CN1633429A - 1－苯基－2－杂芳基取代的苯并咪唑衍生物、其在制备药物中的应用以及包含该衍生物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)苯并咪唑衍生物、其制备方法及在制备用于治疗和预防与小胶质细胞活化有关的疾病和T细胞介导的免疫疾病的药物中的应用、以及包含该新的苯并咪唑衍生物的药物组合物。

Description

1-苯基-2-杂芳基取代的苯并咪唑衍生物、 其在制备药物中的应用以及包含该衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的苯并咪唑衍生物、其制备方法及在制备用于治疗和预防与小胶质细胞活化有关的疾病和T细胞介导的免疫疾病的药物中的应用、以及包含该新的苯并咪唑衍生物的药物组合物。
背景技术
免疫系统包括相当数量的主要通过可溶性因子相互联系的细胞和组织复合体。已知的是，许多免疫疾病是由于可溶性免疫因子如细胞因子失衡而引发的(Mosmann和Coffmann.，Ann.Rev.Immunol.7：145-173(1989)；Street和Mosmann，FASEB J.5：171-177(1991)；Lucey等人，Clin.Microbiol.Rev.4：532-562(1996)；Powrie和Coffman，Trends Pharmacol.Sci 14：164-168(1993)；Singh等人，Immunolog.Res.，20：164-168(1999))。例如，在自体免疫疾病的致病原因中有相当数量是由于干扰素γ和白细胞介素12的作用。在此特别提及的是以T细胞介导的炎性反应为特征的疾病，如多发性硬化、糖尿病、慢性炎性肠疾病(炎性肠疾病)。细胞因子白细胞介素12(IL 12)是由吞噬细胞产生的，例如巨噬细胞/单核细胞、树突、B细胞以及其他呈递抗原细胞(APC)，并且影响天然杀伤细胞(NK细胞)的功能以及T淋巴细胞的功能。在这两个细胞类型中，IL 12可刺激干扰素γ(IFNγ)的产生。T淋巴细胞可大致分为两个以表达某些表面抗原(CD4和CD8)为特征的类别：CD4阳性T细胞(辅助T细胞)和CD8阳性T细胞(细胞毒性T细胞)。CD4细胞又可分为T辅助细胞1(Th1)和T辅助细胞2(Th2)。特别是Th1介导的免疫应答与多种免疫疾病的发病原因有关，尤其是自体免疫疾病，如：I型胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、多发性硬化、过敏性接触皮炎、牛皮癣、类风湿关节炎、慢性炎性肠疾病(“炎性肠疾病”——局限性回肠炎、溃疡性结肠炎)、狼疮性疾病和其他的胶原性疾病以及同种异体移植中的急性排异反应(“宿主抗移植物”——同种异体移植排异反应、“移植物抗宿主疾病”)。
对于白细胞介素12，已知的是其在调节Th1应答中起到关键性的作用。在这些细胞中，白细胞介素12主要是诱发IL-2、IFNγ、TNFα和TNFβ的产生(Mosmann和Sad，Immunol.Today 17：138-146(1996)；Gately等人，Annu.Rev.Immunol.16：495-521(1998))。IFNγ尤其是IL-12作用的强效调节剂。过度产生干扰素γ可以是例如与MHC II(MajorHistocompatibility Complex)有关的自体免疫疾病的诱因。另外，对于干扰素γ在过敏性疾病以及肉样瘤病和牛皮癣中的作用已有足够的证据证明(Billiau，A.，Adv.Immunol.，62：61-130(1996)；Basham等人J.Immunol.130：1492-1494(1983)；Hu等人，Immunology，98：379-385(1999)；Seery，J.P.，Arthritis Res.，2：437-440(2000))。再者，NK细胞中IL-12和IL-12/IL-18诱导的IFNγ基本上参与非T细胞介导的炎症反应的发病机理中(例如，“中毒性休克综合症”、内毒素血症、脓毒病以及败血症性休克、ARDS、在抗体治疗时的“首次给药反应”，例如在同种异体移植时给药OKT3)(Kum等人，Infect Immun.69：7544-7549(2001)；Arad等人，J Leukoc.Biol.69：921-927(2001)；Hultgren等人，Arthritis Res.3：41-47(2001)，Arndt等人，Am.J.Respir.Cell；Mol.Biol 22：708-713(2000)；Grohmann等人，J.Immunol.164：4197-4203(2000)；Muraille等人，Int.Immunol.11：1403-1410(1999))。IL-12在发病机理目前尚不清楚的炎症(例如子痫)中也起到作用(Hayakawa等人，J.Reprod.Immunol.47：121-138(2000)；Daniel等人，Am.J.Reprod.Immunol.39：376-380(1998))。
除白细胞介素12和IFNγ外，还有其他细胞因子在免疫疾病和全身性炎症反应的致病原因中也起到作用，例如TNFα。TNFα不仅在传染性疾病(如脓毒病、“中毒性休克综合症”)起着重要的病理学作用(Tracey等人，Nature 330：662-664(1987)；Basger等人，Circ.Shock，27：51-61(1989)；Hinshaw等人，Circ.Shock，30：279-292(1990)；Waage，A.，Lancet，351：603(1998)；Cohen等人，Lancet，351：1731(1998))，而且在多种其他免疫介导的疾病中也是如此。
在治疗IL 12介导的疾病以及减轻这些疾病的急性症状时，经常使用皮质类固醇，其副作用特别是在长期治疗时经常导致治疗的终止。
小胶质细胞的活化在几乎所有中枢神经系统的变性疾病的炎症过程中都是中心步骤。小胶质细胞可以在很长的时间内保持活化状态，在此期间它们产生并分泌各种炎症因子，例如活性氧/氮中间化合物、蛋白酶、细胞因子、补体因子和神经毒素。后者又可产生神经元功能障碍和退化。小胶质细胞的活化可通过各种刺激来进行，例如Aβ-肽(β-淀粉状蛋白，Araujo，D.M.和Cotman，C.M.，Brain Res.569：141-145(1992))、阮病毒蛋白、细胞因子或者细胞片段(Combs，C.K.等人，J.Neurosci.19：928-939(1999)；Wood，P.L.，Neuroinflammation：Mechanisms and Management，Humana Press(1998))。
WO 01/51473中描述了在用Aβ-肽刺激后可抑制小胶质细胞活化的苯并咪唑类化合物。从该文献还可以知道，抑制小胶质细胞活化的苯并咪唑类化合物可用于治疗神经炎性疾病，如AIDS痴呆、肌萎缩性侧索硬化、科—雅二氏病、道氏综合症、弥漫性Lewy Body病、亨廷顿氏病、脑白质病、多发性硬化、帕金森氏病、皮克氏病、阿尔茨海默氏病、中风、颞叶性癫痫和肿瘤。
EP 0 104 727 A1描述了在1-位未被取代并且在2-位具有烷基的苯并咪唑衍生物。在该衍生物的苯环中的取代基例如是吡啶基氧基、吡啶基烷基、吡啶基烷氧基和吡啶基氧基链烷二基基团。
WO 01/21634 A1也描述了可在1-位被链烷二基酰胺基、在2-位被例如取代的苯基或杂芳基取代的苯并咪唑衍生物，而且在稠合的苯环上至少带有一个取代的烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基和烷基亚砜基团。表明这些物质对于相当数量的可能适应症都可用作药物制剂中的活性成分。
在5,552,426号美国专利中披露了取代的苯并咪唑类化合物，其例如在1-位中具有苯基或萘基，以及在2-位中具有苯基或杂环基。该苯并咪唑类化合物的稠合苯环优选被烷氧基或氨基烷氧基取代。这些化合物对于基于与β-淀粉状蛋白肽有关的神经毒性的疾病是有效的。
WO 97/12613 A1描述了各种抑制炎症和预防动脉硬化的药物。例如，表明在1-位被苯基或取代苯基取代、而且在2-位被烷氧基取代的苯并咪唑衍生物可用作活性成分。这些活性成分化合物之苯环中的取代基例如可以是烷基、硝基、卤素、烷氧基、氨基、酯、酰胺、链烷二基烷氧基和链烷二基氨基。
在EP 0 520 200 A2中披露了苯并咪唑衍生物，其在1-位具有取代的芳基并且在2-位具有单、二取代或者未取代的氨基。该苯并咪唑骨架的苯环可以被卤素、三氟甲基和/或氰基取代。这些化合物可用于治疗与钙通道活化增加有关的疾病。
在WO 97/33873 A1中也公开了可以用于治疗囊肿的苯并咪唑衍生物。在1-位上，这些化合物具有例如苯基、萘基和未取代的杂环基。在2-位上，该衍生物可以被烷氧基、苯基烷氧基、萘基烷氧基、杂环烷氧基或未取代的杂环烷氧基取代。该衍生物骨架中的苯环可被以下基团取代：硝基、烷酰基、氨基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、未取代的杂环基、卤素、烷硫基、羟基亚烷基、羟基亚烷基氨基、氨基亚烷基、氨基烷氧基、羟基烷基、杂环烷氧基、氨基亚烷基或三氟甲基。
在EP 0 531 883 A1中公开了稠合的5元杂环，例如取代的苯并咪唑衍生物，其中根据对这些化合物的总的描述，它们优选在1-位被取代烷基取代，而且在2-位例如被O-链烷二基、S-链烷二基、NH-链烷二基、N(烷基)—链烷二基、SO-链烷二基或SO2-链烷二基取代。这些化合物具有抗血栓作用。
对于神经炎症的可能治疗方法，目前已描述有非甾体炎症抑制剂(COX II抑制剂)[McGeer，P.L.，Roger，Neurology，42，447-449(1992)，Rogers，J.；Kirby，L.C.；Hempleman，S.R.； Berry，D.L.；McGeer，P.L.；Kaszniak，A.W；Zalinski，J.；Cofield，M.；Mansukhani，L.；Wilson，P.；Kogan，F.，Neurology，43，1609-1611(1993)，Andersen，K.；Launer，L.J.；Ott，A.；Hoes，A.W；Breteler，M.M.B.；Hoftnan，A.，Neurology，45，1441-1445(1995)，Breitner，J.C.S.； Gau，B.A.；Welsh，K.A.；Plassman，B.L.；McDonald，W.M.；Helms，M.J.；Anthony，J.C.，Neurology，44 227-232(1994)，The Canadian Study of Health and Aging，Neurology，44，2073-2079(1994)]、细胞因子调节剂[McGeer，P.L.；McGeer，E.G.，Brain Res.Rev.，21：195-218(1995)，McGeer，E.G.；McGeer，P.L.，CNS Drugs，7，214-228(1997)，Barone，F.C.和Feuerstein，G.Z.，J.Cerebral Blood Flow andMetabolism，19，819-834(1999)]以及补体级联抑制剂[Chen，S.，Frederickson，R.C.A.，和Brunden，K.R.，Neurobiol.Aging(1996)，McGeer，E.G.；McGeer，P.L.，Drugs，55：739-746(1998)]。
已知用于治疗免疫疾病的化合物如甾体化合物经常对免疫系统中的数个因子发生作用，并由此引发多种副作用。因此，本发明的目的是提供能够它们的小胶质细胞活性来抑制细胞因子活性但不引发严重的毒性副作用的物质。
该问题是通过根据权利要求1所述的新的苯并咪唑衍生物、以及根据本发明的苯并咪唑衍生物在制备用于阻断单核原细胞或T细胞以及NK细胞中IL 12和INFγ形成的药物中的应用来解决的。
基于它们阻断单核细胞/巨噬细胞/树突中1L 12和TNFα的产生以及T细胞和NK细胞中IFNγ的产生的能力，小胶质细胞抑制剂适合于治疗由于细胞因子形成增加而引发的多种疾病，所述细胞因子例如是TNFα、β、IFNγ、IL-2和IL 12，而所述疾病例如是不基于神经炎症的炎性疾病、自体免疫疾病、过敏和传染性疾病、毒素诱发的炎症、药物引发的炎症反应以及目前原因不详的与病理生理有关的炎症反应。
发明内容
根据本发明的苯并咪唑衍生物具有以下通式I的结构：
其中：
R1是任选被最多3个取代基取代的苯基，所述取代基相互独立地是：
F，Cl，Br，I
OH，OR4，OCOR4
SR4，SOR4，SO2R4，
R4，
NH2，NHR4，NR4R4′
或者R1中的两个相邻取代基一起形成-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-
或-CH2-CH2-CH2-基团，
R2是单环或二环5-10元杂芳基，其具有1-2个选自于N、S和O的杂原子，并且任选被最多2个取代基取代，所述取代基相互独立地是：
F，Cl，Br，I
OH，OR4，OCOR4，
COR4
SR4，SOR4，SO2R4，
R4，
或者R2中的两个相邻取代基一起形成-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-或-CH2-CH2-CH2-基团，
R3是H、OH或O-C1-6烷基，
R4和R4′相互独立地是C1-4全氟烷基或C1-6烷基，
A是C2-6亚烷基，其任选被以下基团取代：＝O、OH、O-C1-3烷基、NH2、NH-C1-3烷基、NH-C1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、和N(C1-3烷基)(C1-3烷酰基)，
B是连接在基团A的碳原子上的COOH、CONH2、CONHNH2、CONHR5、CONR5R5′，
R5和R5′分别相互独立地是选自于以下组中的基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中碳原子可替换为O、S、SO、SO2、NH、N-C1-3烷基或N-C1-3烷酰基，以及
(C0-3链烷二基-C3-7环烷基)，其中在5元环烷基环中，环原子可以是环N或环O，而在6或7元环烷基环中，1个或者2个环原子可以分别是环N原子和/或环O原子，其中环N原子可以任选地被C1-3烷基或C1-3烷酰基取代，以及
(C0-3链烷二基-苯基)和(C0-3链烷二基-杂芳基)，其中所述杂芳基是5或6元环并且包含1或2个选自于N、S和O的杂原子，
其中所有的上述烷基和环烷基可任选地被最多2个选自于以下组中的取代基取代：CF3、C2F5、OH、O-C1-3烷基、NH2、NH-C1-3烷基、NH-C1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷酰基)、COOH、CONH2和COO-C1-3烷基，而且所有上述苯基和杂芳基可任选地被最多2个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，或者R5和R5′与氮原子一起形成5-7元杂环基，其包含另外的N或O或S原子，而且可以被C1-4烷基、(C0-2链烷二基-C1-4烷氧基)、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或苯基取代，
以及它们的旋光或者几何异构体或者互变形式或者药物学上可接受的盐，
其中不包括以下化合物：
6-[[1-苯基-2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸，
6-[[1-苯基-2-(苯并噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸。
优选的化合物是，其中：
R1是任选被最多2个取代基取代的苯基，所述取代基相互独立地是：
F，Cl，
OH，OR4，OCOR4
SR4，
R4，
或者R1中的两个相邻取代基一起形成-O-CH2-O-、或-CH2-CH2-CH2-
基团，
R2是单环或二环5-6元杂芳基，其具有1-2个选自于N、S和O的杂原子，并且任选被最多2个取代基取代，所述取代基相互独立地是：
F，Cl，
OR4，OCOR4，
SR4，SOR4，SO2R4，
R4，
或者R2中的两个相邻取代基一起形成-O-CH2-O-或-CH2-CH2-CH2-基团。
还优选其中R3是H的苯并咪唑衍生物。
还优选其中R4和R4′相互独立地是C1-2全氟烷基和C1-4烷基的苯并咪唑衍生物。
还优选的苯并咪唑衍生物是其中：R5和R5′分别相互独立地是选自于以下组中的基团：C1-6烷基，其中碳原子可替换为O、S、SO、SO2，以及C3-5环烷基-C0-3亚烷基，其中在5元环烷基环中，环原子可以是环N或环O，而且环N原子可以任选地被C1-3烷基或C1-3烷酰基取代，
以及C0-2亚烷基-(具有1-2个选自于N、S和O的杂原子的杂芳基)，其中所有的上述烷基和环烷基被以下取代基取代：CF3、OH、NH2、NH-C1-3烷基、NH-C1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷酰基)、COOH、CONH2，而且所有上述杂芳基可任选地被1或2个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5，
或者R5和R5′与氮原子一起形成5-7元杂环基，其包含另外的N或O或S原子，而且可以被C1-4烷基、C1-4烷氧基-C0-2烷基取代。
优选其中A是直链C3-6亚烷基的苯并咪唑衍生物。
优选其中B是连接在基团A的碳原子上的COOH或CONH2的苯并咪唑衍生物。
特别优选的是以下苯并咪唑类化合物：
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
4-[[L-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
4-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
5-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
4-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
6-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
6-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
5-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
6-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
5-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
5-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
4-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
6-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
N-(3-甲氧基丙基)-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-1-吗啉-1-基己烷-1-酮
N-甲基-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
N，N-二甲基-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
N-环丙基-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
N-甲基-6-[[1-(4-甲基苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-1-(噻唑烷-3-基)-己烷-1-酮
N-(2-甲氧基乙基)-5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酰胺
N，N-二甲基-5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-戊酰胺
5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酰胺
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸。
本发明包括上述化合物的生理相容性盐，特别是本发明之苯并咪唑衍生物的氮碱的酸加成盐，以及本发明之衍生物的羧酸与碱形成的盐。
根据本发明的苯并咪唑衍生物可具有1个或者多个不对称中心，使得这些化合物可以多种异构体的形式存在。式I的化合物也可以互变异构体、立体异构体或几何异构体的形式存在。本发明还包括所有可能的异构体，如E-和Z-异构体、S-和R-对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及它们的混合物，包括互变异构体化合物。除非另有说明，所有这些异构体化合物在本发明的组分中都是均匀存在的。
根据常规使用的方法，例如结晶、色谱或者成盐发，可将异构体混合物分离为对映异构体或E/Z-异构体。
包含在本发明的苯并咪唑化合物中的杂芳基是由5-10个骨架原子构成的并且包含1或2个杂原子。杂原子是氧(O)、氮(N)和硫(S)。
单环杂芳基的例子是吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。
二环杂芳基的例子是吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基和1，5-二氮杂萘基。如果杂芳基是R1的一部分，则与苯并咪唑之N的连接是通过碳原子进行的。
杂芳基可以任何方式连接在苯并咪唑骨架或其他基团上，例如为2-、3-或4-吡啶基，2-或3-噻吩基或1-咪唑基。
烷基可以是直链或支链的。其例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、和仲己基。
全氟代烷基优选是CF3和C2F5。
环烷基优选分别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
饱和杂环或具有1个或多个杂原子的环烷基例如有：哌啶、吡咯烷、四氢呋喃、吗啉、哌嗪、六氢吖庚因以及2，6-二甲基-吗啉、N-苯基-哌嗪、2-甲氧基甲基-吡咯烷、哌啶-4-甲酰胺、硫代吗啉和噻唑烷，其中连接可通过任选存在的环-N原子来进行。
作为A中最多具有6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如有：亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、1-甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1-甲基-亚丁基、2-甲基亚丁基、1-乙基亚丁基、2-乙基亚丁基、1-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基以及类似的化合物。
A可以在2个位置/优选在1个位置处被OH、NH2、NH-C1-3烷基或NH-C1-3烷酰基取代。
根据本发明的苯并咪唑衍生物的氮碱的生理相容性酸加成盐可用无机和有机酸来形成，例如草酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、乙酸、马来酸、酒石酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、和甲磺酸。
对于形成盐的酸基、特别是羧酸基，已知用于形成生理相容性盐的无机或者有机碱都是合适的，例如碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙，氨，胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三-(羟甲基)-甲胺。
式I的化合物抑制小胶质细胞的活化以及白细胞介素12(IL 12)和干扰素γ(IFNγ)的产生。因此，本发明还涉及式I化合物及其旋光或几何异构体或互变异构体或生理相容性盐在制备用于治疗或预防与小胶质细胞活化有关的疾病、特别是由于IL 12和IFNγ过度产生而引发的疾病以及诱导白细胞介素10(IL-10)的药物中的应用。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物用于治疗T细胞介导的、特别是Th1细胞介导的免疫疾病以及非T细胞介导的炎症反应。具体而言，根据本发明的化合物可制备用于阻断单核原细胞或T细胞以及NK细胞中IL 12和IFNγ产生的药物。基于它们阻断单核细胞/巨噬细胞中IL12和TNFα的产生以及T细胞中IFNγ的产生的能力，根据本发明的化合物适合于治疗多种由于细胞因子形成增加而引发的疾病，所述细胞因子例如是TNFα、β、IFNγ、IL 2和IL 12，而所述疾病例如是不基于神经炎症的炎性疾病、自体免疫疾病、过敏和传染性疾病、毒素诱发的炎症、药物引发的炎症反应以及目前原因不详的与病理生理有关的炎症反应。
炎性疾病和自体免疫疾病的例子是：慢性炎性肠疾病(炎性肠疾病、局限性回肠炎、溃疡性结肠盐)、关节炎、过敏性接触皮炎、牛皮癣、天疱疮、气喘、多发性硬化、糖尿病、I型胰岛素依赖性糖尿病、类风湿关节炎、狼疮性疾病以及其他的胶原性疾病、格雷夫斯氏病、桥本病、“移植物抗宿主疾病”和移植排异反应。
过敏、传染性和毒素诱发的以及缺血引发的疾病的例子是：肉样瘤病、气喘、过敏性肺炎、脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、中毒性休克综合症、毒性肝衰竭、ARDS(急性呼吸压力综合症)、子痫、恶病质、急性病毒感染(如单核细胞增多症、暴发性肝炎)、以及再灌注后的器官损伤。
药物引发的与病理生理有关的炎症反应的例子是给药抗T细胞抗体如OKT3之后的“首次给药应答”。
目前尚不清楚病因的全身性炎症反应的例子是子痫。
与小胶质细胞活化有关的神经炎性疾病是AIDS痴呆、肌萎缩性侧索硬化、科—雅二氏病、道氏综合症、弥漫性Lewy Body病、亨廷顿氏病、脑白质病、多发性硬化、帕金森氏病、皮克氏病、阿尔茨海默氏病、中风、颞叶性癫痫和肿瘤。因此，本发明还涉及所述苯并咪唑衍生物在治疗这些疾病以及预防这些疾病中的应用。
根据本发明，用Aβ-肽刺激时对小胶质细胞活性抑制至少20％而且对细胞因子活性抑制至少30％的化合物适于作为小胶质细胞抑制剂。小胶质细胞抑制剂的生物性质可根据本领域技术人员已知的方法来证实，例如借助于以下描述以及在WO 01/51473中描述的测试方法。
实施例29描述了如何测量对小胶质细胞活化的抑制作用。在此情况下，小胶质细胞可通过各种刺激进行活化，例如用Aβ-肽[β-淀粉状蛋白，Araujo，D.M.and Cotman，C.M.，Brain Res.569：141-145(1992)]、阮病毒蛋白、细胞因子或细胞判断[Combs，C.K.等人，J Neurosci.19：928-939，(1999)；Wood，P.L.，Neuroinflammation：Mechanisms and Management，Humana Press，(1998)]。
用Aβ-肽的刺激相当于在阿尔茨海默病中的病理情况。在该测试中，根据本发明的物质显示在用Aβ-肽刺激时抑制小胶质细胞的活化。根据本发明的物质对小胶质细胞活化的抑制作用导致细胞因子(如II1β和TNFα)产生及分泌的显著降低(用ELISA和mRNA表达分析进行测量)，而且使活性氧/氮中间产物的分泌降低。因此，几个炎症因子被相同地抑制。
在大鼠的MCAO模型中证实了根据本发明的物质的体内作用。该模型模仿中风的状态。根据本发明的物质减少了小胶质细胞的活化，该活化是在动物脑的急性脑损伤情况下发生。
抑制细胞因子的产生例如可通过测量脂多糖(LPS)刺激的THP-1细胞中TNFα和白细胞介素12来证实。
根据本发明的化合物抑制脂多糖(LPS)刺激的THP-1细胞中TNFα和白细胞介素12的产生。为观察所述物质对T细胞活化的影响，可例如测量INFγ的分泌。根据本发明的化合物抑制外周单核血细胞的INFγ产生。
本发明还涉及包含一种或者多种根据本发明的通式I化合物以及一种或多种载体的药物。本发明的药物或组合物可用常规的固体或液体载体或者稀释剂以及常规使用的制药和工艺辅剂根据所希望的给药方法以及合适的剂量通过本领域技术人员已知的方法来制备。优选的制剂包括适合于口服、肠道或非胃肠道给药的分配剂型，例如i.p.(腹膜)、i.v.(静脉)、i.m.(肌肉)或经皮给药。此等分配剂型例如是片剂、薄膜片剂、包衣片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、乳膏剂、软膏剂、洗液、液体如糖浆剂、凝胶、可注射液体的进行，后者例如是i.p.、i.v.、i.m.或经皮注射。另外，长效制剂如可植入制剂以及栓剂也是合适的。在此情况下，取决于其类型，单独的制剂向身体中逐渐或者在短时间内一次性释放根据本发明的衍生物。
对于口服给药，作为药物组合物可以使用胶囊、丸剂、片剂、包衣片剂和液体或者其他已知用于口服分配的剂型。在此情况下，药物可配制成在短时间内释放活性成分并通入身体中的形式或者配制成具有长效作用，使得可以实现更长时间、持续、缓慢地向身体提供活性成分。除至少一种苯并咪唑衍生物外，剂量单位可包含一种或者多种药物相容性的载体，例如调节药物的流变学性质的物质、表面活性剂、增溶剂、微胶囊、微粒、颗粒、稀释剂，粘合剂如淀粉、蔗糖、山梨醇和明胶，以及填料如硅酸和滑石，润滑剂、染料、香料以及其他物质。
相应的片剂可通过例如混合活性成分和已知的辅剂来制备，所述已知的辅剂例如是惰性稀释剂如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如羧基聚亚甲基、羧基纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。该片剂还可由多个层组成。
包衣片剂可相应地通过用片剂包衣中通常使用的试剂包敷类似于片剂制得的包衣芯来制备，例如聚乙烯吡咯烷酮或紫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或蔗糖。在此情况下，包衣片剂的壳也可由多个层组成，其中可以使用在上述片剂中提到的辅剂。
包含活性成分的胶囊可例如通过使活性成分与惰性载体如乳糖或山梨醇混合、然后包胶在明胶胶囊中来制备。
根据本发明的苯并咪唑衍生物也可配制成用于口服给药的溶液剂型，除活性苯并咪唑衍生物外，其还包含药物相容性的油和/或药物相容性亲脂性表面活性剂和/或药物相容性亲水性表面活性剂和/或药物相容性与水混溶的溶剂作为成分。
为使根据本发明的活性成分实现更高的生物利用度，该化合物还可配制成环糊精包合物的形式。为此目的，使化合物与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物反应。
如果使用的是可以局部给药的乳膏、软膏、洗液和液体剂型，则它们的组成应使根据本发明的化合物以足够的量施用在身体上。在这些分配剂型时，可包含辅剂，例如用于调节药物的流变性质的物质、表面活性剂、防腐剂、增溶剂、稀释剂、用于增加根据本发明的苯并咪唑衍生物在皮肤中的渗透性的物质、染料、香料和皮肤保护剂如调理剂和湿润剂。与根据本发明的化合物一起，在药物组合物中还可包含其他活性成分[Ullmanns Enzyklopdie der technischen Chemie(Ullmann化工百科全书)，第4卷(1953)，第1-39页；J.Pharm.Sci.，52，918 ff.(1963)；issued byCzetsch-Lindenwald，Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete(用于药物及相关领域中的辅剂)，Pharm.Ind.，2，72 ff(1961)；Dr.H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete(用于药物、化妆品以及相关领域中的辅剂词典)，Cantor A G，Aulendorf/Wurtt.，1971]。
根据本发明的物质也可用于合适的溶液中，例如生理盐水溶液，作为输注或注射溶液。在非胃肠道给药时，活性成分可溶解或者悬浮在生理相容性的稀释剂中。作为稀释剂，特别合适的是油性溶液，例如在芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液。为增加溶解度，可以添加增溶剂，如苯甲酸苄基酯或苄醇。
为配制注射制剂，可以使用根据本发明的化合物能够在其中溶解或乳化的任意液体载体。这些液体通常也包括用于调节粘度的物质、表面活性剂、防腐剂、增溶剂、稀释剂以及将溶液设定为等渗的其他添加剂。其他活性成分也可与苯并咪唑衍生物一起给药。
还可以将根据本发明的物质掺入在透皮系统中，并由此可以透皮给药。为此目的，本发明的苯并咪唑衍生物可以长效注射液或者植入制剂的形式例如通过皮下给药。此等制剂可配制成延迟释放活性成分的形式。为此目的，可以使用已知的技术，例如用膜控制溶解或运行的长效制剂。植入剂可包含惰性材料，例如生物可降解的聚合物或合成硅氧烷如硅橡胶。本发明的苯并咪唑衍生物还可掺入在例如药贴中用于经皮给药。
根据本发明的通式I化合物的剂量是由医生来确定的，并且取决于例如给药的物质、给药方法、待治疗的疾病以及该疾病的严重程度。日剂量不超过1000mg，优选不超过100mg，其中该剂量可以单剂量一次性给药，或者分为2个或者更多个日剂量。
根据文献中已知的方法可以各种方式单独式I的苯并咪唑类化合物。
可以使用以下可能的方法：
1、使邻位离去基团取代的(优选卤素取代的)硝基苯衍生物(A)与芳基胺(B)反应，在不同的反应条件下产生N-芳基-2-硝基苯(C)，例如在有或没有合适的惰性溶剂如烷基苯时加热反应剂。用作反应剂的胺也可过量使用，同时作为溶剂。反应可在有以及没有碱(例如碳酸钾、氢化钠)存在的条件下进行。其他佐剂如铜盐也可使用。在此描述的方法的例子可在许多文献中发现，例如：D.Jerchel，H.Fischer，M.Graft，Ann.Chem.，575，162(1952)CAS，53(2138)；R.-A.Abramovitch，Can.J Chem.，38，2273，1960)。
                         合成路线图1
X＝离去基团
R＝取代基或H
如此得到的N-芳基硝基苯胺衍生物(C)可以各种方式被转化为1，2-二取代的苯并咪唑类化合物(E)：
                   合成路线图2
硝基(C)的还原优选是在极性溶剂如乙酸、低级醇或乙酸乙酯中添加催化剂如Raney镍或负载于碳上的钯通过氢化反应来进行，或者用在盐酸中的锡如SnCl2(F.D.Bellamy，Tet.Lett.，(1984))或者Fe/乙酸(D.C.Owsily，J.J.Bloomfield，Synthesis，118，150(1977))通过化学还原反应来进行。
由二胺(D)开始，在有或没有酸催化剂和/或脱氢剂的存在下，通过与酸衍生物如原酸酯、亚氨酸酯、酸酐、醛或者其他游离羧酸的反应可制得苯并咪唑类化合物(E)。例如，使用三苯基膦氧化物和三氟甲磺酸酐，从苯甲酸和N-苯基-o-亚苯基二胺可制得1，2-二苯基苯并咪唑(J.B.Hendrickson，M.S.Hussoin，J.Org.Chem.，52，4137(1987))。
在使用芳香醛时，例如使用硝基苯作为溶剂，以便能够在原位氧化主要形成的苯并咪唑啉。芳香醛作为亚硫酸氢盐加成物与二胺(D)反应，由此环化为苯并咪唑类化合物。
2、T.Benincori和F.Sannicolo在J.Heterocyclic Chem.25，1029(1988)中描述了其他得到苯并咪唑类化合物(E)的方法，使得可以宽范围地改变两个芳基取代基的取代模式以及苯并咪唑之苯环上的取代模式。对于本领域技术人员而言，显然这些取代基必须与在合成过程中使用的反应剂和反应条件相匹配。有时，该取代基可以在以后进行改性。在产物中，在苯并咪唑的6-位上总是包含羟基(参见结构F)。
3、最后要提及的是，在以下情况中，存在将预先制得的苯并咪唑类化合物直接进行N-芳基化的可能性，例如参见：M.J.Sansone；M.S.Kwiatek，美国专利4,933,397，或D.M.T.Chan；K.L.Monaco；R.-P.Wang；M.P.Winters，Tet.Lett.39(1998)2933，或者A.P.Combs，S.Saubem，M.Rafalski，P.Y.S.Lam，Tet.Lett.40(1999)1623。
对于本领域技术人员显而易见的是，取代基R必须与合成方法中使用的试剂和反应条件相匹配。该取代基可任选以后改性。
如果因为与相应的苯并咪唑合成期间的反应条件不适应或者由于苯并咪唑合成结束后的其他合成原因，结构单元B-A-O(式I)是经保护或者未经保护的形式，取决于苯并咪唑之苯环中带入的取代基R3，对于建立B-A-O结构单元(式I)可以使用各种方法，其中，对于本领域技术人员显而易见的是，必须考虑所用方法与芳基取代基和其他基团R3的相容性。
以下是建立B-A-O结构单元的一些可能性：
氧可以从开始时以游离形式(例如式(A)中R＝OH)或者经保护的形式例如为烷基酯[例如参见：B.D.Jerchel，H.Fischer，M.Graft，Ann.Chem.，575，162(1952)]在苯并咪唑合成中作为取代基被带入。通过烷基醚断裂，例如用浓氢溴酸，并任选借助于增溶剂如卤代烃，或者在惰性溶剂如二氯甲烷中用三溴化硼，可以释放羟基。该羟基可以根据已知方法任选1个端基团B(式I)或者包含其前体的烷基卤反应，形成醚，其中该反应优选是在极性溶剂中在添加碱以及0-120℃的条件下通过烷基化剂进行的，所述极性溶剂例如是二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、醚如四氢呋喃或者低级酮如丙酮或甲基乙基酮，而所述碱例如是碱金属和碱土金属氢化物，但优选氢化钠，或者添加碱金属碳酸盐如碳酸钾或铯。另外，可在相转移催化剂存在下在两相体系中进行反应，其中将反应剂溶解在合适的惰性有机溶剂如卤代烷、优选二氯甲烷中。其他的相是固体碱金属氢氧化物、优选氢氧化钠或氢氧化钾，或者也可考虑氢氧化钠的浓水溶液。作为相转移催化剂，例如可以使用季铵盐。相转移催化下的反应优选在室温下进行。
例如，式A的化合物(其中R＝OH)溶解在二甲基甲酰胺中，然后在0-50℃的温度、以及添加碳酸铯的条件下与6-溴己酸甲酯反应。根据本领域技术人员已知的方法，例如用碱性催化剂，如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物在水或醇水溶液中，通过酸或碱性水解进行酯的断裂。作为醇，可以考虑脂族醇，例如甲醇、乙醇、丁醇等，但优选甲醇。也可使用醚如四氢呋喃的水溶液。作为碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物，例如有锂、钠和钾盐，优选的是锂和钠盐。作为碱土金属碳酸盐和氢氧化物，例如碳酸钙、氢氧化钙和碳酸钡是合适的。反应通常在-10℃至70℃下进行，但优选在25℃。然而，酯断裂也可在酸性条件如盐水中进行，其中可任选借助于增溶剂，例如低级醇，优选为甲醇。
从烷基化剂中存在的腈或者以后产生的腈，可通过水解产生羧酸基团。该烷基化剂也可包含游离或者经保护形式的官能团如羟基，其可在转化为离去基团如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、溴或碘后，例如相对于氨基或烷基进行交换。烷基化剂也可包含官能团如卤素或任选经保护的氨基，然后可进一步进行改性。
取决于所希望的取代，取代基R3可在开始就包含在合成成分中，或者如果需要在合成顺序的合适位置处建立或从所携带的合适前体中产生。
式I的游离酸衍生物或酯前体可根据文献中已知的不同方法转化为式I的酰胺衍生物。
式I的游离酸衍生物也可用合适量的相应无机碱进行中和，转化为盐。例如，当所述相应的酸溶解在水中时，该水中包含化学计量量的碱，在水蒸发后或者在添加与水混溶的溶剂如醇或丙酮后，得到固体盐。
可按照常规方法制备胺盐。为此目的，将相应的酸溶解在合适的溶剂中，如乙醇、丙酮、乙醚或苯，然后在该溶液中添加1-5当量的相应胺。在此情况下，盐通常以固体的形式沉淀，或者在按照常规方法蒸发溶剂后进行分离。
按照类似于WO-A-87/05294中的说明，可得到与α-、β-或γ-环糊精的包合物。优选使用β-环糊精。根据以下文献中的方法可制备脂质体：Pharmazie in unserer Zeit，11，98(1982)。
以下将在实施例中描述一些前体物、中间产物以及产物的制备。如果未描述起始化合物的制备，则该起始化合物是已知的而且可市售得到，或者该化合物可按照类似于已知的方法来制备。
在制备本发明的化合物时，例如可使用以下的方法。
通用操作指南1：
硝基的还原
待还原的化合物溶解在乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇或者乙醇或者这些溶剂的混合物中，然后在常压下用2-5％(相对于硝基化合物)的钯碳(10％)进行氢化。氢吸收结束后，进行抽滤，残留物用乙酸乙酯或者甲醇或者乙醇洗涤，然后真空蒸发浓缩滤液。粗产物通常无需进一步的纯制即用于反应中。
通用操作指南2：
用氢溴酸进行醚裂解
使5g的芳基甲基醚与160ml的48％氢溴酸水溶液混合，然后回流1-5小时。冷却后，过滤。残留物放入乙酸乙酯中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液萃取3次。在硫酸钠上干燥后，真空蒸发浓缩。如果需要，通过结晶法或者在硅胶上的色谱法纯制残留物。
通用操作指南3：
用烷基卤化物使羟基苯并咪唑衍生物和苯酚衍生物烷基化
使1.85mmol羟基苯并咪唑衍生物在12ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液与1.85mmol的碳酸铯和2.24mmol的烷基溴或者烷基碘混合。在使用烷基溴时，任选添加1.85mmol的碘化钠。搅拌12-96小时，然后倾倒在水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤4次，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。
作为上述水溶液萃取的替代方法，可使反应混合物与二氯甲烷混合，过滤分离沉淀的盐，然后真空蒸发浓缩滤液。
独立于所述后处理方法，残留物可通过结晶法或者在硅胶上的色谱法纯制。
通用操作指南4：
羧酸烷基酯的皂化
将0.77mmol的羧酸烷基酯溶解在5ml的甲醇和5ml的四氢呋喃中，然后与5ml的0.5M氢氧化锂或者氢氧化钠溶液混合。搅拌2-12小时后，深度真空蒸发浓缩，添加盐酸水溶液进行中和，然后用乙酸乙酯萃取。在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。如果需要，通过结晶法或者在硅胶上的色谱法纯制残留物。
通用操作指南5：
用醛环合成苯并咪唑化合物
将1mmol的1，2-二氨基苯衍生物溶解在3ml的硝基苯中。向其中添加1mmol的芳基-或杂芳基醛。在150℃加热2-6小时，然后使其冷却。残留物无需进一步处理就在硅胶上通过柱色谱进行纯制。通用操作指南6：
将羧酸酯转化为羧酸酰胺
将0.36mmol的胺溶解在3ml的甲苯中，然后逐滴地与0.18ml的2M三甲基铝甲苯溶液混合，同时在冰浴中冷却。与0.33mmol的羧酸甲基酯在3ml甲苯中的溶液混合，然后在95℃下搅拌2-8小时。处理时，冷却后添加水，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，然后真空蒸发浓缩。残留物在硅胶上通过柱色谱法纯制。
无需进一步的说明，相信本领域技术人员在使用以上描述后可以完全利用本发明。因此，以下优选的具体实施方案仅是用于说明，而绝不是对本发明范围的限制。
在以上描述以及以下实施例中，所有的温度都是未经校正的摄氏度，而所有的份和百分比都是基于重量，除非另有说明。
实施例1
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
a)3-(4-甲基苯基)氨基-4-硝基苯酚
使5.4g的3-氟-4-硝基苯酚和4.8ml的4-甲基苯胺混合并在120℃下搅拌6小时。冷却后，放入乙酸乙酯和水中，然后用1N盐酸水溶液萃取3次。合并的含水相用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相在硫酸钠上干燥，真空蒸发浓缩，然后结晶残留物。
MS(EI)：244(分子离子峰)
b)6-[3-(4-甲基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基己酸甲酯
根据通用操作指南3通过3-(4-甲基苯基)氨基-4-硝基苯酚与6-溴己酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(EI)：372(分子离子峰)
c)6-[14-氨基-3-((4-甲基苯基)氨基)苯基]氧基]己酸甲酯
根据通用操作指南1通过6-[3-(4-甲基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基-己酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(EI)：342(分子离子峰)
d)6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-己酸甲酯
根据通用操作指南5通过6-[[4-氨基-3-((4-甲基苯基)氨基)-苯基]氧基]己酸甲酯与3-吡啶基甲醛的反应得到标题化合物。
MS(E1)：429(分子离子峰)
e)6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-己酸
根据通用操作指南4通过6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反应制得标题化合物。
MS(EI)：415(分子离子峰)
实施例2
5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
a)5-[3-(4-甲基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基戊酸甲酯
根据通用操作指南3通过3-(4-甲基苯基)氨基-4-硝基苯酚与5-溴戊酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(E1)：358(分子离子峰)
b)5-[[4-氨基-3-((4-甲基苯基)氨基)苯基]氧基1戊酸甲酯
根据通用操作指南1通过5-[3-(4-甲基苯基)氨基-4-硝基苯基]-氧基戊酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(E1)：328(分子离子峰)
c)5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-戊酸甲酯
根据通用操作指南5通过5-[[4-氨基-3-((4-甲基苯基)氨基)-苯基]氧基]戊酸甲酯与3-吡啶基甲醛的反应得到标题化合物。
MS(EI)：415(分子离子峰)
d)5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-戊酸
根据通用操作指南4通过5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯的反应制得标题化合物。
MS(EI)：401(分子离子峰)
实施例3
4-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
a)4-[3-(4-甲基苯基)氨基-4-硝基苯基]氧基丁酸甲酯
根据通用操作指南3通过3-(4-甲基苯基)氨基-4-硝基苯酚与4-溴丁酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(EI)：344(分子离子峰)
b)4-[[4-氨基-3-((4-甲基苯基)氨基)苯基]氧基]丁酸甲酯
根据通用操作指南1通过4-[3-(4-甲基苯基)氨基-4-硝基苯基]-氧基丁酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(E1)：314(分子离子峰)
c)4-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-丁酸甲酯
根据通用操作指南5通过4-[[4-氨基-3-((4-甲基苯基)氨基)-苯基]氧基]丁酸甲酯与3-吡啶基甲醛的反应得到标题化合物。
MS(EI)：401(分子离子峰)
d)4-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-丁酸
根据通用操作指南4通过4-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸甲酯的反应制得标题化合物。
MS(EI)：387(分子离子峰)
实施例4
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
a)6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-己酸甲酯
根据通用操作指南5通过6-[[4-氨基-3-((4-甲基苯基)氨基)-苯基]氧基]己酸甲酯与4-吡啶基甲醛的反应得到标题化合物.
MS(EI)：429(分子离子峰)
b)6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-己酸
根据通用操作指南4通过6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反应制得标题化合物。
MS(EI)：415(分子离子峰)
实施例5
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
a)6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯
根据通用操作指南5通过6-[[4-氨基-3-((4-甲基苯基)氨基)-苯基]氧基]己酸甲酯与3-噻吩基甲醛的反应得到标题化合物。
MS(EI)：434(分子离子峰)
b)6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
根据通用操作指南4通过6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H--苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反应制得标题化合物。
MS(EI)：420(分子离子峰)
实施例6
5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
a)5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯
根据通用操作指南5通过5-[[4-氨基-3-((4-甲基苯基)-氨基)苯基]氧基]戊酸甲酯与3-噻吩基-甲醛的反应得到标题化合物。
MS(EI)：420(分子离子峰)
b)5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
根据通用操作指南4通过5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯的反应制得标题化合物。
MS(EI)：406(分子离子峰)
实施例7
4-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
a)4-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸甲酯
根据通用操作指南5通过4-[[4-氨基-3-((4-甲基苯基)-氨基)苯基]氧基]丁酸甲酯与3-噻吩甲醛的反应得到标题化合物。
MS(EI)：406(分子离子峰)
b)4-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
根据通用操作指南4通过4-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H--苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸甲酯的反应制得标题化合物。
MS(EI)：392(分子离子峰)
实施例8
5-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
a)4-甲氧基-N2-苯基-o-亚苯基二胺
根据通用操作指南1通过(5-甲氧基-2-硝基苯基)苯基胺[Kottenhahn等人；J.Org.Chem.；28；1963；3114，3118；Banthorpe；Cooper；J.Chem.Soc.B；1968；605]的反应得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.42 ppm s(br)(2H)；3.72 s(3H)；5.33 s(br)(1H)；6.56 dd(J＝10，2Hz，1H)；6.76 d(J＝10Hz，1H)；6.79 d(J＝2Hz，1H)；6.82-6.90m(3H)；7.25 dd(J＝8，8Hz，2H).
b)6-甲氧基-1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑
根据通用操作指南5通过的4-甲氧基-N2-苯基-o-亚苯基二胺与噻吩-3-甲醛反应得到标题化合物。
MS(EI)：306(分子离子峰)
c)6-羟基-1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑
根据通用操作指南2通过6-甲氧基-1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑的反应得到标题化合物。
MS(EI)：292(分子离子峰)
d)5-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基氧基]戊酸甲酯
根据通用操作指南3通过6-羟基-1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑与5-溴戊酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(EI)：406-(分子离子峰)
e)5-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
根据通用操作指南4通过5-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(E1)：392(分子离子峰)
实施例9
4-[[-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
a)4-[f1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸甲酯
根据通用操作指南3通过6-羟基-1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑与4-溴丁酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(EI)：392(分子离子峰)
b)4-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
根据通用操作指南4通过4-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(E1)：378(分子离子峰)
实施例10
6-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
a)6-[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯
根据通用操作指南3通过6-羟基-1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑与6-溴己酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(EI)：420(分子离子峰)
b)6-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
根据通用操作指南4通过6-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(EI)：406(分子离子峰)
实施例11
6-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
a)(5-氯-2-硝基苯基)-(4-氟苯基)胺
将50g的1-氯-3，4-二硝基苯在250ml乙醇中的溶液与50ml的4-氟苯胺混合，然后在60℃下搅拌35小时。蒸发浓缩至一半体积后，分为水和二氯甲烷。用1N盐酸水溶液洗涤有机相后，在硫酸钠上干燥，过滤，并蒸发浓缩。在硅胶上进行色谱纯制后，得到62.33g的(5-氯-2-硝基苯基)-(4-氟苯基)胺。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝6.71dd(J 9，2Hz，1H)；6.97d(J＝2Hz，-1H)；7.13dd(J＝9，9Hz，2H)；7.22 dd(J＝9，6Hz，2H)；8.15d(J＝10Hz，1H)；9.45s(br)(1H).
b)(5-甲氧基-2-硝基苯基)-(4-氟苯基)胺
将36.44g的(5-氯-2-硝基苯基)-(4-氟苯基)胺添加至6.6g钠在450ml甲醇中的溶液内，回流16小时。在60℃下搅拌30小时后，进行冷却，并抽滤出结晶产物。得到34g的(5-甲氧基-2-硝基苯基)-(4-氟苯基)胺。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.72s(3H)；6.44dd(J＝9，2Hz，1H)；6.48d(J＝2Hz，1H)；7.13dd(J＝9，9Hz，2H)；7.27dd(9，6Hz，2H)；8.20d(J＝9Hz，1H)；9.65s(br)(1H).
c)N2-(4-氟苯基)-4-甲氧基苯-1，2-二胺
根据通用操作指南1使33.5g(0.128ml)的(5-甲氧基-2-硝基苯基)-(4-氟苯基)胺反应。粗产物无需纯制即进一步反应。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝3.70ppm s(3H)；6.49d(br)(J＝9Hz，1H)；6.68d(J 2Hz，1H)；6.78-6.97m(5H).
d)6-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑
7.48g的噻吩-3-甲醛在65ml的40％NaHSO3溶液中搅拌2小时。添加15g的N2-(4-氟苯基)-4-甲氧基苯-1，2-二胺在50ml乙醇中的溶液后，沸腾4小时，并继续搅拌过夜。将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，有机相用水洗涤。在硫酸钠上干燥并蒸发浓缩滤液后，得到18.1的粗6-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑。
闪点：154-158℃
e)6-羟基-1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑
类似于通用操作指南2使18g(55.5mmol)的6-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑反应。得到12.65g(40mmol)的粗6-羟基-1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑。
闪点：212-218℃
f)6-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯
根据通用操作指南3使6-羟基-1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑与6-溴-己酸甲酯反应。
闪点：131-134℃
g)6-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基-1H-苯并咪唑-6-基氧基己酸
根据通用操作指南4通过6-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反应得到标题化合物。
闪点：170-175℃
实施例12
5-[1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
a)5-[[1-(4-氟苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]戊酸甲酯
根据通用操作指南3使6-羟基-1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑与5-溴戊酸甲酯反应。
闪点：90.5-92.5℃
b)5-[[11-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
根据通用操作指南4使5-[[[-(4-氟苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]戊酸甲酯反应。
闪点：184-189℃
实施例13
6-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
a)6-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑
类似于实施例11d使N2-(4-氟苯基)-4-甲氧基苯-1，2-二胺与吡啶-3-甲醛反应。
闪点：132.5-134℃
b)6-羟基-1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑
根据通用操作指南2使6-甲氧基-1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑反应。
闪点：238-241℃
c)6-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-己酸甲酯
根据通用操作指南3使6-羟基-1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑与6-溴己酸甲酯反应。
闪点：105.5-111.5℃
d)6-[1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
根据通用操作指南4通过6-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反应得到标题化合物。
闪点：127.5-129℃
实施例14
5-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
a)5-[1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯
根据通用操作指南3使6-羟基-1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑与5-溴-戊酸甲酯反应。
闪点：52-55℃
b)5-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-戊酸
根据通用操作指南4通过5-[[1(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯的反应得到标题化合物。
闪点：181.5-183℃
实施例15
5-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
a)6-甲氧基-1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑
根据通用操作指南5通过4-甲氧基-N2-苯基-o-亚苯基二胺与吡啶-3-甲醛的反应得到标题化合物。
MS(EI)：301(分子离子峰)
b)6-羟基-1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑
根据通用操作指南2通过6-甲氧基-1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑的反应得到标题化合物。
1H-NMR(D6-DMSO)：δ＝6.52ppm d(J 2Hz，1H)；6.81dd(J＝8，2Hz，1H)；7.34-7.48m(3H)；7.53-7.68m(4H)；7.80(ddd，J 8，2，1Hz，1H)；8.53dd(J＝2，1Hz，1H)；8.67d(J 1Hz，1H)；9.42(s，1H).
c)5-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯
根据通用操作指南3通过6-羟基-1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑与5-溴戊酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(EI)：401(分子离子峰)
d)5-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
根据通用操作指南4通过5-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯的反应得到标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)：δ＝1.72-1.88m(4H)；2.30 t(J＝8Hz，2H)；3.98 t(J＝8Hz，2H)；6.72ppm d(J＝2Hz，1H)；7.03dd(J＝8，2Hz，1H)；7.40-7.48m(3H)；7.55-7.65m(3H)；7.70(d，J＝8Hz，1H)；7.92ddd(J 8，2，1Hz，1H)；8.53dd(J 8，2Hz，1H)；8.70dd(J＝2，1Hz，1H).
实施例16
4-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
a)4-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸甲酯
根据通用操作指南3通过6-羟基-1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑与4-溴丁酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(EI)：387(分子离子峰)
b)4-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
根据通用操作指南4通过4-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(EI)：373(分子离子峰)
实施例17
6-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
a)6-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基氧基]己酸甲酯
根据通用操作指南3通过6-羟基-1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑与6-溴己酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(EI)：415(分子离子峰)
b)6-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
根据通用操作指南4通过6-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反应得到标题化合物。
MS(EI)：401(分子离子峰)
实施例18
N-(3-甲氧基丙基)-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
根据通用操作指南6通过6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯与3-甲氧基丙基胺的反应制得标题化合物。
MS(EI)：486(分子离子峰)
实施例19
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-1-吗啉-1-基己烷-1-酮
根据通用操作指南6通过6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯与吗啉的反应制得标题化合物。
MS(EI)：442(分子离子峰)
实施例20
N-甲基-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
根据通用操作指南6通过6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯与N-甲基胺盐酸盐的反应制得标题化合物。
MS(E1)：428(分子离子峰)
实施例21
N，N-二甲基-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
根据通用操作指南6通过6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯与二甲胺盐酸盐的反应制得标题化合物。
MS(EI)：442(分子离子峰)
实施例22
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
根据通用操作指南6通过6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯与氯化铵的反应制得标题化合物。
MS(EI)：414(分子离子峰)
实施例23
N-环丙基-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(-3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
根据通用操作指南6通过6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯与环丙基胺的反应制得标题化合物。
MS(EI)：459(分子离子峰)
实施例24
N-甲基-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(-3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
根据通用操作指南6通过6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯与N-甲基胺盐酸盐的反应制得标题化合物。
MS(EI)：433(分子离子峰)
实施例25
N-(2-甲氧基乙基)-5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酰胺
根据通用操作指南6通过5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯与2-甲氧基乙基胺的反应制得标题化合物。
MS(EI)：458(分子离子峰)
实施例26
N，N-二甲基-5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酰胺
根据通用操作指南6通过5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯(实施例56c)与二甲胺的反应制得标题化合物。
MS(EI)：428(分子离子峰)
实施例27
5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酰胺
根据通用操作指南6通过5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸甲酯与氯化铵的反应制得标题化合物。
MS(E1)：400(分子离子峰)
实施例28
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
a)-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯
根据通用操作指南5通过6-[[4-氨基-3-((4-甲基苯基)氨基)苯基]-氧基]己酸甲酯与2-噻吩基甲醛的反应得到标题化合物。
MS(EI)：434(分子离子峰)
b)6-[1-(4-甲基苯基)-2-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
根据通用操作指南4通过6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸甲酯的反应制得标题化合物。
MS(EI)：420(分子离子峰)
实施例29
小胶质细胞活化的抑制
为在体内产生Aβ-活化的小胶质细胞，温育原始鼠小胶质细胞及合成的Aβ-肽。
为模仿Aβ沉积，在96孔组织培养板上干燥合成的Aβ-肽。用2mg/ml的水稀释肽原料液，在水中为1∶50。为覆盖96-孔板，每孔使用30μl的该稀释肽溶液，然后在室温下干燥过夜。
使用由P3鼠脑中得到的混合胶质培养物收集原始鼠小胶质细胞。在制备混合的胶质培养物中，取3日龄大鼠的脑，并除去脑膜。细胞的分离是通过胰蛋白酶消化(0.25％胰蛋白酶溶液，37℃下15分钟)实现的。借助于40μm尼龙筛网分离未经消化的组织片段后，离心(800rpm/10min)出分离的细胞。细胞沉淀物重新悬浮在培养基中，然后转移至100ml的组织培养烧瓶(1脑/组织培养烧瓶)中。细胞的培养是在Dulbeccos改良Eagle培养基(DMEM，含有谷氨酰胺)中于37℃、5％CO2的条件下进行5-7天，该培养基中添加有青霉素(50U/ml)、链霉素(40μg/ml)以及10％(v/v)胎牛血清(FCS)。在培养期间，形成粘性细胞薄膜，其主要是由星形细胞构成的。小胶质细胞在该星形细胞上以非粘性或者弱粘性的细胞形式增殖，然后通过摇动培养物(420rpm，1小时)来收集。
为通过Aβ-肽活化小胶质细胞，在Aβ-覆盖的组织培养板上生长2.5×104小胶质细胞/孔，然后在Dulbeccos改良Eagle培养基(DMEM，含有谷氨酰胺)中于37℃、5％CO2的条件下培养7天，该培养基中添加有青霉素(50U/ml)、链霉素(40μg/ml)以及10％(v/v)胎牛血清(FCS)。在第5天时，以不同的浓度(0.1、0.3、1.3和10μM)添加根据本发明的化合物。
为定量小胶质细胞的活性，在培养的第7天时通过MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(磺基苯基)-1H-四唑，Owen试剂，Baltrop，J.A.等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett1，6111(1991))的降低来测定代谢活性。抑制作用的百分比涉及仅用DMSO处理的对照。根据本发明的化合物抑制小胶质细胞的活化。
实施例30
大鼠中的脑梗塞(MCAO模型)
在脑缺血(中风)的动物模型——MCAO模型(永久性中脑动脉闭塞)中测试根据本发明的化合物的体内活性。中脑动脉(MCA)的一侧闭塞引发脑梗塞，其是由于脑的相应区域中氧和营养的供应不足导致的。该营养不足的结果是显著的细胞变性，并随后导致强烈的小胶质细胞活化。该小胶质细胞活化仅在几天后达到其最大值，然而可持续数周。为测试各物质，在闭塞后1-6天腹膜内给药根据本发明的化合物。在第7天时，灌注动物并将其杀死。通过改进的免疫组织化学法测量小胶质细胞的活化。用振动切切机将固定的脑切片，然后与抗体一起温育，其中所述切片检测活化小胶质细胞上的CR3补体受体或者MHCII复合物。主要抗体键的定性是通过酶偶联检测系统来进行的。用本发明的化合物处理使得受脑梗塞影响的脑半球中的小胶质细胞活化显著降低。降低至少20％。
实施例31
抑制THP-1细胞中TNFα和IL 12的产生
例如通过测量脂多糖(LPS)刺激的THP-1细胞中的TNFα和白细胞介素12，可观察对细胞因子形成的抑制作用。
为此目的，在96孔平底细胞培养板(TPP，产品号9296)上培养2.5×106个THP-1细胞(American Type Culture Company，Rockville，Md.)/ml RPMI 1640培养基(Life Technologies)/10％FCS(Life Technologies，目录号10270-106)(100μl/孔)。添加各种浓度的根据本发明的化合物并预先温育30分钟。在培养基中进行测试物质的预稀释。测试物质的添加是以2×浓物质溶液(100μl/孔)的形式进行的。在37℃下用0.1μg/ml的LPS(Sigma L2630，of E.Coli Serotype 0111.B4)刺激细胞。然后，收集培养基，并定量测定TNFα的量或白细胞介素12的量。为测量TNFα，使用市售的TNFα试剂盒(CIS Bio International Company，产品号62TNFPEB)。借助于ORIGEN Technologies(IGEN International，Inc.，Gaithersburg，Md.)测量白细胞介素12的量。计算出的IC50值相应于对TNFα或白细胞介素12的最大产生达到50％抑制时所需要的测试物质的浓度。
根据本发明的化合物在脂多糖(LPS)刺激的THP-1细胞中抑制TNFα的产生和白细胞介素12的产生。
实施例32
抑制外周单核血细胞中IFNγ的产生
为观察物质对T细胞活化的影响，例如测量IFNγ的分泌。
为分离外周单核细胞，使用人全血(通过柠檬酸钠S-monovettes“Coagulation 9NC/10ml”/Sarstedt进行抽血)。血细胞的聚集是通过密度梯度离心来实现的。为此目的，在LEUCOSEP管(Greiner，目录号227290)中引入15ml的Histopaque 1077(Sigma，目录号H8880)，然后在1000g下离心30秒。接着添加15ml的全血，并在1000g下离心10分钟。最后，上部血浆层用移液管吸出，而邻近的细胞层(外周单核血细胞)转移到15ml样品管(Falcon)中，并用10ml的HBSS(HANKS平衡溶液)(不含Mg2+和Ca2+，目录号14175-53)洗涤数次。将细胞沉淀物重新悬浮在培养基RPMI 1640+25mmol的Hepes(Life Technologies目录号52400-041)、10％FCS(Life Technologies，目录号10270-106)、0.4％青霉素-链霉素溶液(Life Technologies，目录号15140-106)中(1×106细胞/ml)。在各种情况下，将100μl的细胞悬浮液分散在96孔平底细胞培养板(TPP，产品号9296)上，并用2.5μg/ml的抗CD3抗体刺激。添加各种浓度的根据本发明的物质，并预先培养30分钟。细胞的刺激进行24小时。收集培养基，并定量测定IFNγ的量。IFNγ的量是借助于ORIGEN Technologies(IGEN International，Inc.，Gaithersburg，Md.)测定的。计算出的IC50值相应于对IFNγ的最大产生达到50％抑制时所需要的测试物质的浓度。
根据本发明的化合物抑制外周单核血细胞中INFγ的产生。
实施例33
抑制外周单核血细胞中TNFα和IL-12HD的产生
例如通过测量脂多糖(LPS)和干扰素γ(IFNγ)刺激的外周单核血细胞中的TNFα和IL-12HD p70，可观察对TNFα和IL-12HD p70形成的抑制作用。
为分离外周单核细胞，使用人全血(通过柠檬酸钠S-monovettes“Coagulation 9NC/10ml”/Sarstedt进行抽血)。淋巴细胞和血细胞的聚集是通过密度梯度离心来实现的。为此目的，在LEUCOSEP管(Greiner，目录号227290)中引入15ml的Histopaque 1077(Sigma，目录号H8880)，并通过包含在所述管中的玻璃管在250g下离心30秒迫使其向下沉积。添加20ml的全血，并在800g和室温下离心15分钟。离心后，用移液管吸走上清液(血浆和血小板)并弃掉，然后将邻近的细胞层(淋巴细胞和单核细胞)转移到50ml的离心管(Falcon)中，并在培养基VLE RPMI1640(Seromed，No.FG1415)(分别在250g、室温下离心10分钟)中洗涤3次。最后，将细胞沉淀物重新悬浮在培养基VLE RPMI 1640(Seromed，No.FG1415)、10％FCS(Life Technologies，目录号16000-044，低内毒素，在56℃下热灭活1小时)、50μg/ml的青霉素-链霉素溶液(LifeTechnologies，目录号15140-106)中，并在通过锥虫蓝染色进行细胞计数后设定为3×106个细胞/ml。在各种情况下，将100μl的细胞悬浮液分散在96孔平底细胞培养板(Costar，产品号3599)上。在各种情况下，向其中添加100μl的3倍浓缩的刺激溶液(3μg/ml的E.coli血清型LPS0127:B8:Sigma，目录号L-4516和300ng/ml的IFNγ1b，Imukin，Boehringer Ingelheim)。以3倍浓缩物质溶液的形式添加各种浓度的根据本发明的物质(100μl/孔)。在37℃和5％CO2下进行细胞的刺激24小时。收集细胞培养上清夜，并通过市售的ELISA试剂盒(BioSourceInternational Company，TNF-αEASIA，目录号KAC1752)和R&D系统(QuantikineHS IL-12，目录号HS 120)测定TNFα和IL-12 HD p70的浓度。
计算出的IC50值相应于对TNFα或白细胞介素12 HD p70的最大产生达到50％抑制时所需要的测试物质的浓度。
根据本发明的化合物抑制外周单核血细胞中的TNFα和IL-12 HDp70产生。
实施例34
诱导外周单核血细胞中IL-10的产生
例如通过测量在植物凝集素(PHA)或脂多糖(LPS)中刺激的外周单核血细胞中的L-10，观察对IL-10产生的诱导作用。
为分离外周单核细胞，使用人全血(通过柠檬酸钠S-monovettes“Coagulation 9NC/10ml”/Sarstedt进行抽血)。淋巴细胞和血细胞的聚集是通过密度梯度离心来实现的。为此目的，在LEUCOSEP管(Greiner，目录号227290)中引入15ml的Histopaque 1077(Sigma，目录号H8880)，并通过包含在所述管中的玻璃管在250g下离心30秒迫使其向下沉积。添加20ml的全血，并在800g和室温下离心15分钟。离心后，用移液管吸走上清液(血浆和血小板)并弃掉，然后将邻近的细胞层(淋巴细胞和单核细胞)转移到50ml的离心管(Falcon)中，并在培养基VLE RPMI1640(Seromed，No.FG1415)(分别在250g、室温下离心10分钟)中洗涤3次。最后，将细胞沉淀物重新悬浮在培养基VLE RPMI 1640(Seromed，No.FG1415)、10％FCS(Life Technologies，目录号16000-044，低内毒素，在56℃下热灭活1小时)、50μg/ml的青霉素-链霉素溶液(LifeTechnologies，目录号15140-106)中，并在通过锥虫蓝染色进行细胞计数后设定为3×106个细胞/ml。在各种情况下，将100μl的细胞悬浮液分散在96孔平底细胞培养板(Costar，产品号3599)上。在各种情况下，向其中添加100μl的3倍浓缩的刺激溶液(3μg/ml的E.coli血清型LPS0127:B8，Sigma，目录号L-4516或者300μg/ml的PHA-L，Biochrom KG，目录号M5030)。以3倍浓缩物质溶液的形式添加各种浓度的根据本发明的物质(100μl/孔)。在37℃和5％CO2下进行细胞的刺激24小时。收集细胞培养上清夜，并定量测定IL-10。IL-10的浓度是通过市售的ELISA试剂盒(BioSource International Company，人IL-10，目录号KHC0101C)进行测定的。计算出的EC50值相应于将IL-10的分泌最大增加50％时的测试物质浓度。
根据本发明的化合物增加外周单核血细胞中的IL-10形成。

Claims (12)

1、以下通式I的苯并咪唑衍生物：
其中：
R1是任选被最多3个取代基取代的苯基，所述取代基相互独立地是：
F，Cl，Br，I
OH，OR4，OCOR4
SR4，SOR4，SO2R4，
R4，
NH2，NHR4，NR4R4′
或者R1中的两个相邻取代基一起形成-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-
或-CH2-CH2-CH2-基团，R2是单环或二环5-10元杂芳基，其具有1-2个选自于N、S和O的杂原子，并且任选被最多2个取代基取代，所述取代基相互独立地是：
F，Cl，Br，I
OH，OR4，OCOR4，
COR4
SR4，SOR4，SO2R4，
R4，
或者R2中的两个相邻取代基一起形成-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-
或-CH2-CH2-CH2-基团，
R3是H、OH或O-C1-6烷基，
R4和R4′相互独立地是C1-4全氟烷基或C1-6烷基，
A是C2-6亚烷基，其任选被以下基团取代：＝O、OH、O-C1-3烷基、NH2、NH-C1-3烷基、NH-C1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、和N(C1-3烷基)(C1-3烷酰基)，
B是连接在基团A的碳原子上的COOH、CONH2、CONHNH2、CONHR5、CONR5R5′，
R5和R5′分别相互独立地是选自于以下组中的基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，其中碳原子可替换为O、S、SO、SO2、NH、N-C1-3烷基或N-C1-3烷酰基，以及
(C0-3链烷二基-C3-7环烷基)，其中在5元环烷基环中，环原子可以是环N或环O，而在6或7元环烷基环中，1个或者2个环原子可
以分别是环N原子和/或环O原子，其中环N原子可以任选地被C1-3烷基或C1-3烷酰基取代，以及
(C0-3链烷二基-苯基)和(C0-3链烷二基-杂芳基)，其中所述杂芳基是5或6元环并且包含1或2个选自于N、S和O的杂原子，
其中所有的上述烷基和环烷基可任选地被最多2个选自于以下组中的取代基取代：CF3、C2F5、OH、O-C1-3烷基、NH2、NH-C1-3烷基、NH-C1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷酰基)、COOH、CONH2和COO-C1-3烷基，而且所有上述苯基和杂芳基可任选地被最多2个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，或者R5和R5与氮原子一起形成5-7元杂环基，其包含另外的N或O或S原子，而且可以被C1-4烷基、(C0-2链烷二基-C1-4烷氧基)、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或苯基取代，
以及它们的旋光或者几何异构体或者互变形式或者药物学上可接受的盐，
其中不包括以下化合物：
6-[[1-苯基-2-(吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸，
6-[[1-苯基-2-(苯并噻吩-2-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸。
2、如权利要求1所述的苯并咪唑衍生物，其中：
R1是任选被最多2个取代基取代的苯基，所述取代基相互独立地是：
F，Cl，
OH，OR4，OCOR4
SR4，
R4，
或者R1中的两个相邻取代基一起形成-O-CH2-O-、或-CH2-CH2-CH2-基团。
3、如权利要求1或2所述的苯并咪唑衍生物，其中：
R2是单环或二环5-6元杂芳基，其具有1-2个选自于N、S和O的杂原子，并且任选被最多2个取代基取代，所述取代基相互独立地是：
F，Cl，
OR4，OCOR4，
SR4，SOR4，SO2R4，
R4，
或者R2中的两个相邻取代基一起形成-O-CH2-O-或-CH2-CH2-CH2-基团。
4、如权利要求1-3之一所述的苯并咪唑衍生物，其中R3是H。
5、如权利要求1-4之一所述的苯并咪唑衍生物，其中R4和R4′相互独立地是C1-2全氟烷基和C1-4烷基。
6、如权利要求1-5之一所述的苯并咪唑衍生物，其中：
R5和R5′分别相互独立地是选自于以下组中的基团：C1-6烷基，其中碳原子可替换为O、S、SO、SO2，以及
C3-5环烷基-C0-3亚烷基，其中在5元环烷基环中，环原子可以是环N或环O，而且环N原子可以任选地被C1-3烷基或C1-3烷酰基取代，以及C0-2亚烷基-(具有1-2个选自于N、S和O的杂原子的5或6杂芳基)，
其中所有的上述烷基和环烷基被以下取代基取代：CF3、OH、NH2、NH-C1-3烷基、NH-C1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷酰基)、COOH、CONH2，而且所有上述杂芳基可任选地被1或2个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、CF3、C2F5，
或者R5和R5′与氮原子一起形成5-7元杂环基，其包含另外的N或O或S原子，而且可以被C1-4烷基、C1-4烷氧基-C0-2烷基取代。
7、如权利要求1-6之一所述的苯并咪唑衍生物，其中A是直链的C3-6亚烷基。
8、如权利要求1-5和7之一所述的苯并咪唑衍生物，其中B是连接在基团A的碳原子上的COOH或CONH2。
9、如权利要求1所述的苯并咪唑衍生物，其是：
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
4-[[L-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
4-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
5-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
4-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
6-[[1-苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
6-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
5-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
6-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
5-[[1-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
5-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酸
4-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]丁酸
6-[[1-苯基-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
N-(3-甲氧基丙基)-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-1-吗啉-1-基己烷-1-酮
N-甲基-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺N，N-二甲基-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
N-环丙基-6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酰胺
N-甲基-6-[[1-(4-甲基苯基-2-(3-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]己酰胺6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-1-(噻唑烷-3-基)-己烷-1-酮
N-(2-甲氧基乙基)-5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酰胺
N，N-二甲基-5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]-戊酰胺
5-[[1-(4-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]戊酰胺
6-[[1-(4-甲基苯基)-2-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸。
10、如权利要求1-9之一所述的苯并咪唑衍生物在制备用于治疗或预防与小胶质细胞活化有关的疾病的药物中的应用。
11、如权利要求10所述的应用，其中是用于预防或治疗炎性、过敏性、传染性或自体免疫疾病。
12、药物组合物，其包含一种或者多种如权利要求1-9之一所述的化合物以及一种或者多种载体和/或辅剂。
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