE RPMI 1640 (Seromed，No· FG1415)，10% FCS (Life Technologies，Cat. No. 16000-044，低内毒素，熱失活於 56°C 下 1小時），5 0微克/毫升青徽素-鏈霉素溶液（Life Technologies,
Cat. No. 15140-106)，並在以錐藍染色計數細胞後，定在3 x 106 細胞/毫升。於各例中，1 0 0微升的細胞懸液分配至9 6 -孔 洞扁平底細胞培養盤上（Costar，Porduct No. 3599)。於各例中 ，100微升的3x濃縮刺激溶液（3微克/毫升的LPS，為E. coli 血清型 0127:B8:Sigma，Cat. No. L-4516 或 300 微克 / 毫升的 PHA-L，Biochrom KG，Cat. No. M5030)加入。依據本發明之物 · 質以3x濃縮物質落液型式在各濃度下加入（丨〇〇微升/孔洞） 。細胞之刺激以37°C ’ 5% C〇2下進行24小時。之後，回收 ， 培養物上清液，再定量決定IL_1〇。„^1〇濃度利用Bi〇s〇urce r
International Company商品化之 ELISA套组決定（人類 il i〇，
Cat. No. KHCOKHC)。所計算出之ECs〇值相當於增加比_1〇分 . 泌達最大值5 0%所需之受試物質濃度。 · 依據本發明之化合物可增加周邊單核血液細胞對il_i〇 之產製。 -55·
Claims (1)
1328583 第092103073號專利申請案-中文申請專利範圍替換j本(早9韦丨4思I丨則史；正督換双 拾、申請專利範圍 1. 一種通式I的苯並咪唑衍生物 R3-
R2 (Ο Β-Α-0 R1 其中 Φ R1是苯基，其可視所需為多至三個以下互相獨立的取 代基所取代： F，Cl，Br，I OH，OR4，OCOR4 SR4，SOR4，S02R4， R4， NH2，NHR4，NR4R4’
或在R1上二個相鄰的取代基一起形成-O-CH2-O-， -o-ch2-ch2-o-或-CH2-CH2-CH2-基團， R2是單環或二環的5 -至10 -員雜芳基，有1-2個選自N， S及Ο之雜原子，可視所需為多至二個以下互相獨立 的取代基所取代： F，CM，Br，I OH，OR4，OCOR4 COR4， SR4，SOR4，S02R4， 1328583 丨申請專利範圍績頁 R4， 或在R2上二個相鄰的取代基一起形成-0-CH2-0-， -0-CH2-CH2-0-或-CH2-CH2-CH2-基， R3是Η，OH或O-Cu-烷基， R4及R4’，互相獨立，為Cm-全氟烷基或CN6-烷基， A 是C2_6-伸烷基，其可視所需為=0，OH，O-Cw烷基， NH2，NH-Cw-烷基，NH-C丨.3-烷醯基，ISKCw烷基）2及 NCC^-烷基KCy烷醯基）所取代，
B 是 COOH，CONH2，CONHNH2，CONHR5，CONR5R5’，於 各例子中鍵結至A群之碳原子，
R5及R5'，互相獨立，且在各例子中為選自下列的基團包 括C〗.6-烷基，C2.6-烯基，C2.6-炔基，由是C原子可被 換成 0，S，SO，S02，NH，N-Cu-烷基或 N-Cw烷 醯基，以及（C〇_3-烷二基-C3-7-環烷基），由是在五員 環烷基環中，環成員可為環N或環0，且在六-或七-員環烷基環中，在各例中一或二個環成員可為環-N 原子及/或環-0原子，由是環-N原子可視所需為（^.3-烷基或烷醯基所取代，以及（CQ_3-烷二基-苯基） 及（C〇-3-烷二基-雜芳基），由是雜芳基是五-或六-員 ，且含有一或·二個選自N，S及0之雜原子， 由是所有上述的烷基及環烷基可視所需為多至二 個選自下列的基團所取代：CF3，C2F5，OH，O-Cw-烷基，NH2，NH-Cn3-烷基，NH-C丨.3-烷醯基，NiCn 烷基）2，烷基）（C〗-3-烷醯基），COOH，C〇NH2及 COO-Ci.r烧基，且所有上述的苯基及雜芳基可視所 -2- D 1328583 申請專利範_績頁 需為多至二個基團所取代，取代基包括：F，Cl，Br ，ch3，C2H5，OH，och3，oc2h5，no2，n(ch3)2，cf3 ，c2f5及 so2nh2 或R5及R5’加上N原子一起形成五-至七-員雜環，其可 含有另外的N或0或S原子，且可為Cu-烷基，（C0.2-烷二基烷氧基），CN4-烷氧羰基，胺基羰基或苯 基所取代 以及其光學或幾何異構物，或互變異構型式或藥學上可 接受的鹽， 由是以下化合物排除： 6-[[1-苯基- 2-(吡啶-4-基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸， 6-[[1-笨基-2-(苯並p塞吩-2-基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸。 2. 根據申請專利範圍第1項之苯並咪唑，其特徵在於 R1是苯基，可視所需為多至二個下列互相獨立的取代 基所取代： F，C1， OH，OR4，OCOR4 SR4， R4或 在R1上二個相鄰的取代基可形成-0-CH2-0-或 -CH2-CH2-CH2-基團。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之苯並咪唑，其特徵在於 R2是單環5 -至6 -員雜芳基，帶有1-2個選自N，S及Ο之 雜原子，其視所需可獨立地為多至二個以下取代基 1328583 申請專利範圍績頁 所取代： F，C1， OR4，OCOR4 SR4，SOR4，S02R4， R4或 在R2上二個相鄰的取代基，形成-0-CH2-0-或 -CH2-CH2-CH2 基團。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之苯並咪唑，其中 R3 是 Η。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之苯並咪唑，其中 R4及R4’互相獨立，係Ci.2全氟烷基及Cw烷基。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之苯並咪唑，其中 R5及R5’互相獨立為（^.6-烷基，其中一碳原子可被換成Ο ，S，SO 或 so2， ¢3.5-¾院基- C0.3-伸烧基'由是在5 -員5哀炫！基壤中’ 環成員可為N或Ο，由是環氮視所需為Cw烷基或 烷醯基所取代， C0-2伸烷基- (5-至6 -員有1-2個選自N，S及0之雜原子） 由是所有上述的烷基及環烷基可為CF3，OH，NH2， NH Cw烷基，NH Cu烷醯基，IvKCw烷基）2，Νγυ烷基） (Cw烷醯基），COOH，CONH2所取代，且上述所有的 雜芳基有一或二個取代基，選自由F，C1，CH3，C2H5 ，OCH3，OC2H5，CF3，C2F5所組成之基團中’ 或R5及R5’加上氮原子一起形成5 -至7 -員雜環化合物 ，其可含有另一氧，氮或硫原子，且可為¢:,.4-烷基 -4- 1328583 ，申請專利範圍績頁 或c^.4-烷氧基-c〇_2-烷基所取代。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之苯並咪唑，其中 A 是直鏈的C3_6-伸烷基。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之苯並咪唑，其中 B 是 COOH或 CONH2 在各例中係鍵結至A基團之碳原子。 9. 根據申請專利範圍第1項之笨並咪唑，其係： 6-[[ 1-(4-曱基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸 5- [[ 1-(4-曱基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 戊酸 4- [[1-(4·曱基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 丁酸 6- [[ 1-(4-曱基笨基）-2-(4-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 己酸 6-[[1-(4-曱基苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-笨並咪唑-6-基]氧] 己酸 5- [[1-(4-曱基苯基）-2-(3-嘍吩基）-1Η-笨並咪。坐-6-基]氧] 戊酸 4- [[1-(4-曱基苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 丁酸 5- [[卜苯基-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 4-[[1-苯基-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]丁酸 6- [[1-苯基-2-(3-»塞吩基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 6-[[1-(4-氟苯基）-2-(3-嘧吩基）-1Η-笨並咪唑-6-基]氧]己酸 1328583 5_[[ 1_(4-氟苯基）-2-(3-嘍吩基）-1H-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 6-[[1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 5-[[1-(4-氟苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 5- [[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊酸 4-[[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]丁酸 6- [[1-苯基-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]己酸 N-(3-曱氧丙基）-6-[[1-(4-曱基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η- 苯並咪唑-6-基]氧]己醯胺
6-[[1-(4-曱基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-笨並咪唑-6-基] 氧]-1-嗎福啉-1-基己-1-酮 N-曱基- 6-[[l-(4 -甲基笨基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪 唑-6 -基]氧]己醯胺 Ν,Ν-二甲基- 6-[[ 1 - (4-曱基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並 咪唑-6 -基]氧]己醯胺 6-[[1-(4-曱基笨基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基] 氧]己醯胺
N-環丙基-6-[[l-(4-曱基苯基）-2-(3-噻吩基）-1Η-苯並咪 唑-6 -基]氧]己醯胺 N -甲基- 6- [[l-(4 -甲基苯基）-2-(3-嘧吩基）-111-苯並咪 唑-6-基]氧]己醯胺 6-[[ 1 - (4-甲基苯基）-2-苯基-1H-苯並咪唑-6-基]氧]-卜〇塞 唑啶-3 -基）己-1 -酮 N-(2-曱氧基乙基）-5-[[1-(4-曱基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧]戊醯胺 Ν,Ν-二曱基-5-[[l-(4-曱基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-笨並 -6- ⑤ 1328583 !—, I申請專利範圍績頁 咪唑-6-基]氧]-戊醯胺 5- [[1-(4-曱基苯基）-2-(3-吡啶基）-1Η-苯並咪唑-6-基]氧] 戊醯胺 6- [[1-(4-曱基苯基）-2-(2-噻吩基）-1Η-苯並咪嗤-6-基]氧] 己酸。 10. —種根據申請專利範圍第1-9項中任一項之化合物在製 備治療或預防與微神經膠細胞活化作用有關疾病之藥 劑的用途。 11. 根據申請專利範圍第1 0項之用途，其係用於治療或預防 發炎，過敏，感染性或自體免疫疾病。 12. —種醫藥組合物，其特徵在於其含一或多種根據申請專 利範圍第1-9項中任一項之化合物，及一或多種溶媒及/
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