UA81243C2 - 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivatives, the use thereof for producing drugs, pharmaceutical preparation containing such derivatives - Google Patents

1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivatives, the use thereof for producing drugs, pharmaceutical preparation containing such derivatives Download PDF

Info

Publication number
UA81243C2
UA81243C2 UA20040907405A UA20040907405A UA81243C2 UA 81243 C2 UA81243 C2 UA 81243C2 UA 20040907405 A UA20040907405 A UA 20040907405A UA 20040907405 A UA20040907405 A UA 20040907405A UA 81243 C2 UA81243 C2 UA 81243C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
benzimidazol
oxy
group
methylphenyl
pyridinyl
Prior art date
Application number
UA20040907405A
Other languages
English (en)
Inventor
Torsten Blume
Wolfgang Halfbrodt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA81243C2 publication Critical patent/UA81243C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових похідних бензимідазолу, способу їх одержання і їх застосування для 2 одержання лікарських засобів, призначених для лікування і профілактики захворювань, зв'язаних з активацією мікроглії, і для лікування опосередковуваних Т-клітинами імунологічних захворювань, а також фармацевтичних препаратів, які містять ці нові похідні бензимідазолу.
Імунна система охоплює багато різних клітин і складних тканинних структур, які взаємодіють між собою переважно за допомогою розчинних факторів. Відомо, що виникнення багатьох імунологічних захворювань 70 зумовлено дисбалансом розчинних факторів імунітету, наприклад цитокінів Мозтапп і Сойітап, Апп. Кему.
Іпттипої., 7, 1989, стор.145-173; БЗігееі і Мозтапп, РАБЕВ .., 5, 1991, стор.171-177; І исеу і ін., Сі.
МісгоріоЇї. Кеум., 4, 1996, стор.532-562; Ромліе і СоПіпап, Тгтепдз РНаптасої. Зсі.,, 14, 1993, стор.164-168; зЗіпой і ін., Іттипоіод. Кез., 20, 1999, стор.164-168). Так, наприклад, існує багато відомостей щодо тієї ролі, яку уінтерферон і інтерлейкін 12 відіграють у патогенезі аутоїмунних захворювань. Особливо в цьому т відношенні слід назвати захворювання, для яких характерна опосередковувана Т-клітинами (Т-лімфоцитами) запальна реакція, наприклад множинний склероз, діабет, хронічні запальні захворювання кишечнику. Інтерлейкін 12 (1-12), який є одним із представників цитокінів, продукується фагоцитами, наприклад макрофагами/моноцитами, дендритами, В-клітинами й іншими антиген-презентуючими клітинами (АПК), і впливає як на функцію природних клітин-кіллерів (МК-клітин), так і на функцію Т-лімфоцитів. ІЇ/-12 може стимулювати продукування у-інтерферону (ІЄМу) у клітинах обох вказаних типів. Т-лімфоцити можна в першому наближенні поділити на дві категорії, для яких характерна експресія певних поверхневих антигенів (СО04 і СОВ), а саме, на СО4-позитивні Т-клітини (Т-клітини-хелпери) і СО8-позитивні Т-клітини (цитотоксичні Т-клітини).
СОд-клітини у свою чергу можна поділити на Т-клітини-хелпери тину 1 (ТА) і Т-клітини-хелпери тину 2 (ТІ). сч ре Саме опосередковувані Тп1-клітинами імунні відповіді зв'язані з патогенезом численних імунних, насамперед аутоїмунних, захворювань, таких, наприклад, як інсулінозалежний цукровий діабет тину І (ІЗЦД), множинний (о) склероз, алергічна контактна екзема, псоріаз, ревматоїдний артрит, хронічні запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт), вовчакові захворювання й інші колагенози, а також гострі реакції відторгнення при алотрансплантації (реакція "хазяїн проти трансплантата", реакція "трансплантат проти с хазяїна"). й -. й й ;. - й -щш, ;. й
Щодо інтерлейкіну 12 відомо, що він відіграє найважливішу роль у регуляції відповіді ТН1-клітин. «І
Інтерлейкін 12 індукує у цих клітинах продукування головним чином 1-2, ІЕМУу, ТМЕА і ТМЕВ |Мозтапп і Зад, сч
Іттипої. Тодау, 17, 1996, стор.138-146; Саїге|у і ін., Аппи. Кеу. Іттипої., 16, 1998, стор.495-521). Саме ІРМу є ефективним медіатором дії, яку здійснює І/-1. Надлишкове продукування у-інтерферону може відповідати, (87 3з5 наприклад, за виникнення аутоїмунних захворювань, зв'язаних з МНС І (від англ. "та|ог Пізіосотранрійу со сотріех", головний комплекс гістосуміності). Крім цього існує також досить велике число явних відомостей щодо тієї патологічної ролі, яку у-інтерферон відіграє при алергічних захворюваннях, а також при саркоіїдозі і псоріазі (А. ВіШац, Адм. ІттипоїЇ., 62, 1996, стор.6б1-130; Вавзпат і ін., 9. ІттипоїЇ., 130, 1983, « стор.1492-1494; Ни і ін., Іттипоіоду, 98, 1999, стор.379-385; Р. Зеегу, Агійгйіз Кев., 2, 2000, стор.437-440). Крім того, інтерлейкін 12 і індукований інтерлейкіном 12/інтерлейкіном 18 у-інтерферон з ЩО с МК-клітин відіграють важливу роль у патомеханізмі не опосередковуваних Т-клітинами запальних реакцій (таких, ц наприклад, як синдром токсичного шоку, ендотоксинемія, сепсис, септичний шок, гострий респіраторний ,» дистрес-синдром (ГРДС), "відповідь на введення першої дози" (Чігеї дозе гезропзе") при терапії антитілами, наприклад після введення ОКТЗ при алотрансплантації) (Кит і ін., Ійїесі Іттип., 69, 2001, стор.7544-7549; Агай і ін. 9. ІГеиКос. ВіоЇ. 69, 2001, стор.921-927; НийОгеп і ін., Агійгйіз Кев., З, 2001, стор.41-47, (ее) Ага і ін, Ат. У. Кегзріг. СеїЇ. Мої. Віоі., 22, 2000, стор.708-713; Сгоптапп і ін., У. Іттипої., 164, 2000, -з стор.4197-4203; МигайШе і ін., Іййї. Іттипої., 11, 1999, стор.1403-1410). 1-12 відіграє також певну роль при запаленнях, в основі яких лежать не виявлені в даний час патомеханізми (наприклад при еклампсії) |Науакаума і ко ін., У. Кергод. Іттипої., 47, 2000, стор.121-138; Оапіевї і ін., Ат. У. Кергод. Іттипо)., 39,1998, стор.376-380)1. ї» 50 Поряд з інтерлейкіном 12 і ІЕМу певна роль у патогенезі імунних захворювань і системних запальних реакцій приписується й іншим цитокінам, таким, наприклад, як ТМЕА (А-фактор некрозу пухлини). ТМЕА відіграє важливу сю патологічну роль при інфекційних захворюваннях (таких як сепсис, синдром токсичного шоку П'тгасеу і ін.,
Маїшгте, 330, 1987, стор.662-664; Ваздег і ін., Сігсе. ЗпосК, 27, 1989, стор.51-61; Ніпепйам/ і ін., Сігс. ЗПпосК,
З0, 1990, стор.279-292; А. МУааде, Іапсеї, 351, 1998, стор.603; Сопеп і ін., Іапсеї, 351, 1998, стор.17311), але також і при численних інших імуноопосредкованих захворюваннях. о Для лікування опосередковуваних ІІ -12 захворювань і для ослаблення гострих симптомів таких захворювань часто використовують кортикостероїди, побічні дії, які проявляються при їх застосуванні, і насамперед при іме) тривалій терапії часто є причиною припинення курсу лікування.
Ключовою фазою запального процесу практично всіх дегенеративних захворювань центральної нервової бо системи є активація гліальних макрофагів, або мікроглії. Гліальні макрофаги протягом тривалого періоду часу можуть залишатися в активованому стані, у якому вони продукують і секретують різні запальні фактори, наприклад реакційноздатні кисень-/азотвмісні проміжні продукти, протеази, цитокіни, фактори комплементу і нейротоксини. Такі фактори у свою чергу приведуть до дисфункції і переродження нервових клітин. Активацію мікроглії можуть викликати різні стимули, такі, наприклад, як АВ-петид (В-амілоїд, (О.М. Агаціо і СМ. Соїтап, 65 Вгаійп Кевз. 569, 1992, стор.141-145 (1992))), пріон-протеїн, цитокіни або клітинні фрагменти |С.К. Сотрз і ін., У. Меийговзсі. 19, 1999, стор.928-939, Р.Ї. Мова, Меигоіїпшаттацоп: Меспапізтв апа Мападетепі, вид-во
Нитапа Ргезз, 1998).
Бензимідазоли, які інгібують активацію мікроглії після стимуляції АВ-пептидом, описані (в заявці УУО 01/51473). З цієї заявки відомо також, що бензимідазоли, які інгібують активацію мікроглії, використовуються
Для лікування нейрозапальних захворювань, наприклад СНІД-деменції, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Крейтцфельда-Якоба, хвороби Дауна, хвороби дифузійних тілець Леві, хвороби Хантінгтона, лейкодистрофії, множинного склерозу, хвороби Паркінсона, хвороби Піка, хвороби Альцгеймера, апоплексії, скроневої епілепсії і різних пухлин.
ЇУ ЕР 0104727 АТ| описані похідні бензимідазолу, які не заміщені в положенні 1, а в положенні 2 містять /о алкільну групу. Замісниками в бензольному кільці цих похідних є, зокрема, піридилоксизалишок, піридилалкільний залишок, піридилалкілоксизалишок і піридилоксіалкандіільні залишки.
ГУ заявці МУО 01/21634 Ат| описані також похідні бензимідазолу, які у положенні 1 містять алкандіїламідогрупу, а в положенні 2 містять, зокрема, заміщений фенільний або гетероарильний залишок і які в анельованому бензольному кільці можуть бути заміщені, зокрема, принаймні одним заміщеним /5 алкоксизалишком, алкіламінозалишком, алкілсульфонільним залишком або алкілсульфоксидним залишком. У вказаній заявці зазначається, що ці сполуки можуть як діюча речовина в складі лікарських засобів використовуватися при багатьох різних показаннях.
ЇУ патенті 5 5552426) описані заміщені бензимідазоли, які у положенні 1 містять, зокрема, фенільний або нафтильний залишок, а в положенні 2 містять, зокрема, фенільний або гетероциклічний залишок. Анельоване бензольне кільце таких бензимідазолів переважно заміщене алкокси- або аміноалкоксизалишком. Відповідно до наведеної у вказаному патенті інформації подібні сполуки ефективні при захворюваннях, в основі яких лежить зв'язана з В-амілоїдним пептидом нейротоксичність.
ЇУ заявці МО 97/12613 АТ) описані різні засоби, які пригнічують запальний процес і перешкоджають розвитку артеріосклерозу. Як приклад діючих речовин, які мають подібні властивості, у цій заявці вказані похідні сч бензимідазолу, які у положенні 1 заміщені, зокрема, фенільним або заміщеним фенільним залишком, а в положенні 2 заміщені алкоксизалишком. Замісниками в бензольному кільці в таких біологічно активних сполук і) можуть служити, зокрема, алкільні залишки, нітрозалишки, атоми галогену, алкоксизалишки, амінозалишки, складноефірні залишки, амідні залишки, алканділ алкоксизалишки й алканділамінозалишки.
ЇУ заявці ЕР 0520200 А? описані похідні бензимідазолу, які у положенні 1 містять заміщені арильні с зо залишки, а в положенні 2 містять одно- або двозаміщені або незаміщені аміногрупи. Бензольне кільце бензимідазольного скелету може бути заміщено галогеном, трифторметилом і/або ціаногрупою. Такі сполуки - призначені для лікування захворювань, зв'язаних з підвищеною активацією Са-каналів. с
ГУ заявці УМО 97/33873 А1| також описані похідні бензимідазолу, які використовуються для лікування циститу. Ці сполуки можуть містити в положенні 1, зокрема, фенільні, нафтильні і ненасичені гетероциклічні (7 зв ЗАЛИШКИ. У положенні 2 такі похідні можуть бути заміщені алкоксизалишком, фенілалкоксизалишком, со нафтилалкоксизалишком, гетероциклалкоксизалишком або ненасиченими гетероциклалкоксизалишком.
Бензольне кільце скелету цих похідних може бути заміщене нітрозалишками, алканоїльними залишками, амінозалишками, алкільними залишками, алкоксизалишками, циклоалкільними залишками, гетероциклічними залишками, ненасиченими гетероциклічними залишками, атомами галогену, алкілтіозалишками, « гідроксіалкіліденільними залишками, "гідроксіалкіліденіламінозалишками, аміноалкіліденільними залишками, ств) с аміноалкоксизалишками, гідроксіалкільними залишками, гетероциклалкоксизалишками, аміноалкіліденільними залишками або трифторметильними залишками. ;» ГУ заявці ЕР 0531883 АТ| описані конденсовані 5--ленні гетероцикли, наприклад заміщені похідні бензимідазолу, при цьому такі сполуки відповідно до загального їх опису в положенні 1 переважно заміщені заміщеним алкільним залишком, а в положенні 2 заміщені, наприклад, О-алкандільним, 5-алкандільним,
Го! МН-алкандіїльним, М(алкіл)алкандільним, 5О-алкандільним або 5О»-алканділльним залишком. Описані в цій заявці сполуки повинні, як передбачають, мати антитромбічну активність. - Один з можливих, описаних у літературі підходів з терапії запальних захворювань нервової системи полягає ко в даний час у застосуванні нестероїдних інгібіторів, які пригнічують запальний процес (інгібіторів СОХ І)
ІР.С. МсОеег, Кодег, Меийгоіоду, 42, 1992, стор.447-449; 9). Кодегв, І.С. Кігру, 5.К. Нетріеєтап, О.І. Вегту, пи Р.Г. МсОеег, АМУ. Казагпіак, 9. 2аїїпеКі, М. Соїйеїд4, Ї. Мапзикпапі, Р. ММУївоп, ЕР. Кодап, Меийгоіоду, 43, 1993, 4) стор.1609-1611; К. Апаегзеп, І.). Гашпег, А. ОК, А.МУ. Ноез, М.М.В. Вге(еіег, А. Ноїтап, Мепйгоіоду, 45, 1995, стор.1441-1445; .С.5. Вгейпег, В.А. Са, К.А. МУеізп, В.І. Ріаззтап, МУ.М. МесБропаїда, М.). Неїтв, 9.0.
Апіпйопу, Мецйгоїоду 44, 1994, стор.227-232; Те Сападіап Бішау ої Неайй апа Адіпо, Меийгоіоду, 44, 1994, стор.2073-2079), модуляторів цитокінів (Р.Ї. МсОСеег, Е.б. МесОСеег, Вгаіїп Кев. Кем. 21, 1995, стор.195-218;
Е.б. Мсобеег, Р.Г. МсбСеег, СМ5 Огидв, 7, 1997, стор.214-228; Б.С. Вагопе і 0.7. Рецегвівїп, У. Сегебга! Віоса
Ф) Ріом/ апа Мегїароїїзт, 19, 1999, стор.819-8341 і інгібіторів шляху активації комплементу |З. Спеп., К.С.А. ка Егедегіскгоп і К.К. Вгипаеп, Меийгобіо!. Адіпо, 1996; Е.б. Мессеег, Р.І. МесСеег, Огидв, 55,1998, стор.739-746).
Відомі сполуки, які застосовуються для терапії імунологічних захворювань, такі, наприклад, як стероїди, бо часто впливають на декілька факторів в імунній системі й у результаті викликають численні побічні дії.
Виходячи з цього, в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати речовини, які завдяки їх активності у відношенні мікроглії мали б здатність інгібувати активність цитокінів, не викликаючи при цьому серйозних токсичних побічних дій.
Вказана задача вирішується за допомогою запропонованих у винаході нових похідних бензимідазолу згідно із 65 7.1 формули винаходу, а також за рахунок застосування запропонованого у винаході похідного бензимідазолу для одержання лікарського засобу, призначеного для переривання продукування 1/-12 і ІРМГ у клітинах моноцитарного походження, відповідно Т-клітинах і МК-клітинах.
Інгібітори мікроглії завдяки їх здатності переривати продукування 11-12 і ТМЕРА у моноцитах/макрофагах/дендритах і продукування ІРМ у у Т-клітинах і МК-клітинах придатні для лікування різноманітних захворювань, викликаних підвищеним продукуванням цитокінів, таких як ТМРА і -В, ІРМГ, 1-2 ї
І/-12, наприклад запальних захворювань, не заснованих на нейрозапаленні, аутоїмунних захворювань, алергічних і інфекційних захворювань, викликаних токсинами запалень, фармакологічно спровокованих запальних реакцій, а також патофізіологічно релевантних запальних реакцій не виявленого в даний час генезу.
Відповідно до цього у винаході пропонуються похідні бензимідазолу наступної загальної структурної формули тю
В-А-О с що -4 о () со « с «- г) - с . и?
Що о у якій з В! означає фенільну групу, яка необов'язково містить до трьох замісників, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає Е, СІ, Вг, У, ОН, ОК", ОСОК, 527, ЗОВ, 50287, В", МНо, МНЕ" і МЕ!В", або іме) два суміжні замісники при КЕ! спільно утворюють групу -О-СН»-О-, -0О-СНо-СНо-О-або -«СНо-СНо-СНо-, ї» 20 В? означає моноциклічну або біциклічну 5-10--ленну гетероарильну групу, яка містить 1-2 гетероатоми, вибраних з М, 5 і О, і яка необов'язково містить до двох замісників, незалежно один від одного вибраних із с» групи, яка включає Е, СІ, Вг, ), ОН, ОВУ, ОСОВ", СОВ", 587, ЗОВ, 50287 і В", або два суміжні замісники при 2 спільно утворюють групу -О-СН»-О-, -«0-СНо-СНо-О- або -СНО-СНо-СНе-,
ЕЗ означає Н, ОН або О-С. валкіл, 29 4:рі : : :
Кік" незалежно один від одного означають С..перфторалкіл або С. валкіл, (Ф) А означає Со валкіленову групу, яка необов'язково заміщена -О, ОН, 0О-С 4 залкілом, МН», МН-С. залкілом, г МН-С..залканоїлом, М(С..залкілом)» або М(С. залкілу(С..залканоїлом),
В означає групу СООН, СОМН»о, СОМНМН», СОМНЕ? або СОМ», у кожному випадку приєднану до атома бор Вуглецю групи А,
ВЗ ї У незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає С /валкіл,
С, далкеніл, Со валкініл, де один С-атом може бути замінений на 0, 5, 50, 505, МН, М-Сізалкіл або
М-С4.залканоїл, (Созалкандііл-Сз 7циклоалкіл) де в пятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий М-атом або кільцевий О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці 65 одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий М- і/або кільцевий О-атоми, при цьому кільцеві М-атоми необов'язково можуть бути заміщені С 4залкілом або С.ізалканоїлом, а також включає
(Со-залкандіїлфеніл) і (Со залкандііллгетероарил), де гетероарильна група є п'яти-або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибраних із групи, яка включає М, іо, при цьому усі вищевказані алкільні і циклоалкільні залишки необов'язково можуть містити до двох замісників, вибраних із групи, яка включає СЕ з, СоЕв, ОН, О-С..залкіл, МНо, МН-С. залкіл, МН-С.. залканоїл,
М(С.. залкіл)», М(С. залкіл)х/С- залканоїл) СООН, СОМНо і СОО-С.залкіл, а усі вищевказані фенільні і гетероарильні групи необов'язково можуть містити до двох замісників, вибраних із групи, яка включає БК, СІ,
Вг, СН,., Сон», ОН, Осн», ОСЬН», МО», М(СН»З)», Сг, Согв і ЗО2МН», або
Во і 2» разом з М-атомом утворюють пяти-семичленне гетероциклічне кільце, яке може містити ще один М-, 70 О-або 5-атом і яке може бути заміщене С..далкілом, (Со оалкандіїл-С.4 4аалкоксигрупою), С. лалкоксикарбонілом, амінокарбонілом або фенілом, а також їх оптичні або геометричні ізомери або таутомери або їх фармацевтично прийнятні солі, за винятком наступних сполук: 6-(1-феніл-2-(піридин-4-іл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанової кислоти і 6-(1-феніл-2-(бензотієн-2-іл)-1нН-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти.
Переважними є сполуки, у яких В означає фенільну групу, яка необов'язково містить до двох замісників, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає ЕК, СІ, ОН, ОВ, оСОК, 5827 і В, або два суміжні замісники при В" утворюють групу -О-СН»-О- або -«СНо-СНо-СНео-.
Переважні також похідні бензимідазолу, у яких ЕК? означає моноциклічну 5-6--ленну гетероарильну групу, яка містить 1-2 гетероатоми, вибраних із групи, яка включає М, 5 і О, і яка необов'язково містить до двох замісників, незалежно один від одного вибраних з Е, СІ, ОВ", ОСОВ", 887, ЗОВ, 50287 і В", або два суміжні замісники при В? утворюють групу -«О-СН»-О- або СНІ-СНо-СНе»-.
Переважні також похідні бензимідазолу, у яких З означає Н. сч
До переважних належать і похідні бензимідазолу, у яких Вл її В незалежно один від одного означають
С. оперфторалкіл або С. далкіл. і)
Переважні також похідні бензимідазолу, у яких 25 ї ВУ незалежно один від одного означають С. валкіл, де один атом вуглецю може бути замінений на О, 5, ЗО або 50», Сз 5вциклоалкіл-Созалкілен, де в 5--ленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути М-атом або О-атом, при цьому кільцевий атом азоту (9 необов'язково заміщений С 4залкілом або С.залканоїлом, або Со»алкілен-(5-б6--ленний гетероарил з 1-2 « гетероатомами з числа М, З і 0), при цьому усі вищевказані алкільні і циклоалкільні залишки можуть бути заміщені групою СЕз, групою ОН, групою МН, МН-С. залкілом, МН-С. залканоїлом, М(С.4. залкілом)», с
М(Сі-залкіл)(С..залканоїлом), групою СООН або групою СОМН», а усі вищевказані гетероарильні групи можуть «- бути заміщені одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка включає РЕ, СІ, СНз, СеаН5, ОСНз, ОСоНв, СЕз | СоЕв, або В ії КУ разом з атомом азоту утворюють 5-7--ленний гетероцикл, який може містити ще один атом со кисню, азоту або сірки і може бути заміщений С. лалкілом або Сі лалкокси-Сооалкілом.
Переважні також похідні бензимідазолу, у яких А означає нерозгалужений Сз валкілен.
Переважні також похідні бензимідазолу, у яких В означає групу СООН або СОМН 5, у кожному випадку « приєднану до атома вуглецю групи А.
До особливо переважного належать наступні конкретні бензимідазоли: З с 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанова кислота, "» 5-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|Іокси|Іпентанова кислота, " 4-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси)масляна кислота, 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(4-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанова кислота, 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанова кислота, со 5-((1--4-метил феніл )-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанова кислота, - 4-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|масляна кислота, 5-(1-феніл-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанова кислота, ю 4-(1-феніл-2-(3-тієніл)У-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|масляна кислота, їх 20 6-(1-феніл-2-(3-тієніл)-ІН-бензимідазол-б-іл|окси)гексанова кислота, 6-(1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанові кислота, с» 5-(1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|!окси|Іпентанова кислота, 6-(1-(4-фторфеніл)-2-(3-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|)гексанові кислота, 5-(1-(4-фторфеніл)-2-(3З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|)пентанова кислота, 59 5-Ц1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|!окси|Іпентанова кислота,
ГФ) 4-(1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси)масляна кислота, 6-(1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанова кислота, де М-(З-метоксипропіл)-6-((1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|гексанамід, 6-(1--4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|-1-морфолін-1-ілгексан-1-он, 6о М-метил-6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-ІН-бензимідазол-б-іл|окси|гексанамід,
М,М-диметил-6-((1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанамід, 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанамід,
М-циклопропіл-6-|(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1ІН-бензимідазол-б-іл|окси|гексанамід,
М-метил-6-((1-(4-метилфеніл-2-(3-тієніл)-1ІН-бензимідазол-б-іл|окси|гексанамід, бо 6-(1-(4-метилфеніл)-2-феніл-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|-1-(тіазолідин-3-ил)гексан-1-он,
М-(2-метоксіетил)-5-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанамід,
М,М-диметил-5-((1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанамід, 5-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанамід і 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(2-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанова кислота.
В обсяг даного винаходу включені також фізіологічно сумісні солі вказаних вище сполук, насамперед кислі солі запропонованих у винаході похідних бензимідазолу, коли вони представлені у вигляді азотистих основ, а також основні солі запропонованих у винаході похідних, коли вони представлені у вигляді карбонових кислот.
Запропоновані у винаході похідні бензимідазолу можуть мати один або декілька асиметричних центрів, і тому 7/о такі сполуки можуть існувати в декількох ізомерних формах. Сполуки формули І можуть бути також представлені у вигляді таутомерів, стереоізомерів або геометричних ізомерів. До обсягу винаходу відповідно до цього включені також усі можливі ізомери, такі як Е- і 2-ізомери, 5- і К-енантіомери, діастереомери, рацемати і їх суміші, у тому числі таутомерних сполук. Усі такі ізомерні сполуки, навіть якщо в кожному конкретному випадку це і не зазначено особливо, є складовою частиною даного винаходу.
Суміші ізомерів можна за звичайними методами, таким, наприклад, як кристалізація, хроматографія або солеутворення, розділяти на енантіомери, відповідно на Е/7-ізомери.
Гетероарильні групи, які містяться в запропонованих у винаході бензимідазольних сполуках, складаються з 5-10 скелетних атомів і можуть містити 1 або 2 гетероатоми. Такими гетероатомами є кисень (0), азот (М) і сірка (5).
Як приклади моноциклічних гетероарильних груп можна назвати піроліл, тієніл, фураніл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піримідиніл і піридазиніл.
Прикладами біциклічної гетероарильної групи є індоліл, ізоіндоліл, бензотіофеніл, бензофураніл, бензимідазоліл, індазоліл, хіноліл, ізохіноліл, фталазиніл, хіназолініл, цинолініл, хіноксалініл. |і нафтиридиніл. Коли гетероарильна група утворює частину замісника ВК", зв'язок з атомом М бензимідазолу Га
Здійснюється через атом вуглецю.
Гетероарильні залишки можуть бути будь-яким чином приєднані до бензимідазольнго скелету або до іншої і9) групи, наприклад у вигляді 2-, 3- або 4-піридинілу, у вигляді 2- або 3-тієнілу або у вигляді 1-імідазолілу.
Алкільні групи можуть мати прямий або розгалужений ланцюг. Як приклад таких алкільних груп можна назвати метил, етил, "-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутл, трет-бутп, н-пентил, втор-пентил, трет-пентил, «З неопентил, н-гексил і втор-гексил.
Перфторованими алкільними залишками є переважно СЕ» і СоЕв. М
Під циклоалкільними групами в кожному випадку маються на увазі циклопропіл, циклобутил, циклопентил, с циклогексил або циклогептил.
Як приклади насиченого гетероциклічного кільця, відповідно як приклади циклоалкілу з одним або декількома - гетероатомами можна назвати піперидин, піролідин, тетрагідрофуран, морфолін, піперазин, гексагідроазепін а об також 2,6-диметилморфолін, М-фенілпіперазин, 2-метоксиметилпіролідин, піперидин-4-карбонамід, тіоморфолін і тіазолідин, при цьому зв'язок може здійснюватися Через присутні за певних умов кільцеві М-атоми.
Прикладами нерозгалуженого або розгалуженого алкілену, який містить до шести С-атомів, як значення « замісника А є етилен, пропілен, бутилен, пентилен, гексилен, а також 1-метилетилен, 1-етилетилен, 1-метилпропілен, 2-метилпропілен, 1-метилбутилен, 2-метилбутилен, 1-етилбутилен, 2-етилбутилен, 8 с 1-метилпентилен, 2-метилпентилен, З-метилпентилен і аналогічні сполук. ц А може бути двозаміщений, переважно однозаміщений, групою ОН, групою МН», МН-С. залкілом або "» МН-С. залканоїлом.
Для утворення фізіологічно сумісних кислих солей запропонованих у винаході похідних бензимідазолу, коли вони представлені у вигляді азотистих основ, придатні неорганічні й органічні кислоти, такі, наприклад, як о щавлева кислота,молочна кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, оцтова кислота, малеїнова кислота, винна кислота, фосфорна кислота, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, - п-толуолсульфонова кислота і метансульфонова кислота. ко При наявності в запропонованих у винаході сполуках кислотних груп, насамперед груп карбонових кислот,
Можливо також утворення солей з неорганічними або органічними основами, які відомі за їх застосуванням для е утворення фізіологічно сумісних солей і як приклад яких можна назвати гідроксиди лужних металів, насамперед с» гідроксид натрію і гідроксид калію, гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксид кальцію, а також аміак і аміни, такі як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, М-метилглюкамін і трис(гідроксиметил)метиламін.
Сполуки формули | інгібують активацію мікроглії і продукування інтерлейкіну 12 (1-12) і у-інтерферону (ІЕМУу). Відповідно до цього винахід стосується також застосування сполуки формули І, а також її оптичних або о геометричних ізомерів або її таутомерів або фізіологічно прийнятної солі для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики зв'язаного з активацією мікроглії захворювання, насамперед іме) викликаного надлишковим продукуванням І! -12 і ІРМГ захворювання, і для індукції продукування інтерлейкіну 10 (П--10). 60 В одному з переважних варіантів запропоновані у винаході сполуки використовуються для лікування опосередковуваного Т-клітинами, зокрема опосередковуваного клітинами ТН-1, імунологічного захворювання і не опосередковуваних Т-клітинами запальних реакцій. Запропоновані у винаході сполуки використовуються насамперед для одержання лікарського засобу, призначеного для переривання продукування 1-12 і ІРМГ у клітинах моноцитарного походження, відповідно Т-клітинах і МК-клітинах. Запропоновані у винаході сполуки 65 завдяки їх здатності переривати продукування 1-12 і ТМЕА у моноцитах/макрофагах і продукування ІРМГ у Т-клітинах придатні для лікування різноманітних захворювань, викликаних підвищеним продукуванням цитокінів, таких як ТМЕА і -В, ІЕМГ, 1-2 і
І/-12, наприклад запальних захворювань, не заснованих на нейрозапаленні, аутоїмунних захворювань, алергічних і інфекційних захворювань, викликаних токсинами запалень, фармакологічно спровокованих
Запальних реакцій, а також патофізіологічно релевантних запальних реакцій не виявленого в даний час генезу.
Як приклад запальних і аутоїмунних захворювань можна назвати хронічні запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт), артрит, алергічну контактну екзему, псоріаз, пемфігус, астму, множинний склероз, діабет, інсулінозалежний цукровий діабет тину І, ревматоїдний артрит, вовчакові захворювання й інші колагенози, хвороба Грейвса, зоб Хасімото, реакцію "трансплантат проти хазяїна" і відторгнення трансплантата. 70 Прикладами алергічними, інфекційними, викликаними токсинами і викликаних ішемією захворювань є саркоїдоз, астма, гіперчутливий пневмоніт, сепсис, септичний шок, ендотоксиновий бактеріально-токсичний шок, синдром токсичного шоку, токсична печінкова недостатність, ГРДС (гострий респіраторний дистрес-синдром), еклампсія, кахексія, гострі вірусні інфекції (наприклад інфекційний мононуклеоз, блискавичний гепатит), пошкодження органів після реперфузії.
Прикладом фармакологічно спровокованого запалення з патофізіологічної релевантністю служить "відповідь на введення першої дози" ("ігві дозе гезропзе") після введення в організм Т-клітинних антитіл, таких як ОКТЗ.
Як приклад системних запальних реакцій не виявленого в даний час генезу можна назвати еклампсію.
До переліку нейрозапальних захворювань, зв'язаних з активацією мікроглії, належать, наприклад,
СНІД-деменція, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Крейтцфельда-Якоба, хвороба Дауна, хвороба дифузійних тілець Леві, хвороба Хантінгтона, лейкодистрофія, множинний склероз, хвороба Паркінсона, хвороба
Піка, хвороба Альцгеймера, апоплексія, скронева епілепсія і різні пухлини. Відповідно до цього винахід стосується також застосування запропонованих у ньому похідних бензимідазолу для лікування цих захворювань, а також для їх профілактики.
Відповідно до винаходу до ефективних інгібіторів мікроглії належать сполуки, які інгібують активність сч ов Мікроглії при стимуляції АВ-пептидом принаймні на 20905, а активність цитокінів інгібують принаймні на 3090.
Біологічні властивості інгібіторів мікроглії можна досліджувати відомими фахівцям у даній галузі методами, і) наприклад розглянутими нижче й (описаними в УУО 01/51473) методами дослідження.
У прикладі 29 описана методика, відповідно до якої можна оцінити інгібування активації мікроглії. При цьому для активації мікроглії можна використовувати різні стимули, наприклад АВ-петид (В-амілоїд, (О.М. с зо Агаціо і С.М. Соїтап, Вгайп Кев. 569, 1992, стор.141-145 (1992))), пріон-протеїн, цитокіни або клітинні фрагменти |С.К. Сотрв і ін., У. Меийговзсі. 19, 1999, стор.928-939, Р... МУоод, МеигоіїшШаттацоп: Меспапізтв « апа Мападетепі, вид-во Нитапа Ргезз, 1998). с
Стимуляція за допомогою АВ-пептиду відповідає патофізіологічній ситуації при хворобі Альцгеймера. У цьому дослідженні при стимуляції за допомогою АВ-пептиду запропоновані у винаході сполуки виявляють -- інгібуючу дію на активацію мікроглії. Інгібуюча дія запропонованих у винаході сполук на активацію мікроглії со виявляється в значному зниженні продукування і секреції цитокінів, наприклад інтерлейкіну 18 (11-18) і
А-фактора некрозу пухлини (ТМЕА) (за результатами твердофазного імуноферментного аналізу (ЕГІЗА) і аналізу експресії МРНЮК), і в зниженій секреції реакційноздатних кисень-/азотвмісних проміжних продуктів. Відповідно до цього забезпенується одночасне інгібування декількох запальних факторів. «
Ефективність запропонованих у винаході сполук іп мімо визначали за допомогою МСАО-моделі на щурах. ств) с Подібна модель дозволяє зімітувати стан, який відповідає апоплексії. Запропоновані у винаході сполуки . знижують активацію мікроглії, яка відбувається при гострих патологічних змінах у головному мозку тварин. и?» Інгібуючу дію на продукування цитокінів оцінюють, наприклад, визначаючи кількість ТМЕА і інтерлейкіну 12 у стимульованих ліпополісахаридом (ЛПС) клітинах ТНР-1. Запропоновані у винаході сполуки інгібують продукування ТМРА і інтерлейкіну 12 у стимульованих ліпополісахаридом (ЛПС) клітинах ТНР-1.
Го! Для визначення впливу, який запропоновані у винаході сполуки виявляють на активацію Т-клітин, а досліджують, наприклад, секрецію ІЄМу. Запропоновані у винаході сполук інгібують продукування ІЕМ у периферичними одноядерними клітинами крові. ка Даний винахід стосується також фармацевтичних засобів, які містять одну або декілька запропонованих у 5ор винаході сполук загальної формули І, а також один або декілька носіїв. Такі запропоновані у винаході те фармацевтичні засоби, відповідно склади одержують залежно від передбачуваного шляху їх введення в се» організм у необхідному дозуванні за відомими методами з використанням звичайних твердих або рідких носіїв або розріджувачів, а також звичайних фармацевтичних і технологічних допоміжних речовин. Переважні композиції представлені у вигляді лікарської форми, придатної для перорального, ентерального або парентерального, наприклад внутрішньоочеревинного, внутрішньовенного, внутрішньом'язового або черезшкірного, введення. Прикладами подібних лікарських форм є таблетки, філм-таблетки, драже, пілюлі, (Ф, капсули, порошки, пасти, мазі, примочки, рідкі препарати, такі як сиропи, гелі, рідкі препарати для ін'єкцій, ко наприклад для внутрішньоочеревинних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових або черезшкірних ін'єкцій, і інші лікарські форми. До переліку інших лікарських форм належать також депо-форми, зокрема імплантовані форми бо застосування, а також супозиторії. При цьому з подібних окремих лікарських форм запропоновані у винаході похідні залежно від їх тину вивільняються в організм поступово або у всій кількості за короткий проміжок часу.
Для перорального застосування як фармацевтичні препарати можуть використовуватися капсули, пілюлі, таблетки, драже і рідкі препарати або інші відомі лікарські форми для перорального введення. У цьому випадку лікарські засоби можна готувати у вигляді препаратів, які або за короткий проміжок часу вивільняють діючі б5 речовини і виділяють їх в організм, або мають пролонговану дію, яка забезпечує більш тривале, повільне надходження діючої речовини в організм. До складу подібних разових дозованих лікарських форм разом принаймні з одним похідним бензимідазолу може входити один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, наприклад речовини для регулювання реологічних властивостей лікарського засобу, поверхнево-активні речовини, гідротропні солюбілізатори, мікрокапсули, мікрочастинки, грануляти, розріджувачі, в'яжучі, такі як
Крохмаль, цукор, сорбіт і желатин, а також наповнювачі, такі як кремнієва кислота і тальк, змащувальні речовини, барвники, ароматизатори й інші речовини.
Відповідні таблетки можна готувати, наприклад, змішуванням діючої речовини з відомими допоміжними речовинами, наприклад з інертними розріджувачами, такими як декстроза, цукор, сорбіт, маніт, полівінілпіролідон, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, в'яжучими, такими /0 як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими як карбоксиполіметилен, карбоксиметилцелюлоза, фталат ацетилцелюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть також мати багатошарову структуру.
Відповідним чином можна також одержувати драже нанесенням на виготовлені аналогічно до таблеток ядра покрить зі звичайно застосовуваних як оболонки драже матеріалів, таких, наприклад, як полівінілпіролідон або /5 шелак, гуміарабік, тальк, оксид титану або цукор. При цьому оболонка драже також може мати багатошарову структуру, для одержання якої можна використовувати допоміжні речовини, вказані вище для таблеток.
Капсули, які містять діючі речовини, можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини з інертним носієм, таким як лактоза або сорбіт, і розфасовуванням отриманої суміші в желатинові капсули.
Запропоновані у винаході похідні бензимідазолу можна також використовувати в лікарській формі у вигляді го розчину, який призначений для перорального прийому і який разом з біологічно активним похідним бензимідазолу містить як інгредієнти фармацевтично прийнятне масло і/або фармацевтично прийнятну ліпофільну поверхнево-активну речовину і/або фармацевтично прийнятну гідрофільну поверхнево-активну речовину і/або фармацевтично прийнятний розчинник, який змішується з водою.
Для підвищення біодоступності запропонованих у винаході діючих речовин такі сполуки можна також сч г Використовувати у вигляді клатратів з циклодекстриновим каркасом. Для цього запропоновані у винаході сполуки піддають взаємодії з А-, В- або Г-циклодекстрином або з його похідними. (8)
Використання паст, мазей, примочок і призначених для зовнішнього застосування рідких препаратів припускає наявність у них таких властивостей, які забезпечують надходження запропонованих у винаході сполук в організм у достатній кількості. До складу подібних лікарських форм входять допоміжні речовини, наприклад с зо речовини для регулювання реологічних властивостей лікарських засобів, поверхнево-активні речовини, консерванти, гідротропні солюбілізатори, розріджувачі, речовини для поліпшення проникності запропонованих у - винаході похідних бензимідазолу Через шкіру, барвники, ароматизатори і захисні засоби для шкіри, такі як с кондиціонери і регулятори вологості. У лікарському засобі разом із запропонованими у винаході сполуками можуть також міститися й інші діючі речовини |(ОПтапиз ЕпгуКіорадіе дег (есппізспеп Спетіє, 1953, т.4, -- стор.1-39;5 у. РІапт. зсі.,, 52, 1963, стор.918 і далі; Н. М. Слеївсп-І іпдепулаїд, НійевіоПйе ПЯіг РНнапта?гіє со па апдгеплепде Себіе(е, РІагт. Іпа., 2, 1961, стор.72 і далі; Ог. Н.Р. Ріведіег, Гехікоп дег НійевіоПе Тиг
Рпагта?гієв, КозтеїйікК па апдгепгепаде Себіеїе, вид-во Сапіог АС, Ашепаопл/мітй., 19711.
Запропоновані у винаході сполуки можна також застосовувати у вигляді відповідних розчинів, наприклад у вигляді фізіологічного розчину кухонної солі, як розчини для інфузії або ін'єкцій. Для парентерального « введення діючі речовини можуть бути присутніми у розчиненому або суспендованому у фізіологічно сумісному п) с розріджувачі вигляді. Як такі розріджувачі придатні насамперед олійні розчини, наприклад розчини в кунжутній . олії, рицинові олії і бавовняній олії. Для підвищення розчинності можна додавати гідротропні солюбілізатори, и? такі, наприклад, як бензилбензоат або бензиловий спирт.
Для приготування препарату для ін'єкції може використовуватися будь-який рідкий носій, у якому
Запропоновані у винаході сполуки присутні в розчиненому або емульгованому вигляді. До складу подібних рідких о препаратів часто включають також речовини для регулювання в'язкості, поверхнево-активні речовини, консерванти, гідротропні солюбілізатори, розріджувачі й інші добавки, які надають розчину ізотонічність. - Разом з похідними бензимідазолу в складі таких препаратів в організм можна вводити й інші діючі речовини. ко Запропоновані у винаході сполуки можна також занурювати у відповідний матеріал з одержанням 5р трансдермальної системи і тим самим вводити їх в організм черезшірно. У цьому випадку похідні бензимідазолу ве вводять в організм, наприклад підшкірно, у вигляді депо-ін'єкції або препарату-імплантату. Подібним 4) препаратам можна надавати такі властивості, які забезпечують уповільнене вивільнення діючої речовини. Для цього можуть використовуватися відомі рішення, наприклад, депо-форми, які розчиняються або обладнані мембраною. Як інертні матеріали імплантати можуть також містити, наприклад, біорозкладні полімери або дв бинтетичні силікони, наприклад кремнійорганічний каучук. Для черезшкірного введення похідні бензимідазолу можна також занурювати, наприклад, у пластир.
Ф) Доза запропонованих у винаході сполук загальної формули І, яка призначається пацієнту, визначається ка лікуючим лікарем і залежить, зокрема, від конкретної сполуки, яка вводиться в організм, від шляху введення, від захворювання, яке піддається лікуванню, і від ступеня його тяжкості. Добова доза діючої речовини не бо перевищує 1000мг, переважно не перевищує 100мг, і може бути розрахована на однократне введення в день у вигляді разової дози або розділена на декілька менших доз з розрахунку на два або більше прийоми на день.
Бензимідазоли формули | можна одержувати різними шляхами за відомими з відповідної літератури методами.
Як можливі методи одержання запропонованих у винаході сполук разом з іншими слід згадати розглянуті бб5 нижче. 1. Відновленням заміщених в орто-положенні групами, які вилучаються, (переважно галогензаміщених)
нітробензольних похідних (А) ариламінами (В) при різних реакційних умовах, наприклад шляхом нагрівання реагентів за відсутності або в присутності прийнятного інертного розчинника, зокрема алкілбензолів, можна одержувати М-арил-2-нітробензоли (С). Розчинником може також служити використовуваний як реагент амін при його застосуванні в надлишку. Реакції проводять без або ж у присутності основ (наприклад карбонату калію, гідриду натрію). У реакціях можна також використовувати інші допоміжні речовини, наприклад мідні солі.
Приклади щодо проведення реакцій відповідно до розглянутої вище методики можна знайти в численних присвячених цій тематиці роботах, |(наприклад у ЮО. дегспеі, Н. Різспег, М. Сгай, Апп. Спет., 575, 1952, стор.162; у САБ5, 53 (2138); у К.-А. Абгатоміїси, Сап. 93. Спет., 38, 1960, стор.227 3). то СХЕМА 1 мо, мо,
Е Я НМеарило 0-3 е -НХ МН арил (А) (в) (с)
Х означає групу, яка вилучається
КЕ означає замісникі-и) або Н
Отримані таким шляхом М-арилнітроанілінові похідні (С) можна різними методами переводити в Ге 1,2-дизаміщені бензимідазоли (Е): о
СХЕМА 2
Віднов- Похідне ароматичної со
МО. ми, - зо 2 лення карбонової к-ти або альдегід -Х ші и -Х --Я.Ял о зорю д У --Аг «Її
Тай цн ії сч арил грил арил - (с) (В) (Е)
Зо Нітрогрупу (С) переважно відновлювати шляхом гідрування в полярних розчинниках, таких як оцтова кислота, со нижчі спирти або ефіри оцтової кислоти, з додаванням каталізаторів, таких як нікель Ренея або паладій на вугіллі, або шляхом хімічного відновлення, наприклад оловом у соляній кислоті, ЗпСІ о (Б.О. ВеїМату, Теї.
І е(ї., 1984) або Ре в оцтовій кислоті (0.С. Ому/зПу, 99. Віоотійеїйа, Зупіпевзів, 118, 1977, стор.150). «
З діамінів (0) їх взаємодією з похідними карбонових кислот, такими як ортоефіри, іміноефіри, ангідриди - кислот, альдегіди, або ж з вільними карбоновими кислотами при кислотному каталізі або без нього і/або в с присутності або за відсутності зневоднювальних засобів можна одержати бензимідазоли (Е). Як приклад при "» цьому можна назвати одержання 1,2-дифенілбензимідазолу з бензойної кислоти і М-феніл-о-фенілендіаміну з п застосуванням трифенілфосфіноксиду й ангідриду трифторметансульфонової кислоти (Ю.В. Непагісквоп, М.5.
Нигззгоїп, 9. Огд. Спет., 52, 1987, стор.4137).
При використанні ароматичних альдегідів як розчинник застосовують, наприклад, нітробензол з метою со забезпечити можливість окислення бензимідазоліну, який спочатку утворюється іп зйи. Циклізація до - бензимідазолів можлива також у тому випадку, коли ароматичні альдегіди у вигляді бісульфітних аддуктів піддають взаємодії з діамінами (0). ді 2. Інший метод одержання бензимідазолів (Е) (описаний у Т.Вепіпсогі і Е.Заппісоо у у.Ней(егосусіїс Спет. «» 20 25, 1988, стор.1029), який дозволяє реалізувати найрізноманітніші схеми заміщення обома арильними сю замісниками, а також заміщення в бензольному кільці бензимідазолу. Для фахівця в даній галузі очевидно, що такі замісники повинні бути сумісні з використовуваними на різних стадіях у послідовності синтезу реагентами і реакційними умовами. При необхідності замісники можна в наступному модифікувати. В одержуваному продукті в цьому випадку завжди присутня функціональна гідроксигрупа, яка знаходиться в положенні 6 бензимідазолу 29 (див. структурну формулу Е):
Ф) (5 іме) 60 М
НАРО) б5 Аг й
З. Наприкінці слід згадати, що в деяких випадках існує можливість прямого М-арилювання попередньо отриманих бензимідазолів, наприклад за методом, описаним в М.). Запзопе, М.5. Км/іаЇїек у О5 4933397, або за методом, |описаним в О.М.Т. Спап, К.Ї. Мопасо, К.-Р. МУапд, М. Р. М/іпіеге у Теї. Гей. 39, 1998, стор.2933, або в А.Р. Сотр», 5. Зацбреп, М. КагїаїзКі, Р.У.5. І ат, Теї. І ей. 40, 1999, стор.1623).
Для фахівця в даній галузі очевидно, що замісники К повинні бути сумісні з використовуваними на різних стадіях у послідовності синтезу реагентами і реакційними умовами. За певних умов замісники можна в наступному модифікувати.
Якщо структурний елемент В-А-О (формула І) у захищеному або незахищеному вигляді через несумісність з то реакційними умовами, які переважають у процесі синтезу відповідного бензимідазолу, або у зв'язку з іншими, зв'язаними із процесом його синтезу причинами, вбудовують лише після завершенні синтезу бензимідазолу, то залежно від присутніх замісників КЗ у бензольному кільці бензимідазолу можливі різні підходи для вбудовування структурного елемента В-А-О (формула І), при цьому, як очевидно для фахівців у даній галузі, необхідно /5 враховувати сполучуваність використовуваних методів з арильними замісниками і конкретними залишками, значення яких має КЗ.
Нижче розглянуті деякі можливі методи вбудовування структурного елемента В-А-О.
Кисень може у вільному вигляді (наприклад К означає ОН у формулі (А)) або ж у захищеному вигляді, наприклад у вигляді алкілового ефіру |див., наприклад, В.О. Уегспеї, Н. Рівспег, М. Сгай, Апп. Спет., 575, 1952, стор.162), початково бути присутнім як замісник в процесі синтезу бензимідазолу. Гідроксильну групу можна вивільняти шляхом відщеплення алкілового ефіру, наприклад, обробкою концентрованою бромистоводневою кислотою, за певних умов за допомогою гідротропних солюбілізаторів, таких як галогеновані вуглеводні, або ж трибромідом бору в інертних розчинниках, наприклад у дихлорметані. Гідроксильну функціональну групу можна за відомими методами взаємодією з алкілгалогенідами, які необов'язково містять с ов Кінцеву групу В (формула І!) або її попередник, перетворювати в прості ефіри, при цьому взаємодію з алкілувальними агентами переважно проводити при температурі в інтервалі від О до 120920 у полярних і) розчинниках, наприклад у диметилформаміді, диметилсульфоксиді, простих ефірах, таких як тетрагідрофуран, або ж у нижчих кетонах, таких як ацетон або метилетилкетон, з додаванням основ, таких як гідриди лужних і лужноземельних металів, переважно, однак, гідрид натрію, або з додаванням карбонатів лужних металів, таких су як карбонат калію або цезію. Крім цього реакцію можна проводити в двофазній системі при міжфазному каталізі з розчиненням при цьому реагентів у прийнятному інертному органічному розчиннику, наприклад у М галогеналканах, переважно, однак, у дихлорметані. Іншою фазою служить твердий гідроксид лужного металу, є переважно гідроксид натрію або калію, або ж концентрований водний розчин відповідного гідроксиду. Як міжфазні каталізатори використовують, наприклад, четвертинні амонієві солі. Реакції при міжфазному каталізі --
Зз5 переважно проводити при кімнатній температурі. с
Так, наприклад, в одному з можливих методів сполуку формули А (де К означає ОН) розчиняють у диметилформаміді і при додаванні карбонату цезію піддають взаємодії з метиловим ефіром б-бромгексанової кислоти при температурі в інтервалі від 0 до 502. Розщеплювати складний ефір шляхом кислотного або « основного гідролізу можна відомими фахівцям методами, наприклад у присутності основних каталізаторів, таких як карбонати або гідроксиди лужних або лужноземельних металів у воді або у водному розчині спирту. Якспирти -Щ- с при цьому використовуються аліфатичні спирти, наприклад метанол, етанол, бутанол і інші, переважно, однак, ц метанол. Крім цього можна використовувати і водні розчини простих ефірів, наприклад тетрагідрофурану. Як "» приклад карбонатів і гідроксидів лужних металів можна назвати літієві, натрієві і калієві солі. Переважні при цьому літієві і натрієві солі. Для застосування як карбонати і гідроксиди лужноземельних металів придатні, наприклад, карбонат кальцію, гідроксид кальцію і карбонат барію. Реакцію звичайно проводять в інтервалі (о) температур від -10 до 702С, переважно, однак, при 2593. Складний ефір можна, однак, розщеплювати й у кислих - умовах, наприклад у водній соляній кислоті, необов'язково за допомогою гідротропного солюбілізатора, наприклад нижчого спирту, переважно метанолу. іме) З присутнього в алкілувальному агенті або ж утвореного в наступному нітрилу можна шляхом гідролізу 1» 50 утворити функціональну карбоксильну групу. Алкілувальні агенти можуть також містити функціональні групи, такі, наприклад, як функціональна гідроксильна група, у вільному або захищеному вигляді, які після сю» переведення в групи, які вилучаються, такі, наприклад, як тозилат, мезилат, бромід або йодид, можна замінювати, наприклад, на аміногрупу або алкільні групи. Алкілувальні агенти можуть містити і такі функціональні групи, як, наприклад, атоми галогену або необов'язково захищені аміногрупи, які у цьому випадку можна піддавати подальшій модифікації.
Ге! Залежно від потрібної схеми заміщення замісники КЗ можуть початково бути присутніми у використовуваних у процесі синтезу структурних фрагментах або їх у міру необхідності вбудовують, відповідно утворюють із де присутніх прийнятних попередників у придатний момент у процесі синтезу відповідної сполуки.
Похідні формули І! у вигляді вільних кислот або їх попередники у вигляді складних ефірів можна різними, 60 відомими з літератури методами переводити в амідні похідні формули |.
Похідні формули І у вигляді вільних кислот можна також з використанням прийнятних кількостей відповідних неорганічних основ при нейтралізації переводити в солі. Так, наприклад, при розчиненні відповідних кислот у воді, яка містить стехіометричні кількості основи, після випарювання води або після додавання розчинника, який змішується з водою, наприклад спирту або ацетону, можна одержати тверду сіль. 65 Солі з амінами можна одержувати традиційними методами. Для цього відповідну кислоту розчиняють у прийнятному розчиннику, наприклад у етанолі, ацетоні, діегиловому ефірі або бензолі, і до цього розчину додають від одного до п'яти еквівалентів відповідного аміну. Сіль, яка утворюється при цьому, звичайно випадає в осад у твердому вигляді або її звичайним способом виділяють після випарювання розчинника.
Клатрати з А-, В- або уУ-циклодекстрином одержують аналогічно до методу, описаного в УМО 87/05294.
Переважно при цьому використовувати В-циклодекстрин. Ліпосоми одержують за методом, (описаним в журналі "Рпапта?іе іп опзегег 2еїї, 11, 1982, стор.98).
Нижче як приклад описане одержання деяких сполук-попередників, проміжних продуктів і кінцевих продуктів.
Якщо в наступному описі одержання тих чи інших вихідних сполук не розглядається, то мається на увазі, що такі вихідні сполуки або є відомими і наявними в продажі сполуками, або їх одержують аналогічно до представлених 70 У даному описі методів.
Запропоновані у винаході сполуки одержують, наприклад, такими методами.
Загальна методика 1: Відновлення нітрогруп
Відновлювану сполуку розчиняють у етилацетаті, тетрагідрофурані, метанолі або етанолі або в суміші вказаних розчинників і гідрують при нормальному тиску в присутності 2-595 (у перерахунку на нітросполуку) 7/5 паладію на вугіллі (1095-ного). Після завершенні процесу поглинання водню суміш піддають вакуум-фільтрації, залишок промивають етилацетатом, метанолом або етанолом і фільтрат концентрують у вакуумі. Отриманий сирий продукт, як правило, без додаткового очищення використовують у наступній реакції.
Загальна методика 2: Відщеплення простого ефіру за допомогою бромистоводневої кислоти 5г арилметилового ефіру змішують з 1б0мл 4895-ної водної НВг і протягом 1-5год. кип'ятять із зворотним холодильником. Після охолодження суміш фільтрують. Залишок розчиняють у етилацетаті і тричі екстрагують насиченим розчином гідрокарбонату натрію. Після сушіння над сульфатом натрію концентрують у вакуумі.
Залишок при необхідності очищають кристалізацією або колонковою хроматографією на силікагелі.
Загальна методика 3: Алкілування гідроксибензимідазольних похідних і фенольних похідних алкілгалогенідами с
Розчин 1,8бммоля гідроксибензимідазольного похідного в 12мл М,М-диметилформаміду змішують з 1,865ммолями карбонату цезію і 2,24ммолями алкілброміду або алкілйодиду. При використанні алкілброміду о необов'язково додають 1,85ммоля йодиду натрію. Суміш перемішують протягом 12-96год., після чого зливають у воду, розчиняють у етилацетаті, органічну фазу чотири рази промивають водою, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Альтернативно до такої водної переробки реакційну суміш можна змішувати з се дихлорметаном, відокремлювати фільтрацією солі, які випали в осад, і концентрувати фільтрат у вакуумі.
Незалежно від вибраного методу переробки залишок очищають кристалізацією або колонковою хроматографією З на силікагелі. Га
Загальна методика 4: Омилення алкілових ефірів карбонових кислот 0,77ммоля алкілового ефіру карбонової кислоти розчиняють у Бмл метанолу і 5мл тетрагідрофурану і змішують з 5мл 0,5н. водного розчину гідроксиду (37 літію або натрію. Після перемішування протягом 2-12год. суміш практично насухо концентрують у вакуумі, Ге) нейтралізують додаванням водної соляної кислоти й екстрагують етилацетатом. Потім сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. Залишок при необхідності очищають колонковою хроматографією на силікагелі.
Загальна методика 5: Циклізація до бензимідазолів за допомогою альдегідів їммоль 1,2-діамінобензольного похідного розчиняють у Змл нітробензолу. До цього розчину додають ммоль арил-, відповідно « гетероарилальдегіду. Потім нагрівають до 15023, витримуючи при цій температурі протягом 2-бгод., а потім шщ с суміші дають охолонути. Залишок без додаткової переробки безпосередньо очищають колонковою ц хроматографією на силікагелі. "» Загальна методика 6: Переведення ефірів карбонових кислот в аміди карбонових кислот
О,Збммоля аміну розчиняють у Змл толуолу і при охолодженні на льодяній бані змішують з 0,18мл 2-Молярного розчину триметилалюмінію в толуолі, який додається по краплях. Потім змішують з розчином з (оо) 0,З3Зммолів метилового ефіру карбонової кислоти в Змл толуолу і перемішують протягом 2-8год. при 95260. Для - переробки після охолодження додають воду, тричі екстрагують етилацетатом, об'єднані органічні фази промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі. ко Залишок очищають колонковою хроматографією на силікагелі. їз 50 Приклад 1 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанова кислота сю а) 3-(4-метилфеніл)аміно-4-нітрофенол 5,4г З-фтор-4-нітрофенолу змішували з 4,8мл 4-метиланіліну і перемішували протягом бгод. при 120 26.
Після охолодження розчиняли в етилацетаті і воді і тричі екстрагували 1н. водною соляною кислотою. Об'єднані водні фази тричі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію, о концентрували у вакуумі і кристалізували залишок.
М5 (ЕЇ): 244 (пік молекулярного іона). їмо) б) Метиловий ефір 6-І3--4-метилфеніл)аміно-4-нітрофеніл|оксигексанової кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією 3-(4-метилфеніл)аміно-4-нітрофенолу з метиловим ефіром 60 6-бромгексанової кислоти відповідно до загальної методики 3.
М5 (ЕЇ): 372 (пік молекулярного іона). в) Метиловий ефір 6-((4-аміно-3-((4-метилфеніл)аміно)феніл|окси)гексанової кислоти
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 56-І(3-(4-метилфеніл)аміно-4-нітрофеніл|оксигексанової кислоти відповідно до загальної методики 1. 65 М (ЕЇ): 342 (пік молекулярного іона). г) Метиловий ефір 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(3З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру 6-(4-аміно-3-((4-метилфеніл)аміно)феніл|окси)гексанової кислоти з З-піридилкарбальдегідом відповідно до загальної методики 5.
М5 (ЕЇ): 429 (пік молекулярного іона). д) 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|гексанова кислота
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанової кислоти відповідно до загальної методики 4. 70 М5 (ЕЇ): 415 (пік молекулярного іона).
Приклад 2 5-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанова кислота а) Метиловий ефір 5-І3--4-метилфеніл)аміно-4-нітрофеніл|оксипентанової кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією 3-(4-метилфеніл)аміно-4-нітрофенолу з метиловим ефіром 5-бромпентанової кислоти відповідно до загальної методики 3.
М5 (ЕЇ): 358 (пік молекулярного іона). б) Метиловий ефір 5-((4-аміно-3-«((4-метилфеніл)аміно)феніл|окси|пентанової кислоти
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 5-І3--4-метилфеніл)аміно-4-нітрофеніл|оксипентанової кислоти відповідно до загальної методики 1.
М5 (ЕЇ): 328 (пік молекулярного іона). в) Метиловий ефір 5-((1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|Іпентанової кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру 5-(4-аміно-3-((4-метилфеніл)аміно)феніл|окси|пентанової кислоти з З-піридилкарбальдегідом відповідно до загальної методики 5. сч
М5 (ЕЇ): 415 (пік молекулярного іона). г) 5-((1-(4-метилфеніл)-2-(3-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іліокси|пентанова кислота і)
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 5-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанової кислоти відповідно до загальної методики 4. с зо М5 (ЕЇ): 401 (пік молекулярного іона).
Приклад З « 4-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси)масляна кислота с а) Метиловий ефір 4-(3-(4-метилфеніл)аміно-4-нітрофеніл|окси)масляної кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією 3-(4-метилфеніл)аміно-4-нітрофенолу з метиловим ефіром (787 4-броммасляної кислоти відповідно до загальної методики 3. со
М5 (ЕЇ): 344 (пік молекулярного іона). б) Метиловий ефір 4-((4-аміно-3-((4-метилфеніл)аміно)феніл|окси|масляної кислоти
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 4-І3-(4-метилфеніл)аміно-4-нітрофеніл|оксимасляної кислоти відповідно до загальної методики 1. «
М5 (ЕЇ): 314 (пік молекулярного іона). з с в) Метиловий ефір 4-((1-(4-метилфеніл)-2-(3З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)масляної кислоти . Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру и?» 4-(4-аміно-3-((4-метилфеніл)аміно)феніл)окси|масляної кислоти з З-піридилкарбальдегідом відповідно до загальної методики 5.
М5 (ЕЇ): 401 (пік молекулярного іона).
Го! г) 4-Ц1-(4-метилфеніл)-2-(3-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іліокси|масляна кислота
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру - 4-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|оксимасляної кислоти відповідно до загальної ко методики 4.
М5 (ЕЇ): 387 (пік молекулярного іона). пи Приклад 4 4) 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(4-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанова кислота а) Метиловий ефір 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(4-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру дв 8-Ц4-аміно-3-(4-метилфеніл)аміно)феніл|окси|гексанової кислоти з 4-піридилкарбальдегідом відповідно до загальної методики 5.
Ф) М5 (ЕЇ): 429 (пік молекулярного іона). ка б) 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(4-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанова кислота
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру во 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(4-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанової кислоти відповідно до загальної методики 4.
М5 (ЕЇ): 415 (пік молекулярного іона).
Приклад 5 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанова кислота 65 а) Метиловий ефір 6-І((1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-ІН-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру
6-(4-аміно-3-((4-метилфеніл)аміно)феніл|окси)гексанової кислоти з З-тієнілкарбальдегідом відповідно до загальної методики 5.
М5 (ЕЇ): 434 (пік молекулярного іона). б) 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|)гексанова кислота
Вказану сполуку одержували їх метилового ефіру 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-беюимідазол-б-іл|окси|гексанової кислоти відповідно до загальної методики 4.
М5 (ЕЇ): 420 (пік молекулярного іона). 70 Приклад 6 5-(1--4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|Іокси|пентанова кислота а) Метиловий ефір 5-І((1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанової кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру 5-(4-аміно-3-((4-метилфеніл)аміно)феніл|окси|пентанової кислоти з З-тієнілкарбальдегідом відповідно до загальної методики 5.
М5 (ЕЇ): 420 (пік молекулярного іона). б) 5-((1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|пентанова кислота
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 5-(1-«4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанової кислоти відповідно до загальної 2о методики 4.
М5 (ЕЇ): 406 (пік молекулярного іона).
Приклад 7 4-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|Іокси|Їмасляна кислота а) Метиловий ефір 4-((1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іліокси|масляної кислоти сч
Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру 4-(4-аміно-3-((4-метилфеніл)-аміно)феніл|оксимасляної кислоти з З-тіофенкарбальдегідом відповідно до і) загальної методики 5.
М5 (ЕЇ): 406 (пік молекулярного іона). б) 4-(1-(4-металфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-6-іл|іокси|масляна кислота с зо Вказану сполуку одержували взаємодією з метилового ефіру 4-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|масляної кислоти відповідно до загальної методики 4. -
М5 (ЕЇ): 392 (пік молекулярного іона). с
Приклад 8 5-(1-феніл-2-(3-тієніл)-ІН-бензимідазол-б-іл|окси|пентанова кислота -- а) 4-метокси-М2-феніл-о-фенілендіамін с
Вказану сполуку одержували з (5-метокси-2-нітрофеніл)феніламіну (Кобеппапйтп і ін., У. Огд. Спет., 28; 1963; стор.3114-3118; Вапіпогре, Соорег, У). Спет. ос. В, 1968, стор.605) відповідно до загальної методики 1. "Н-ЯМР (СОСІв): 5 (у част/млн)-3,42 в (широкий) (2Н); 3,72 8 (ЗН); 5,33 в (широкий) (1Н); 6,56 аа « (9-10, 2Гц, 1н); 6,76 а (У-10Гц, 1); 6,79 а (0-2ГцЦ, 1); 6,82-6,90 т (ЗН); 7,25 аа (9-8, 8Гц, 2Н). б) б-метокси-1-феніл-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол - с Вказану сполуку одержували взаємодією 4-метокси-М?-феніл-о-фенілендіаміну з тіофен-3-карбальдегідом "» відповідно до загальної методики 5. " М5 (ЕЇ): 306 (пік молекулярного іона). в) б-гідрокси-1-феніл-2-(3-тієніл)-ЯІН-бензимідазол
Вказану сполуку одержували з б-метокси-1-феніл-2-(3-тієніл)-ЛН-бензимідазолу відповідно до загальної со методики 2. - М5 (ЕЇ): 292 (пік молекулярного іона). г) Метиловий ефір 5-((1-феніл-2-(3З-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|пентанової кислоти де Вказану сполуку одержували взаємодією б-гідрокси-1-феніл-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазолу з метиловим їх 20 ефіром 5-бромпентанової кислоти відповідно до загальної методики 3.
М5 (ЕЇ): 406 (пік молекулярного іона).
Фе» д) 5-Ц1-феніл-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іліокси|пентанова кислота
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 5-(1-феніл-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанової кислоти відповідно до загальної методики 4. 29 М5 (ЕЇ): 392 (пік молекулярного іона).
ГФ! Приклад 9 4-(1-феніл-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|Їмасляна кислота о а) Метиловий ефір 4-((/1-феніл-2-(3-тієніл)У-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|масляної кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією б-гідрокси-1-феніл-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазолу з метиловим 60 ефіром 4-броммасляної кислоти відповідно до загальної методики 3.
М5 (ЕЇ): 392 (пік молекулярного іона). б) 4-І1-феніл-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-6-іл|іокси|масляна кислота
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 4-((1-феніл-2-(3-тієніл)-ІН-бензимідазол-б-іл|окси|масляної кислоти відповідно до загальної методики 4. бо М5 (ЕЇ): 378 (пік молекулярного іона).
Приклад 10
6-(Ц1-феніл-2-(3-тієніл)-1нН-бензимідазол-б-іл|окси)гексанова кислота а) Метиловий ефір 6-((1-феніл-2-(3-тієніл)-ІН-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією б-гідрокси-1-феніл-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазолу з метиловим ефіром б-бромгексанової кислоти відповідно до загальної методики 3.
М5 (ЕЇ): 420 (пік молекулярного іона). б) 6-Ц1-феніл-2-(3З-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|)гексанова кислота
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 6-(1-феніл-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|)гексанової кислоти відповідно до загальної методики 4. 70 М5 (ЕЇ): 406 (пік молекулярного іона).
Приклад 11 6-(1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|)гексанова кислота а) (б-хлор-2-нітрофеніл)-(4-фторфеніл)амін
Бог 1-хлор-3,4-динітробензолу в 250мл етанолу змішували з 5О0мл 4-фтораніліну і перемішували протягом 7/5 Зогод. при 602С. Після концентрування до половини об'єму суміш розподіляли між водою і дихлорметаном. Після промивання органічної фази їн. водною соляною кислотою її сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Після хроматографії залишку на силікагелі одержали 62,33г (5-хлор-2-нітрофеніл)-(4-фторфеніл)аміну. "Н-ЯМР (СОСІв): 5-6,71 да (9-9, 2Гц, 1Н); 6,97 а (9-2Гц, їн); 7,13 аа (9-9, 9Гц, 2Н); 7,22 аа (9-9, 6Гу, 2Н); 8,154 20-10Гу, 1Н); 9,45 з (шир.) (1Н). б) (5-метокси-2-нітрофенш)-(4-фторфеніл)амін
До розчину б,бг натрію в 450мл метанолу додавали 36,44г (5-хлор-2-нітрофеніл)-(4-фторфеніл)аміну і реакційну суміш протягом 1бгод. кип'ятили зі зворотним холодильником. Після перемішування протягом наступних ЗОгод. при 6б0еС реакційну суміш оохолоджували і кристалічний продукт відокремлювали СМ вакуум-фільтрацією. Таким шляхом одержали За4г (5-метокси-2-нітрофеніл)-(4-фторфеніл)аміну. о 7"Н-ЯМР (СОСІв): 5-3,72 в (ЗН); 6,44 да (9-9, 2Гц, 1н); 6,48 а (9-2Гц, 1); 7,13 аа (9-9, 9Гц, 2Н); 7,27 ад (9, 6Гц, 2Н); 8,20 а (9-9ГцЦ, 1Н); 9,65 з (шир.) (1Н). в) "-(4-фторфеніл)-4-метоксибензол-1,2-діамін 33,5г (0,128мл) (5-метокси-2-нітрофеніл)-(4-фторфеніл)аміну піддавали хімічному перетворенню відповідно і. до загальної методики 1. Сирий продукт без очищення використовували в наступній реакції. « "Н-ЯМР (СОСІ»в): 5 (у част./млн)-3,70 з (ЗН); 6,49 а (шир.) (9-9Гц, 1Н); 6,68 а (9У-2Гц, 1Н); 6,78-6,97 т (5Н). г) б-метокси-1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол с 7,48г тіофен-3-альдегіду протягом двох годин перемішували в бомл 4090-ного розчину Манзо з. Після -- з5 додавання 15г. М 2-(4-фторфеніл)-4-метоксибензол-1,2-діаміну в ХОмл етанолу суміш кип'ятили протягом 4год. і со потім перемішували протягом ночі. Потім суміш розподіляли між водою і етилацетатом і органічну фазу промивали водою. Після сушіння над сульфатом натрію і концентрування фільтрату одержали 18,1г сирого б-метокси-1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазолу. дл 154-15850. « д) 6-гідрокси-1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1ІН-бензимідазол 2 с 18г (55,5ммоля) б-метокси-1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1ЇН-бензимідазолу піддавали хімічному перетворенню аналогічно до загальної методики 2. У результаті одержали 12,65г (4Оммолів) сирого ; т б-гідрокси-1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазолу. ідл 212-21896. е) Метиловий ефір 6-(Ц(1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-ІН-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти
Го) Вказану сполуку одержували взаємодією б-гідрокси-1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазолу з метиловим ефіром б-бромгексанової кислоти відповідно до загальної методики 3. - Ілл. 131-1345С. ка є) 6-(1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанова кислота
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру шк 6-(1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанової кислоти відповідно до загальної методики 4. се» їлл 170-17596.
Приклад 12 5-(1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|!окси|Іпентанова кислота а) Метиловий ефір 5-І((1-(4-фторфеніл-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанової кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією б-гідрокси-1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазолу з о метиловим ефіром 5-бромпентанової кислоти відповідно до загальної методики 3. іме) Ілл 90,5-92,590. б) 5-((1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іліокси|пентанова кислота 60 Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 5-(1-(4-фторфеніл-2-(3-тієніл)-1нН-бензимідазол-б-іл|окси|пентанової кислоти відповідно до загальної методики 4.
Ілл 184-18926.
Приклад 13 6-(1-(4-фторфеніл)-2-(3З-піридиніл)-ІН-бензимідазол-б-іл|окси)гексанова кислота 65 а) б-метокси-1-(4-фторфеніл)-2-(3-піридиніл)-1Н-бензимідазол
Вказану сполуку одержували взаємодією М-(4-фторфеніл)-4-метоксибензол-1,2-діаміну з піридин-3-карбальдегідом аналогічно до прикладу 11г.
Ілл 132,5-13426. б) б-гідрокси-1-(4-фторфеніл)-2-(3-піридиніл)-1Н-бензимідазол
Вказану сполуку одержували з б-метокси-1-(4-фторфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазолу відповідно до загальної методики 2. в) Метиловий ефір 6-((1-(4-фторфеніл)-2-(З-піридиніл)-ІН-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією б-гідрокси-1-(4-фторфеніл)-2-(З-піридиніл)-ІН-бензимідазолу з метиловим ефіром б-бромгексанової кислоти відповідно до загальної методики 3. 70 їлл. 105,5-111,596. г) 6-Ц1-(4-фторфеніл)-2-(3З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|гексанова кислота
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 6-(1-(4-фторфеніл)-2-(3З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти відповідно до загальної методики 4. 15 Ілл 127,5-12996,
Приклад 14 5-(1-(4-фторфеніл)-2-(3З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанова кислота а) Метиловий ефір 5-((1-(4-фторфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанової кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією б-гідрокси-1-(4-фторфеніл)-2-(З-піридиніл)-ІН-бензимідазолу з 20 метиловим ефіром 5-бромпентанової кислоти відповідно до загальної методики 3.
Іл 52-5596. б) 5-Ц(1-(4-фторфеніл)-2-(3-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іліокси|пентанова кислота
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 5-(1-(4-фторфеніл)-2-(3З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|)пентанової кислоти відповідно до загальної ЄМ 25 методики 4.
Ілл 181,5-18396. о
Приклад 15 5-Ц1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанова кислота а) 6-метокси-1-феніл-2-(3-піридиніл)-1Н-бензимідазол со 30 Вказану сполуку одержували взаємодією 4-метокси-М2-феніл-о-фенілендіаміну з піридин-3-карбальдегідом «г відповідно до загальної методики 5.
М5 (ЕЇ): 301 (пік молекулярного іона). с б) б-гідрокси-1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол «-
Вказану сполуку одержували з б-метокси-1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазолу відповідно до загальної
Зо методики 2. со "Н-ЯМР (05-ДМСО): 5 (у част./млн)-6б,52 а (9У-2Ггц, 1); 6,81 аа (9-8, 2Гц, 1); 7,34-7,48 т (ЗН); 7,53- 7,68 т (4Н); 7,80 (давд, 9-8, 2, 1Гц, 1Н); 8,53 аа (9-2, 1Гц, 1Н); 8,67 а (9-1ГцЦ, 1Н); 9,42 (в, 1Н). в) Метиловий ефір 5-|((1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|пентанової кислоти «
Вказану сполуку одержували взаємодією б-гідрокси-1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазолу з метиловим 7 ефіром 5-бромпентанової кислоти відповідно до загальної методики 3. с М5 (ЕЇ): 401 (пік молекулярного іона). з г) 5-Ц1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|Іокси|пентанова кислота
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 5-(1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іліокси|пентанової кислоти відповідно до загальної методики 4. со що ТНА-ЯМР (СО3О0): 5 (у част./млн)-1,72-1,88 т (4Н); 2,30 ї (у-8Гц, 2Н); 3,98 ї (9-8Гц, 2Н); 6,72 а (о-2Гц, тн); 7,03 аа (9-8, 2Гц, 1Н); 7,40-7,48 т (ЗН); 7,55-7,65 т (ЗН); 7,70 (а, У-8Гц, 1Н); 7,92 адза (0-8, - 2, 1Гц, 1Н); 8,53 аа (9-8, 2Гц, 1Нн); 8,70 да (9-2, 1ГЦц, 1Н). г) Приклад 16 4-(1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси)масляна кислота - а) Метиловий ефір 4-(Ц(1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|масляної кислоти с» Вказану сполуку одержували взаємодією б-гідрокси-1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазолу з метиловим ефіром 4-броммасляної кислоти відповідно до загальної методики 3.
М5 (ЕЇ): 387 (пік молекулярного іона). б) 4-І1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)масляна кислота
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру (Ф) 4-((1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|масляної кислоти відповідно до загальної методики 4.
ГІ М5 (ЕЇ): 373 (пік молекулярного іона).
Приклад 17 во 6-(1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|)гексанова кислота а) Метиловий ефір 6-(Ц(1-феніл-2-(З-піридиніл)-ІН-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією б-гідрокси-1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазолу з метиловим ефіром б-бромгексанової кислоти відповідно до загальної методики 3.
М5 (ЕЇ): 415 (пік молекулярного іона). 65 б) 6-((1-фетл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанова кислота Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 6-Ц1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанової кислоти відповідно до загальної методики 4.
М5 (ЕЇ): 401 (пік молекулярного іона).
Приклад 18
М-(З-метоксипропіл)-6-((1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|гексанамід
Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанової кислоти з З-метоксипропіламіном відповідно до загальної методики 6.
М5 (ЕЇ): 486 (пік молекулярного іона). 70 Приклад 19 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|-1-морфолін-1-ілгексан-1-он
Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|!окси|гексанової кислоти з морфоліном відповідно до загальної методики 6.
М5 (ЕЇ): 442 (пік молекулярного іона).
Приклад 20
М-метил-6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанамід
Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанової кислоти з гідрохлоридом
М-метиламіну відповідно до загальної методики 6.
М5 (ЕЇ): 428 (пік молекулярного іона).
Приклад 21
М,М-диметил-6-((1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанамід
Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру сч 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанової кислоти з гідрохлоридом диметиламіну відповідно до загальної методики 6. (8)
М5 (ЕЇ): 442 (пік молекулярного іона).
Приклад 22 6-(1--4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|гексанамід с зо Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанової кислоти з хлоридом амонію відповідно до загальної методики 6. с
М5 (ЕЇ): 414 (пік молекулярного іона).
Приклад 23 --
М-циклопропіл-6-|(1-(4-метилфеніл)-2-(-3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|)гексанамід со
Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти з циклопропіламіном відповідно до загальної методики 6.
М5 (ЕЇ): 459 (пік молекулярного іона). «
Приклад 24 з с М-метил-6-(1-(4-метилфеніл)-2-(-3-тієніл)-1ІН-бензимідазол-б-іл|окси|гексанамід . Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру и?» 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти з гідрохлоридом М-метиламіну відповідно до загальної методики 6.
М5 (ЕЇ): 433 (пік молекулярного іона).
Го! Приклад 25
М-(2-метоксіетил)-5-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанамід - Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру ко 5-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанової кислоти з 0/0 2-метоксіетиламіном відповідно до загальної методики 6. ве М5 (ЕЇ): 458 (пік молекулярного іона). 4) Приклад 26
М,М-диметил-5-((1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|Іпентанамід
Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру 5-((1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|пентанової кислоти (приклад 5бв) з диметиламіном відповідно до загальної методики 6.
Ф) М5 (ЕЇ): 428 (пік молекулярного іона). ка Приклад 27 5-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|пентанамід во Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру 5-((1--4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл)|окси|пентанової кислоти з хлоридом амонію відповідно до загальної методики 6.
М5 (ЕЇ): 400 (пік молекулярного іона).
Приклад 28 65 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(2-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанова кислота а) Метиловий ефір 6-І((1-(4-метилфеніл)-2-(2-тієніл)-ІН-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти
Вказану сполуку одержували взаємодією метилового ефіру 6-(4-аміно-3-((4-метилфеніл)аміно)феніл|окси)гексанової кислоти з 2-тієнілкарбальдегідом відповідно до загальної методики 5.
М5 (ЕЇ): 434 (пік молекулярного іона). б) 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(2-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|)гексанова кислота
Вказану сполуку одержували з метилового ефіру 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(2-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти відповідно до загальної методики 4. 70 М5 (ЕЇ): 420 (пік молекулярного іона).
Приклад 29: Інгібування активації мікроглії
Для одержання активованої АВ-пептидом мікроглії іп міго первинні клітини мікроглії (гліальні макрофаги) щурів інкубували із синтетичним АВ-пептидом.
Для імітації відкладень АВ-пептиду синтетичний АВ-пептид висушували на 9б-лунковому планшеті для 7/5 Вирощування культур тканини. З цією метою маточний розчин пептиду з його концентрацією 2мг/мл Но розбавляли НО у пропорції 1:50. Для покриття 9б-лункових планшетів використовували по ЗОмкл цього розведеного розчину пептиду з розрахунку на одну лунку Її залишали на ніч для висихання при кімнатній температурі.
Первинні клітини мікроглії щурів виділяли із змішаних культур гліальних клітин, отриманих з головного 2о мозку щурів РЗ. Для одержання змішаних культур гліальних клітин у З-денних щурів виділяли головний мозок і видаляли мозкову оболонку. Розділення клітин на окремі клітини здійснювали шляхом обробки трипсином (0,2596-ний розчин трипсину, 15хв. при 372). Після відділення фрагментів тканини, які не розклалися, за допомогою найлонової сітки з розміром комірок 40мкм виділені клітини відокремлювали центрифугуванням (800об./хв. протягом 1Охв.). Клітинний дебрис ресуспендували в культуральному середовищі і переносили в с 100-мілілітрові чашки для вирощування культур тканини (1 головний мозок на одну чашку). Клітини культивували при 372 і 596 СО» протягом 5-7 днів у середовищі ОМЕМ (середовище Ігла, модифіковане за способом о
Дульбекко, із глутаміном), доповненому пеніциліном (50од./мл), стрептоміцином (4Омкг/мл) і 1006.95 фетальної телячої сироватки (ФТС). Під час цієї інкубації утворювався адгезивний клітинний покрив, який складався в основному з астроцитів. Гліальні макрофаги, які проліферували на цьому покриві у вигляді не- або со слабоадгезивних клітин, збирали шляхом інкубації на шейкері (420об./хв. протягом 1год.).
Для активації мікроглії АВ-пептидом гліальні макрофаги висівали на покриті АВ-пептидом планшети для З вирощування культур тканини в кількості 2,5х107 клітин на лунку і інкубували при 372С і 5956 СО» протягом 7 днів. СМ у середовищі ОМЕМ (із глутаміном), доповненому пеніциліном (50од./мл), стрептоміцином (4Омкг/мл) і 10о6.90 «-
ФТС. На 5-ий день додавали одну з запропонованих у винаході сполук у різних концентраціях (0,1, 0,3, 1,3 і 1ОмкМ). с
Для кількісної оцінки реакційної здатності мікроглії на 7-й день культивування визначали метаболічну активність за ступенем відновлення Мте
ІЗ-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-5-(3-карбоксиметоксифеніл)-2-(сульфофеніл)-2Н-тетразолій, реактив Оуена, .А. «
Ваїгор і ін., Віосогд. 5 Мед. Спет. І ек. 1, 1991, стор.6111). Дані про ступінь інгібування виражали у відсотках по відношенню до контролю, обробленому тільки ДМСО. Результати цього досліду свідчать про те, що ші с запропоновані у винаході сполуки інгібують активацію мікроглії. Приклад 30: Інфаркт головного мозку в щурів м (МСАО-модель) Активність запропонованих у винаході сполук іп мімо досліджували моделюванням мозкової я ішемії (апоплексії) на тваринах, тобто з використанням так званої МСАО-моделі (від англ. "регтапепі тіаае сегерга! апегу оссійвіоп", постійна оклюзія середньої мозкової артерії). При використанні подібної моделі однобічна закупорка середньої мозкової артерії (МСА) ініціює інфаркт головного мозку, зумовлений недостатнім (ог) постачанням відповідної ділянки або відділу головного мозку киснем і живильними речовинами. Таке недостатнє - постачання киснем і живильними речовинами приводить до яскраво вираженої загибелі клітин, а також до наступної інтенсивної активації мікроглії. Однак подібна активація мікроглії досягає максимального ступеня іме) лише через декілька днів і може зберігатися протягом декількох тижнів. Запропоновані у винаході сполуки для ї» 50 дослідження їх ефективності інгібувати активацію мікроглії вводили внутрішньоочеревинно через 1-6 днів після оклюзії середньої мозкової артерії. На 7-й день тварин піддавали перфузії й умертвляли. Ступінь активації со мікроглії визначали модифікованим імуногістохімічним методом. З цією метою отримані за допомогою мікротома тину Мібгают зрізи зафіксованого головного мозку інкубували з антитілами, які розпізнають рецептор СКЗ для комплементу, відповідно комплекс МНС ІІ на активованій мікроглії. Зв'язування первинних антитіл кількісно оцінювали за допомогою детекторної системи для імуноферментного аналізу. У цьому досліді обробка о запропонованими у винаході сполуками приводила до зниження активації мікроглії в ураженій інфарктом півкулі головного мозку. іме) Приклад 31: Інгібуюча дія на продукування ТМРА і 1І-12 у клітинах ТНР-1
Інгібуючу дію запропонованих у винаході сполук на продукування цитокінів можна досліджувати, наприклад, 60 визначенням кількості ТМЕА і інтерлейкіну 12 у стимульованих ліпополісахаридом (ЛПС) клітинах ТНР-1.
З цією метою клітини ТНР-1 (отримані з Американської колекції типових культур (Атегісап Туре Сийиге
Сотрапу, Роквіль, шт. Меріленд)) у кількості 2,5х109 клітин з розрахунку на мл середовища ЕРМІ 1640 (фірма
Ше Тесппоіодіев) доповнене 1095 ФТС (ІШе Тесппоодіез, кат. Мо10270-106), висівали на 9б-лункові плоскодонні культуральні планшети (фірма ТРР, продукт Мо9296) (у кількості 100мкл на лунку). Потім до клітин бо додавали запропоновані у винаході сполуки в різних концентраціях і попередньо інкубували протягом ЗОхв.
Тестовані речовини попередньо розводили в інкубаційному середовищі. Тестовані речовини додавали у вигляді їх розчину подвійної концентрації (у кількості 10О0мкл на лунку). Клітини стимулювали протягом ночі при 372 ліпополісахаридом (фірма Зідта, кат. МоІ 2630, із серотипу Е. Соїї 0111.84), який використовували в кількості
О,1мкг/мл. Після цього середовище збирали і кількісно оцінювали вміст у ньому ТМРЕА, відповідно інтерлейкіну 12. Вміст ТМЕРА визначали з використанням наявного в продажі набору для визначення ТМЕА фірми СІЗ Біо іпіегпайопа! (продукт Моб2ТМЕРЕВ). Вміст інтерлейкіну 12 визначали за допомогою технології "ОКІСЕМ" (розробленої фірмою ІСЕМ Іпіегпайіопаї, Іпс., Гайзерсбург, шт. Меріленд). Розраховане значення ІСво відповідає тій концентрації тестованої речовини, яка необхідна для інгібування рівня продукування ТМРЕА, відповідно інтерлейкіну 12 на 5095 від максимального рівня їх продукування. 70 За результатами цього експерименту було встановлено, що запропоновані у винаході сполуки інгібують продукування ТМРА і інтерлейкіну 12 у стимульованих ліпополісахаридом (ЛПС) клітинах ТНР-1.
Приклад 32: Інгібуюча дія на продукування ІЕМу периферичними одноядерними клітинами крові
Вплив запропонованих у винаході сполук на активацію Т-клітин можна досліджувати, наприклад, аналізом секреції ІЄМУу.
Для виділення периферичних одноядерних клітин крові використовували людську цільну кров (для відбору крові використовували систему 5-Мопомеце "Совадошайоп 9 МС/1Оті" з цитратом натрію, фірма ЗагеїедЮ. Клітини крові збагачували шляхом центрифугування з градієнтом густини. З цією метою в пробірки ГЕОСО5ЕР (фірма
Огеїпег, кат. Мо227290) попередньо вносили по 15мл Нівіорадце-1077 (фірма Зідта, кат. МоН8880) і центрифугували протягом ЗОс при 10009. Після цього додавали по 15мл цільної крові і центрифугували протягом 1Охв. при 10009. Потім верхній шар плазми видаляли за допомогою піпетки, а розташований під ним шар клітин (периферичні одноядерні клітини крові) переносили в 15-мілілітрові пробірки (фірма Раїсоп) і декілька разів промивали 1Омл збалансованого сольового розчину Хенкса (без Ма?" і Са?", кат. Мо14175-53). На завершення клітинний дебрис ресуспендували в культуральному середовищі КРМІ 1640, доповнененому 25мММ Нерез (2-М-гідроксіеталпіперазин-М'-2-гідроксипропансульфонова кислота, фірма І їе Тесппоіодіез, кат. Мо52400-041),. ЦСЄ 1095 ФТС (фірма Ше Тесппоіодіев, кат. Мо10270-106) і 0,495 розчину пеніциліну і стрептоміцину (фірма І Ге о
Тесппоіодіеєв, кат. Мо15140-106) (1х10Уклітин/мл). По 1ООмкл суспензії клітин розподіляли по 9б-лунковим плоскодонним культуральним планшетах (фірма ТРР, продукт Мо9296) і стимулювали антитілами до СОЮЗ, які використовували в концентрації 2,5мкг/мл. Потім додавали запропоновані у винаході сполуки в різних концентраціях і попередньо інкубували протягом ЗОхв. Клітини стимулювали протягом 24год. Після цього і середовище збирали і кількісно оцінювали вміст у ньому ІЕМу. Вміст ІЕМу визначали за допомогою технології «Е "ОКІСЕМ" (розробленою фірмою ІСЕМ Іпіегпайопаї, Іпс., Гайзерсбург, шт. Меріленд). Розраховане значення ІСво відповідає тій концентрації тестованої речовини, яка необхідна для інгібування рівня продукування ІЕМ у на 5090 с від максимального рівня його продукування. «--
За результатами цього експерименту було встановлено, що запропоновані у винаході сполуки інгібують
Зо продукування ІРМу периферичними одноядерними клітинами крові. со
Приклад 33: Інгібуюча дія на продукування ТМРА і 1(-12НО периферичними одноядерними клітинами крові
Інгібуючу дію запропонованих у винаході сполук на продукування ТМРА і 11-12 НО р70 можна досліджувати, наприклад, визначенням кількості ТМЕА і 11-12 НО р7/0 у стимульованих ліпополісахаридом (ЛПС) « дю і у-інтерфероном (ІЕМ) периферичних одноядерних клітинах крові. - с Для виділення периферичних одноядерних клітин крові використовували людську цільну кров (для відбору крові використовували систему 5-Мопомеце "Соадшайоп 9 МС/Оті" з цитратом натрію, фірма зЗагвівеай|. :з» Лімфоцити і моноцити збагачували шляхом центрифугування з градієнтом густини. З цією метою в 50-мілілітрові пробірки ГЕОСО5ЕР (фірма Огеїпег, кат. Мо227290) попередньо вносили по 15мл Нізіорадце-1077 (фірма Зідта,
Кат. МоНе880) і центрифугуванням протягом ЗОс при 2509 витісняли вниз через фриту, яка знаходиться в о пробірках. Після цього додавали 20мл цільної крові і центрифугували протягом 15хв. при 8009 і кімнатній температурі. Після центрифугування надосадову рідину (плазму і тромбоцити) видаляли за допомогою піпетки і -й відкидали, а розташований під нею шар клітин (лімфоцити і моноцити) переносили в 50-мілілітрові центрифужні
ГФ пробірки (фірма Раїсоп) і потім тричі промивали в культуральному середовищі МЕ КРМІ 1640 (фірма Зеготеад,
МоєО1415) (центрифугування циклами по 1Охв. при 2509 і кімнатній температурі). На завершення клітинний т» дебрис ресуспендували в культуральному середовищі МІ Е КРМІ 1640 (фірма Зеготеа, Моєс1415), доповненому «со 1096 ФТС (фірма І бе Тесппоіодієв, кат. Мо16000-044, з низьким вмістом ендотоксину, інактивоване нагріванням протягом год. при 56 22) і розчином пеніциліну і стрептоміцину в концентрації 5Омкг/мл (фірма Ме
Тесппоодіев, кат. Мо15140-106), і після підрахунку клітин за допомогою фарбування трипановим синім їх
Концентрацію доводили до Зх10бклітин на мл. Потім по 10Омкл суспензії клітин розподіляли по 96-лунковим плоскодонним культуральним планшетах (фірма Совзіаг, продукт Мо3599). Після цього до клітин, які знаходяться
Ф) на планшетах, додавали по 100мкл розчину для стимуляції потрійної концентрації (З ЛПС/мл ЛПС із серотину Е. ко соїї 0127:88, фірма Зідта, кат. МоЇ -4516, і ЗОнг/імл ГРМ ІБ, ІтиКіп, фірма Военгіпдег ІпдеІНеіт). Після цього додавали запропоновані у винаході сполуки в різних концентраціях у вигляді їх розчину потрійної концентрації бо (ООмкл на лунку). Клітини стимулювали при 372С і 595 СО» протягом 24год. Потім збирали надосадову рідину культури клітин і за допомогою комерційно доступних наборів для ЕГІЗА-аналізу фірм ВіозЗоигсе Іпіегпайопаї (ТМЕ-А ЕАФЗІА, кат. МАОКАС1752) і КО Зувіетв (ОцапііКіпетм НЗ 1Ї-12, кат. МОНЗ 120) визначали концентрацію в ній ТМРА і 11-12 НО р70. Розраховане значення ІС 5о відповідає тій концентрації тестованої речовини, яка необхідна для інгібування рівня продукування ТМЕА, відповідно інтерлейкіну 12 НО р70 на 5095 від 65 максимального рівня їх продукування.
За результатами цього експерименту було встановлено, що запропоновані у винаході сполуки інгібують продукування ТМРА і 11-12 НО р70 периферичними одноядерними клітинами крові.
Приклад 34: Індукція продукування 1-10 периферичними одноядерними клітинами крові
Здатність запропонованих у винаході сполук індукувати продукування 1-10 можна досліджувати, наприклад, визначенням кількості І/-10 у стимульованих фітогемаглютиніном (ФГА) або ліпополісахаридом (ЛПС) периферичних одноядерних клітинах крові.
Для виділення периферичних одноядерних клітин крові використовували людську цільну кров (для відбору крові використовували систему 5-Мопомеце "Соадшайоп 9 МС/Оті" з цитратом натрію, фірма зЗагвівеай|.
Лімфоцити і моноцити збагачували шляхом центрифугування з градієнтом густини. З цією метою в 50-мілілітрові 70 пробірки ГЕОСО5ЕР (фірма Огеїпег, кат. Мо227290) попередньо вносили по 15мл Нізіорадце-1077 (фірма Зідта, кат. МоНе880) і центрифугуванням протягом ЗОс при 2509 витісняли вниз через фриту, яка знаходиться в пробірках. Після цього додавали 20мл цільної крові і центрифугували протягом 15хв. при 8009 і кімнатній температурі. Після центрифугування надосадову рідину (плазму і тромбоцити) видаляли за допомогою піпетки і відкидали, а розташований під нею шар клітин (лімфоцити і моноцити) переносили в 50-мілілітрові центрифужні пробірки (фірма Раїсоп) і потім тричі промивали в культуральному середовищі МЕ КРМІ 1640 (фірма Зеготеад,
МоєО1415) (центрифугування циклами по 1Охв. при 2509 і кімнатній температурі). На завершення клітинний дебрис ресуспендували в культуральному середовищі МІ Е КРМІ 1640 (фірма Зеготеа, Моє01415), доповненому 1096 ФТС (фірма І бе Тесппоіодієв, кат. Мо16000-044, з низьким вмістом ендотоксину, інактивоване нагріванням протягом год. при 56 22) і розчином пеніциліну і стрептоміцину в концентрації 5Омкг/мл (фірма Ме Тесппоіодіез, кат. Мо15140-106), і після підрахунку клітин за допомогою фарбування трипановим синім їх концентрацію доводили до Зх1Обклітин на мл. Потім по 10Омкл суспензії клітин розподіляли по 96-лунковим плоскодонним культуральним планшетам (фірма Созвзіаг, продукт Мо3599). Після цього до клітин, які знаходяться на планшетах, додавали по 100мкл розчину для стимуляції потрійної концентрації (З ЛПС/мл ЛПС із серотипу Е. соїї 0127:88, фірма бідта, кат. Мо! -4516, відповідно ЗООмкг/мл фітогемаглютиніну РНА-Ї, фірма Віоспгот КО, сі кат. МоМ5030). Після цього додавали запропоновані у винаході сполуки в різних концентраціях у вигляді їх о розчину потрійної концентрації (10Омкл на лунку). Клітини стимулювали при 372С і 596 СО» протягом 24год.
Потім збирали надосадову рідину культури клітин і кількісно оцінювали вміст у ній 1-10. Концентрацію 1-10 визначали за допомогою комерційно доступного набору для ЕІ ІЗА-аналізу фірми ВіозЗоигсе Іпіегпайопа! (Нитап
І--10, кат. МОКНСО101С). Розраховане значення ЕС 50 відповідає тій концентрації тестованої речовини, яка Ге) необхідна для підвищення рівня секреції 1-10 на 5095 від максимального ступеня збільшення їх секреції. «
За результатами цього експерименту було встановлено, що запропоновані у винаході сполуки підвищують продукування ІІ -10 периферичними одноядерними клітинами крові. с «- з

Claims (12)

Формула винаходу со
1. Похідні бензимідазолу загальної формули дк М ;() « З | 5-2 - с й М 0 В-А-О ух Е! В означає фенільну групу, яка необов'язково містить до трьох замісників, незалежно один від одного со вибраних із групи, яка включає Е, СІ, Вг, у, ОН, ОК", Осо, 587, ОК, 50287, В", МНо, МНЕ" і МЕ", або - два суміжні замісники при КЕ! спільно утворюють групу -О-СН»-О-, -0О-СНо-СНо-О- або -«СНо-СНо-СНе-, т В? означає моноциклічну або біциклічну 5-10--ленну гетероарильну групу, яка містить 1-2 гетероатоми, вибраних з М, 5 і О, і яка необов'язково містить до двох замісників, незалежно один від одного вибраних із - групи, яка включає Е, СІ, Вг, у), ОН, ОВ", ОСОБ", СОВ", 587, 8087, 50287 і В", або два суміжні замісники при В? с спільно утворюють групу -О-СН»-О-, -«0-СНо-СНо-О- або -СНО-СНо-СНе-, ЕЗ означає Н, ОН або О-С. валкіл, ВВ" незалежно один від одного означають С. аперфторалкіл або С. валкіл, А означає Со валкіленову групу, яка необов'язково заміщена -О, ОН, 0О-С 4 залкілом, МН», МН-С. залкілом, МН-С. залканоїлом, М(С.4.залкілом)»о або М(С. залкілу/С4 залканоїлом), о В означає групу СООН, СОМН»о, СОМНМН», СОМНЕ? або СОМ?" у кожному випадку приєднану до атома їмо) вуглецю групи А, Во ї В" незалежно один від одного означають залишок, вибраний із групи, яка включає С 4.валкіл, 60 С, далкеніл, Со валкініл, де один С-атом може бути замінений на 0, 5, 50, 505, МН, М-Сізалкіл або
М-С..залканоїл, (Со залкандіїл-Сз 7циклоалкіл), де в пятичленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути кільцевий М-атом або кільцевий О-атом, а в шести- або семичленному циклоалкільному кільці одним або двома кільцевими членами можуть бути відповідно кільцевий М- і/або кільцевий О-атоми, при цьому кільцеві М-атоми необов'язково можуть бути заміщені С 4залкілом або С.ізалканоїлом, а також включає б2 (Созалкандіїлфеніл) і (Со залкандіїлгетероарил), де гетероарильна група є п'яти- або шестичленною і містить один або два гетероатоми, вибрані із групи, яка включає М, Зі, при цьому усі вищевказані алкільні і циклоалкільні залишки необов'язково можуть містити до двох замісників, вибраних із групи, яка включає СЕ з, СоЕв, ОН, О-С..залкіл, МН», МН-С. залкіл, МН-С. залканоїл, М(Суі-залкіл)», М(Сі-залкіл)уСі-залканоїл), СООН, СОМН» ї СОО-С.залкіл, а усі вищевказані фенільні і гетероарильні групи необов'язково можуть містити до двох замісників, вибраних із групи, яка включає БЕ, СІ, Вг, СН,., Сон», ОН, Осн», ОСЬН», МО», М(СН»З)», Сг, Согв і ЗО2МН», або Во разом з М-атомом утворюють пяти-семичленне гетероциклічне кільце, яке може містити ще один М-, О- або 5-атом і яке може бути заміщене С..далкілом, (Со алкандіїл-Сі лалкоксигрупою), С..лалкоксикарбонілом, 70 амінокарбонілом або фенілом, а також їх оптичні або геометричні ізомери або таутомери або їх фармацевтично прийнятні солі, за винятком наступних сполук: 6-(1-феніл-2-(піридин-4-іл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанової кислоти, 6-(1-феніл-2-(бензотієн-2-іл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанової кислоти.
2. Бензимідазоли за п. 1, які відрізняються тим, що В" означає фенільну групу, яка необов'язково містить до двох замісників, незалежно один від одного вибраних із групи, яка включає РЕ, СІ, ОН, ОК 4 ОоСОв, 587 і в, або два суміжні замісники при КЕ" утворюють групу -О-СН»-О- або -«СНо-СНо-СН»о-.
3. Бензимідазоли за п. 1 або 2, які відрізняються тим, що К? означає моноциклічну 5-6--ленну гетероарильну групу, яка містить 1-2 гетероатоми, вибрані із групи, яка включає М, З і 0, і яка необов'язково містить до двох замісників, незалежно один від одного вибраних з Е, СІ, ОБ, ОСОБ", 587, ОК, 5058 і ВК", або два суміжні замісники при В? утворюють групу -О-СН»-О- або СНо-СНо-СН»о-.
4. Бензимідазоли за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, Що ВЗ означає Н.
5. Бензимідазоли за будь-яким з пп. 1-4, які відрізняються тим, що Вл їв? незалежно один від одного Га означають Су оперфторалкіл або С. далкіл.
6. Бензимідазоли за будь-яким з пп. 1-5, які відрізняються тим, що 5 В незалежно один від одного о означають Сівалкіл, де один атом вуглецю може бути замінений на 0, 5, 5О або 50,,
Сз.5циклоалкіл-Со залкілен, де в 5--ленному циклоалкільному кільці одним кільцевим членом може бути М-атом або О-атом, при цьому кільцевий атом азоту необов'язково заміщений С ..залкілом або Сі залканоїлом, або «9 Согалкілен-(5-6--ленний гетероарил з 1-2 гетероатомами з числа М, З і 0), при цьому усі вищевказані алкільні і циклоалкільні залишки можуть бути заміщені групою СЕз, групою ОН, групою МН», МН-С. залкілом, З МН-С. залканоїлом, М(С4 залкілом)», М(С- залкіл)/С4 залканоїлом), групою СООН або групою СОМН»о, а усі є вищевказані гетероарильні групи можуть бути заміщені одним або двома замісниками, вибраними з групи, яка - включає Е, СІ, СНя, СоНь, ОСНаі, ОСоНь, СЕ» і СоЕв, або КЗ і ЕК" разом з атомом азоту утворюють 5-7-членний гетероцикл, який може містити ще один атом кисню, азоту або сірки і може бути заміщений С. лалкілом або 00 Сі далкоксі-Со 2алкілом.
7. Бензимідазоли за будь-яким з пп. 1-6, які відрізняються тим, що А означає нерозгалужений Сз валкілен.
8. Бензимідазоли за будь-яким з пп. 1-5, 7, які відрізняються тим, що В означає групу СООН або групу « СОМН», у кожному випадку приєднану до атома вуглецю групи А.
9. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка являє собою т с 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанову кислоту, ч 5-((1--4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанову кислоту, » 4-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)масляну кислоту, 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(4-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанову кислоту, 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанову кислоту, (ее) 5-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|Іокси)пентанову кислоту, - 4-(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|Іокси|масляну кислоту, 5-Ц1-феніл-2-(3-тієніл)-1нН-бензимідазол-б-іл|окси)пентанову кислоту, іме) 4-(1-феніл-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|Іокси|масляну кислоту, їз 20 6-(1-феніл-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанову кислоту, 6-(1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанову кислоту, с» 5-(1-(4-фторфеніл)-2-(3-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанову кислоту, 6-(1-(4-фторфеніл)-2-(3З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанову кислоту, 5-(1-(4-фторфеніл)-2-(3З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|Іокси)пентанову кислоту, 22 5-(1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанову кислоту, Ге! 4-(1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|Іокси|масляну кислоту, 6-(1-феніл-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|гексанову кислоту, де М-(З-метоксипропіл)-6-((1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|іокси|гексанамід, 6-(1--4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|-1-морфолін-1-ілгексан-1-он, 60 М-метил-6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-ІН-бензимідазол-б-іл|окси|гексанамід, М,М-диметил-6-((1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанамід, 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|гексанамід, М-циклопропіл-6-|(1-(4-метилфеніл)-2-(3-тієніл)-1ІН-бензимідазол-б-іл|окси|гексанамід, М-метил-6-((1-(4-метилфеніл-2-(3-тієніл)-1ІН-бензимідазол-б-іл|окси|гексанамід, 65 М-(2-метоксіетил)-5-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанамід, М,М-диметил-5-((1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанамід,
5-(1-(4-метилфеніл)-2-(З-піридиніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси|пентанамід, 6-(1-(4-метилфеніл)-2-(2-тієніл)-1Н-бензимідазол-б-іл|окси)гексанову кислоту.
10. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-9 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики захворювань, пов'язаних з активацією мікроглії.
11. Застосування за п. 10 для лікування або профілактики запальних, алергічних, інфекційних або аутоїмунних захворювань.
12. Фармацевтичний засіб, який відрізняється тим, що він містить одну або декілька сполук за будь-яким з пп. 1-9 і один або декілька носіїв і/або допоміжних речовин.
0. й й й і. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2008, М 21, 25.12.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) со « с «- г) -
с . и? (ее) - іме) щ» сю» Ф) іме) 60 б5
UA20040907405A 2002-02-15 2003-01-17 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivatives, the use thereof for producing drugs, pharmaceutical preparation containing such derivatives UA81243C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10207844A DE10207844A1 (de) 2002-02-15 2002-02-15 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
PCT/EP2003/000462 WO2003068766A1 (de) 2002-02-15 2003-01-17 1-phenyl-2-heteroaryl-substituierte benzimidazolderivate, deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung von immunologischen erkrankungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA81243C2 true UA81243C2 (en) 2007-12-25

Family

ID=27674913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040907405A UA81243C2 (en) 2002-02-15 2003-01-17 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivatives, the use thereof for producing drugs, pharmaceutical preparation containing such derivatives

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1474415B1 (uk)
JP (1) JP4739675B2 (uk)
KR (1) KR101027556B1 (uk)
CN (1) CN1317274C (uk)
AR (1) AR038492A1 (uk)
AT (1) ATE517881T1 (uk)
AU (1) AU2003205624B2 (uk)
BR (1) BR0307723A (uk)
CA (1) CA2475780C (uk)
CR (1) CR7442A (uk)
CY (1) CY1113230T1 (uk)
DE (1) DE10207844A1 (uk)
DK (1) DK1474415T3 (uk)
EC (1) ECSP045296A (uk)
ES (1) ES2369662T3 (uk)
IL (1) IL163431A (uk)
MX (1) MXPA04007949A (uk)
NO (1) NO329667B1 (uk)
NZ (1) NZ534660A (uk)
PE (1) PE20030941A1 (uk)
PL (1) PL216233B1 (uk)
PT (1) PT1474415E (uk)
RS (1) RS51831B (uk)
RU (1) RU2325384C2 (uk)
SI (1) SI1474415T1 (uk)
TW (1) TWI328583B (uk)
UA (1) UA81243C2 (uk)
UY (1) UY27661A1 (uk)
WO (1) WO2003068766A1 (uk)
ZA (1) ZA200407381B (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1497266T3 (da) 2002-03-27 2008-10-06 Glaxo Group Ltd Quinolinderivater og deres anvendelse som 5HT6-ligander
CN1787817B (zh) * 2003-05-19 2011-09-07 Irm责任有限公司 免疫抑制剂化合物及组合物
WO2014044611A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-aryl-2-heteroaryl benzimidazoles for the induction of neuronal regeneration

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4330959A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
MXPA02005742A (es) 2000-01-14 2002-09-18 Schering Ag 1,2-diaril bencimidazoles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la activacion de la micrologia.
US7115645B2 (en) * 2000-01-14 2006-10-03 Schering Aktiengesellschaft 1,2 diarylbenzimidazoles and their pharmaceutical use
DE10207843A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen

Also Published As

Publication number Publication date
TW200303307A (en) 2003-09-01
SI1474415T1 (sl) 2011-12-30
RU2004127678A (ru) 2005-07-10
CY1113230T1 (el) 2016-04-13
WO2003068766A1 (de) 2003-08-21
BR0307723A (pt) 2005-01-25
KR101027556B1 (ko) 2011-04-06
IL163431A (en) 2010-11-30
RS51831B (en) 2012-02-29
JP4739675B2 (ja) 2011-08-03
RS71404A (en) 2006-10-27
CN1633429A (zh) 2005-06-29
ZA200407381B (en) 2005-11-30
KR20040081795A (ko) 2004-09-22
TWI328583B (en) 2010-08-11
AU2003205624B2 (en) 2009-08-27
JP2005521686A (ja) 2005-07-21
CA2475780C (en) 2011-08-02
ATE517881T1 (de) 2011-08-15
CR7442A (es) 2006-02-06
AR038492A1 (es) 2005-01-19
PL216233B1 (pl) 2014-03-31
ECSP045296A (es) 2004-10-26
CA2475780A1 (en) 2003-08-21
EP1474415B1 (de) 2011-07-27
DE10207844A1 (de) 2003-09-04
DK1474415T3 (da) 2011-11-21
RU2325384C2 (ru) 2008-05-27
CN1317274C (zh) 2007-05-23
UY27661A1 (es) 2003-09-30
PL371269A1 (en) 2005-06-13
PT1474415E (pt) 2011-10-13
NO329667B1 (no) 2010-11-29
NZ534660A (en) 2006-02-24
EP1474415A1 (de) 2004-11-10
PE20030941A1 (es) 2004-01-17
ES2369662T3 (es) 2011-12-02
NO20043841L (no) 2004-11-12
MXPA04007949A (es) 2004-11-26
AU2003205624A1 (en) 2003-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2704701B1 (en) Compounds for inflammation and immune-related uses
EP2178870B1 (en) Indole and indazole compounds as an inhibitor of cellular necrosis
TW200812587A (en) Benzoimidazolyl-pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses
UA59379C2 (uk) Похідні 6-фенілпіридил-2-аміну, які мають активність інгібіторів оксиду азоту синтази, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб інгібування та спосіб лікування
WO2006057270A1 (ja) 含窒素３環化合物
JP2003520270A (ja) ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質およびアポリポタンパク質分泌の阻害剤として有用なカルボキサミド
US20050143439A1 (en) 1-Aryl-2-N-, S- or O-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
HU211290A9 (en) 0-aryl ethers of morphinans
US7683081B2 (en) 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
UA81243C2 (en) 1-phenyl-2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivatives, the use thereof for producing drugs, pharmaceutical preparation containing such derivatives
WO2016206576A1 (zh) 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
US6110941A (en) Compounds analogous to thalidomide from the class comprising piperidine-2,6-diones
CN106397408B (zh) 5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CA2853485A1 (en) Compounds for inflammation and immune-related uses
US20130289071A1 (en) Tetrazolyl-tetrahydropyridine compounds for inflammation and immune-related uses
BR112017019824B1 (pt) Composto e composição farmacêutica
EP0835244A1 (en) Diheterocyclic acrylonitriles as smooth muscle cell proliferation inhibitors
KR20080075922A (ko) 칼슘 채널 차단제로서의 디벤젠 유도체