CN111646939A - 一种博舒替尼的制备方法 - Google Patents

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张贵民
孙晓雷
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Abstract

本发明提供了一种博舒替尼的制备方法。所述方法包括步骤：在惰性气体保护下，将SM‑1，碱性盐加入有机溶剂中，控温滴加三氯氧磷，回流反应完毕后，反应液降至室温，过滤，将所得滤饼溶解于混合溶剂中，再次过滤，滤液中加入有机碱，搅拌析晶，过滤，滤饼真空干燥后即得目标产品博舒替尼。本发明提供了一种在反应体系中加入碱性盐制备博舒替尼的合成方法，与现有技术相比，反应条件温和，物料溶解度高，反应时间短、可有效缩短生产周期，适合工业化放大生产。

Description

一种博舒替尼的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种博舒替尼的制备方法。
背景技术
博舒替尼(Bosutinib)，化学名为4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈一水合物，由美国惠氏制药(WyethPharmaceuticals)公司研发，是一种强效的蛋白激酶Scr/Ab1双重抑制剂，本品在细胞内与底物竞争，抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的转导，从而抑制肿瘤细胞生长，诱导其调亡。2010年9月经欧盟批准用于治疗慢性粒细胞性白血病(CML)。2012年9月4日，该药经美国FDA批准上市，商品名为Bosulif。本品为口服片剂，主要用于对包括伊马替尼(Imatinib)在内的其他治疗不耐受或有抵抗性的慢性期、加速期或急变期Ph染色体阳性CML患者。分子量为530.45，分子式为C26H29Cl2N5O3，其CAS号为380843-75-4，化学结构如下所示：
Figure BDA0001984434660000011
有关博舒替尼制备方法的研究已经有较多文献报道，除侧链官能团的转化方法及转化顺序不断改进外，还有对于母核喹啉-3-甲腈成环方式的研究。主要有以下几条合成途径：
路线一：专利CN100354263C，WO2003093241，US20030212276A1，CN1750824A和文献J.Med.Chem.,2004,47,1599-1601报道了一种以3-氟-4-甲氧基苯胺为原料，先与(乙氧基亚甲基)氰基乙酸乙酯经过Doebner-Miller反应构建喹啉环中间体，然后与三氯氧磷、三氯化磷或氯化亚砜等氯代剂氯化反应生成4-氯-3-喹啉甲腈衍生物，最后与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺和1-(3-羟丙基)-4-甲基哌嗪经Ullmann反应制得博舒替尼。该路线是目前制备博舒替尼的主流方法，具有反应经典和工艺稳定的特点，但由于环化反应需要高温和长时间回流，并且通过Ullmann反应制备博舒替尼的两个关键步骤都需要较强烈的反应条件，产率较低，限制了该工艺的产业化前景，该路线的总收率为19.6％。
Figure BDA0001984434660000021
路线二：专利CN100354263C，WO2003093241，US20030212276A1和文献Bioorg.Med.Chem.,16(2008)405-412则以2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，先与DMF-DMA反应后再与乙腈在丁基锂作用下构建喹啉环中间体，然后按照上述方法制备博舒替尼。但是该路线在构建喹啉环时使用了丁基锂，需在-78℃反应，条件较为苛刻；并且同样采用Ullmann反应制备目标产品，不适合工业化放大操作，该路线的总收率为20.2％。
Figure BDA0001984434660000022
路线三：文献Bioorg.Med.Chem.Lett.,10(2000)2477-2480和J.Med.Chem.,2001,44,3965-3977报道了一种以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与2-溴丙烷反应引入异丙基保护，经硝酸硝化，铁粉-氯化铵还原后和DMF-DMA反应，再与乙腈在丁基锂作用下环合构建喹啉环中间体，依次经三氯氧膦氯代反应，三氯化铝脱异丙基保护反应后，最后经三步取代反应得到博舒替尼。该路线采用线性合成策略，不但反应步骤大大延长，而且需使用丁基锂在-78℃反应，条件较为苛刻。
Figure BDA0001984434660000023
文献中国医药工业杂志,2013,44(11),1086-1088同样采用异丙基保护酚羟基，但采用3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸引入喹啉环，同时采取先引入苯胺片段后再引入烷基侧链的方式来制备博舒替尼。该路线不仅反应步骤较长，而且环化时需要采用Dowtherm A做溶剂在250℃下反应，不适合工业化放大操作。
Figure BDA0001984434660000031
路线四：专利CN101792416B和文献Molecules,2010,15,4261-4266仍以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，先和1-溴-3-氯丙烷反应后，再经硝酸硝化、铁粉、氯化铵还原后与氰基乙醛缩二乙醇反应，在氢氧化钠作用下环合构建喹啉环中间体，最后按照常规方法制备博舒替尼。但该路线采用线性合成方式，异丙基保护基的引入与脱除，延长了合成步骤，并且操作繁琐，总收率仅为13.5％。
WO2015198249A1则采用先与4-甲基哌嗪反应后，再按照该方式扣环制备目标产品的策略，并无明显优势。
Figure BDA0001984434660000032
路线五：专利WO2005019201，CN1835923A和文献Org.Process Res.Dev.,2013,17,500-504公开了一种以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料，依次经取代、还原反应制得取代苯胺中间体，再与2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺、原甲酸三乙酯经Combes喹啉合成法得到关键中间体，最后在三氯氧磷作用下脱水关环得到目标产品。该路线采用汇聚式方法合成，缩短了反应步骤，因此总收率较高，为44.0％，且各步反应条件较适合工业化生产，但最后一步关环反应体系中，由于各物料溶解性较差，需要高温和长时间回流(105℃/16h)，使得反应时间较长，延长了生产周期。
Figure BDA0001984434660000041
路线六：专利WO2009149622A1，CN200810038964和文献Synthesis,2015,47,3133-3138以3-甲氧基-4-(3-氯丙基氧基)苯乙酮为原料，经4-甲基哌嗪取代、硝酸硝化、溴素溴代、氰化钠取代、铁粉还原后，再与原甲酸三乙酯构建喹啉环，最后经三氯氧磷氯代后再与2,4-二氯-5-甲氧基苯胺反应得到博舒替尼。但该路线采用线性合成策略，且铁酸还原会产生大量铁泥，易产生环境污染，总收率为13.4％。
Figure BDA0001984434660000042
路线七：同一研究课题组在文献Heterocycles,Vol.89,No.12,2014中以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，依次经1-溴-3-氯丙烷取代、溴素溴代、酯的碱水解、氯化亚砜氯代、氰基乙酸乙酯缩合、高温脱羧、原甲酸三甲酯缩合、氨气氨解反应后，再在高温条件下关环制得喹啉母核中间体，最后经取代反应制得目标产品，但该路线应用到溴素等危险品，并且合成步骤较长，不适合工业化放大生产。
Figure BDA0001984434660000051
路线八：该课题组在文献Organic Preparations and ProceduresInternational,47:207-213,2015中公开了另一种合成策略：以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，依次经1-溴-3-氯丙烷取代、硝酸硝化、酯的碱水解、草酰氯氯代、氰基乙酸乙酯缩合、高温脱羧、DMF-DMA缩合、Raney Ni氢化关环制得喹啉母核中间体，最后经取代反应制得目标产品，但该路线应用到硝酸、草酰氯等危险品，并且Raney Ni氢化操作较复杂，同时合成步骤较长，不适合工业化放大生产。
Figure BDA0001984434660000052
路线九：专利CN104876865A则采用异噁唑扣环制备喹啉母核中间体，但由于在碱处理异噁唑时反应试剂碱性较弱，使得反应时间较长，并且所得产品纯度较低。
Figure BDA0001984434660000053
综上所述，在已经被报道的制备博舒替尼的技术方法中，主要存在的问题为：
1、构建喹啉环时需要高温和长时间回流，并且通过Ullmann反应制备博舒替尼的两个关键步骤都需要较强烈的反应条件，对设备要求较高的问题；
2、构建喹啉环时应用丁基锂，需要在-78℃反应，使得反应条件较为苛刻的问题；
3、采用线性合成策略，并且保护基的引入与脱除，延长了合成步骤，同时操作繁琐，总收率也较低的问题；
4、应用铁酸、溴素、硝酸、草酰氯等危险品，不仅易产生环境污染，同时操作较苛刻，不适合工业化放大生产的问题。
发明内容
针对目前制备过程中(路线五)，三氯氧磷脱水关环合成博舒替尼的操作过程中，各物料溶解性较差，使得反应温度较高(115℃)，反应时间较长(16h)的问题，研究发现反应体系中加入碱性盐在提高物料溶解性的同时，反应时间显著缩短，同时反应温度也有效降低。
因此，本发明旨在提供一种操作简单、反应条件温和、反应时间有效缩短的制备博舒替尼的方法。
本发明的具体技术方案如下：
Figure BDA0001984434660000061
一种如式所示博舒替尼的制备方法，包括如下步骤：
惰性气体保护下，将SM-1，碱性盐加入有机溶剂中，控温滴加三氯氧磷，回流反应完毕后，反应液降至室温，过滤，将所得滤饼溶解于混合溶剂中，过滤，滤液加入有机碱，搅拌析晶，过滤，滤饼真空干燥后即得目标产品博舒替尼。
优选的，所述的碱性盐为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾、磷酸氢二钠，磷酸氢二钾，醋酸钠，醋酸钾中的一种或两种，其中特别优选醋酸钠。
优选的，所述的SM-1与碱性盐、三氯氧磷的投料摩尔比为1：0.8～1.6：1.8～3.6，其中特别优选1：1.2：2.2。
优选的，所述的反应溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、2-丁酮、苯、环己烷、甲苯、辛烷、环己酮中的一种或两种，其中特别优选乙腈。
优选的，所述的滴加三氯氧磷时控制温度为50～90℃，特别优选65～70℃；
优选的，所述的反应时间为4～8h。
优选的，所述的溶解滤饼所用的混合溶剂为纯化水/甲醇、纯化水/乙醇、纯化水/异丙醇、纯化水/丙酮、纯化水/四氢呋喃、纯化水/乙腈、纯化水/1,4-二氧六环中的一种，其中特别优选纯化水/乙醇体系(V水：V乙醇＝2：1)。
优选的，所述的SM-1与滤饼质量体积比为1：15～20，g/mL。
优选的，所述的有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶中的一种或两种，其中特别优选三乙胺。
优选的，所述的SM-1与有机碱的投料摩尔比为1：2～6，其中特别优选1：4。
本发明取得的技术效果是：
1、提供了一种加入碱性盐制备博舒替尼的合成方法，使得物料溶解度提高，反应温度温和，反应时间较短。
2、该方法反应条件温和、可有效缩短生产周期，适合工业化放大生产。
3、该方法只需在后处理时通过有机碱调节酸碱度析晶，即可得到纯度较高的目标产品，简化了生产操作。
4、经过本发明所提供的方法，所得博舒替尼产品纯度达到99.80％以上，收率达到77％以上。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定博舒替尼的纯度，色谱条件：[色谱柱：Ultimate XB-C18，(4.6mm×150mm，3.0μm)；流动相A：0.02％三氟乙酸水溶液；流动相B：甲醇：乙腈(1:1)，梯度洗脱(0→30min：B 15％→50％；30→50min：B 50％→80％；50→60min：B 80％→15％)；柱温：40℃；检测波长：216nm；流速：1.0mL·min-1；进样量：10μL]。
实施例1
氩气保护下，将SM-1(27.42g，0.05mol)，醋酸钠(4.92g，0.06mol)加入乙腈(300mL)中，控温65～70℃滴加三氯氧膦(16.86g，0.11mol)，滴加完毕，加热回流反应6h，反应完毕，反应液降至室温，过滤，乙腈(30mL)洗涤滤饼，将所得滤饼湿品加入纯化水/乙醇(V水：V乙醇＝2：1，500mL)中，搅拌至溶解后，过滤，滤液中滴加三乙胺(20.24g，0.20mol)，有黄白色固体产生，继续搅拌析晶1～2h后，抽滤，无水乙醇(50mL)淋洗滤饼，将所得滤饼减压真空干燥后即为博舒替尼，收率83.5％，纯度为99.93％。
实施例2
氩气保护下，将SM-1(27.42g，0.05mol)，醋酸钠(3.28g，0.04mol)加入乙腈(300mL)中，控温65～70℃滴加三氯氧膦(16.86g，0.11mol)，滴加完毕，加热回流反应6h，反应完毕，反应液降至室温，过滤，乙腈(30mL)洗涤滤饼，将所得滤饼湿品加入纯化水/乙醇(V水：V乙醇＝2：1，420mL)中，搅拌至溶解后，过滤，滤液中滴加三乙胺(20.24g，0.20mol)，有黄白色固体产生，继续搅拌析晶1～2h后，抽滤，无水乙醇(50mL)淋洗滤饼，将所得滤饼减压真空干燥后即为博舒替尼，收率81.5％，纯度为99.90％。
实施例3
氩气保护下，将SM-1(27.42g，0.05mol)，醋酸钠(6.56g，0.08mol)加入乙腈(300mL)中，控温65～70℃滴加三氯氧膦(16.86g，0.11mol)，滴加完毕，加热回流反应6h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，乙腈(30mL)洗涤滤饼，将所得滤饼湿品加入纯化水/乙醇(V水：V乙醇＝2：1，500中，搅拌至溶解后，过滤，滤液中滴加三乙胺(20.24g，0.20mol)，有黄白色固体产生，继续搅拌析晶1～2h后，抽滤，无水乙醇(50mL)淋洗滤饼，将所得滤饼减压真空干燥后即为博舒替尼，收率81.8％，纯度为99.90％。
实施例4
氩气保护下，将SM-1(27.42g，0.05mol)，醋酸钠(2.46g，0.03mol)加入乙腈(300mL)中，控温65～70℃滴加三氯氧膦(16.86g，0.11mol)，滴加完毕，加热回流反应6h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，乙腈(30mL)洗涤滤饼，将所得滤饼湿品加入纯化水/乙醇(V水：V乙醇＝2：1，500mL)中，搅拌至溶解后，过滤，滤液中滴加三乙胺(20.24g，0.20mol)，有黄白色固体产生，继续搅拌析晶1～2h后，抽滤，无水乙醇(50mL)淋洗滤饼，将所得滤饼减压真空干燥后即为博舒替尼，收率80.3％，纯度为99.89％。
实施例5
氩气保护下，将SM-1(27.42g，0.05mol)，醋酸钠(7.38g，0.09mol)加入环己酮(300mL)中，控温65～70℃滴加三氯氧膦(16.86g，0.11mol)，滴加完毕，加热回流反应6h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，环己酮(30mL)洗涤滤饼，将所得滤饼湿品加入纯化水/乙醇(V水：V乙醇＝2：1，550mL)中，搅拌至溶解后，过滤，滤液中滴加三乙胺(10.12g，0.10mol)，有黄白色固体产生，继续搅拌析晶1～2h后，抽滤，无水乙醇(50mL)淋洗滤饼，将所得滤饼减压真空干燥后即为博舒替尼，收率80.5％，纯度为99.85％。
实施例6
氩气保护下，将SM-1(27.42g，0.05mol)，碳酸钠(6.36g，0.06mol)加入四氢呋喃(300mL)中，控温50～55℃滴加三氯氧膦(16.86g，0.11mol)，滴加完毕，加热回流反应8h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，四氢呋喃(30mL)洗涤滤饼，将所得滤饼湿品加入纯化水/乙醇(V水：V乙醇＝2：1，480mL)中，搅拌至溶解后，过滤，滤液中滴加三乙胺(30.36g，0.30mol)，有黄白色固体产生，继续搅拌析晶1～2h后，抽滤，无水乙醇(50mL)淋洗滤饼，将所得滤饼减压真空干燥后即为博舒替尼，收率79.3％，纯度为99.89％。
实施例7
氩气保护下，将SM-1(27.42g，0.05mol)，碳酸氢钠(5.06g，0.06mol)加入1,4-二氧六环(300mL)中，控温70～75℃滴加三氯氧膦(16.86g，0.11mol)，滴加完毕，加热回流反应4h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，1,4-二氧六环(30mL)洗涤滤饼，将所得滤饼湿品加入纯化水/异丙醇(V水：V异丙醇＝2：1，500mL)中，搅拌至溶解后，过滤，滤液中滴加N,N-二异丙基乙基胺(25.85g，0.20mol)，有黄白色固体产生，继续搅拌析晶1～2h后，抽滤，无水乙醇(50mL)淋洗滤饼，将所得滤饼减压真空干燥后即为博舒替尼，收率78.7％，纯度为99.85％。
实施例8
氩气保护下，将SM-1(27.42g，0.05mol)，碳酸钾(8.29g，0.06mol)加入2-丁酮(300mL)中，控温60～65℃滴加三氯氧膦(16.86g，0.11mol)，滴加完毕，加热回流反应4h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，2-丁酮(30mL)洗涤滤饼，将所得滤饼湿品加入纯化水/乙腈(V水：V乙腈＝4：1，420mL)中，搅拌至溶解后，过滤，滤液中滴加吡啶(15.82g，0.20mol)，有黄白色固体产生，继续搅拌析晶1～2h后，抽滤，无水乙醇(50mL)淋洗滤饼，将所得滤饼减压真空干燥后即为博舒替尼，收率77.9％，纯度为99.87％。
实施例9
氩气保护下，将SM-1(27.42g，0.05mol)，碳酸氢钾(6.01g，0.06mol)加入苯(300mL)中，控温45～50℃滴加三氯氧膦(16.86g，0.11mol)，滴加完毕，加热回流反应6h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，苯(30mL)洗涤滤饼，将所得滤饼湿品加入纯化水/1,4-二氧六环(V水：V1,4-二氧六环＝2：1，500mL)中，搅拌至溶解后，过滤，滤液中滴加吡啶(23.73g，0.30mol)，有黄白色固体产生，继续搅拌析晶1～2h后，抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，将所得滤饼减压真空干燥后即为博舒替尼，收率77.6％，纯度为99.85％。
实施例10
氩气保护下，将SM-1(27.42g，0.05mol)，磷酸氢二钠(21.49g，0.06mol)加入环己烷(300mL)中，控温60～65℃滴加三氯氧膦(16.86g，0.11mol)，滴加完毕，加热回流反应8h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，环己烷(30mL)洗涤滤饼，将所得滤饼湿品加入纯化水/丙酮(V水：V丙酮＝2：1，550mL)中，搅拌至溶解后，过滤，滤液中滴加N,N-二异丙基乙基胺(12.93g，0.10mol)，有黄白色固体产生，继续搅拌析晶1～2h后，抽滤，丙酮(50mL)淋洗滤饼，将所得滤饼减压真空干燥后即为博舒替尼，收率77.4％，纯度为99.86％。
实施例11
氩气保护下，将SM-1(27.42g，0.05mol)，磷酸氢二钾(13.69g，0.06mol)加入甲苯(300mL)中，控温60～65℃滴加三氯氧膦(16.86g，0.11mol)，滴加完毕，控温回流反应4h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，甲苯(30mL)洗涤滤饼，将所得滤饼湿品加入纯化水/四氢呋喃(V水：V四氢呋喃＝2：1，500mL)中，搅拌至溶解后，过滤，滤液中滴加N,N-二异丙基乙基胺(38.78g，0.30mol)，有黄白色固体产生，继续搅拌析晶1～2h后，抽滤，四氢呋喃(50mL)淋洗滤饼，将所得滤饼减压真空干燥后即为博舒替尼，收率77.3％，纯度为99.83％。
实施例12
氩气保护下，将SM-1(27.42g，0.05mol)，醋酸钾(5.89g，0.06mol)加入辛烷(300mL)中，控温50～55℃滴加三氯氧膦(16.86g，0.11mol)，滴加完毕，加热回流3h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，辛烷(30mL)洗涤滤饼，将所得滤饼湿品加入纯化水/甲醇(V水：V甲醇＝4：1，560mL)中，搅拌至溶解后，过滤，滤液中滴加吡啶(7.91g，0.10mol)，有黄白色固体产生，继续搅拌析晶1～2h后，抽滤，甲醇(50mL)淋洗滤饼，将所得滤饼减压真空干燥后即为博舒替尼，收率77.1％，纯度为99.82％。
对比实施例1
将SM-1(6g，10.9mmol)加入乙腈(9mL)中，搅拌下将悬浊液加热至回流，分批加入三氯氧磷(21.8g，142mmol)。将反应混合物在控温回流下反应40h后，反应液冷却至室温。控温0℃以下加入10M氢氧化钠调节pH至9～10后，反应液中加入乙酸乙酯(500mL)，搅拌15min后过滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗。滤液分离有机层后减压浓缩至干得油状物粗品。将粗品升温溶解于甲醇(45mL)中，降温至室温搅拌1h，将结晶固体过滤且用最少的冷甲醇冲洗。将滤液浓缩后且用约一半甲醇重复上述步骤，合并固体即为博舒替尼，收率75％，纯度99.45％。
对比实施例2
将SM-1(27.42g，0.05mmol)加入丁腈(20mL)中，搅拌下将悬浊液控温105℃滴加三氯氧磷(21.8g，0.65mol)。保温反应14h后，继续滴加三氯氧磷(0.43mL)，保温105℃反应8h。继续滴加三氯氧磷(0.43mL)，升温至115℃反应18h。继续滴加三氯氧磷(0.856mL)，控温115℃反应26h。将反应液减压浓缩至干后，将其悬浮于乙酸乙酯与四氢呋喃的(V乙酸乙酯：V四氢呋喃＝1：1)混合溶剂中，用浓氨水中和后，将反应液室温搅拌1h。减压蒸除溶剂，用二氯甲烷与甲醇进行薄层色谱法，得到博舒替尼61mg，收率65％，纯度99.50％。
对比实施例3
氩气保护下，将SM-1(27.42g，0.05mol)加入乙腈(300mL)中，控温65～70℃滴加三氯氧膦(16.86g，0.11mol)，滴加完毕，控温回流反应6h，反应完毕，反应液降温至室温，过滤，乙腈(30mL)洗涤滤饼，将所得滤饼湿品加入纯化水/乙醇(V水：V乙醇＝2：1，500mL)中，搅拌至溶解后，过滤，滤液中滴加三乙胺(20.24g，0.20mol)，有黄白色固体产生，继续搅拌析晶1～2h后，抽滤，无水乙醇(50mL)淋洗滤饼，将所得滤饼减压真空干燥后即为博舒替尼，收率72％，纯度为99.61％。

Claims (10)

1.一种博舒替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
Figure FDA0001984434650000011
惰性气体保护下，将SM-1，碱性盐加入有机溶剂中，控温滴加三氯氧磷，回流反应完毕后，反应液降温至室温，过滤，将所得滤饼溶解于混合溶剂中，过滤，滤液加入有机碱，搅拌析晶，过滤，滤饼真空干燥后即得目标产品博舒替尼。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱性盐为碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾、磷酸氢二钠，磷酸氢二钾，醋酸钠，醋酸钾中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与碱性盐、三氯氧磷的投料摩尔比为1：0.8～1.6：1.8～3.6。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应溶剂为四氢呋喃，乙腈，1,4-二氧六环，2-丁酮，苯，环己烷，甲苯，辛烷，环己酮中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的滴加三氯氧磷时体系的温度为50～90℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为4～8h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶解滤饼所用的混合溶剂为纯化水/甲醇，纯化水/乙醇，纯化水/异丙醇，纯化水/丙酮，纯化水/四氢呋喃，纯化水/乙腈，纯化水/1,4-二氧六环中的一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与滤饼质量体积比为1：15～20，g/mL。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，吡啶中的一种或两种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的SM-1与有机碱的投料摩尔比为1：2～6。
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