HU202501B

HU202501B - Process for producing pyrazoline-ring-containing phenoxy-acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU202501B
Application number: HU874600A
Authority: HU
Inventors: Shinichi Kodato; Kuniyuki Oda; Norio Takamura; Isao Yamaguchi; Koji Yano
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1986-10-13
Filing date: 1987-10-12
Publication date: 1991-03-28
Also published as: CN1014787B; GR3003727T3; IE60044B1; CN87106895A; DK532987A; KR920002296B1; IE872668L; JPS63225359A; FI874473A0; HUT50788A; JPH0544944B2; ATE72429T1; DK166879B1; DE3776627D1; US4853404A; AU595385B2; FI874473A; CA1311483C; ES2032284T3; DK532987D0

Description

A találmány szerinti eljárás olyan (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékokat vagy megfelelő sóit állítjuk elő, amelyek képletében

A jelentése 5-pirazolil-csoport vagy legalább egy halogénatommal, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szén- 5 atomos cikloalkil-, fenil-, fenil-( 1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)- vagy di(l —4 szénatomos alkil)-amino-(l -4 szénatomos alkil)-csoporttal 10 helyettesített 5-pirazolil-csoport;

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos

-5 szénatomos alkenilcsoport; 15

X jelentése halogénatom; és

Z jelentése oxigénatom vagy metiléncsopor t.

Számos vizelethajtószert ismerünk, ezek között a tiazid típusú vizelethajtókat, mint például a klór-tiazidot vagy hidroklór-tiazidot vagy a gyűrűs tiazi- 20 dókat, mint például a furoszemidet vagy etakrinsavat. Ezek a szerek a vizelet, valamint a kiválasztott elektrolit térfogatának növelésére használatosak, hatásukat úgy fej tik ki, hogy megakadályozzák a víz és az elektrolitok újraabszorbeálódását a veseveze- 25 tékekből. Ezek az ismert vizelethajtók okolhatók azonban a gyakran kötőszöveti vesegyulladást vagy vérrög keletkezését előidéző, az élő testszövetben húgysav lerakódását okozó hiperurémía kialakulásáért. Ezért olyan vizelethajtókat kell kifejleszteni, 30 amelyek a víz és az elektrolitok kiválasztása mellett elősegítik a húgysav kiválasztását is.

Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékok hatásos vizelethajtók, és elősegítik a húgysav és származó- 35 kai kiválasztását. Például megvizsgáltuk ezeknek a hatóanyagoknak a vizelet térfogat növelésére kifejtett hatását úgy, hogy karboxi-metil-cellulóz oldatban szájon át adagoltuk sóoldattal terhelt patkányoknak (az adagolt mennyiség: 100 mg/kg). Azt ta- 40 pasztaltuk, hogy a vizsgált [2,3-diklór-4-(l-etoximetil-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-ecetsav, a [2,3diklór-4-(l-metoxi-metil-5-pirazolil-karbonil)-fe noxij-ecetsav, a [2,3-diklór-4-(l-etil-5-pirazolilkarbonil)-fenoxi]-ecetsav és a [2,3-diklór-4-(l-ízo- 45 propil-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-ecetsav hatóanyagok mindegyike a kontroll patkányokhoz viszonyítva több, mint 100%-al megnövelte a vizelet térfogatot. Ezen túlmenően, ha az említett sóoldattal terhelt patkányoknak szájon át [6-allil-2,3-dik- 50 lór-4-( 1 -metil-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-ecets av vagy (2,3-diÍdór-4-[l-(l-metií-5-pirazolil)-vinil]-fenoxi)-ecetsavat adagoltunk, a kontroll patkányokhoz viszonyítva ezek a hatóanyagok több, mint 100%-al megnövelték a húgysav kiválasztást. 55

A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek jellemző képviselői azok a hatóanyagok, amelyek képletében A jelentése a fentiekben megadott; R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, mint példá- 60 ul metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport; R² jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, mint például vinil-, propenil- vagy butenilcsoport; X jelentése halogénatom, mint például klór-, bróm- vagy jódatom; és Z jelentése oxigénatom 65 vagy metiléncsoport.

A jelentésében az 5-pirazolilcsoportot helyettesítő csoportok például a következők lehetnek: klórvagy brómatom; vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport, mint például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilvagy pentilcsopor t; vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, mint például ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport; vagy fenilcsoport; fenil-(l-4 szénatomos alkilcsoport); mint például benzil- vagy fenetilcsoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, mint például metoxi-metil- vagy etoximetil-csoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, mint például metoxi-metoxi-metil- vagy metoxietoxi-metil-csoport; di(l —4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, mint például dimetil-amino-metil- vagy dimetil-amino-etilcsoport.

A találmányunk szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében A jelentése 5-pirazolilcsoport, 1-(1-8 szénatomos alkil)-5-pirazolil-csoport, 1-(1— 8 szénatomos alkil)-5-pirazoIil-csoport, 1-(1-8 szénatomos alkil)-4-halogén-5-pirazolil-csoport, 1 (3-8 szénatomos cikloalkil)-6-pirazolil-csoport, 1(fenil-5-pirazolil)-csoport; l-[fenil-(l-4 szénatomos alkil)]-5-pirazolil-csoport, 1-[(1 —4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)]-5-pirazolil-csoport, l-[fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)]-5-pirazolilcsoport vagy l-[di((l-4 szénatomos alkil)-amino)1-4 szénatomos alkil)]-5-pirazolil-csoport; R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R² jelentése hidrogénatom vagy allilcsoport; X jelentése klóratom; Z jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport.

A találmányunk szerinti eljárással előállított vegyületek közül még előnyösebbek azok, amelyek képletében A jelentése 1-(1-8 szénatomos alkil)-5pirazolil-csopor t, 1 -[(1 -4 szénatomos alkil)-4-halogénJ-5-pirazolil-csoport vagy 1-[(1—4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)]-5-pirazolil-csoport; R¹ jelentése hidrogénatom; R² jelentése hidrogénatom vagy allilcsoport; X jelentése klóratom, és Z jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport.

A találmányunk szerinti eljárással az (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékokat vagy ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy

a. egy (Π) általános képletű fenolszármazékokat, ahol A, R², X és Z jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, egy (ΙΠ) általános képletű ecetsavszármazékkal, ahol Y jelentése reakcióképes csoport és R¹ jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, reagáltatunk, vagy

b. Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet oxidálunk, a képletben A.R¹, R^z és X jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal. így egy olyan (I-A) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben A, R¹, R² és X jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal.

Kívánt esetben az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket egy másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk.

így például

-2HU 202501Β

i. egy R¹ helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képlett! vegyűletet vagyis olyan (I-C) általános képletü vegyűletet, amelynek képletében R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és A, R , X és Z jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal hidrolizálva R¹¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyűletté alakítunk. így egy olyan (I-D) általános képletü vegyűletet kapunk, amelyben A, R , X és Z jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal; vagy ii. kívánt esetben egy Ahelyén az 1 -es helyzetben (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált 5-pirazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyűletet, A helyén 5pirazolil-csoportot tartalmazó vegyűletté alakítunk, vagy iii. kívánt esetben egy A helyén 5-pirazolil-csoportot vagy a 4-es helyzetben helyettesítetlen, de legalább egy, a fentiekben megbatározott szubsztituenst tartalmazó 5-pirazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyűletet halogénezve A helyén 4-halogén-5-pirazolil-csoportot vagy a 4-es helyzetben halogénatommal helyettesített és legalább egy, a fentiekben meghatározott szubsztituenssel is helyettesített 5-pirazolil-csoportot tartalmazó vegyűletté alakítunk, vagy iv. kívánt esetben egy A helyén az 1-es helyzetben (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált 5-pirazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyűletet az 1-es helyzetű helyettesítő csoport eltávolítása előtt vagy után halogénezve 4-halogén-5-pirazolil-csoportot tartalmazó vegyűletté alakítunk, és

v. kívánt esetben egy kapott (I) általános képletü vegyűletet sójává alakítunk.

A (EH) általános képletü vegyületben a reakcióképes maradék lehet halogénatom, mint például klór-, bróm- vagy jódatom, tozíl-oxi- vagy metánszulfonil-oxi-csoport.

A (Π) általános képletü fenolszármazék és a (ΠΙ) általános képletü ecetsav reakciójának kivitelezése valamilyen szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében megy végbe. Savmegkötőszerként alkalmazhatunk például alkálifém-hidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidot, mint például kalcium-hidroxidot vagy bárium-hidAxidot, alkálifémkarbonátokat, mint például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, mint például kálium-hidrogén-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot, alkálifémhidridet, mint például nátrium-hidrídet vagy kálium-hidridet, alkálifém-kis szénatomszámú alkoxidvegyületeket, mint például nátrium-etoxidot vagy kálium-terc-butoxidot, lítium-diizopropilamidot, nátrium-amidot, lítium-amidot, alkálifémfluorid-vegyűleteket, mint például kálium-fluoridot vagy cézium-fluoridot vagy valamilyen szerves bázist, mint például trietil-amint vagy tributilamint. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk kis szénatomszámú alkanonvegyületeket, mint például acetont, metil-etil-ketont, kis szénatomszámú alkanolvegyületeket, mint például metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, vagy ezek vízzel alkotott elegyét.

A reakció kivitelezése előnyösen 0 ’C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban, elsősorban 20-80 ’C-on történik.

A (IV) általános képletü vegyületek oxidálása valamilyen oxidálószerrel, oldószerben történik. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk metilén-kloridot, kloroformot, kis szénatomszámú alkanonvegyületeket, mint például acetont vagy metil-etilketont, benzolt, toluolt, hexánt, petrolétert, acetonitrilt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, ecetsavat, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy ezek vízzel alkotott elegyeit.

Oxidálószerként alkalmazhatunk mangán-dioxidot, krómsavanhidridet, kálium-permanganátot, ecetsavanhidrid és dimetil-szulfoxid elegyet, kloranilt, 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont, dinitrogén-tetraoxidot. A reakció kivitelezése előnyösen 78-100 °C, elsősorban 0-50 ’C hőmérséklettartományban történik.

Az (I-C) általános képletü fenoxi-acetát-vegyületek hidrolízise az említett vegyületek oldószerben lejátszódó savas vagy bázisos kezelésével megy végbe. Az alkalmazható savak lehetnek például alkálifém-hidroxidok, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, mint például bárium-hidroxid. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk kis szénatomszámú alkanolvegyületeket, mint például metanolt vagy etanolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy ezek elegyét. A reakció kivitelezése előnyösen 0-80 °C-on, elsősorban 0-50 C-on történik, sav alkalmazása esetén, és 2060 ’C-on, lúg alkalmazása esetén.

Abban az esetben, ha A jelentése olyan 5-pirazolilcsoport, amelyen N¹ -helyzetben (1-4 szénatomos alkoxi)-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport van, az említett szubsztituens eltávolítása történhet valamilyen hagyományos eljárással, például savas vagy bázisos kezeléssel, hidrolízissel vagy redukcióval.

Abban az esetben pedig, ha a fent említett reakciókban kapott vegyület képletében A jelentése 4-helyettesítetlen-5-pirazolil-csoport, az említett vegyület halogénezését adott esetben úgy végezhetjük, hogy a vegyűletet halogénezőszerrel oldószerben reagáltatjuk. Halogénezőszerként alkalmazhatunk klórt, brómot, jódot, szulfuril-halogenidet, például szulfuril-kloridot, foszfor-pentakloridot, N-halogén-szukcinimidet, mint például N-klórszukcinimidet vagy N-bróm-szukcinimidet, alkálifém-bromidot, mint például nátrium-bromidot vagy alkálifém-hipokloritot, mint például nátriumhipokloritot. Oldószerként alkalmazhatunk ecetsavat, dimetil-formamidot, metilén-kloridot, kloroformot, diklór-etánt vagy ezek vízzel alkotott elegyeit. Areakció kivitelezése előnyösen -20-100 ’Con, elsősorban 0-60 ’C-on történhet.

Az így kapott (I) általános képletü vegyületeket hagyományos eljárással alakítjuk át sóikká, például úgy, hogy az említett vegyületeket oldószerben reagáltatjuk ekvimoláris mennyiségű savval vagy bázissal.

Ahogyan már korábban említettük, a találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletü hatóanyagok és sóik hatásos vizelethajtószerek és elősegítik a húgysav és származékai kivá3

-3HU 202501 Β lasztását; hatásosan alkalmazhatók szívszélhűdés, különböző ödémák (például máj, vese, szív és terhességi ödéma, nyirok ödéma, gyógyszer által előidézett ödéma, tüdő ödéma), hasi vizenyő, izzadmányos mellhártyagyulladás, kötőszöveti vesegyulladás és hiperurémia kezelésére és/vagy megelőzésére.

A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletü hatóanyagok gyógyászati alkalmazása történhet akár szabad formában, akár sóik formájában. Az (I) általános képletü vegyületek sói lehetnek alkálifémsók, mint például nátrium- vagy káliumsók, alkáli-földfémsók, mint például kalciumsók, szervetlen addíciós sók, mint például metánszulfonát vagy oxalát.

Az (I) általános képletü hatóanyagok és sóik alkalmazása történhet szájon keresztül vagy parenterálisan. Szájon keresztül történő adagoláshoz az (I) általános képletü hatóanyagokat kiszerelhetjük tabletta, por, kapszula vagy granulátum formájában; ezek a készítmények tartalmazhatnak hagyományos hordozóanyagokat, töltőanyagokat, hígítószereket, szétesést elősegítő anyagokat, nedvesítőszereket és hasonló anyagokat. Ezeket a hatóanyagokat alkalmazhatjuk folyékony formában is, mint például vizes vagy olajos szuszpenzió formában vagy oldat-, szirup-, valamint elixír formájában.

Parenterális alkalmazásnál az (I) általános képletű hatóanyagot vagy sóját használhatjuk például injekció vagy végbélkúp formában.

Az (I) általános képletü hatóanyagok vagy sóik alkalmazott mennyisége széles határok között változhat az alkalmazás módjától, a kortól, a test tömegétől a beteg kondíciójától, a kezelt betegség fajtájától és súlyosságától függően. Általában azonban az (I) általános képletü hatóanyagok vagy sóik napi mennyisége 0,3-200 mg/kg/nap, elsősorban 1lOOmg/kg/nap.

Abban az esetben, ha a kiindulási anyag olyan (Π) általános képletü vegyület, amelyben Z jelentése oxigénatom—a továbbiakban erre a vegyületre (ΠA) jelöléssel hivatkozunk —, a (Π) általános képletü vegyületet úgy állítjuk elő, hogy olyan (VI) általános képletü vegyületet, amelyben R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, és A, R , valamint X jelentése azonos az előzőekben meghatározottakkal, hidrogén-bromiddal vagy alkálifém-cianiddal vagy alkálifém-tioacetáttal vagy bór-tribromiddal és hasonlókkal reagáltatjuk; vagy (VII) általános képletü vegyületet, a képletben A, R² és X jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, oxidálunk.

Az olyan (H) általános képletü vegyületet, amelyben Z jelentése metiléncsoport úgy állíthatjuk elő, hogy az előzőekben leírtak szerint kapott (Π-A) általános képletü vegyületet reagáltatjuk (V) képletü ilid-vegyülettel.

Ezen túlmenően, az olyan (Π) általános képletü vegyületet, amelyben R² jelentése alkenücsoport úgy is előállíthatjuk, hogy olyan (H-C) általános képletü vegyületet, amelyben A, X és Z jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, reagáltatjuk rövid szénláncú alkenil-halogeniddel, majd a terméket melegítjük

A (VI) általános képletü kiindulási anyagot előállíthatjuk úgy is, hogy egy (VII) általános képletü ve4 gyületet reagáltatunk egy (ΙΠ) általános képletü vegyülettel.

A következő példák a találmányunk szerinti eljárás és az előállított (I) általános képletü vegyületek részletesebb bemutatására szolgálnak.

1. példa

Etil-[2,3-diklór-4-(l-etoxi-metü-5-pirazolil-ka rbonü)-fenoxi]-acetát előállítása

1,67 g 2,3-diklór-4-(l-etoxi-metü-5-pirazolilkarbonü)-fenolt, l,15getil-bróm-acetátotés 1,68 g kálium-karbonátot adtunk 60 ml acetonhoz és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítettük 1 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután leszűrtük, és a szűrletet az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot feloldottuk benzolban, aktív szénnel kezeltük, majd bepároltuk, így olajformájú terméket kaptunk. Az olajat ezután izopropil-éterből átkristályosítottuk, így 1,89 g etil[2,3-díklór-4-( 1 -etoxi-metil-5-pirazolil-karbonil) -fenoxij-acetátot kaptunk, amelynek olvadáspontja: 92-94 ”C.

Termékanalízis:

Tömegspektrométeres (m/e): 400 (M⁺).

NMR (CDCb) Ó 1,14 (t, 3H, J-7Hz), 1,27 (t, 3H, J=7Hz), 3,65 (q, 2H, J=7Hz), 4,32 (q, 2H, J-7Hz), 4,80 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,45 (d, 1H, J-2Hz), 6,79 (d, 1H, J-9Hz), 7,33 (d, 1H, J-9Hz), 7,54 (d, 1H, J-2Hz).

2. példa [2,3-Díklór-4-(l-etoxi-metü-5-pirazolil-karbo nil)-fenoxi]-ecetsav előállítása

0,63 g 2,3-díklór-4-(l-etoxi-metil-5-pirazolilkarbonil)-fenolt, 0,58 g bróm-ecetsavat és 1,11 gkálium-karbonátot adtunk 40 ml acetonhoz és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítettük 48 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután az oldószer eltávolítására bepároltuk, és a maradékhoz vizet adtunk. A vizes elegyet etil-acetáttal mostuk, 10%-os sósavval megsavanyítottuk, majd etü-acetáttal extraháltuk. A kapott extraktumot mostuk telített nátrium-klorid oldattal, szárítottuk, és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot vízből átkristályosítottuk, a kristályokat leszűrtük és egymás után mostuk vízzel és izopropil-éterrel, megszárítottuk, így 0,42 g [2,3-diklór-4-(l -etoxi-metil-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-ecetsavat kaptunk, amelynek olvadáspontja 148-149 ‘C. A termék nátrium-monohidrát sójának olvadáspontja: 194-196,5 ’C.

Termékanalízis:

Tömegspektrométeres (m/e): 372 (M⁺).

NMR (CDCb) + DMSO-dö) δ: 1,17 (t, 3H, J-7Hz), 3,61 (q, 2H, J-7Hz), 4,76 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,47 (d, 1H, J-2Hz), 6,84 (d, 1H, J-9Hz), 7,32 (d, 1H, J-9Hz), 7,53 (d, 1H, J-2Hz).

3-12. példák

Megfelelő fenolszármazékokat és etil-bróm-acetátot az 1. példában ismertetett eljárásnak megfelelően kezeltünk, és így az 1. táblázatban felsorolt hatóanyagokat kaptuk.

A 9. és 11. példákban a kristályosításhoz az 1. példa szerint alkalmazott izopropiléter helyett eta-4HU 202501Β

Ί nőit használtunk oldószerként.

1. táblázat

Cl Cl

N.

Cl Cl

OK-C “VV— OCH.COOC^H,. N |i VV ^{2 2 5}

R O (I-a)

Példa- szám	(I-a)vegyület/R	Tulajdonságok
3.	CH2OCH3	Op.: 78-79’C T.e.(m/e):386(M⁴)
4.	CH2O(CH2)2OCH3	Op.: 60,5-61,5’C T.e. (m/e): 430 (M⁴)
5.	(CH₂)2N(CH3)2	olaj IRv^y^maxícm'¹): 1750,1660,1580,1555, 1505 T.e. (m/e): 413 (M*)
6.	CH(CH₃)2	Op.: 79-80’C T.e. (m/e): 384(1^1⁴)
7.	(CH₂)5CH3	olaj IRvf^’^maxícrn¹): 1755,1660,1580,1550, 1500 T.e, (m/e): 426 (M⁴)
8.	ó	olaj IR/^^maxícrn·¹): 1750,1660,1590,1505 T.e. (m/e): 424 (M⁴)
9.	CH3	Op.: 79-80’C T.e. (m/e): 356 (M⁴)
10.	C2H5	Op.:79-81‘C T.e. (m/e): 370 (M⁴)
11.	-CH2-<Q>	Op.: 78-82’C T.e.(m/e):432(M⁺)
12.		olaj ÍR.v^foly^adékmax(_CIn’l)_; 1755,1670,1580,1550, 1495 T.e.(m/e):418 (M⁴)

T.e.« Tömegspektrométeres elemzés

13. példa 55

Etil-[6-aUil-2,3-diklór-4-(l-metil-5-pirazolil-k arbonil)-fenoxi]-acetát előállítása

1,13 g 6-allil-2,3-diklór-4-(l-metü-5-pirazolilkarbonil)-fenolt és 0,67 g etil-bróm-acetátot az 1. példában ismertetett eljárásnak megfelelően kezel- 60 tünk és így 1,44 g etil-[6-allil-2,3-diklór-4-( 1 -metil5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-acetátot kaptunk.

Terrrékanaltzis:

IRy*⁸ maxiin'¹): 1755, 1735,1665, 1640,

1585,1550. 65

Tömegspektrométeres elemzés (m/e): 396 (M⁺).

14. példa

1. a-(l-etoxi-metil-5-pirazolÍl)-2,3-diklór-4etoxi-karbonil-metoxi-benzil-alkohol előállítása

634 mg a-(l-etoxi-metil-5-pirazolil)-2,3-diklór4-hidroxi-benzil-alkoholt és 367 mg etü-bróm-acetátot az 1. példában ismertetett eljárásnak megfelelően kezeltünk, így 790 mg a-(l -etoxi-metil-5-pirazolil)-2,3-dildór-4-etoxi-karbonü-metoxi-benzilalkoholt kaptunk.

-5HU 202501Β

10

Termékanalízis:

IR y ^ya max (cm'¹): 3300-3200,1750,1590.

Tömegspektrométeres elemzés (m/e): 402 (M⁺).

2. Etil-[2,3-diklór-4-( 1 -etoxi-metil-5-pirazo lil)-karbonil-fenoxi]-acetát előállítása

Π0 mg %-(l-etoxi-metil-5-pirazolil)-2,3-diklór-4-etoxi-karbonil-metoxi-benzü-alkoholt és 1,66 g mangán-dioxidot szuszpendáltunk 30 ml metilén-kloridban. A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten kevertük 24 órán át. A reakcióelegyet ezután leszűrtük, a szűrletet az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot eldörzsöltük izopropil-éter és hexán eleggyel, így 703 mg etil[2,3-diklór-4-(l-etoxi-metil-5-pirazolil-karbonil) -fenoxij-acetátot kapunk kristályos formában.

Az így kapott tennék fizikai-kémiai tulajdonságai azonosak az 1. példa szerinti eljárással készített termékével.

15-17. példák

A megfelelő fenolszármazékot és etil-bróm-acetátot az 1. példában ismertetett el járásnak megfelelő lően kezeltünk, így a 2. táblázatban felsorolt termékeket kaptuk.

A 15. példában a kristályosításhoz az 1. példa szerinti eljárásban alkalmazott izopropil-éter helyett izopropil-éter és hexán elegyet használtunk.

2. táblázat

OCH₂COOC₂H₅ ( i-fe)

Példa- szám	(I-b)vegyület/R	Tulajdonságok
15.	ch₃	Op.: 88-89’C T.e. (m/e): 354 (M^-1}
16.	C2H5	olaj ÍRv^’y^max/crn'¹): 1750 T.e. (m/e): 368 (M⁴)
17.	CH2OC2H5	olaj ÍRv^d^axícm¹): 1750,1620,1590,1560, 1515 T.e. (m/e): 398 (M⁺)

T.e.- Tömegspektrométeres elemzés

18. példa [2,3-Diklór-4-(l-etoxi-metil-5-pirazolil)-karb 45 onü-fenoxij-ecetsav előállítása

0,9 g etil-[2,3-diklór-4-(l-etoxi-metü-5-pirazolil)-karbonil-fenoxi]-acetátot szuszpendáltunk 20 ml etanolban és 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot adtunk hozzá. Ezután az elegyet szobahő- 50 mérsékleten kevertük 1 óránát.Areakcióelegyetaz oldószer eltávolítására bepároltuk, és ezután pH-ját 1-2 értékűre állítottuk be 10%-os sósav oldattal. A kapott kristályos anyagot leszűrtük, és egymás után mostuk vízzel és izopropü-éterrel, majd megszárí- 55 tottuk, és így 0,82 g [2,3-diklór-4-(l-etoxi-metil-5pirazolil)-karbonil-fenoxi]-ecetsavat kaptunk.

Az így kapott termék fizikai-kémiai tulajdonságai azonosak voltak a 2. példa szerinti eljárással kapott vegyületével.

79-29. példák

A megfelelő fenoxi-acetát-származékokat a 18. példánál ismertetett eljárás szerint kezeltünk, és így a 3. tábláza tban felsorolt vegyületeket kaptuk.

A kristályosításnál oldószerként izopropil-éter és hexán elegyet (23. példa), etü-acetátot (25. és 27. példa) vagy izopropil-étert (24. és 28. példa) használtunk.

-6HU 202501 Β

3. táblázat

och₂cooc₂h₅

Cl Cl

R O och₂cooh (I-C)

R 0

Példa- szám	(I-c)vegyület/R	Tulajdonságok
19.	CH2OCH3	Op.: 179-180,5’C T.e. (m/e): 358 (M⁴) NMR (CDCb+DMSO-dó) δ: 3,37 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,54 (d, 1H, J=2Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,6Hz), 7,39 (d, 1H, J-8,6Hz), 7,57 (d, 1H, J-2Hz)
20.	CH2O(CH2)2OCH₃	Op.: 99-100’C T.e. (m/e): 402 (M⁴)
21.	(CH₂)2N(CH3)2	Op.: 213-216’C
22.	CH(CH₃)2	Op.: 223-225’C T.e. (m/e): 356 (M⁺) NMR (CDCb+DMSO-dó) 8:1,55 (d, 6H, J-6,6Hz), 4,77 (s, 2H), 5,52 (sept., 1H, J=6,6Hz), 6,39 (d, 1H, J=2Hz), 6,89 (d, 1H, J-8,7Hz), 7,34 (d, lH,J-8,7Hz), 7,48 (d, 1H, J=2Hz), 8,45 (br s, 1H)
23.	(CH2)₅CH3	Op.: 114-115’C T.e. (m/e): 398 (M⁺)
24.	ó	Op.: 188-191 ’C T.e. (m/e): 396 (M⁴)
25.	CH3	Op.: 230-23 l’C ^.(111/6):328^⁴)
26.	C2H5	Op.: 203-204’C T.e. (m/e): 342 (M⁴) NMR (CDCb+DMSO-dó) δ: 1,47 (t, 3H, J=7Hz), 4,63 (q, 2H, J=7Hz), 4,81 (s, 2H), 6,43 (d, 1H, J=2Hz), 6,97 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,38 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,45 (d, 1H, J«2Hz)
27.	-ch₂^>	Op.: 188-191 ’C T.e. (m/e): 404 (M⁺)
28.		Op.: 168-169’C T.e. (m/e): 390^⁴)
29.	H	Op.: 180-198’C T.e. (m/e): 314^⁴)
T.e-	. Tömegspektrométeres elemzés

30. példa [6-Allil-2,3-diklór-4-(l-metil-5-pirazolü-karb onll)-fenoxi]-ecetsav előállítása

1,44 g etil-[6-allil-2,3-diklór-4-(l-metil-5-pirazolü-karbonil)-fenoxi]-acetátot a 18. példában ismertetett eljárás szerint kezeltünk, de a kristályosításnál oldószerként éter és hexán elegyet használtunk. így 1,19 g kristályos [6-allü-2,3-diklór-4-(l-metil-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-ecets avat kaptunk, amelynek olvadáspontja: 111— 113’C.

-7HU 202501Β

Termékanalízis:

Tömegspektrométeres elemzés (m/e): 368 (M⁺)

NMR (CDCI3) 8:3,54 (m, 2H), 4,30 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 4,9-5,3 (m, 2H), 5,4-6,1 (m, 1H), 6,42 (d,

1H, J-2Hz), 7,21 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J-2Hz), 9,29 5 (broad s, 1H).

31-34. példák

A megfelelő fenoxi-acetát-származékokat a 18. példában ismertetett eljárás szerint kezeltünk, az így kapott vegyületeket a 4. táblázatban foglaljuk össze. A 34. példában kristályosító oldószerként etanol és izopropíl-éter elegyet használtunk.

4. táblázat

Cl Cl

och₂cooh (I-d)

R CH₂

Példa- szám	(I-d)vegyület/R	Tulajdonságok
31.	H	Op.: 205-207’C T.e. (m/e): 312 (M⁺)
32.	CH3	Op.: 186,5-187,5’C T.e. (m/e): 326 (M+) NMR (CDCb+DMSO-dó) δ: 3,75 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 5,53 (s-szerű, 1H), 5,61 (s-szerű, 1H), 6,03 (d, 1H, J=2Hz), 6,79 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,16 (d.lH, J-8,5Hz),7,38 (d, 1H, J=2Hz)
33.	CH2OC2H5	Op.: 151,5-153,5’C T.e. (m/e): 370 (M*) NMR (CDCl3+DMSO-d6) 6:1,16 (t, 3H, J-7Hz), 3,63 (q,2H,J-7Hz), 4,72 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 5,53 (s-szerű, 1H), 5,97 (s-szerű, 1H), 6,83 (d, IH, J=8,5Hz), 7,25 (d, 1H, J-8,5Hz), 7,42 (d-szerű, 2H)
35.	C2H5	Op.: 163,5-153,5’C T.e. (m/e): 340 (M⁺)
T.e.-	. Tömegspektrométeres elemzés

35. példa

Etü-[2,3-diklőr-4-(5-pirazolil-karbonil)-feno- 45 xi]-acetát előállítása

1,03 g etil-[2,3-diklór-4-(l-etoxi-metil-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-acetátot feloldottunk 25 ml etanolban, és 6 ml koncentrált sósavat adtunk hozzá. Ezután az elegyet 60-65 ’C-on kevertük 3,5 órán 50 át. A reakcióelegyet lehűtöttük, pH-ját 8-9 értékűre állítottuk be nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával jéghűtés mellett. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot mostuk egymás után nátrium-hidrogén-karbonát 55 telített, vizes oldatával és vízzel, megszárítottuk, és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáltuk. Oldószerként benzol és etil-acetát elegyet használtunk. Ezután a tisztított terméket benzol és kloro- 60 form elegyböl átkristályosítottuk, így 0,54 g etü[2,3-diklór-4-(5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-acetá tót kaptunk, amelynek olvadáspontja 147-149 ’C.

Termékanalízis:

Tömegspektrométeres elemzés (m/e); 342 (M+) 65

SíLpélda.

Etil-(2,3-diklór-4-[l-(5-pírazoIil)-vÍnil]-fenoxi)-acetát előállítása

1,10 g etü-(2,3-diklór-4-[l-(l-etoxi-metil-5-pirazolil)-vinil]-fenoxi)-acetátot a 35. példában ismertetett eljárás szerint kezeltünk, de a kristályosításnál izopropil- é iert használtunk.

így 0,81 g kristályt ; etü-(2,3-diklór-4-[l-(4-pirazolil)-vinil]-fenoxi) .cetátot kaptunk, amelynek olvadáspontja 110-1.1 ’C.

Termékanalízis:

Tömegspektromr üres elemzés (m/e): 340 (M⁺)

NMR (CDC1+) δ ,31 (t, 3H, J«7Hz), 4,31 (q, 2H, J-7Hz), 4,75 (s, 21/, 5,24 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J-2Hz), 6/1 (d, 1H, J-8,8Hz), 7,23 (d, 1H, J-8,5Hz), 7,4 (t' ad s, 1H), 7,48 (d, 1H, J«2Hz).

37. példr [2,3-di’./ r-4-(4-klór-l-etil-5-pirazolil-karbonil)-fenc / ,-ecetsav előállítása r / -cetsav és 20 ml dimetíl-formamid elegyben f .’Jtt 2,36 g [2,3-diklór-4-(l-etil-5-pirazolil-8HU 202501 Β karbonü)-fenoxi]-ecetsavhoz hozzácsepegtettünk 6,7 g nátrium-hipoklorit 10%-os vizes oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percen keresztül. A reakcióelegyhez 5 ml vízben oldott 2,0 g nátrium-tioszulfátot adtunk a feleslegben lévő nátrium-hipoklorit elbontására. Az elegyet ezután az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot (olaj) vízben feloldottuk, az oldat pH-ját 3-ra állítottuk be 1 n sósav oldattal, és etü-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot mostuk vízzel, megszárítottuk és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot etü-acetát és hexán elegyből átkristályosítottuk, így 2,19 g [2,3-diklór-4-(4-klórl-etil-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-ecetsavat kaptunk, amelynek olvadáspontja 156-160 ’C.

Termékűnallzis:

NMR (DMSO-dő) δ: 1,39 (t, 3H, J-7Hz), 4,45 (q, 2H, J-7Hz), 4,97 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J-8,8Hz), 7,54 (d, lH,J-8,8Hz),7,74(s, 1H).

38. példa

Etü-[2,3-diklór-4-(4-bróm-1 -etü-5-pirazolü-k arbonü)-fenoxi]-acetát előállítása

1,85 g etü-[2,3-diklór-4-(4-klór-l-etil-5-pirazolil-karbonü)-fenoxi]-acetáthozhozzácsepegtettünk szobahőmérsékleten 5 ml vízben oldott 1,88 g nátrium-bromid-trihidrátot, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 órán át. A reakcióelegyet ezután az oldószer eltávolítására bepároltuk, és a kapott maradékot feloldottuk 20 ml vízben. A vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonát telített, vizes oldatával meglúgosítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, megszárítottuk, és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot izopropü-éter és hexán eleggyel átkristályosítottuk, így 1,98 g etil-[2,3-diklór-4-(4bróm-l-etü-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-acetátot kaptunk, amelynek olvadáspontja 90-91 ’C.

Termékanalízis:

Tömegspektrométeres elemzés: (m/e): 450 (M⁺)

NMR (CDC13) δ: 1,30 (t, 3H, J-7,3Hz), 1,48 (t, 3H, J-3Hz), 4,28 (q, 2H, J-7,3Hz), 4,54 (q, 2H, J=7,3Hz), 4,78 (s, 2H), 6,48 (d, 1H, J-8,6Hz), 7,32 (d, 1H, J-8,6Hz), 7,47 (s, 1H).

39. példa [2,3-Dildór-4-(4-bróm-l-etil-5-pirazoIü-karbo nü)-fenoxi]-ecetsav előállítása ml metanolban oldott 1,92 g etil-[2,3-diklór4-(4-bróm-l-etü-5-pirazolü-karbonil)-fenoxi]acetáthoz jéghűtés mellett hozzácsepegtettünk 5 ml 4,3 n vizes nátrium-hidroxid oldatot, és az elegyet kevertük szobahőmérsékleten 20 percen keresztül. Ezután a reakcióelegy pH-ját 1 -2 értékre állítottuk be 1 n sósav oldattal, és 20 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet etü-acetáttal extraháltuk, majd mostuk vízzel, szárítottuk és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot etil-acetát és hexán eleggyel átkristályosítottuk, és így 1,72 g [2,3-diklór-4-(4-bróm-l-etü-5-pirazolü-karbonü)-fenoxi] -ecetsavat kaptunk, amelynek olvadáspontja 169172’C.

Termékanalízis:

Tömegspektrométeres elemzés (m/e): 432 (M+)

NMR (DMSO-dő) a: 1,38 (t, 3H, J=6,8Hz), 4,44 (q, 2H, J.2,8Hz), 4,98 (s. 2H), 7,25 (d, 1H, J-8,8Hz), 7,54 (d, 1H, J-8,8Hz), 7,76 (s, 1H).

A kiindulási vegyületek előállítása

1. példa

1. a-(l-Etoxi-metil-5-piridazoliI)-2,3-diklór4-metoxi-benzil-alkohol előállítása

0,76 g 1-etoxi-metil-pirazol tetrahidrofurános oldatához hozzácsepegtettünk 4,13 ml térfogatú, 1,6 mólos, hexánban oldott n-butil-lítiumot -60 ’Con argongáz atmoszférában. Ezután az elegyet kevertük -63 ’C---50 ‘C hőmérséklettartományban órán keresztül. Az elegyhez hozzáadtunk 1,23 g, tetrahidrofuránban oldott 2,3-diklór-4-metoxibenzaldehidet, és az elegyet -50 ’C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban kevertük 1 órán keresztül. Az elegyhez ezután ammónium-klorid telített, vizes oldatát és vizet adtunk jéghűtés mellett, és az elegyet a tetrahidrofurán eltávolítására koncentráltuk. A kapott, vizes réteget etüacetáttal extraháltuk, és az extraktumot vízzel mostuk, majd szárítottuk, és bepároltuk. így színtelen, kristályos terméket kaptunk, amelyet azután izopropü-éterből átkristályosítottunk, és így 1,62 g a(l-etoxi-metü-5-pirazolü)-2,3-diklór-4-metoxi-b enzil-alkoholt kaptunk, amelynek olvadáspontja: 155-157’C.

2. (2,3-Diklór-4-metoxi-fenil)-(l-etoxi-me til-5-pirazolil)-metanon előállítása

Metüén-kloridban oldott 1,04 g a-(l-etoxi-metü-5-pirazolü)-2,3-diklór-4-metoxi-benzU-alko holhoz hozzáadtunk 2,72 g mangán-dioxidot, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 27 órán át. Ezután a reakcióelegyet leszűrtük, és a szűrlet koncentrálásával olajos maradékot kaptunk, amelyet izopropü-éterből átkristályosítottunk. így 0,93 g (2,3-diklór-4-metoxi-fenil)-(l-etoxi-metü-5-pira zolü)-metanont kaptunk, aminek olvadáspontja 74-76’C.

3. 2,3-Diklór-4-( 1 -etoxi-metil-5-pirazolilkarbonil)-fenol előállítása

Dimetil-szulfoxidban oldott 5,45 g (2,3-diklór4-metoxi-fenU)-(l-etoxi-metil-5-pirazolü)-metan önhöz hozzáadtunk 9,45 g kálium-tiol-acetátot. Az elegyet kevertük 90-100 ’C-on, argongáz atmoszférában 4 órán keresztül. Az oldat lehűtése után hideg vizet adtunk hozzá, és az elegy pH-ját 5-6 értékűre áüítottuk be ecetsavval, majd etü-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot mostuk vízzel, megszárítottuk, és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáltuk, így 3,72 g 2,3-diklór-4-(l-etoxi-metü-5-pirazolü-karbonü)-fenolt kaptunk, amelynek olvadáspontja: 115-117’C.

2. példa

1. a-(l-Metil-5-pirazolil)-2,3-diklór-4-meto xi-benzil-alkohol előállítása

6,0 g 1-metü-pirazolt kezeltünk az 1. példa 1. pontja szerinti eljárásnak megfelelően, így 18,0 g ct(l-metU-5-pirazolil)-2,3-diklór-4-metoxi-benzilalkoholt kaptunk, aminek olvadáspontja 169—

-9HU 202501Β

171’C. 220-222’C.

2.2,3-Diklór-4-metoxi-fenil-(l-Tnetil-5-pira zolil)-metanon előállítása

2,23 g ct-(l-metil-5-pirazolü)-2,3-diklór-4-me- 5 toxi-benzil-alkoholt feloldottunk ecetsav és víz elegyben, és 0,90 g krómsavanhidridet adtunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 2,5 órán keresztül és a feleslegben lévő oxidálószer elbontására izopropanolt adtunk hozzá. A kapott 10 elegyet leszűrtük, és a szűrletet bepároltuk. A maradékhoz vizet adtunk, és az elegyet kloroformmal extraháltuk. A kapott extraktumot mostuk, szárítottuk és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot metanolból átkristályosítottuk, 15 és így 2,07 g (2,3-diklór-4-metoxi-fenü)-(l-metil5-pirazolü)-metanont kaptunk, amelynek olvadáspontja 150-152 ’C.

3. 2,3-Diklór-4-(l-metil-pirazolil-karbonil)- 20 fenil előállítása

1,0 g (2,3-diklór-4-metoxi-fenü)-(l-metü-5-pirazolil)-metanonhoz hozzáadtunk 20 ml 47%-os hidrogén-bromidot, és az elegyet vísszafolyató hűtő alkalmazásával melegítettük 4 órán keresztül. A re- 25 akcióelegyet az oldószer eltávolítására bepároltuk, és a kapott maradékot feloldottuk 10%-os nátriumhidroxid oldatban. Az oldatot leszűrtük, majd pHját ecetsavval 4-5 értékre állítottuk be. A kapott kristályokat összegyűjtöttük, vízzel mostuk, szári- 30 tottuk és így 0,88 g 2,3-diklór-4-(l-metü-pirazolilkarbonil)-fenolt kaptunk, amelynek olvadáspontja:

3. példa

1. (2,3-Diklór-4-metoxi-fenil)-( l-benzil-5pirazolil)-metanon előállítása

1,00 g 1-benzil-pirazolt az 1. példa 1. és 2. pontja szerinti eljárásnak megfelelően kezeltünk, így 2,07 g (2,3-diklór-4-metoxi-fenil)-(l-benzil-5-pirazolil)-metanont kaptunk, amelynek olvadáspontja 102,5-105’C.

2. 2,3-DiUór-4-(l-benzil-5-pirazolil-karbo nil)-fenol előállítása

Dimetil-szulfoxidban oldott 1,0 g (2,3-diklór-4metoxi-fenü)-(l-benzil-5-pirazolil)-metanonhoz hozzáadtunk 0,95 g nátrium-cianidot. Ezután az elegyet 100 C-on melegítettük 4 órán keresztül argongáz atmoszférában. A reakcióelegyet lehűtöttük, majd hideg vizet adtunk hozzá. Az elegy pH-ját ecetsawal 5-6 értékre állítottuk be, majd etil-acetáttal extraháltuk. A kapott extraktumot mostuk vízzel, szárítottuk, és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk meg, így 0,39 g 2,3-diklór-4(1 -benzü-5-pirazolü-karbonil)-fenolt kaptunk, amelynek olvadáspontja: 131-133 ’C.

4-11. péláa

A megfelelő kiindulási vegyületeket az 1., 2. vagy

3. példa szerinti eljárással kezeltünk, így az 5. táblázatban felsorolt vegyületeket kaptuk.

5. táblázat _ Cl Cl

O-c -Moh

N || W

Példa- szám	(II-a)vegyület/R	Olvadáspont (’C)
4	CH2OCH3	134-135
5.	CH2O(CH2)2OCH2	92-93
6.	(CH₂)2N(CH3)2	176-177
7.	CH(CH₃)2	191-192
8.	(CH₂)5CH₃	110-111,5
9.	ó	161-162,5
10.	C2H5	180-181
11.		160-161

-10HU 202501Β

12. példa

1. (2,3-Diklór-4-allil-oxi-fenil)-( 1 -metil-5-pirazolü)-metanon előállítása

Acetonban szuszpendált 8,35 g 2,3-díklór-4-(lmetü-5-pirazolü-karbonü)-fenolt, 5,59 g allil-bromidot és 10,64 g kálium-karbonátot melegítettünk visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át. A reakcióelegyet ezután leszűrtük, és a szűrletet az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot toluolban feloldottuk, és aktív szénnel kezeltük, majd bepároltuk, így 8,36 g (2,3-diklór-4-allü-oxifenil)-(l-metÍl-5-pirazolil)-metanont kaptunk, amelynek olvadáspontja 118-119 ’C.

2. 6-AUil-2,3-diklór-4-(l-metil-5-pirazolilkarbonil)-fenol előállítása

Ν,Ν-dimetil-anilinben szuszpendált 8,20 g (2,3diklór-4-allU-oxi-fenü)-(l-metü-5-pirazolü)-met anont kevertünk 200 ’C-on argongáz atmoszférában 25 órán át, és lehűtöttük. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítottuk, és nátrium-hidroxid 5%-os oldatával extraháltuk. A vizes extraktumot éterrel mostuk, s pH-ját ecetsavval 5-6 értékre állítottuk be, majd extraháltuk kloroformmal. A szerves réteget mostuk vízzel, szárítottuk, és bepároltuk. Az így kapott szilárd anyagot szüikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, így 5,16 g 6-allü-2,3-diklór4-(l-metü-5-pirazolü-karbonü)-fenolt kaptunk, amelynek olvadáspontja: 141-143 ‘C.

13. példa

2.3- Diklór-l-[l-(l-metü-5-pirazolil)-vinil]-fe nol előállítása

8,57 g metU-trifenü-foszfónium-bromidot tetrahidrofurán és dimetü-szulfoxid elegyben oldva reagáltattunk 13,8 ml térfogatú, hexánban oldott, 1,6 mólos n-butil-lítiummal. Az így kapott ilid-vegyülethez hozzácsepegtettünk 2,71 g 2,3-diklór-4-(lmetü-57pirazolil-karbonü)-fenolt tetrahidrofuránban és dimetü-szulfoxid elegyében oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 18 órán át, majd tovább kevertük 65 ’C-on 2 órán keresztül. A reakcióelegyet ammónium-klorid telített, vizes oldatába öntöttük, majd etü-acetáttal extraháltuk. A kapott extraktumot mostuk vízzel, szárítottuk és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot szüikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, így 2,41 g 2,3-diklór-4-[l-(l-metü-5-pirazolü)-vinü]-fenolt kaptunk, amelynek olvadáspontja 185185,5’C.

14. és 15. példa

A megfelelő ketonvegyületeket a 13. példában ismertetett eljárásnakmegfelelően kezeltük, így a következő vegyületeket kaptuk:

14. 2,3-diklór-4-[l (1 -etü-S-pirazoUty-vinüj-fenol; olvadáspontja: 180-182,5 ’C;

15. 2,3-diklór-4-[ 1 -(1 -etoxi-metU-5-pirazolü)vinü]-fenü; olvadáspontja: 162-164 ’C.

16. példa

1.4- Hidroxi-2,3-diklór-benzaldehid előállítása

2,05 g 2,3-diklór-4-metoxi-benzaldehid metilén-ldoridban készült oldatához hozzáacsepegtet20 tünk 5,51 g bór-tribromidot metüén-kloridban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 4 órán át, jeges vízbe öntöttük, és etü-acetáttal extraháltuk. A kapott extraktumot vízzel mostuk, megszárítottuk, és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékhoz 10%-os sósav-oldatot és metanolt adtunk, és az elegyet kevertük 3 órán át jéghűtés mellett, és újra extraháltuk etü-acetáttal. A kapott extraktumot mostuk vízzel, szárítottuk és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot izopropü-éterből átkristályosítottuk, így 1,82 g 4-hidroxi-2,3-diklór-benzaldehidet kaptunk.

2. a-(l-Etoxi-metil-5-pirazolil)-2,3-diklór4-hidroxi-benzil-alkohol előállítása

Tetrahidrofuránban oldott 3,56 g 1-etoxi-metüpirazolhoz hozzáadtunk 18,1 ml térfogatú, hexánban oldott, 1,6 mólos n-butü-lítiumot -55 C--53 ’C-on, argongáz atmoszférában, és az elegyet 1 órán át kevertük ugyanezen a hőmérsékleten. A fenti elegyhez 2,45 g tetrahidrofuránban oldott 2,3diklór-4-hidroxi-benzaldehidet adtunk. Ezután a reakcióelegyet kevertük -55 ’C---60 ’C hőmérséklettartományban 3 órán keresztül. Az elegyhez ezután 4,9 ml hexametü-foszforsav-triamidot adtunk, és az egész elegyet kevertük szobahőmérsékleten 16 órán át. A reakcióelegyhez ammónium-klorid telített, vizes oldatát adtuk és az így kapott elegyet etü-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, megszárítottuk, és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot szüikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, majd etilacetát és izopropü-éter elegyből átkristályosítottuk, így 2,69 g a-(l-etoxi-metü-5-pirazolü)-2,3diklór-4-hidroxi-benzü-alkoholt kaptunk, amelynek olvadáspontja 149,5-150 ’C.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása a vizelet térfogatára és a húgysav kiválasztására

A vizsgálathoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket karboxi-metü-cellulóz oldatban, 100 mg/kg dózisban, orálisan adagoljuk sóterhelésnek kitett hímnemű patkányoknak. A vegyületek hatásosságát a vizelet térfogatának vagy a húgysav kiválasztásának a kontroll csoporthoz viszonyított növekedése mutatja (%-ban).

A vizsgált vegyületek:

1. [2,3-diklór-4-(l -etoxi-metü-5-pirazolü-karbonü)-fenoxi]-ecetsav;

2. [2,3Aüklór-4-(l-metoxi-metü-5-pirazolilkarbonü)-fenoxi]-ecetsav,

3. [2,3-diklór-4-(l-etü-5-pirazolü-karbonil)-fenoxij-ecetsav;

4. [2,3-diklór-4-( 1 -izopropü-5-pirazolü-karbonü)-fenoxi]-ecetsav;

5. [6-aUil-2,3-diklór-4-(l-metU-5-pirazolU-karbonü)-fenoxi]-ecetsav;

6. {2,3-diklór-4-[l-(l-metil-5-pirazolU-vínÍl]fenoxij-ecetsav.

A vizsgálat eredményeit az 1. és 2. táblázatban foglaljuk össze.

-11HU 202501Β

1. Táblázat

Avizsgált vegyület	A vizsgált vegyületek hatásossága/Vizelet térfogat növekedés %-ban
1	133
2	112
3	108
4	139
2. Táblázat
A vizsgált vegyület	A vizsgált vegyületek hatásossága/ Húgysav kiválasztás növekedés
	%-ban
5	105
6	147

SZABADALMIIGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMIIGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű fenoxi-ecetsav- 30 származékok, valamint megfelelő sóik előállítására — a képletben

A jelentése 5-pirazolil-csoport vagy legalább egy halogénatommal, 1-8 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, fenil-, fenil-(l -4 szénatomos al- 35 kil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-(l -4 szénatomos alkü)-csoporttal helyettesített 5-pirazolil-csoport; 40

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R^z jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport;

X jelentése halogénatom; és 45

Z jelentése oxigénatom vagy metiléncsoport —, azzal jellemezve, hogy

a. |gy (Π) általános képletű fenolvegyületet, ahol A, R\ X és Z jelentése a tárgyi körben megadott, egy (ΙΠ) általános képletű ecetsav-származékkal, 50 ahol Y jelentése reakcióképes csoport és R¹ jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatunk; vagy

b. Z helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (IV) általános képletű vegyületet, aholA.R’.R² ésX jelentése 55 a tárgyi körben megadott, oxidálunk: és

i. Kívánt esetben egy R¹ helyén 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) álalános képletű vegyületet, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyülettéhidrolizálunk,vagy 60 ii. kívánt esetben egy A helyén az 1 -es helyzetben (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)csoporttal szubsztituált 5-pirazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, hidrolízissel A helyén 5-pirazolÜ-csoportot tartalmazó ve- 65 gyületté alakítunk, vagy iii. kívánt esetben egy A helyén 5-pirazolil-csoportot vagy a 4-es helyzetben helyettesítetlen, de legalább egy a tárgyi körben meghatározott szubsztituenst tartalmazó 5-pirazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet halogénezve A helyén 4-halogén-5-pirazolil-csoportot vagy a 4-es helyzetben halogénatommal helyettesített és legalább egy a tárgyi körben meghatározott szubsztituenssel is helyettesített 5-pirazolil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, vagy iv. kívánt esetben egy A helyén az 1-es helyzetben (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált 5-pirazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az 1-es helyzetű helyettesítő csoport eltávolítása előtt vagy után halogénezve 4-halogén-4-pirazolil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és

v. kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékok előállítására, amelyek képletében R^z jelentése hidrogénatom vagy allilcsoport és X jelentése klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékok előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékok előállítására, amelyek képletében

A jelentése 5-pirazolilcsoport, 1-(1-4 szénatomos alkil)-5-pírazolil-csoport, 1-(1-4 szénatomos alkil)-4-halogén-5-pirazolil-csoport, 1-(3-8 szénatomos cikloalkil)-5-pirazolil-csoport, l-fenil-5pirazolil-csoport; l-[fenil-(l-4 szénatomos alkil)]5-pirazolil-csoport, 1 -[(1 —4 szénatomos alkoxi)-(l4 szénatomos alkil)]-5-pirazolil-csoport, 1-((1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)]-5-pirazolil-csoport vagy 1[di(l-4 szénatomos alkil)-amino(l-4 szénatomos alkil)]-5-pirazolil-csoport; azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékok előállítására, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű fenoxi-ecetsav-származékok előállítására, amelyek képletében

A jelentése 1-(1-4 szénatomos alkil)-5-pirazolilcsoport, 1-(1-4 szénatomos alkil)-4-halogén-5-pirazolil-csoport vagy 1-((1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkil)]-5-pirazolü-csoport; és R¹jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2,3-diklór-4(1 -etil-5-pirazolü-karbonU)-fenoxi]-ecetsav vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás [2,3-diklór-412

-12HU202501 B (l-etoxi-metil-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-ecets av vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás [2,3-dikIór-4(4-klór-l-etil-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-ecets 5 av vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk
10. Eljárás vizelethajtó hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletűyegyületet vagy annak sóját, a képletben A, R¹, R , X és Z jelentése az 1, igénypontban megadott, a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott hordozó és egyéb segédanyaggal gyógyszerészeti készítménnyé alakítunk.