FI91402C - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta fenoksietikkahappojohdosta - Google Patents
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta fenoksietikkahappojohdosta Download PDFInfo
- Publication number
- FI91402C FI91402C FI874473A FI874473A FI91402C FI 91402 C FI91402 C FI 91402C FI 874473 A FI874473 A FI 874473A FI 874473 A FI874473 A FI 874473A FI 91402 C FI91402 C FI 91402C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- dichloro
- formula
- salt
- acetic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i 91402
Menetelmå valraistaa farmakologisesti arvokasta fenoksietik-kahappojohdosta - Forfarande f6r framstållning av farmakologiskt vårdefullt fenoxiåttiksyraderivat 5 Tåmån keksinnon kohteena on menetelmå valmistaa farmakologisesti arvokasta fenoksietikkahappojohdosta, jonka kaava (I) on
X X
A-C ^CH2C00H (I) 2 jossa 15 A on Cj^.j^Q-alkyyli- tai Cj^.g-alkoksi-^.g-alkyyliryhmållå substituoitu 5-pyratsolyyliryhmå, X on halogeeniatomi ja Z on happiatomi tai metyleeniryhmå, tai sen suolaa.
20
Tunnettuihin diureettisiin aineisiin kuuluvat tiatsidi-diureetit, kuten klooritiatsidi tai hydroklooritiatsidi ja loop-diureetit, kuten furosemidi tai etakryynihappo. Nåmå aineet lisååvåt hyddyllisesti virtsan tilavuutta ja elekt- 25 rolyyttien erittymistå eståmållå veden ja elektrolyyttien uudelleenabsorboituminen munuaistiehyeistå. Nåmå tunnetut diureetit eivåt kuitenkaan ole tyydyttåviå siinå suhteessa, ettå niillå on taipumus aiheuttaa veren liiallista virtsa-happopitoisuutta, mikå usein johtaa vålikudosmunuaistuleh- 30 dukseen tai kihtiin virtsahapon saostuessa elåvån kehon kudokseen. Sen vuoksi on tarve kehittåå diureetteja, jotka voivat ediståå ei vain veden ja elektrolyyttien vaan myds virtsahapon erittymistå.
35 Nyttemmin on havaittu, ettå fenoksietikkahappojohdoksella (I) ja sen suoloilla on tehokkaita diureettisia, salureet-tisia ja urikosuurisia aktiivisuuksia. Esimerkiksi, kun 2 eråån testattavan yhdisteen vaikutusta virtsan tilavuuteen tutkittiin antamalla sen karboksimetyyliselluloosaliuosta (annos: 100 mg/kg) oraalisesti suolavedellå kuormitetuille rotille, [2,3-dikloori-4-(l-etoksimetyyli-5-pyratsolyyli-5 karbonyyli)fenoksi]etikkahapolla, [2,3-dikloori-4-(1-metok-simetyyli-5-pyratsolyylikarbonyyli)fenoksi]etikkahapolla, [2,3-dikloori-4-(l-etyyli-5-pyratsolyylikarbonyyli)fenoksi] etikkahapolla ja [2,3-dikloori-4-(l-isopropyyli-5-pyrat-solyylikarbonyyli)fenoksi]etikkahapolla tapahtui kaikilla 10 yli 100 % virtsan tilavuuden kasvu verrattuna rottien kontrolliryhmåån. Lisåksi, kun nåille suolaliuoksella kuormitetuille rotille annettiin oraalisesti [6-allyyli- 2,3-dikloori-4-(l-metyyli-5-pyratsolyylikarbonyyli)fenoksi] et ikkahappoa tai {2,3-dikloori-4-[1-(l-metyyli-5-pyrat-15 solyyli)vinyyli]fenoksi}etikkahappoa, virtsahapon erittymi-nen kasvoi yli 100 % verrattuna rottien kontrolliryhmåån.
Esillå olevan keksinnon mukaisesti voidaan fenoksietikka-happojohdos (I) tai sen suola valmistaa vaiheella tai 20 vaiheissa joissa: A) kaavan (II) mukairien fenoliyhdiste X x 25 A-C^VOH (II»
1 I, W
z jossa 30 A, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellå, saatetaan rea-goimaan kaavan (III) mukaisen etikkahappoyhdisteen kanssa Y-CH2COORi:l (III) 35 jossa Y on reaktiivinen ryhmå ja R11 on vety tai C1_6-alkyyliryhmå; tai 91402 3 B) hapetetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste
X X
5 A-CH-<(^~^OCH2COOR11 (IV)
OH
jossa 10 A, R11 ja X tarkoittavat samaa kuin edellå, jolloin saadaan kaavan (I-A) mukainen yhdiste
X X
15 A-C-^^OCH2COORn (I-A) 0 jossa 20 A, R11 ja X tarkoittavat samaa kuin edellå; C) kun R11 edellå kuvattujen menetelmåvaihtoehtojen A)-B) mukaan saadussa yhdisteesså on C1_g-alkyyli, yhdiste hydro-lysoidaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, ja 25 D) tarvittaessa muunnetaan tuote edelleen suolakseen.
Esimerkkejå låhtoyhdisteen (III) reaktiivisesta ryhmåstå Y ovat halogeeniatomi, kuten kloori, bromi tai jodi, tosyy-30 lioksi ja metaanisulfonyylioksi.
Fenoliyhdisteen (II) reaktio etikkahappoyhdisteen (III) kanssa voidaan suorittaa liuottimessa happoakseptorin låsnåollessa. Happoakseptoreihin kuuluvat esimerkiksi 35 alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, maa-alkalimetallihydroksidit, kuten kalsiumhydroksidi tai bariumhydroksidi, alkalimetallikar- 4 bonaatit, kuten natriumkarbonaatti ja kaliumkarbonaatti, alkalimetallibikarbonaatit, kuten natriumbikarbonaatti tai kaliumbikarbonaatti, alkalimetallihydridit, kuten natrium-hydridi tai kaliumhydridi, alkalimetalli-alempialkoksidit, 5 kuten natriumetoksidi tai kalium t-butoksidi, litiumdi- isopropyyliamidi, natriumamidi, litiumamidi, alkalimetalli-fluoridit, kuten kaliumfluoridi tai cesiumfluoridi tai orgaaniset emakset, kuten trietyyliamiini tai tributyyli-amiini. Liuottimena kåytetåån parhaiten alempia alkanoneja, 10 kuten metanolia tai etanolia, tetrahydrofuraania, dioksaa-nia dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia tai veden ja edellå mainitun orgaanisen liuottimen seosta. Reaktio suositellaan mieluummin låmpotilassa 0 - 100°C, erityisesti 20 - 80°C:ssa.
15
Yhdisteen (IV) hapettaminen voidaan suorittaa kåsittelemål-lå hapettimella liuottimessa. Liuottimena kåytetåån parhaiten metyleenikloridia, kloroformia, alempia alkanoneja, kuten asetonia tai metyylietyyliketonia, bentseeniå, tolu-20 eenia, heksaania, petrolieetteriå, asetonitriiliå, dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia, etikkahappoa, tetrahydrofuraania, dioksaania tai veden ja edellå mainitun orgaanisen liuottimen seosta. Sopivia esimerkkejå hapettimesta ovat mangaanidioksidi, kromihappoanhydridi, kaliumperman-25 ganaatti, etikkahappoanhydridi-dimetyylisulfoksidi, kloo-rianiliini, 2,3-dikloori-5,6-disyanobentsokinoni, dityppi-tetraoksidi. Reaktio suoritetaan suositellusti låmpotilassa -78 - 100°C, erityisesti 0 - 50°C:ssa.
10 Kun edellå kuvatuilla menetelmillå A) tai B) saaduissa yhdisteisså R11 on C^.galkyyli, niin hydrolyysi voidaan suorittaa kåsittelemållå tåmå yhdiste hapolla tai emåksellå liuottimessa. Haposta esimerkkejå ovat mineraalihapot, kuten suolahappo, bromivetyhappo tai rikkihappo, ja emåk-35 sistå esimerkkejå ovat alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, maa-alkalimetalli-hydroksidit, kuten bariumhydorksidi. Hyvånå pidettyjå kåy- 5 91402 tettyjå liuottimia ovat alemmat alkanolit, kuten metanoli tai etanoli, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetyyliform-amidi, dimetyylisulfoksidi tai niiden seos. Reaktio on suo-siteltavaa suorittaa låmpotilassa 0 - 80°C, erityisesti 5 0 - 50°C:ssa happoa kåytettåesså tai emåstå kåytettåesså 20 - 60°C:ssa.
Esillå olevan keksinnon mukainen nåin saatu yhdiste (I) voidaan muuntaa suolakseen tavalliseen tapaan, esimerkiksi 10 kåsittelemållå tåmå yhdiste oleellisesti yhtå suurella moolimåårållå happoa tai emåstå liuottimessa.
Samanaikaisesti voidaan valmistaa låhtoyhdiste (II), jossa Z on happiatomi [tåstå yhdisteestå kåytetåån jåljempånå 15 nimitystå yhdiste (II-A)], kåsittelemållå kaavan (VI) mukainen yhdiste
X X
20 A~c — OR3 (VI) 0 jossa 25 R3 on alempi alkyyliryhmå, ja A ja X tarkoittavat samaa kuin edellå, bromivetyhapolla, alkalimetallisyanidilla, alkalimetallitioasetaatilla, booritribromidilla ja vastaa-valla, tai hapettamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste 30
X X
a-ch -v~y— oh I (VII)
OH
j ossa A ja X tarkoittavat samaa kuin edellå.
35 6 ) Låhtoyhdiste (II), jossa Z on metyleeniryhmå, voidaan valmistaa saattamalla nåin saatu yhdiste (II-A) reagoimaan ylidi-yhdisteen (V) kanssa.
5 Esillå olevan keksinnon mukainen låhtoyhdiste (IV) voidaan taas valmistaa saattamalla yhdiste (VII) reagoimaan etikka-happoyhdisteen (III) kanssa.
Kaikkialla tåsså kuvauksessa tulisi nimitykset "alempi 10 alkyyli", "alempi alkoksi" ja "alempi alkenyyli" tulkita niin, ettå ne vastaavasti viittaavat 1-6 hiiliatomiseen alkyyliin, 1-6 hiiliatomiseen alkoksiin ja 2 - 6 hiiliatomiseen alkenyyliin.
15 Edellå jo mainittiin, ettå esillå olevan keksinnon mukaan saadulla fenoksietikkahappojohdoksella (I) ja sen suolalla on tehokkaita diureettisia, salureettisia ja urikosuurisia aktiivisuuksia. Ne ovat hyodyllisiå kongestiiviseen sydåmen toimintavajavuuden, monien erilaisten edeemojen (esimerkik-20 si maksaedeema, munuaisedeema, sydånedeema, hydrops gravidarum (=* rasausedeema) , lymfaattinen edeema, lååkeaineen aihéuttaman edeema, keuhkoedeema, hodrops abdominis-taudin, nesteiden keuhkopussin tulehduksen, vålikudosmunuaistuleh-duksen, kihdin tai hyperureamian hoidossa ja/tai profylak-25 siassa.
Farmaseuttiset vertailukoetulokset
Keksinndn mukaan valmistettuja yhdisteitå sekå julkaisusta 30 Medicinal Chemistry, 3rd Edition, sivut 207 - 209 (1980) tunnettuihin 1,3-dikloorifenoksietikkahappojohdannaisiin kuuluva 2,3-dikloori-4-(2-tienyyli-karbonyyli)fenoksietik-kahappoa toisinsanoen tieniilihappoa, verrattiin keskenåån. Koeyhdisteet ilmenevåt alla olevasta taulukosta 1.
35 i 7 91402
Taulukko 1 Cl Cl 5 R-C -V v)- 0CH9C00H (a) ii \=y z 10 Yhdiste
Esim. no. R Z
1 Cl N 0
15 I
ch3 2 Cl 20 N CH9 ch3 25 3 jj
N O
c2h5 30 I-, 4 ^ jl
N O
ch2och3 35
5 V J
N O
40 CH2OC2H5 8 >
Tunnettu yhdiste ,-v
O
A S O
5
Yhdisteiden diureettia, natriumureettisia ja virtsahapon eritystå virtsaan lisååntyviå ominaisuuksia tutkittiin kåyttåmållå koe-elåiminå rottia. Tunti sen jålkeen kun koe-elåimille oli annettu fysiologista suolaliuosta (annosta 10 3 ml/100 g) annettiin koeyhdistettå (annos 100 mg/kg) liuo- tettuna fysiologiseen suolaliuokseen, joka sisålsi 0,25 % karboksimetyyliselluloosaa (3 mg/kg) annostuksen jålkeen keråttiin virtsaa viiden tunnin aikana. Virtsan måårå ja virtsan sisåltåmå natrium (UV, UNaV) mitattiin. Koeyhdis-15 teiden diureettinen ja natriumureettinen vaikutus arvioi- tiin virtsan lisååntyvån måårån (AUV) ja virtsan sisåltåmån natriumin lisåmåårå (AUNaV) mukaan, jotka mååråt taas saatiin vertaamalla kontrolliryhmåån lisåksi mitattiin virtsahapon måårå virtsassa ja yhdisteiden aktiivisuus 20 virtsahapon lisååmisesså virtsassa arvioitiin edellå esite-tyllå tavalla. Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa 2 ja 3.
Taulukko 2 25
Diureettinen Natriumureettinen
Yhdiste vaikutus AUV aktiivisuus AUNaV
no._(ml/5 h)_(uEa/5 h)_ 1 3,62 487 30 2 2,52 332 3 5,66 767 4 4,12 592 5 5,86 778 35 A 0,88 112 9 91402 %
Taulukko 3
Virtsahappoaktiivisuus 5 Yhdiste Δ UUAV
no._(rna/5 h)_ 2 1,40 3 0,60 10 A 0,29
Kuten koetuloksista ilmenee keksinnon mukaan valmistetut yhdisteet ovat aktiivisempia kuin tunnettu yhdiste.
15 Esillå olevan keksinnon mukaan saatua yhdistettå (I) voi-daan kåyttåå farmaseuttiseen tarkoitukseen joko vapaassa muodossa tai suolanaan. Yhdisteen (I) suoloista esimerkkejå ovat alkalimetallisuolat, kuten natriumsuola tai kalium-suola, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsiumsuolat, epåor-20 gaanisen hapon additiosuolat, kuten hydrokloridi tai hydro-bromidi, orgaanisen hapon additiosuolat, kuten metaanisul-fonaatti tai oksalaatti, ja vastaavat.
Yhdiste (I) tai sen suola voidaan antaa joko oraalisesti 25 tai parenteraalisesti. Oraalista antamista vårten voidaan yhdistettå (I) tai sen suolaa kåyttåå kiinteåsså muodossa, kuten tabletteina, jauheina, kapseleina tai rakeina, jotka voivat sisåltåå tavanomaisia kantajia, sideaineita, laimen-timia, hajotusaineita, kostutusaineita ja vastaavia. Niitå 30 voidaan myos kåyttåå nestemåisesså muodossa, kuten vesi-tai oljysuspensioina, liuoksina, siirappeina tai eliksii-reinå. Parenteraalista antamista vårten voidaan yhdistettå (I) tai sen suolaa taas kåyttåå esimerkiksi ruiskeina tai lååkepuikkoina.
Yhdisteen (I) tai sen suolan annos voi vaihdella suuresti riippuen antamistiestå, potilaiden iåstå, painosta tai 35 10 tilasta ja hoidettavien tautien laadusta ja vakavuudesta. Yleisesti sanoen yhdisteen (I) tai sen suolan hyvånå pidet-ty påivåannos on kuitenkin vålillå 0,3 - 200 mg/kg/påivå, erityisesti 1 - 100 mg/kg/påivå.
5
Esimerkki 1 1,67 g 2,3-dikloori-4-(l-etoksimetyyli-5-pyratsololyylikar-bonyyli)fenolia, 1,15 g etyylibromiasetaattia ja 1,68 g 10 kaliumkarbonaattia lisåtåån 60 mlraan asetonia ja seosta refluksoidaan 1 tunti. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåånnos liuotetaan bentseeniin ja liuos kåsitellåån aktiivihiilellå ja haihdu tetaan. Saatu oljy kiteytetåån tåmån jålkeen isopropyylieet-15 teristå, jolloin saadaan 1,89 g etyyli[2,3-dikloori-4-(1-etoksimetyyli-5-pyratsolyylikarbonyyli) fenoksi] asetaattia. Sp.: 92 - 94°C Massa (m/e): 400 (M+) NMR (CDC13) δ: 1,14 (t, 3H, J=7Hz), 1,27 (t, 3H, J=7Hz), 20 3,65 (q, 2H, J=7Hz), 4,32 (q, 2H, J=7Hz), 4,80 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,45 (d, IH, J=2Hz), 6,79 (d, J=9Hz), 7,33 (d, IH, J=9Hz), 7,54 (d, IH, J=2Hz) 25 Esimerkki 2 « 0,63 g 2,3-dikloori-4-(l-etoksimetyyli-5-pyratsolyylikar-bonyyli)fenolia, 0,58 g bromietikkahappoa ja 1,11 g kaliumkarbonaattia lisåtåån 40 ml:aan asetonia ja seosta refluk-30 soidaan 48 tuntia. Liuotin poistetaan reaktioseoksesta våkevoimållå ja jåånnokseen lisåtåån vettå. Vesiseos pes-tåån etyyliasetaatilla, tehdåån happameksi 10-prosenttisel-la suolahapolla ja uutetaan sen jålkeen etyyliasetaatilla. Uute peståån kyllåstetyllå natriumkloridiliuoksella, kuiva-35 taan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåånnos kiteytetåån vedellå ja kiteet erotetaan suodattamalla, peståån peråkkåin vedellå ja isopropyylieetterillå ja kui- 91402 n vataan, jolloin saadaan 0,42 g [2,3-dikloori-4-(1-etoksi-metyyli-5-pyratsolyylikarbonyyli)fenoksi]etikkahappoa.
Sp.. 148 - 149°C Massa (m/e): 372 (M+) 5 NMR (CDCI3) δ: 1,17 (t, 3H, J=7Hz), 3,61 (q, 2H, J=7Hz), 4,76 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,47 (d, IH, J=2Hz) 6,84 (d, IH, J=9Hz), 7,32 (d, IH,
J=9Hz), 7,53 (d, IH, J=2Hz) natriumsuola-monohydraatti. sp.: 194 - 196,5°C
10
Esimerkit 3-7
Vastaavat fenolijohdokset ja etyylibromiasetaatti kåsitel-låån esimerkeisså 1 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan 15 taulukossa 1 annetut yhdisteet.
Esimerkeisså 6 kåytetåån kiteytysliuottimena etanolia esimerkin 1 isopropyylieetterin asemesta.
20 Taulukko 1
Cl Cl Cl Cl nL i^-C — OH -Ns. !)-C-M- OCH,COOC0H, N |i \n/ N |i Vzi/ 2 2 5 R° RO (I-a)
4b O
Esim. Yhdiste (I-a) Ominaisuudet no._R__
3 CH2OCH3 Sp. 78 - 79°C
3 0 Massa (m/e): 386 (M+)
4 CH(CH3)2 Sp. 79 - 80°C
_Massa (m/e); 384(M+) oljy 35 5 (CH2)cCHs (cm-1): 1755, 1660, 1580, 1550, 1500 _Massa (m/e): 426 (M+)_
6 CH3 Sp. 79 - 80°C
• »I
12 > _Massa (m/e): 356(M+)
7 C2H5 Sp. 79 - 81°C
_Massa (m/e): 370(M+) 5 Esimerkki 8 (1) 634 mg a-(l-etoksimetyyli-5-pyratsolyyli)-2,3-dikloori-4-hydroksibentsyylialkoholia ja 367 mg etyylibromiasetaat-tia kåsitellåån esimerkisså 1 kuvatulla tavalla, jolloin 10 saadaan 790 mg a-(l-etoksimetyyli-5-pyratsolyyli)-2,3-dikloori-4-etoksikarbonyylimetoksibentsyylialkoholia, IRv neste (cm-1); 3300 - 3200, 1750, 1590 max ' ' 15 Massa (m/e): 402(M+) (2) 770 mg a-(l-etoksimetyyli-5-pyratsolyyli)-2,3-dikloori-4-etoksikarbonyylimetoksibentsyylialkoholia ja 1,66 g 20 mangaanidioksidia suspendoidaan 30 ml:aan metyleenikloridia ja suspensiota sekoitetaan huoneen låmpotilassa 24 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåånnos hierretåån isopropyylieetterin ja heksaanin seoksen kanssa, jolloin saadaan 703 mg etyyli-25 [2,3-dikloori-4- (l-etoksimetyyli-5-pyratsolyylikarbonyyli) -fenoksi]asetaattia kiteina.
Nåin saadun tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet ovat identtiset esimerkisså 1 saadun yhdisteen ominaisuuksien 30 kanssa.
Esimerki 9-11
Vastaava fenolijohdos ja etyylibromiasetaatti kåsitellåån 35 esimerkisså 1 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 2 annetut yhdisteet.
13 91402
Esimerkisså 9 kåytetåån kiteytysliuottimena isopropyyli-eetterin ja heksaanin seosta esimerkin 1 isopropyylieette-rin asemesta.
5
Taulukko 2 _ _P1 Cl Cl
10 OH- -> NnT~Tl-C OCH_COOC,HK
N |i V-V n li Vz/ 2 2 5 R CH2 K CH2 (I-b) 15 Esim. Yhdiste (I-a) Ominaisuudet no._R ___
9 CH3 Sp. 88 - 89°C
_Massa (m/e): 354(M+) oljy 20 10 C2H5 IRl,mIvte (cm-1) : 1750 * s max _Massa (m/e): 368(M+) oljy 25 11 CH0OC9Hc IRvneSte (cm-1) : 1750, 1620, 1590, z 4 ο ΤΠ3.Χ 1560, 1515 _Massa (m/e): 398(M+)_ 30
Esimerkki 12 0,9 g etyyli[2,3-dikloori-4-(l-etoksimetyyli-5-pyratsolyy-likarbonyyli)fenoksi]asetaattia suspendoidaan 20 ml:aan 35 etanolia ja tåhån lisåtåån 10 ml natriumhydroksidin 10-pro-senttista vesiliuosta. Seosta sekoitetaan huoneen låmpd-tilassa 1 tunti. Reaktioseoksesta poistetaan etanoli våke-voimållå ja såådetåån pH-arvoon 1-2 10-prosenttisella suolahapolla. Saadut kiteet otetaan talteen suodattamalla, 40 peståån peråkkåin vedellå ja isopropyylieetterillå ja « · kuivataan, jolloin saadaan 0,82 g [2,3-dikloori-4-(1-etok- simetyyli-5-pyratsolyylikarbonyyli)fenoksi]etikkahappoa.
14 Nåin saadun tuotteen fysikokemialliset ominaisuudet ovat 5 identtiset esimerkisså 2 saadun tuotteen vastaavien arvojen kanssa.
Esimerkit 13 - 17 10 Vastaavat fenoksiasetaattijohdokset kåsitellåån esimerkisså 13 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 3 annetut yhdisteet.
Kiteytysliuottimena kåytetåån isopropyylieetteri-heksaania 15 (esimerkki 16) tai etyyliasetaattia {esimerkki 17).
Taulukko 3
Cl Cl Cl Cl
20 O-C TV—OCK-COOC-H,. X O-c· OCH-COOH
%I || \=/ 2 2 5 —7 N. lt W 2 R O R 0 (I-c)
Esim. Yhdiste (I-c) 25 no._R_Ominaisuudet_
' Sp. 179 - 180,5°C
Massa (m/e): 358(M+) NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ: 3,37 (s, 13 CH2OCH3 3H), 4,81 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 30 6,54 (d, 1H, J=2Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,57 (d, 1H, J=2Hz)
Sp. 223 - 225°C
35 Massa (m/e): 356(M+) NMR(CDCl3+DMSO-d6 δ: 1,55 (d, 6H, J=6,6Hz), 4,77 (s, 91402 15 , 14 CH(CH3)2 2H), 5,52 (sept., 1H, J=6,6Hz), 6,39 (d, 1H, J=2Hz), 6,89 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,34 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,48 (d, 1H, J=2Hz), 8,45 (leveå 5 s, 1H)
15 (CH2)5CH3 Sp. 114 - 115°C
Massa (m/e): 398(M+)
10 16 CH3 Sp. 230 - 231°C
Massa (m/e): 328(M+)
Sp. 203 - 204°C Massa (m/e): 342(M+) 15 NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ: 1,47 (t, 3H, 17 C2H5 J=7Hz), 4,63 (q, 2H, J=7Hz), 4,81 (S, 2H), 6,43 (d, 1H, J=2Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,5Hz) , 7,38 (d, 1H, J=8,5Hz) 7,45 (d, 1H, J=2Hz) 20
Esimerki 18 - 20
Vastaavat fenoksiasetaattijohdokset kåsitellåån esimerkisså 12 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 4 annetut 25 yhdisteet.
Esimerkisså 20 kåytetåån kiteytysliuottimena etanoli-iso-propyylieetteriå.
3 0 Taulukko 4
Cl Cl _ Cl Cl
jrjLc ——OCh’ COOC-,Η. -> Oc-fV 0CH.COOH
N |i 2 2 b N |l R CH 2 R CH-2 (I-d).
• « 16 *
Esim. Yhdiste (I-d) no ·__R_ Ominaisuudet_
Sp. 186,5 - 187,5°C Massa (m/e): 326(M+) 5 NMR(CDCl3+DMSO-dg δ: 3,75 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 18 CH3 5,53 (s-tap., 1H), 5,61 (s-tap.
1H), 6,03 (d, 1H, J=2Hz), 6,79 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,16 (d, 1H, 10 J=8,5Hz), 7,38 (d, 1H, J=2Hz),
Sp. 151,5 - 153,5°C Massa (m/e): 370(M+) NMR(CDCl3+DMSO-dg δ : 15 1,16 (t, 3H, J=7Hz), 3,63 (q, 2H, 19 CH2OC2H5 J=7Hz), 4,72 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,53 (s-tap. 1H), 5,97 (s-tap. 1H), 6,83 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,25 (d, 1H, J=9,5Hz), 20 7,42 (d-tap. 2H)
20 C2H5 Sp. 163,5 - 153,3°C
Massa (m/e): 340(M+) 25 (Låhtoyhdisteiden valmistaminen)
Valmistusesimerkki l (1) 4,13 ml 1,6 M n-butyylilitiumia heksaanissa lisåtåån 30 tipottain -60°C:ssa argonkaasun alia tetrahydrofuraani- liuokseen, jossa on 0,76 g 1-etoksimetyylipyratsolia. Seos-ta sekoitetaan 1 tunti -63 - -50°C:ssa. Seokseen lisåtåån liuos, jossa on 1,23 g 2,3-dikloori-4-metoksibentsaldehydiå tetrahydrofuraanissa, ja seosta sekoitetaan -50 - huoneen 35 låmpotilassa 1 tunti. Seokseen lisåtåån jåisså jååhdyttåen ammoniumkloridin kyllåstettyå vesiliuosta ja vettå ja seos våkevoidåån tetrahydrofuraanin poistamiseksi. Jåljelle jåå- 91402 17 nyt vesikerros uutetaan etyyliasetaatilla ja uute peståån vedellå, kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan vårit-tomiå kiteitå. Kiteet peståån sen jålkeen isopropyylieette-rillå ja kuivataan, jolloin saadaan 1,62 g a-(1-etoksi-5 metyyli-5-pyratsolyyli)-2,3-dikloori-4-metoksi-bentsyyli-alkoholia.
Sp. 155 - 157°C
(2) 2,72 g mangaanidioksidia lisåtåån liuokseen, jossa on 10 1,04 g at- (l-etoksimetyyli-5-pyratsolyyli) -2,3-dikloori-4- metoksibentsyylialkoholia metyleenikloridissa, ja seosta sekoitetaan huoneen låmpotilassa 27 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos våkevoidåån 61jymåiseksi jåånnok-seksi, joka sen jålkeen kiteytetåån isopropyylieetteristå, 15 jolloin saadaan 0,93 g (2,3-dikloori-4-metokstienyyli)(1-etoksimetyyli-5-pyratsolyyli)metanonia.
Sp. 74 - 76°C
(3) 9,45 g kaliumtioliasetaattia lisåtåån liuokseen, jossa 20 on 5,45 g (2,3-dikloori-4-metoksifenyyli)(1-etoksimetyyli- 5-pyratsolyyli)metanonia dimetyylisulfoksidissa, ja seosta sekoitetaan 90 - 100°C:ssa argonkaasun alla 4 tuntia.
Liuoksen jååhdyttåmisen jålkeen siihen lisåtåån kylmåå vettå ja seos såådetåån etikkahapolla pH-arvoon 5 - 6 ja 25 sen jålkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Uute peståån vedel-• · lå, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi.
Jåånnos puhdistetaan pylvåskromatograafisesti silikageelil-lå, jolloin saadaan 3,72 g 2,3-dikloori-4-(1-etoksimetyyli- 5-pyratsolyylikarbonyyli)fenolia.
30 Sp. 115 - 117°C
Valmistusesimerkki 2 (1) 6,0 g l-metyylipyratsolia kåsitellåån valmistusesimer-35 kisså 1 - (1) kuvatulla tavalla. Saadaan 18,0 g a-(1-metyyli- 5-pyratsolyyli)-2,3-dikloori-4-metoksibentsyylialkoholia.
Sp. 169 - 171°C
18 (2) 2,23 g or-(l-metyyli-5-pyratsolyyli)-2,3-dikloori-4-metoksibentsyylialkoholia liuotetaan etikkahapon, asetonin ja veden seokseen ja liuokseen lisåtåån 0,90 g kromihappo-anhydridiå. Seosta sekoitetaan huoneen låmpotilassa 2,5 5 tuntia ja ylimååråinen hapetin hajotetaan lisååmållå siihen isopropanolia. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan. Jåånnokseen lisåtåån vettå ja seos uutetaan kloroformilla. Uute peståån, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamal-la. Jåånnos kiteytetåån metanolilla, jolloin saadaan 2,07 g 10 (2,3-dikloori-4-metoksifenyyli) (l-metyyli-5-pyratsolyyli)- metanonia.
Sp. 150 - 152°C
(3) 20 ml 47-prosenttista bromivetyhappoa lisåtåån 15 1,0 g:aan (2,3-dikloori-4-metoksifenyyli)(l-metyyli-5- pyratsolyyli)metanonia ja seosta refluksoidaan 4 tuntia. Liuotin poistetaan haihduttamalla reaktioseos ja jåånnos liuotetaan natriumhydroksidin 10-prosenttiseen vesiliuok-seen. Liuos suodatetaan ja suodos såådetåån etikkahapolla 20 pH-arvoon 4-5. Saadut kiteet otetaan talteen, peståån vedellå ja kuivataan, jolloin saadaan 0,88 g 2,3-dikloori-4-(1-metyylipyratsolyylikarbonyyli)fenolia.
Sp. 220 - 222°C
25 Valmistusesimerkit 3-6
Vastaavat låhtoyhdisteet kåsitellåån valmistusesimerkeisså 1 tai 2 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan taulukossa 5 annetut yhdisteet.
30
Taulukko 5 o-c-fC„ 35 N || \=/ 111 a)
R O
• I
91402 19 *
Valm. Yhdiste (Il-a) esim. - Sulamispiste η : o_R_L2c]_ 5 3 CH2OCH3 134 - 145 4 CH(CH3)2 191 - 192 5 (CH2)5CH3 110 - 111,5 6 C2H5 180 - 181 10 Valmistusesimerkki 7 (1) Suspensiota, joka sisåltåå 8,35 g 2,3-dikloori-4-(1-metyyli-5-pyratsolyylikarbonyyli)fenolia, 5,59 g allyyli-bromidia ja 10,64 g kaliumkarbonaattia asetonissa, refluk- 15 soidaan 3 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos haihdu-tetaan liuottimen poistamiseksi. Jåånnos liuotetaan tolu-eeniin ja liuos kåsitellåån aktiivihiilellå ja sen jålkeen haihdutetaan, jolloin saadaan 8,36 g (2,3-dikloori-4-allyy-lioksifenyyli)(l-metyyli-5-pyratsolyyli)metanonia.
20 Sp. 118 - 119°C
(2) Suspensiota, jossa on 8,20 g (2,3-dikloori-4-allyyli-oksifenyyli)(l-metyyli-5-pyratsolyyli)metanonia N,N-dime-tyylianiliinissa, sekoitetaan 25 tuntia 200°C:ssa argon- 25 kaasun alla ja jååhdytetåån. Reaktioseos laimennetaan eetterillå ja uutetaan natriumhydroksidin 5-prosenttisella vesiliuoksella. Vesiuute peståån vedellå, såådetåån pH-ar-voon 5-6 etikkahapolla ja uutetaan sen jålkeen klorofor-milla. Orgaaninen kerros peståån vedellå, kuivataan ja 30 haihdutetaan. Saatu kiinteå aine puhdistetaan tåmån jålkeen pylvåskromatograafisesti silikageelillå, jolloin saadaan 5,16 g 6-allyyli-2,3-dikloori-4-(l-metyyli-5-pyratsolyyli-karbonyyli)fenolia.
Sp. 141 - 143°C 35 « 20 n
Valmistusesimerkki 8
Liuos, jossa on 2,71 g 2,3-dikloori-4-(1-metyyli-5-pyratso-lyylikarbonyyli) fenolia tetrahydrofuraani-dimetyylisulfok-5 sidissa, lisåtåån tipottain ylidi-liuokseen, joka on val-mistettu liuoksesta, jossa on 8,57 g metyylitrifenyylifos-foniumbroraidia tetrahydrofuraanidimetyylisulfoksidissa, ja 13,8 ml:sta 1,6 M n-butyylilitiumia heksaanissa. Seosta sekoitetaan huoneen låmpotilassa 18 tuntia ja vielå 2 tun-10 tia 65°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan ammoniumkloridin kyl- låstettyyn vesiliuokseen ja sen jålkeen uutetaan etyyliase-taatilla. Uute peståån vedellå, kuivataan ja liuotin pois-tetaan haihduttamalla. Jåånnos puhdistetaan pylvåskromato-graafisesti silikageelillå, jolloin saadaan 2,41 g 2,3-15 dikloori-4- [1- (l-metyyli-5-pyratsolyyli) vinyyli] fenolia.
Sp. 185 - 186,5°C
Valmistusesimerkit 9 ia 10 20 Vastaavat ketoniyhdisteet kåsitellåån valmistusesiraerkisså 8 kuvatulla tavalla, jolloin saadaan seuraavat yhdisteet.
(9) 2,3-dikloori-4- [1-(l-etyyli-5-pyratsolyyli)vinyyli] - fenoli, sp. 180 - 182,5°C 25
(10) 2,3-dikloori-4 - [1-(l-etoksimetyyli-5-pyratsolyyli)-vinyyli]fenoli, sp. 162 - 164°C
Valmistusesimerkki 11 30 (1) Liuos, jossa on 5,51 g booritribromidia metyleeniklo-ridissa, lisåtåån tipottain liuokseen, jossa on 2,05 g 2,3-dikloori-4-metoksibentsaldehydiå metyleenikloridissa. Seosta sekoitetaan huoneen låmpotilassa 4 tuntia, kaadetaan 35 jååveteen ja uutetaan sen jålkeen etyyliasetaatilla. Uute peståån vedellå, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jåånnokseen lisåtåån 10-prosenttista suolahappoa ja * > 91402 21 metanolia ja seosta sekoitetaan 3 tuntia jåisså jååhdyttåen ja uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla. Uute peståån vedellå, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla.
Jåånnos kiteytetaån isopropyylieetteristå, jolloin saadaan 5 1,82 g 4-hydroksi-2,3-diklooribentsaldehydiå.
(2) 18,1 ml 1,6 M n-butyylilitiumia heksaanissa lisåtåån -55 - -53°C:ssa argonkaasun alla tetrahydrofuraaniliuok-seen, jossa on 3,56 g 1-etoksimetyylipyratsolia, ja seosta 10 sekoitetaan samassa låmpotilassa 1 tunti. Tåhån seokseen lisåtåån liuos, jossa on 2,45 g 2,3-dikloori-4-hydroksi-bentsaldehydiå tetrahydrofuraanissa, ja reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia -55 - 60°C:ssa. Sen jålkeen lisåtåån 4,9 ml heksametyylifosforihappotriamidia ja koko seosta 15 sekoitetaan huoneen låmpotilassa 16 tuntia. Lisåtåån aramo-niumkloridin kyllåstettyå vesiliuosta ja seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uute peståån vedellå, kuivataan ja liuotin poistetaan haihduttamalla. Jåånnos puhdistetaan pylvåskromatograafisesti silikageelillå ja kiteytetåån 20 etyyliasetaatin ja isopropyylieetterin seoksella, jolloin saadaan 2,69 g at- (l-etoksimetyyli-5-pyratsolyyli) 2,3 di-kloori-4-hydroksibentsyylialkoholia.
Sp. 149,5 - 150°C
Claims (3)
1. Menetelmå valmistaa farmakologisesti arvokasta fenoksi-5 etikkahappojohdosta, jonka kaava (I) on X X A-C --^~^QCH2COOH (I) 10 z jossa A on ^.j^g-alkyyli- tai C^g-alkoksi-C^g-alkyyliryhmållå substituoitu 5-pyratsolyyliryhmå, 15. on halogeeniatomi ja Z on happiatomi tai metyleeniryhmå, tai sen suolaa, tunnettu siitå, ettå menetelmå kåsittåå vaiheen tai vaiheet, joissa:
20 A) kaavan (II) mukainen fenoliyhdiste ;· : ,-JKoh ; ; iiw • » 4 7 25 jossa :·* A, X ja Z tarkoittavat samaa kuin edellå, saatetaan reagoi-; Y; maan kaavan (III) mukaisen etikkahappoyhdisteen kanssa
30 Y-CH2C00Ri:l (III) jossa t ; Y on reaktiivinen ryhmå ja R11 on vety tai C-^.g-alkyyliryhmå; tai .V, 35 ,···, B) hapetetaan kaavan (IV) mukainen yhdiste ♦ « « 91402 X X
5 A-CH-^~^)-OCH2COOR13· (IV) OH jossa
10 A, R11 ja X tarkoittavat samaa kuin edellå, jolloin saadaan kaavan (I-A) mukainen yhdiste XX
15 A-C-^^-0CH2C00R11 (I-A) o jossa
20 A, R11 ja X tarkoittavat samaa kuin edellå; ja C) kun R11 edellå kuvattujen menetelmåvaihtoehtojen A)-B) mukaan saadussa yhdisteesså on C^.g-alkyyli, yhdiste hydro-lysoidaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, ja 25 . D) tarvittaessa muunnetaan tuote edelleen suolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå valmistetaan [2,3-dikloori-4-(l-etyyli-5- 30 pyråtsolyylikarbonyyli) fenoksi] etikkahappo tai sen suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, t u η n e t -t u siitå, ettå valmistetaan {2,3-dikloori-4-[1-(1-etoksi-metyyli-5-pyratsolyyli)vinyyli]fenoksi}etikkahappo tai sen 35 suola.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24280286 | 1986-10-13 | ||
| JP24280286 | 1986-10-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI874473A0 FI874473A0 (fi) | 1987-10-12 |
| FI874473A FI874473A (fi) | 1988-04-14 |
| FI91402B FI91402B (fi) | 1994-03-15 |
| FI91402C true FI91402C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=17094503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI874473A FI91402C (fi) | 1986-10-13 | 1987-10-12 | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta fenoksietikkahappojohdosta |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4853404A (fi) |
| EP (1) | EP0268800B1 (fi) |
| JP (1) | JPS63225359A (fi) |
| KR (1) | KR920002296B1 (fi) |
| CN (1) | CN1014787B (fi) |
| AT (1) | ATE72429T1 (fi) |
| AU (1) | AU595385B2 (fi) |
| CA (1) | CA1311483C (fi) |
| DE (1) | DE3776627D1 (fi) |
| DK (1) | DK166879B1 (fi) |
| ES (1) | ES2032284T3 (fi) |
| FI (1) | FI91402C (fi) |
| GR (1) | GR3003727T3 (fi) |
| HK (1) | HK47193A (fi) |
| HU (1) | HU202501B (fi) |
| IE (1) | IE60044B1 (fi) |
| IL (1) | IL84106A (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2613720B1 (fr) * | 1987-04-10 | 1990-01-19 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl-heteroaryl carbinols avec activite analgesique |
| JPH01316317A (ja) * | 1988-03-10 | 1989-12-21 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 降圧剤 |
| CA2036192A1 (en) | 1990-02-13 | 1991-08-14 | Nicholas Meanwell | Heterocyclic carboxylic acids and esters |
| US4956379A (en) * | 1990-02-13 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole carboxylic acids and esters and inhibition of blood platelet aggregation therewith |
| US20040067531A1 (en) * | 1997-08-20 | 2004-04-08 | Sugen, Inc. | Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds |
| EA005996B1 (ru) | 2000-02-15 | 2005-08-25 | Сьюджен, Инк. | Пирролзамещенный 2-индолинон, фармацевтическая композиция (варианты), способ модулирования каталитической активности протеинкиназы, способ лечения или профилактики нарушения в организме, связанного с протеинкиназой |
| AR042586A1 (es) * | 2001-02-15 | 2005-06-29 | Sugen Inc | 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa |
| BR0213185A (pt) | 2001-10-10 | 2004-09-14 | Sugen Inc | Derivados de 3-[4-(heterociclila substituìda)-pirrol-2-ilmetilideno]2-indolinona como inibidores de cinase |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3342851A (en) * | 1964-10-30 | 1967-09-19 | Merck & Co Inc | Esters of [(2-methyleneacyl)phenoxy]-carboxylic acids and a method for their preparation |
| CH543472A (fr) * | 1969-01-31 | 1973-10-31 | Orchimed Sa | Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques |
| GB1415295A (en) * | 1971-10-14 | 1975-11-26 | Orchimed Sa | Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4107179A (en) * | 1977-08-22 | 1978-08-15 | Smithkline Corporation | Method for preparing ticrynafen |
| GB2025942A (en) * | 1978-05-31 | 1980-01-30 | Sori Soc Rech Ind | Phenoxyalkylcarboxylic acids |
| US4323691A (en) * | 1979-10-09 | 1982-04-06 | Abbott Laboratories | Hydroxyaminomethyl derivatives of benzoyl di-substituted α-phenoxyalkanoyl esters |
-
1987
- 1987-10-05 US US07/105,173 patent/US4853404A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-06 IE IE266887A patent/IE60044B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-06 IL IL84106A patent/IL84106A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-10-09 JP JP62255347A patent/JPS63225359A/ja active Granted
- 1987-10-10 CN CN87106895A patent/CN1014787B/zh not_active Expired
- 1987-10-12 EP EP87114877A patent/EP0268800B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-12 KR KR1019870011259A patent/KR920002296B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-10-12 DE DE8787114877T patent/DE3776627D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-12 AU AU79563/87A patent/AU595385B2/en not_active Ceased
- 1987-10-12 ES ES198787114877T patent/ES2032284T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-12 HU HU874600A patent/HU202501B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-12 AT AT87114877T patent/ATE72429T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-12 FI FI874473A patent/FI91402C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-10-12 DK DK532987A patent/DK166879B1/da active
- 1987-10-13 CA CA000549137A patent/CA1311483C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-06 GR GR910401089T patent/GR3003727T3/el unknown
-
1993
- 1993-05-13 HK HK471/93A patent/HK47193A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI874473A0 (fi) | 1987-10-12 |
| IL84106A0 (en) | 1988-03-31 |
| CN87106895A (zh) | 1988-04-20 |
| IE872668L (en) | 1988-04-13 |
| HUT50788A (en) | 1990-03-28 |
| US4853404A (en) | 1989-08-01 |
| HU202501B (en) | 1991-03-28 |
| DE3776627D1 (de) | 1992-03-19 |
| FI874473A (fi) | 1988-04-14 |
| DK532987D0 (da) | 1987-10-12 |
| AU7956387A (en) | 1988-04-14 |
| FI91402B (fi) | 1994-03-15 |
| IL84106A (en) | 1991-07-18 |
| ES2032284T3 (es) | 1993-02-01 |
| HK47193A (en) | 1993-05-21 |
| AU595385B2 (en) | 1990-03-29 |
| DK166879B1 (da) | 1993-07-26 |
| KR920002296B1 (ko) | 1992-03-21 |
| ATE72429T1 (de) | 1992-02-15 |
| JPH0544944B2 (fi) | 1993-07-07 |
| KR880005089A (ko) | 1988-06-28 |
| JPS63225359A (ja) | 1988-09-20 |
| GR3003727T3 (fi) | 1993-03-16 |
| CA1311483C (en) | 1992-12-15 |
| CN1014787B (zh) | 1991-11-20 |
| DK532987A (da) | 1988-04-14 |
| EP0268800A1 (en) | 1988-06-01 |
| IE60044B1 (en) | 1994-05-18 |
| EP0268800B1 (en) | 1992-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4810719A (en) | Anti-inflammator 1,n-diarylpyrazol-3-amines | |
| US5359068A (en) | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one | |
| CA2082500A1 (en) | Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4698344A (en) | 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones for use as medicaments | |
| FI91402C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta fenoksietikkahappojohdosta | |
| CA1280416C (en) | Antioestrogenic phenol derivatives | |
| AU593742B2 (en) | Preparation of oxophthalazinyl acetic acids having benzothiazole or other heterocyclic side chains | |
| GB2036722A (en) | 2-Methyl-dihydropyridines | |
| US4377702A (en) | Acetic acid derivatives | |
| US4973600A (en) | Benzodioxole derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| CA1265788A (en) | Tricyclic or tetracyclic compounds, process for the preparation thereof, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5116855A (en) | Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4866076A (en) | Biologically active compounds | |
| US4205170A (en) | Propionic acid derivatives | |
| EP0350990B1 (en) | Pyridazinone derivatives | |
| CA1325431C (en) | Di-t-butylphenols substituted by an alkoxy or benzyloxy group or a benzylthio group | |
| US5017586A (en) | 5-dialkylaminomethyl-2-furanomethanol derivatives having anti-hypertensive properties | |
| US4873344A (en) | Cyano containing indene derivatives | |
| FI101300B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 1,2,3,4-tetrahydrokinoliini-6-e tikkahappojohdannaisten valmistamiseksi ja välituotteena käytettävät k inoliinijohdannaiset | |
| US5446042A (en) | Heterocyclic compound and cardiotonic agent containing the same as effective component | |
| US4942245A (en) | Benzimidazole Derivatives | |
| US4421919A (en) | 4-Oximino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives | |
| CA1135704A (en) | Antiinflammatory 2-substituted-1h- phenanthro[9,10-d]-imidazoles | |
| CA1311492C (en) | Haloacetal compound | |
| US4622402A (en) | Process for preparing thieno-fused heterocyclic anti-ulcer agents and intermediates therefor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO., . LTD. |