KR920002296B1 - 펜옥시아세트산 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

펜옥시아세트산 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 펜옥시아세트산 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 펜옥시아세트산 유도체 및 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, A는 치환되거나 비치환된 5-피라졸릴 그룹이며 : R1은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고 : R2는 수소원자 또는 저급 알케닐 그룹이며 : X는 할로겐원자이고 : Z는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이다.
공지의 이뇨제로는 클로로티아자이드 또는 하이드로클로로티아자이드 등의 티아자이드 이뇨제와 퓨로세마이드 또는 에타크린산 등의 루프성 이뇨제가 있다. 이들 이뇨제는 신세뇨관으로부터의 물 및 전해질의 재흡수를 억제함으로써 뇨량 및 전해질 배설을 증가시키는데 유용하다. 그러나, 이들 공지의 이뇨제는, 때때로 생체 조직에서 뇨산의 침착에 기인하는 간질성 신장염 또는 통풍을 야기시키는 과뇨산증을 일으킬 수 있기 때문에 만족스럽지 않다. 따라서, 물과 전해질 뿐만 아니라 뇨산의 배설도 또한 촉진시킬 수 있는 이뇨제의 개발이 요구되었다.
본 발명에 이르러 일반식(Ⅰ)의 펜옥시아세트산 유도체 및 이의 염이 강력한 이뇨, 염분배설 및 뇨산배설활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를들어, 뇨량에 대한 시험 화합물의 효과를 시험 화합물의 카복시메틸 셀룰로오즈 용액을 염수-부하된 랫트에게 경구투여(용량:100mg/kg)하여 시험하면, [2,3-디클로로-4-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세트산, [2,3-디클로로-4-(1-메톡시메틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세트산, [2,3-디클로로-4-(1-에틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세트산 및 [2,3-디크롤로-4-(1-이소프로필-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세트산은 각각 대조군의 랫트에 비해 뇨량이 100%이상 증가하는 것으로 나타났다. 또한, [6-알릴-2,3-디클로로-4-(1-메틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세트산 또는 {2,3-디클로로-4-[1-(1-메틸-5-피라졸릴)비닐]펜옥시}아세트산을 염수-부하된 랫트에게 경구투여하면 대조군의 랫트에 비하여 뇨산 배설이 100%이상 증가하는 것으로 나타났다.
본 발명 화합물의 예에는 A가 5-피라졸릴 그룹 또는 치환된 5-피라졸릴 그룹이고 R1이 수소원자이거나 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 등의 저급 알킬 그룹이며 R2가 수소원자이거나 비닐, 프로페닐 또는 부테닐 등의 저급 알케닐 그룹이고 X가 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐원자이며 Z가 산소원자 또는 메틸렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포함된다.
A가 치환된 5-피라졸릴 그룹인 경우, 이러한 치환된 5-피라졸릴 그룹의 예로는 염소 또는 브롬 등의 할로겐원자 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 펜틸 등의 (C1-10)알킬 그룹 : 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등의 (C3-8)사이클로알킬 그룹 : 페닐 등의 아릴 그룹 : 벤질 또는 펜에틸 등의 아릴-저급 알킬 그룹 : 메톡시메틸 또는 에톡시메틸 등의 저급 알콕시-저급 알킬 그룹 : 메톡시메톡시메틸 또는 메톡시에톡시메틸 등의 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬 그룹 : 디메틸아미노메틸 또는 디메틸아미노에틸 등의 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬 그룹 : 아세틸 또는 프로피오닐 등의 저급 알카노일 그룹 : 벤조일 등의 아릴카보닐 그룹 : 3급-부톡시카보닐 등의 저급 알콕시카보닐 그룹 : 및 벤즈히드릴 또는 트리틸 등의 디- 또는 트리페닐-저급 알킬 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 5-피라졸릴 그룹이 있다.
본 발명의 화합물중에서 바람직한 서브그룹은 A가 5-피라졸릴 그룹이거나 할로겐원자, (C1-10)알킬 그룹, (C3-8)사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 페닐-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬 그룹 및 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 5-피라졸릴 그룹이고 R1이 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며 R2가 수소원자 또는 알릴(＝2-프로페닐)이고 X가 염소원자이며 Z가 산소원자 또는 메틸렌 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
또다른 바람직한 서브그룹은 A가 5-피라졸릴 그룹, 1-저급 알킬-5-피라졸릴 그룹, 1-저급 알킬-4-할로게노-5-피라졸릴 그룹, 1-(C3-8)사이클로알킬-5-피라졸릴 그룹, 1-페닐-5-피라졸릴 그룹, 1-(페닐-저급 알킬)-5-피라졸릴 그룹, 1-(저급 알콕시-저급 알킬)-5-피라졸릴 그룹, 1-(저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬)-5-피라졸릴 그룹 또는 1-(디(저급 알킬)아미노-저급 알킬)-5-피라졸릴 그룹이며 R1이 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고 R2가 수소원자 또는 알릴이며 X가 염소원자이고 Z가 산소원자 또는 메틸렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
그밖의 다른 바람직한 서브그룹은 A가 1-저급 알킬-5-피라졸릴 그룹, 1-저급 알킬-4-할로게노-5-피라졸릴 그룹 또는 1-(저급 알콕시-저급 알킬)-5-피라졸릴 그룹이며 R1이 수소 원자이고 R2가 수소원자 또는 알릴이며 X가 염소원자이고 Z가 산소원자 또는 메틸렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명에 따르면, 일반식(Ⅰ)의 펜옥시아세트산 유도체 또는 이의 염은, (A-i) 일반식(Ⅱ)의 페놀 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아세트산 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하거나 : -ⅱ)일반식(Ⅳ)의 화합물을 산화시켜 일반식(Ⅰ-A)의 화합물을 수득하거나 : -ⅲ)일반식(Ⅰ-A)의 화합물을 구조식(Ⅴ)의 일리드 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ-B)의 화합물을 수득하거나 : -ⅳ)일반식(Ⅰ-C)의 화합물을 가수분해시켜 일반식(Ⅰ-D)의 화합물을 수득하고 : (B)경우에 따라, 생성물을 이의 염으로 전환시키는 단계로 제조할 수 있다:
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
상기식에서, A, R1, R2, X 및 Z는 위에서 정의한 바와 동일하며 : Y는 반응성 잔기이고 : R11은 저급 알킬 그룹이다.
(C) A가 N1-위치에서 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아릴카보닐 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 및 디- 또는 트리페닐 저급 알킬 그룹중에서 선택된 치환체를 갖는 5-피라졸릴 그룹인 경우, 당해 치환체는 경우에 따라, 위에서 언급한 단계(B)를 수행하기 전에 단계(A)에서 수득된 화합물로부터 제거할 수 있다. 또한 (D) A가 4-비치환된-5-피라졸릴 그룹인 경우, 단계(A)에서 수득된 화합물은, 경우에 따라, 위에서 언급한 단계(B)를 수행하기 전에, 그리고 단계(C)를 수행하기 전 또는 후에 할로겐화시켜 상응하는 4-할로게노-5-피라졸릴 화합물을 수득할 수 있다.
출발 화합물(Ⅲ)중의 반응성 잔기 Y의 예로는, 염소, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐원자, 토실옥시 및 메탄설포닐옥시가 있다.
페놀 화합물(Ⅱ)와 아세트산 화합물(Ⅲ)과의 반응은 산 수용체의 존재하에 용매 속에서 수행할 수 있다. 산 수용체의 예에는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 수산화칼슘 또는 수산화바륨 등의 알칼리 토금속 수산화물, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알칼리 금속 탄산염, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨 등의 알칼리 금속 중탄산염, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드 등의 알칼리 금속 저급 알콕사이드, 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 아미드, 리튬 아미드, 불화칼륨 또는 불화세슘 등의 알칼리 금속 불화물, 또는 트리에틸아민 또는 트리부틸아민 등의 유기 염기가 포함된다. 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 등의 저급 알칸온, 메탄올 또는 에탄올 등의 저급 알칸올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 또는 전술한 유기용매와 물의 혼합물을 용매로 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 0 내지 100℃, 특히 20 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
화합물(Ⅳ)의 산화반응은 용매 속에서 산화제로 처리하여 수행할 수 있다. 용매로서는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 등의 저급 알칸온, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 석유 에테르, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세트산, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 또는 물과 전술한 유기용매의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 적합한 산화제의 예에는 이산화망간, 크롬산 무수물, 과망간산칼륨, 아세트산 무수물-디메틸설폭사이드, 클로라닐, 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 또는 사산화이질소가 포함된다. 반응은 -78 내지 100℃, 특히 0 내지 50℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
케톤 화합물(Ⅰ-A)와 일리드 화합물(Ⅴ)와의 반응은 용매 속에서 수행할 수 있다. 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 에테르, 설포란 또는 이의 혼합물이 용매로서 바람직하게 사용된다. 반응은 0 내지 60℃, 특히 20 내지 40℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
펜옥시아세테이트 화합물(Ⅰ-C)의 가수분해 반응은 화합물(Ⅰ-C)를 용매 속에서 산 또는 염기로 처리하여 수행할 수 있다. 산의 예에는 염산, 브롬화수소산 또는 황산 등의 무기산이 포함되며, 염기의 예에는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물 또는 수산화 바륨 등의 알칼리 토금속 수산화물이 포함된다. 용매로서는 메탄올 또는 에탄올 등의 저급 알칸올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 또는 이들의 혼합물이 바람직하게 사용된다. 반응은 0 내지 80℃의 온도에서, 특히 산이 사용되는 경우에는 0 내지 50℃에서, 염기가 사용되는 경우에는 20 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
A가 N1-위치에서 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아릴카보닐 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 디-또는 트리페닐 저급 알킬 그룹중의 어느 하나를 갖는 5-피라졸릴 그룹인 경우, 당해 치환체의 임의의 제거반응은 통상적인 방식으로, 예를 들면, 산 처리, 염기 처리, 가수분해 또는 환원 등의 방법으로 수행할 수 있다.
또한, 위에서 언급한 반응에서 수득된 화합물에서 A가 4-비치환된-5-피라졸릴 그룹인 경우에는 상기 화합물을 용매 속에서 할로겐화제와 반응시켜 임의의 할로겐화 반응을 수행할 수 있다. 할로겐화제의 예로는 염소, 브롬, 요오드, 설푸릴 클로라이드 등의 설푸릴 할라이드, 오염화인, N-클로로석신이미드 또는 N-브로모-석신이미드 등의 N-할로게노석신이미드, 나트륨 브로마이트 등의 알칼리 금속 브로마이트 또는 나트륨 하이포클로라이트 등의 알칼리 금속 하이포클로라이트가 있다. 용매로서는 아세트산, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 물 또는 이들의 혼합물이 적합하다. 반응은 -20 내지 100℃, 특히 0 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
이렇게 하여 수득한 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 통상적인 방식으로, 예를 들면, 화합물을 용매 속에서 실질적으로 동몰량의 산 또는 염기와 반응시킴으로써 이의 염으로 전환시킬 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 펜옥시 아세트산 유도체 및 이의 염은 강력한 이뇨, 염분배설 및 뇨산배설 활성을 나타내며, 울혈성 심부전증, 광범한 종류의 부종(예를 들면, 간성 부종, 신성 부종, 심장 부종, 임신 부종, 임파 부종, 약제-유발성 부종, 폐 부종), 복수수증, 삼출성 흉막염, 간질성 신염, 통풍 또는 과뇨독증을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 유리 형태로 또는 이의 염의 형태로 약제학적 목적으로 사용할 수 있다. 화합물(Ⅰ)의 염의 예에는 나트륨염 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 등의 무기산 부가염, 메탄설포네이트 또는 옥살레이트 등의 유기산 부가염 등이 포함된다.
화합물(Ⅰ)또는 이의 염은 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구투여를 위해서는, 화합물(Ⅰ) 및 이의 염은 통상적인 담체, 결합제, 희석제, 붕해제, 습윤제 등을 함유할 수 있는 정제, 산제, 캅셀제 또는 과립제 등의 고체 형태로 사용할 수 있다. 또한, 이들은 수성 또는 유성 현탁제, 용액, 시럽제 또는 엘릭서 등의 액체 형태로 사용할 수도 있다. 한편, 비경구 투여를 위해서는 화합물(Ⅰ) 및 이의 염은 주사제 또는 좌제의 형태 등으로 사용할 수 있다.
화합물(Ⅰ) 또는 이의 염의 용량은 투여 경로, 환자의 연령, 체중 또는 상태 및 치료되어야 할 질병의 종류 및 중증도에 따라 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 그러나 일반적으로 화합물(Ⅰ) 또는 이의 염의 바람직한 1일 용량은 0.3 내지 200mg/kg/일, 특히 1내지 100mg/kg/일이다.
한편, Z가 산소원자인 일반식(Ⅱ)의 출발 화합물[당해 화합물은 이하에서 화합물(Ⅱ-A)라고 한다]은 일반식(Ⅵ)의 화합물을 브롬화수소산, 알칼리 금속 시아나이드, 알칼리 금속 티오아세테이트, 삼브롬화붕소 등으로 처리하거나 : 일반식(Ⅶ)의 화합물을 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서, R3은 저급 알킬 그룹이며 : A, R2및 X는 위에서 정의한 바와 같다.
Z가 메틸렌 그룹인 출발 화합물(Ⅱ)는 위에서 수득된 화합물(Ⅱ-A)를 일리드 화합물(Ⅴ)와 반응시켜 제조할 수 있다.
또한, R2가 저급 알케닐 그룹인 출발 화합물(Ⅱ)는 일반식(Ⅱ-C)의 화합물을 저급 알케닐 할라이드와 반응시킨 다음 생성물을 가열함으로써 제조할 수도 있다.
Figure kpo00012
상기식에서, A, X 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다.
한편, 본 발명의 출발 화합물(Ⅳ)는 화합물(Ⅶ)을 아세트산 화합물(Ⅲ)과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 명세서 및 특허청구의 범위에서 용어 ＂저급 알킬＂, ＂저급 알콕시＂ 및 ＂저급 알케닐＂은 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 및 탄소수 2 내지 6의 알케닐을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
[실시예 1]
2,3-디클로로-4-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴카보닐)페놀 1.67g, 에틸 브로모아세테이트 1.15g 및 탄산칼륨 1.68g을 아세톤 60ml에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유뮬을 벤젠에 용해시키고, 용액을 활성 목탄으로 처리한 다음, 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 이소프로필 에테르로부터 결정화하여 에틸[2,3-디클로로-4-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세테이트를 1.89g 수득한다.
융점 : 92 내지 94℃
질량 스펙트럼(m/e) : 400(M+)
NMR(CDCl3)δ : 1.14(t, 3H, J=7Hz), 1.27(t, 3H, J=7H2)3.65(q, 2H, J=7Hz), 4.32(q, 2H, J=7Hz), 4.80(s, 2H), 5.92(s, 2H), 6.45(d, 1H, J=2Hz), 6.79(d, 1H, J=9Hz), 7.33(d, 1H, J=9Hz), 7.54(d, 1H, J=2Hz)
[실시예 2]
2,3-디클로로-4-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴카보닐)페놀 0.63g, 브로모아세트산 0.58g 및 탄산칼륨 1.11g을 아세톤 40ml에 가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하고, 잔유물에 물을 가한다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 10% 염산으로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 물로 결정화하고, 여과하여 결정을 분리한 다음, 물 및 이소프로필 에테르로 연속 세척하고, 건조시켜 [2,3-디클로로-4-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세트산을 0.42g 수득한다.
융점 : 148 내지 149℃
질량 스펙트럼(m/e) : 372(M+)
NMR(CDCl3＋DMSO-d6)δ : 1.17(t, 3H, J=7Hz), 3.61(q, 2H, J=7Hz), 4.76(s, 2H), 5.90(s, 2H), 6.47(d, 1H, J=2Hz), 6.84(d, 1H, J=9Hz), 7.32(d, 1H, J=9Hz), 7.53(d, 1H, J=2Hz)
나트륨염 1수화물 : 융점 194 내지 196.5℃
[실시예 3 내지 12]
상응하는 페놀 유도체 및 에틸 브로모아세테이트를 실시예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리하여 표 1에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 9 및 11에서는, 결정화 용매로서 실시예 1에서의 이소프로필 에테르 대신에 에탄올을 사용한다.
[표 1]
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실시예 13]
6-알릴-2,3-디클로로-4-(1-메틸-5-피라졸릴카보닐)페놀 1.13g과 에틸 브로모아세테이트 0.67g을 실시예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리하여 에틸[6-알릴-2,3-디클로로-4-(1-메틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세테이트를 1.44g 수득한다.
IR액체νMAX(cm-1) : 1755,1735,1665,1640,1585,1550
질량 스펙트럼(m/e) : 396(M+)
[실시예 14]
(1) α-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴)-2,3-디클로로-4-하이드록시벤질알콜 634mg과 에틸 브로모아세테이트 367mg을 실시예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리하여 α-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴)-2,3-디클로로-4-에톡시카보닐메톡시벤질알콜을 790mg 수득한다.
IR액체νMAX(cm-1) : 3300-3200,1750,1590
질량 스펙트럼(m/e) : 402(M+)
(2) α-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴)-2,3-디클로로-4-에톡시카보닐메톡시벤질알콜 770mg과 이산화망간 1.66g을 메틸렌 클로라이드 30ml에 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 24시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 이소프로필에테르와 헥산의 혼합물로 연마하여 에틸[2,3-디클로로-4-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세테이트를 결정성 물질로서 703mg 수득한다.
이렇게 하여 수득한 생성물의 물리화학적 특성은 실시예1에서 수득된 화합물의 특성과 동일한다.
[실시예 15 내지 17]
상응하는 페놀 유도체와 에틸 브로모아세테이트를 실시예 1에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리하여 표 2에 기재한 화합물을 수득한다.
실시예 15에서는, 실시예 1에서의 이소프로필 에테르 대신에 결정화 용매로서 이소프로필 에테르와 헥산의 혼합물을 사용한다.
[표 2]
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[실시예 18]
에틸[2,3-디클로로-4-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세테이트 0.9g을 에탄올 20ml에 현탁시키고, 여기에 10% 수산화나트륨 수용액 10ml을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 10% 염산을 사용하여 pH 1 내지 2로 조정한다. 생성된 결정을 여과하여 모으고, 물 및 이소프로필 에테르로 연속 세척한 다음, 건조시켜 [2,3-디클로로-4-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세트산을 0.82g 수득한다.
이렇게 하여 수득한 생성물의 물리화학적 특성은 실시예 2에서 수득한 화합물의 특성과 동일하다.
[실시예 19 내지 29]
상응하는 펜옥시아세테이트 유도체를 실시예 18에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리하여 표 3에 기재된 화합물을 수득한다.
결정화 용매로서 이소프로필 에테르-헥산(실시예 23), 에틸 아세테이트(실시예 25 및 27) 또는 이소프로필 에테르(실시예 24 및 28)를 사용한다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
[실시예 30]
에틸[6-알릴-2,3-디클로로-4-(1-메틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세테이트 1.44g을 실시예 18에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리하는데, 단 결정화 용매로서 에테르와 헥산의 혼합물을 사용한다. 이렇게 하여[6-알릴-2,3-디클로로-4-(1-메틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세트산을 결정성 물질로서 1.19g수득한다.
융점 : 111 내지 113℃
질량 스펙트럼(m/e) : 368(M+)
NMR(CDCl3)δ: 3.54(m, 2H), 4.30(s, 3H), 4.72(s, 2H), 4.9-5.3(m, 2H), 5.4-6.1(m, 1H), 6.42(d, 1H, J=2Hz), 7.21(s, 1H), 7.49(d, 1H, J=2Hz), 9.29(브로드, s, 1H)
[실시예 31 내지 34]
상응하는 펜옥시아세테이트 유도체를 실시예 18에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리하여 표 4에 기재된 화합물을 수득한다.
실시예 34에서는 결정화 용매로서 에탄올-이소프로필 에테르를 사용한다.
[표 4]
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[실시예 35]
에틸[2,3-디클로로-4-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세테이트 1.03g을 에탄올 25ml에 용해시키고, 여기에 진한 염산 6ml를 가한다. 혼합물을 60 내지 65℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙냉하에서 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하여 pH 8 내지 9로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 물로 연속 세척하고, 건조, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(예:벤젠-에틸 아세테이트)하여 정제하고, 벤젠과 클로로포름의 혼합물로 결정화하여 에틸[2,3-디클로로-4-(5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세테이트를 0.54g 수득한다.
융점 : 147 내지 149℃
질량 스펙트럼(m/e) : 342(M+)
[실시예 36]
에틸{2,3-디클로로-4-[1-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴)비닐]펜옥시}아세테이트 1.10g을 실시예 35에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리하는데, 단 결정화 용매로서 이소프로필 에테르를 사용한다. 이렇게 하여 에틸{2,3-디클로로-4-[1-(5-피라졸릴)비닐]펜옥시}아세테이트를 결정성 물질로서 0.81g 수득한다.
융점 : 110 내지 112℃
질량 스펙트럼(m/e) : 340(M+)
NMR(CDCl3)δ: 1.31(t, 3H, J=7Hz), 4.31(q, 2H, J=7Hz), 4.75(s, 2H), 5.24(s, 1H), 5.97(s, 1H), 6.19(d, 1H, J=2Hz), 6.81(d, 1H, J=8Hz), 7.23(d, 1H, J=8.5Hz), 7.4(브로드, s, 1H), 7.48(d, 1H, J=2Hz)
[실시예 37]
10% 차아염소산나트륨 수용액 6.7g을 아세트산 50ml와 디메틸포름아미드 20ml의 혼합물중의 [2,3-디클로로-4-(1-에틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세트산 2.36g의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 반응 혼합물에 물 5ml 중의 티오황산나트륨 2.0g의 용액을 가하여 과잉의 차아염소산 나트륨을 분해시키고, 혼합물을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물(오일)을 물에 용해시키고, 용액을 1N 염산을 사용하여 pH 3으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 결정화하여 [2,3-디클로로-4-(4-클로로-1-에틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세트산을 2.19g 수득한다.
융점 : 156 내지 160℃
질량 스펙트럼(m/e) : 376(M+)
NMR(DMSO-d6)δ: 1.39(t, 3H, J=7Hz), 4.45(q, 2H, J=7Hz), 4.97(s, 2H), 7.23(d, 1H, J=8.8Hz), 7.54(d, 1H, J=8.8Hz), 7.74(s, 1H)
[실시예 38]
물 5ml중의 나트륨 브로마이트 3 수화물 1.88g의 용액을 실온에서 에틸[2,3-디클로로-4-(1-에틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세테이트 1.85g의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔유물을 물 20ml에 용해시킨다. 생성된 수용액을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 이소프로필 에테르와 헥산의 혼합물로 결정화하여 에틸[2,3-디클로로-4-(4-브로모-1-에틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세테이트를 1.98g 수득한다.
융점 : 90 내지 91℃
질량 스펙트럼(m/e) : 450(M+)
NMR(CDCl3)δ: 1.30(t, 3H, J=7.3Hz), 1.48(t, 3H, J=3Hz), 4.28(q, 2H, J=7.3Hz), 4.54(q, 2H, J=7.3Hz), 4.78(s, 2H), 6.84(d, 1H, J=8.6Hz), 7.32(d, 1H, J=8.6Hz), 7.47(s, 1H)
[실시예 39]
4.3N 수산화나트륨 수용액 5ml를 빙냉하에서 메탄올 20ml 중의 에틸[2,3-디클로로-4-(브로모-1-에틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세테이트 1.92g의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 20분동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N 염산을 사용하여 pH 1 내지 2로 조정하고, 여기에 물 20ml를 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음, 건조, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 결정화하여 [2,3-디클로로-4-(4-브로모-1-에틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세트산을 1.72g 수득한다.
융점 : 169 내지 172℃
질량 스펙트럼(m/e) : 432(M+)
NMR(DMSO-d6)δ: 1.38(t, 3H, J=6.8Hz), 4.44(q, 2H, J=2.8Hz), 4.98(s, 2H), 7.25(d, 1H, J=8.8Hz), 7.54(d, 1H, J=8.8Hz), 7.76(s, 1H)
[출발 화합물의 제조]
[제조 실시예 1]
(1)헥산중의 1.6M n-부틸 리튬 4.13ml를 아르곤 가스대기하에 -60℃에서 1-에톡시메틸피라졸 0.76g의 테트라하이드로푸란 용액에 적가한 다음, 혼합물을 -63 내지 -50℃에서 1시간동안 교반한다. 혼합물에 테트라하이드로푸란중의 2,3-디클로로-4-메톡시벤즈알데히드 1.23g의 용액을 가하고, 혼합물을 -50℃내지 실온에서 1시간동안 교반한다. 빙냉하에서 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액 및 물을 가하고, 혼합물을 농축시켜 테트라하이드로푸란을 제거한다. 잔유하는 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 다음, 건조, 증발시켜 무색 결정을 수득하고, 이를 이소프로필 에테르로 세척한 다음, 건조시켜 α-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴)-2,3-디클로로-4-메톡시-벤질알콜을 1.62g 수득한다.
융점 : 155 내지 157℃
(2)이산화망간 2.72g을 메틸렌 클로라이드중의 α-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴)-2,3-디클로로-4-메톡시벤질알콜 1.04g의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 27시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 오일상 잔유물로 응측시킨 다음, 이소프로필 에테르로부터 결정화하여(2,3-디클로로-4-메톡시페닐)(1-에톡시메틸-5-피라졸릴)메탄온을 0.93g 수득한다.
융점 : 74 내지 76℃
(3) 디메틸설폭사이드중 (2,3-디클로로-4-메톡시페닐)(1-에톡시메틸-5-피라졸릴)메탄온 5.45g의 용액에 칼륨티올아세테이트 9.45g을 가하고, 혼합물을 아르곤 가스대기하에 90 내지 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 용액을 냉각시킨 후, 여기에 냉수를 가하고, 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 5 내지 6으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2,3-디클로로-4-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴카보닐)페놀을 3.72g 수득한다.
융점 : 115 내지 117℃
[제조 실시예 2]
(1) 1-메틸피라졸 6.0g을 제조실시예 1-(1)에 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리한다. 이렇게 하여 α-(1-메틸-5-피라졸릴)-2,3-디클로로-4-메톡시벤질알콜을 18.0g 수득한다.
융점 : 169 내지 171℃
(2) α-(1-메틸-5-피라졸릴)-2,3-디클로로-4-메톡시 벤질알콜 2.23g을 아세트산, 아세톤 및 물의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액에 크롬산 무수물 0.90g을 가한다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 여기에 이소프로판올을 가하여 과잉의 산화제를 분해시킨다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔유물에 물을 가하고, 혼합물을 클로로포름을 추출한다. 추출물을 세척하고, 건조, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 메탄올로 결정화하여 (2,3-디클로로-4-메톡시페닐)(1-메틸-5-피라졸릴)메탄온을 2.07g 수득한다.
융점 : 150 내지 152℃
(3) 47% 브롬화수소산 20ml를 (2,3-디클로로-4-메톡시페닐)(1-메틸-5-피라졸릴)메탄온 1.0g에 가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고 잔유물을 10% 수산화나트륨 수용액에 용해시킨다. 용액을 여과하고, 여액을 아세트산을 사용하여 pH 4 내지 5로 조정한다. 생성된 결정을 모으고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 2,3-디클로로-4-(1-메틸피라졸릴카보닐)페놀을 0.88g 수득한다.
융점 : 220 내지 222℃
[제조 실시예 3]
(1) 1-벤질 피라졸 1.00g을 제조실시예 1-(1) 및 2-(2)에 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리하여 (2,3-디클로로-4-메톡시페닐)(1-벤질-5-피라졸릴)메탄올을 2.07g 수득한다.
융점 : 102.5 내지 105℃
(2) 디메틸설폭사이드중의 (2,3-디클로로-4-메톡시페닐)(1-벤질-5-피라졸릴)메탄온 1.0g의 용액에 나트륨 시아나이드 0.95g을 가하고, 혼합물을 아르곤 가스 대기하에 100℃에서 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨후, 반응 혼합물에 냉수를 가한다. 혼합물을 아세트산을 사용하여 pH 5 내지 6으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,3-디클로로-4-(1-벤질-5-피라졸릴)페놀을 0.39g 수득한다.
융점 : 131 내지 133℃
[제조 실시예 4 내지 11]
상응하는 출발 화합물을 제조실시예 1,2 또는 3에 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리하여 표 5에 기재한 화합물을 수득한다.
[표 5]
Figure kpo00021
Figure kpo00022
[제조 실시예 12]
(1) 아세톤중의 2,3-디클로로-4-(1-메틸-5-피라졸릴카보닐)페놀 8.35g, 알릴 브로마이드 5.59g 및 탄산칼륨 10.64g의 현탁액을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 톨루엔에 용해시키고, 용액을 활성 목탄으로 처리한 다음, 증발시켜 (2,3-디클로로-4-알릴옥시페닐)(1-메틸-5-피라졸릴)메탄온을 8.36g 수득한다.
융점 : 118 내지 119℃
(2) N,N-디메틸아닐린중의 (2,3-디클로로-4-알릴옥시페닐)(1-메틸-5-피라졸릴)메탄온 8.20g의 현탁액을 아르곤 가스 대기하에 200℃에서 25시간 동안 교반하고, 냉각시킨다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 5% 수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 수성 추출물을 에테르로 세척하고, 아세트산을 사용하여 pH 5 내지 6으로 조정한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조, 증발시켜 고체 물질을 수득한 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6-알릴-2,3-디클로로-4-(1-메틸-5-피라졸릴카보닐)페놀을 5.16g 수득한다.
융점 : 141 내지 143℃
[제조 실시예 13]
테트라하이드로푸란-디메틸설폭사이드중의 2,3-디클로로-4-(1-메틸-5-피라졸릴카보닐)페놀 2.71g의 용액을 테트라하이드로푸란-디메틸설폭사이드중의 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 8.57g의 용액 및 헥산중의 1.6M n-부틸리튬 13.8ml로부터 제조된 일리드 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 추가로 65℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,3-디클로로-4-[1-(1-메틸-5-피라졸릴)비닐]페놀을 2.41g 수득한다.
융점 : 185 내지 186.5℃
[실시예 14 및 15]
상응하는 케톤 화합물을 제조실시예 13에서 기술한 방법과 동일한 방법으로 처리하여 다음 화합물들을 수득한다.
(14) 2,3-디클로로-4-[1-(1-에틸-5-피라졸릴)비닐]페놀: 융점 180 내지 182.5℃
(15) 2,3-디클로로-4-[1-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴)비닐]페놀: 융점 162 내지 164℃
[제조 실시예 16]
(1) 메틸렌 클로라이드중의 삼브롬화붕소 5.51g의 용액을 메틸렌 클로라이드중의 2,3-디클로로-4-메톡시벤즈알데히드 2.05g의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 빙수에 부어넣고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물에 10% 염산 및 메탄올을 가하고, 혼합물을 빙냉하에서 3시간 동안 교반한 다음, 다시 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 이소프로필 에테르로 결정화하여 4-하이드록시-2,3-디클로로벤즈알데히드를 1.82g수득한다.
(2) 헥산중의 1.6M n-부틸 리튬 18.1ml를 아르곤 가스 대기하에 -55 내지 -53℃에서 1-에톡시메틸피라졸 3.56g의 테트라하이드로푸란 용액에 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 테트라하이드로푸란중의 2,3-디클로로-4-하이드록시벤즈알데히드 2.45g의 용액을 위해서 수득한 혼합물에 가하고, 반응 혼합물을 -55 내지 -60℃에서 3시간 동안 교반한다. 그 후, 헥사메틸인산트리아미드 4.9ml를 가하고, 전체 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, 건조, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔유물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트와 이소프로필 에테르의 혼합물로 결정화하여 α-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴)-2,3-디클로로-4-하이드록시벤질알콜을 2.69g 수득한다.
융점: 149.5 내지 150℃

Claims (21)

  1. 일반식(Ⅰ)의 펜옥시아세트산 유도체 및 이의 염.
    Figure kpo00023
    상기식에서, A는 치환되거나 비치환된 5-피라졸릴 그룹이고 : R1은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며 : R2는 수소원자 또는 저급 알케닐 그룹이고 : X는 할로겐 원자이며 : Z는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 5-피라졸릴 그룹이거나, 할로겐원자, (C1-10)알킬 그룹, (C3-8)사이클로알킬 그룹, 아릴 그룹, 아릴-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아릴카보닐 그룹 및 디- 또는 트리페닐-저급 알킬 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 5-피라졸릴 그룹의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 5-피라졸릴 그룹이거나, 할로겐원자, (C1-10)알킬 그룹, (C3-8)사이클로알킬 그룹, 페닐 그룹, 페닐-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬 그룹 및 디(저급 알킬)아미노-저급 알킬 그룹중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 5-피라졸릴 그룹이며 R2가 수소원자 또는 알릴 그룹이고 X가 염소원자인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 수소원자인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, A가 5-피라졸릴 그룹, 1-저급 알킬-5-피라졸릴 그룹, 1-저급 알킬-4-할로게노-5-피라졸릴 그룹, 1-(C3-8)사이클로알킬-5-피라졸릴 그룹, 1-페닐-5-피라졸릴 그룹, 1-(페닐-저급 알킬)-5-피라졸릴 그룹, 1-(저급 알콕시-저급 알킬)-5-피라졸릴 그룹, 1-(저급 알콕시-저급 알콕시-저급 알킬)-5-피라졸릴 그룹 또는 1-(디(저급 알킬)아미노-저급 알킬)-5-피라졸릴 그룹인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 수소원자인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, A가 1-저급 알킬-5-피라졸릴 그룹, 1-저급 알킬-4-할로게노-5-피라졸릴 그룹 또는 1-(저급 알콕시-저급 알킬)-5-피라졸릴 그룹이고 R1이 수소원자인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, [2,3-디클로로-4-(1-에틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세트산 또는 이의 염인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, {2,3-디클로로-4-[1-(1-에톡시메틸-5-피라졸릴)비닐]펜옥시}아세트산 또는 이의 염인 화합물.
  10. 제7항에 있어서, [2,3-디클로로-4-(4-클로로-1-에틸-5-피라졸릴카보닐)펜옥시]아세트산 또는 이의 염인 화합물.
  11. 제1항에 따르는 치료학적 유효량의 화합물과 이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 일반식(Ⅱ)의 페놀 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아세트산 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 펜옥시아세트산 유도체 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    상기식에서, A는 치환되거나 비치환된 5-피라졸릴 그룹이고 : R1은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며 : R2는 수소원자 또는 저급 알케닐 그룹이고 : X는 할로겐원자이며 : Z는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이고 : Y는 반응성 잔기이다.
  13. 제12항에 있어서, A가 N1-위치에 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아릴카보닐 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 및 디- 또는 트리페닐 저급 알킬 그룹중에서 선택된 치환체를 갖는 5-피라졸릴 그룹인 경우, 생성물을 이의 염으로 전환시키기 전에 수득된 화합물로부터 치환체를 제거하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, A가 4-비치환된-5-피라졸릴 그룹인 경우, 생성물을 이의 염으로 전환시키기 전에 수득된 화합물을 할로겐화시켜 4-비치환된-5-피라졸릴 화합물을 상응하는 4-할로게노-5-피라졸릴 화합물로 전환시키는 방법.
  15. 제13항에 있어서, A가 4-비치환된-5-피라졸릴 그룹인 경우, 생성물을 이의 염으로 전환시키기 전 및 N1-위치에서의 치환체를 제거하기 전 또는 후에 수득된 화합물을 할로겐화시켜 4-비치환된-5-피라졸릴 화합물을 상응하는 4-할로게노-5-피라졸릴 화합물로 전환시키는 방법.
  16. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 산화시키는 단계를 포함함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ-A)의 화합물 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00027
    Figure kpo00028
    상기식에서, A는 치환되거나 비치환된 5-피라졸릴 그룹이고 : R1은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며 : R2는 수소원자 또는 저급 알케닐 그룹이고 : X는 할로겐원자이다.
  17. 제12항에 있어서, 수득된 펜옥시아세트산 유도체가 일반식(Ⅰ-A)의 화합물인 경우, 화합물(Ⅰ-A)를 구조식(Ⅴ)의 화합물과 추가로 반응시켜 일반식(Ⅰ-B)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    상기식에서, A는 치환되거나 비치환된 5-피라졸릴 그룹이고 : R1은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며 : R2는 수소원자 또는 저급 알케닐 그룹이고 : X는 할로겐원자이다.
  18. 제12항에 있어서, 수득된 펜옥시아세트산 유도체가 일반식(Ⅰ-C)의 화합물인 경우, 화합물(Ⅰ-C)를 추가로 가수분해시켜 일반식(Ⅰ-D)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00032
    Figure kpo00033
    상기식에서, A는 치환되거나 비치환된 5-피라졸릴 그룹이고 : R11은 저급 알킬 그룹이며 : R2는 수소원자 또는 저급 알케닐 그룹이고 : X는 할로겐원자이며 : Z는 산소원자 또는 메틸렌 그룹이다.
  19. 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서, A가 N1-위치에 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일 그룹, 아릴카보닐 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 및 디- 또는 트리페닐 저급 알킬그룹중에서 선택된 치환체를 갖는 5-피라졸릴 그룹인 경우, 펜옥시아세트산 유도체로부터 치환체를 제거하여 N1-치환된-5-피라졸릴 화합물을 상응하는 N1-비치환된-5-피라졸릴 화합물로 전환시키는 방법.
  20. 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서, 수득된 펜옥시아세트산 유도체의 A가 4-비치환된-5-피라졸릴 그룹인 경우, 화합물을 할로겐화시켜 4-비치환된-5-피라졸릴 화합물을 상응하는 4-할로게노-5-피라졸릴 화합물로 전환시키는 방법.
  21. 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서, 수득된 펜옥시아세트산 유도체가 4-비치환된-5-피라졸릴 그룹인 경우, N1-위치에서의 치환체를 제거하기 전 또는 후에 화합물을 할로겐화시켜 4-비치환된-5-피라졸릴 화합물을 상응하는 4-할로게노-5-피라졸릴 화합물로 전환시키는 방법.
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