HUT52047A - Process for producing disubstituted pyrrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing disubstituted pyrrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT52047A
HUT52047A HU891419A HU141989A HUT52047A HU T52047 A HUT52047 A HU T52047A HU 891419 A HU891419 A HU 891419A HU 141989 A HU141989 A HU 141989A HU T52047 A HUT52047 A HU T52047A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
aryl
formula
substituted
alkylsulfonyl
Prior art date
Application number
HU891419A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Huebsch
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Guenter Thomas
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3809860A external-priority patent/DE3809860A1/de
Priority claimed from IT8822158A external-priority patent/IT8822158A0/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT52047A publication Critical patent/HUT52047A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás kétszeresen helyettesített pírrolszármazékok, valamint a közbenső termékek és a pirrolszármazékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Ismert, hogy a gombatenyészetekből izolált laktonszármazék gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktázt ( HMG-CoA-reduktáz) !_ Mevinolin, A 22 478 sz. európai közrebocsátási irat, 4 231 938 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás/. Ennek értelmében bizonyos indolszármazékok illetve pirazolszármazékok gátolják a HMG-CoA-reduktázt /_ 1 114 027 sz. európai közrebocsátási irat, 4 613 610 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás/·
A találmányunk szerinti kétszeresen helyettesített pirrolszármazékokat az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben fÓ jelentése heteroarilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően, halogénatommal, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfonil-, aril-, aril-oxi-, aril-tio-, arilszulfonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, tri4 5 fluor-metil-tio-, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -NR R általános képletű csoporttal lehet helyettesítve a képletben
5
R és R jelentése azonos vagy különböző es jelentésük alkil-, aril-, aralkil-, acil-, alkilszulfonil vagy arilszulfonil-csoport -, vagy jelentése arilcsoport, amely legfeljebb ötszörösen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, aril-, aril-oxi-, aril-tio-, arilszulfonil-, aralkil-, aralkoxi-, aralkil-tio-, aralkilcsoporttal,/ szulfonily haiogénatommal, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, alkoxi-karbonil-, szulfamoil-, dialkil-szulfamoil-, karbamoil-,
5 dialkil-karbamoil-csoporttal vagy -NR R általános képletű csoporttal a képletben 5
R és R jelentése a megadott -,
R jelentése cikloalkilcsoport vagy jelentése alkilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, ciano-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, trifluor-metilszulfonil-,
5 alkoxi-karbonil-, acilcsoporttal vagy -NR R általános képletű csoporttal - a képletben
5 . . .
R és R jelentése azonos vagy különböző es jelentésük alkil-, aril-, aralkil-, acil-, alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoport -, vagy helyettesítve lehet karbamoil-, dialkil-karbamoil-, szulfamoil-, dialkil-szulfamoil-, heteroaril-, aril-, aril-oxi~, aril-tio-, arilszulfonil-, aralkoxi-, aralkil-tiovagy aralkil-szulfonil-csoporttal és ezekben a csoportokban a heteroaril- és arilcsoportok helyettesítve lehetnek legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően halogén atommal, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, alkil-, alkoxi-, alkil-tio- vagy alkilszulfonilcsoporttal, ίΡ jelentése hidrogénatom, cikloalkilcsoport vagy alkilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, ciano-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, trifluor-metil4 5 szulfonil-, alkoxi-karbonil-, acilcsoporttal vagy -NR R
5 általános képletii csoporttal - a képletben R és R jelentése a megadott vagy helyettesítve lehet karbamoil-, dialkil-karbamoil-, aril-,/ szulfamoil-, dialkil-szulfamoil-, heteroaril-/ aril-oxi-, aril-tio-, arilszulfonil-, aralkoxi-, aralkil-tio- vagy aralkilszulfonil-csoporttal, és ezekben a csoportokban a heteroaril- és ári lesöpörtök legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehetnek halogénatommal, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, alkil-, alkoxi-, alkil-tio- vagy alkilszulfonilcsoporttal, vagy jelentése heteroarilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet halogénatommal, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfonil-, aril-, aril-oxi-, aril-tio-, arilszulfonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, alkoxi-karboni1-csoportta1 vagy -NR^r5 általános képletű csoporttal
5
- a képletben R és R jelentése a megadott -, vagy jelentése arilcsoport, amely legfeljebb ötszörösen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet alkil-, alkoxi-, alkil
-tio-, alkilszulfonil-, aril-, aril-oxi-, aril-tio-, arilszulfonil-, aralkil-, aralkoxi-, aralkil-tio-, aralkilszulfonil-csoporttal, halogénatommal, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, alkoxi-karbonil-, szulfamoil-, dialkil-szulfamoil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-csoporttal
5 vagy -NR R általános képletű csoporttal - a képletben 4‘ 5
R és R jelentése a megadott -,
X jelentése - CI^-CH?- vagy -CH = CH- képletű csoport és
A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport a képletekben
R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és
R? jelentése hidrogénatom vagy alkil-, aril- vagy aralkilcsoport vagy jelentése kation.
A találmány szerint előállított kétszeresen helyettesített pirrolszármazékok meglepő módon rendkívül jó gátló hatásúak a HMG-CoA-reduktázzal szemben (3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktázzal) szemben.
A cikloalkilcsoport általában 3-8 szénatomos ciklusos szénhidrogéncsoportot jelent. Előnyös a ciklopropil-, a ciklopentil- és a ciklohexilcsoport. Példaként megemlítjük a ciklopropil-, a ciklopentil-, a ciklohexil-, a cikloheptilés a ciklooktil-csoportot.
Az alkilcsoport általában 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu szénhidrogéncsoport. Előnyösek a rövidszénláncu, mintegy 1-6 szénatomos alkilcsoportok. Példaként megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, izoheptil-, oktil- és izooktil-csoportot.
Az alkoxicsoport általában oxigénatomon keresztül kapcsolódó egyenes vagy elágazó szénláncu 1-12 szénatomos szénhidrogéncsoport. Előnyösek a rövidszénláncu, mintegy 1-6 szénatomos alkoxicsoportok. Különösen előnyösek az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok. Példaként megemlítjük a metoxi-, az etoxi-, a propoxi-, az izopropoxi-, a butoxi-, az izobutoxi-, a pentoxi-, az izopentoxi-, a hexoxi-, az izohexoxi-, a heptoxi-, az izoheptoxi-, az oktoxi- és az izooktoxi-csoportot.
Az alkil-tio-csoport általában kénatomon keresztül kapcsolódó egyenes vagy elágazó szénláncu 1-12 szénatomos szénhidrogéncsoport. Különösen előnyösek a rövidszénláncu, mintegy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportok. Különösen előnyösek az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportok. Példaként megemlítjük a metil-tio-, az etil-tio-, a propil-tio-, az izopropil-tio-, a butil-tio-, az izobutil-tio-, a pentil-tio-, az izopentil-tio-, a hexil-tio-, az izohexil-tio-, a heptil-tio-, az izoheptil-tio-, az oktil-tio- és az izooktil-tio-csoportot.
Az alkilszulfonil-csoport általában egyenes vagy elágazó szénláncu 1-12 szénatomos szénhidrogéncsoport, amely SC^-csoporton keresztül kapcsolódik. Előnyösek a rövidszénláncu, mintegy 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoportok. Példaként megemlítjük a metilszulfonil-, az etilszulfonil-, a propilszulfonil-, az izopropilszulfonil-, a butilszulfonil-, az izobuti1szu1foni1- , 3 pentilszulfonil-, az izopentil7 szulfonil-, a hexilszulfonil-, és az izohexilszulfonil-csoportot.
A szulfamoilcsoport (amino-szulfonil-csoport) az -SC^-Nl·^ képletnek felel meg.
Az arilcsoport általában mintegy 6-12 szénatomos aromáscsoport. Előnyös arilcsoport a fenil-, a naftilés a bifenilcsoport, különösen a fenilcsoport.
Az aril-oxi-csoport általában mintegy 6-12 szénatomos aromáscsoport, amely oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Előnyös aril-oxi-csoport a fenoxi- és a naftil-oxi-csoport, különösen a fenoxicsoport.
Az aril-tio-csoport általában mintegy 6-12 szénatomos aromáscsoport, amely kénatomon keresztül kapcsolódik.
Különösen előnyös aril-tio-csoport, a fenil-tio- és a naftil-tio-csoport, különösen a fenil-tio-csoport.
Az arilszulfonil-csoport általában mintegy 6-12 szénatomos aromáscsoport, amely SC^-csoporton keresztül kapcsolódik. Példaként megemlítjük a fenilszulfonil-, a naftilszulfonil- és a bifenilszulfonil-csoportot, különösen a fenilszulfonil-csoportot.
Az aralkilcsoport általában alkiléncsoporton keresztül kapcsolódó 7-14 szénatomos arilcsoport. Előnyös aralkil-csoportok az alifás részben 1-6 szénatomos és az aromás részben 6-12 szénatomos csoportok. Példaként megemlítjük a benzil-, a naftil-metil-, a fenetil- és a feni1-propi1-csoportot, különösen a benzilcsoportot.
Az aralkoxi-csoport általában 7-14 szénatomos aralkilcsoport, amelyben az alkilénlánc oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Előnyös aralkoxi-csoportok azok, amelyekben az alifás rész 1-6 szénatomos és az aromás rész 6-12 szénatomos. Példaként megemlítjük a benzil-oxi-, a naftil-metoxi-, a fenetoxi- és a fenil-propoxi, különösen a benzil-oxi-csoportot.
Az aralkil-tio-csoport általában 7-14 szénatomos aralkilcsoport, amelyben az alkillánc kénatomon keresztül kapcsolódik. Előnyösek azok az aralkil-tio-csoportok, amelyekben az alifás rész 1-6 szénatomos és az aromás rész 6-12 szénatomos. Példaként megemlítjük a benzil-tio-, a naftil-metil-tio-, a fenetil-tio- és a fenil-propil-tio-csoportot, különösen a benzil-tio-csoportot.
Az aralkilszulfonil-csoport általában 7-14 szénatomos aralkilcsoport, amelyben az alkilcsoport SC^-láncon keresztül kapcsolódik. Előnyös aralkilszulfonil-csoportok azok, amelyekben az alifás rész 1-6 szénatomos és az aromás rész 6-12 szénatomos. Példaként megemlítjük a benzilszulfonil-, a naftil-metilszulfonil-, a fenetilszulfonil- és a fenil-propilszulfonil-csoportot, különösen a benzilszulfonil-csoportot.
Az alkoxi-karbonil-csoport például a (c) általános képletnek felel meg. Ebben a képletben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncu 1-12 szénatomos alkilcsoport. Előnyösek az alkilrészben 1-6 szénatomos rövidszénláncú alkoxi
-karbonil-csoportok. Különösen előnyösek az alkilrészben 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok. Példaként megemlítjük a metoxi-karbonil-, az etoxi-karbonil-, a propoxi-karbonil-, az izopropoxi-karboni1-, a butoxi-karbonil- és az izobutoxi-karbonil-csoportot.
Az acilcsoport általában fenilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncu mintegy 1-6 szénatomos rövidszénláncu alkilcsoport, amely karbonilcsoporton keresztül kapcsolódik. Előnyös a fenilcsoport, és a legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportok. Példaként megemlítjük a benzoil-, az acetil-, az etil-karbonil-, a propil-karbonil-, az izopropil-karbonil-, a butil-karbonilés az izobutil-karbonil-csoportot, különösen a benzilés az acetilcsoportot.
A halogénatom általában fluor-, klór-, brómvagy jódatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom. Különösen előnyösen halogénatom-, fluor- vagy klóratom.
A heteroarilcsoport általában 5- 6-tagu aromás gyűrű, amely heteroatomként oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat és amelyhez további aromás gyűrűk lehetnek kondenzálva. Előnyösek az 5- és 6-tagu aromás gyűrűk, amelyek egy oxigénatomot, egy kénatomot és/vagy legfeljebb két nitrogénatomot tartalmaznak és amelyek adott esetben benzolgyürüvel vannak kondenzálva. Különösen előnyös heteroari1-csoportok a következők:
tienil-, furil-, pirolil-, pirazolil-, piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolil-, kinoxazil ftalazinil-, cinnolil-, tiazolil-, benzotiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, benzoxazolil-, izoxazolil-, imidazolil-, benzimidazolil-, indolil- és izoindolil-csoport.
Ha Y jelentése alkil-, aril- vagy aralkil-csoport, észtercsoport képződhet. Előnyösek a fiziológiailag elfogadható észterek, amelyek in vivő könnyen szabad karboxilcsoporttá és megfelelő fiziológiailag elfogadható alkohollá hidrolizálódnak. Ilyenek előnyösen az alkilészterek ( C^-C^ szénatomosak) és az aralkilészterek (C? C10 szénatomosak), előnyösen a rövidszénláncu alkilészterek szénatomosak), valamint a benzil-észter. Különösen előnyös a metil-észter ,az etil-észter , a propil-észter- és a benzil-észter.
R7 jelenthet kationt is (Mn+, ahol n a vegyértékkötések számát jelenti), előnyösen R7 fiziológiailag elfogadható fémiont vagy ammónium-kationt jelent. Különösen előnyösek az alkálifém- illetve alkáliföldfém-kationok, igy például a nátrium-, a kálium-, a magnézium- és a kalcium-kationok, valamint az alumínium- és ammónium-kationok, továbbá a nem-toxikus helyettesített ammónium-kationok, amelyek aminokból, igy di-(rövidszénláncu alki1)-aminokból, (Cj-mintegy szénatomosak), tri-(rövidszénláncu alkil)-aminokból, (Cj- mintegy szénatomosak), dibenzi1-aminból,
Ν , Ν ’-dibenzil-etilén-diaminból, N-benzil- (3 -fenil-etil-aminból, N-metil-morfolinból vagy N-etil-morfolinból, dihidro-abietil-aminból, N,N’-dihidro-abietil-etilén-diaminból,N-(rövidszénláncú alkil)-piperidinből és más aminokból képezhetők. Ezek a kationok alkalmazhatók sók képzéséhez .
A találmányunk oltalmi körébe tartozik az (Ia-If) általános képletű vegyületek - a képletekben
3
R , R , R , X és A jelentése a megadott - előállítása is.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
RÍ jelentése tienil-, furil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, indolil-, izoindolil-, kinolil-, izokinolil-, ftalazinil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, cinnolinil-, benzotiazolil-, benzoxazolil- vagy benzimidazolil-csoport, amelyek legfeljebb kétszeresen azonosan vagy különbözően helyettesítve lehetnek fluor-, klór- vagy brómatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, fenil-, fenoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy jelentése fenil- vagy naftilcsoport, amelyek legfeljebb négyszeresen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehetnek, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénlánou alkil-szulfonil-, fenil-, fenil-oxi-, fenil-tio-, fenilszulfonil-, benzil-, benzil-oxi-, benzil-tio-, benzilszulfonil-,
- 12 fenetil-, fenil-etoxi-, fenil-etil-tio-, fenil-etilszulfonil-csoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio- vagy rövidszénláncu alkoxi-karboni14 5
-csoporttal vagy -NR R általános képletű csoporttal a képletben
R^ és R^ jelentése azonos vagy különböző és jelentésük rövidszénláncu alkil-, fenil-, benzil-, acetil-, benzoil-, fenilszulfonil- vagy rövidszénláncu alkilszulfonil-csoport -,
R jelentése ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport vagy jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, amely helyettesítve lehet fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, rövidszénláncu alkoxi-, rövidszénláncu alkil-tio-, rövidszénláncu alkilszulfonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metilszulfonil-, rövidszénláncu alkoxi-karbonil-, benzoil-, rövidszénláncu alkil-karbonil-csoporttal vagy -NR^R^ általános képletű csoporttal - a képletben és R^ jelentése a megadott - vagy helyettesítve lehet piridil-, pirimidinil-, pirazinil-, piridazinil-, kinolil-, izokinolil-, pirrolil-, indolil-, tienil-, furil-, imidazoliloxazolil-, tiazolil-, fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenilszulfonil-, benzil-oxi-, benzil-tio-, benzilszulfonil-, fenil-etoxi-, fenil-etil-tio- vagy fenil-etilszulfonil-csoporttal, és a heteroaril és az árucsoportok legfeljebb kétszerese^ azonosan vagy különbözően helyettesítve lehetnek fluor-, klór- vagy brómatommal, rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncu alkoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor13
-metoxi-csoporttal -, iP jelentése hidrogénatom, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, vagy rövidszénláncú alkilcsoport, amely helyettesítve lehet fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkil-tio-, rövidszénláncú alkilszulfonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metilszulfonil-, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, benzoil-, rövidszénláncú alkil-karbonil-cso4 5 porttal vagy -NR R általános képletű csoporttal - a kép4 5 letben R és R jelentése a megadott - vagy piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, kinolil-, izokinolil-, pirrolil-, indolil-, tienil-, furil-, imidazolil-, oxazolil-, tiazolil-, fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenilszulfonil-, benzil-oxi-, benzil-tio-, benzilszulfonil-, fenil-etoxi-, fenil-etil-tio- vagy fenil-etilszulfonil-csoporttal, és a felsorolt heteroaril- és árucsoportok legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehetnek fluor-, klór- vagy brómatommal, rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, trifluor-metilvagy trifluor-metoxi-csoporttal, vagy jelentése tienil-, furil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, indolil-, izoindolil-, kinolil-, izokinolil-, ftalazinil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, kinolinil-, benzotiazolil-, benzoxazolil- vagy benzimidazolil-csoport, amelyek legfeljebb
kétszeresen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehetnek fluor-, klór- vagy brómatommal, rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncu alkoxi-, fenil-, fenoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi- vagy rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy jelentése fenil- vagy naftilcsoport, amelyek legfeljebb négyszeresen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehetnek rövidszénláncu alkil-, rövidszénláncu alkoxi-, rövidszénláncu alkil-tio-, rövidszénláncu alkilszulfonil-, fenil-, fenil-oxi-, fenil-tio-, fenilszulfonil-, benzil-, benzil-οχΐ-, benzil-tio-, benzilszulfonil-, fenetil-, fenil-etoxi-, fenil-etil-tio-, fenil-etilszulfonil-csoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -NR^R^ általános képletü csoporttal - a képletben R4 és R^ jelentése a megadott -,
X jelentése -CH=CH- képletü csoport és
A jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport - a képletekben r6 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport és R7 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-12 szénatomos arilcsoport vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport vagy jelentése fiziológiailag elfogadható kation.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyeknek képletében rI jelentése piridil-, pirimidil-, kinolil- vagy izokinolil-csoport, amelyek helyettesítve lehetnek fluor- vagy klóratommal, metil-, metoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal, ···· *·«· • ·
- 15 vagy jelentése fenilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, metilszulfonil-, etilszulfonil-, propilszulfonil-, izopropilszulfonil-, fenil-, fenoxi-, benzil-, benzil-oxi-csoporttal, fluor-, klórvagy brómatommal, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil vagy terc-butoxi-karbonil-csoporttal,
R jelentése ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport, amelyek helyettesítve lehetnek fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, metilszulfonil-, szulfonil-, izopropilszulfonil-, fluor-metoxi-, metoxi-karbonil-, -karbonil-, izobutoxi-karbonil-, etilszulfonil-, propiltrifluor-metil-, trietoxi-karbonil-, butoxiterc-butoxi-karbonil-, benzoil-, acetil-, piridil-, pirimidil-, tienil-, furil-, fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenilszulfonil-, benzil-oxi-, benzil-tio- vagy benzilszulfoni1-csoporttal, r3 jelentése hidrogénatom, ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, vagy jelentése metil-, etil-, propil-,
izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil- vagy izohexilcsoport, amelyek helyettesítve lehetnek fluor-, klór-, vagy brómatommal, ciano-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropi1-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, terc-butil-tio~, metilszulfonil-, etilszulfonil-, propilszulfonil-, izopropilszulfonil-, butilszulfonil-, izobutilszulfonil-, terc-butilszulfonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karboni1-, terc-butoxi-karbonil-, benzoil-, acetil-, etil-karbonil4 5
-csoporttal , vagy -NR R általános kepletü csoporttal a képletben
R4 és R^ jelentése azonos vagy különböző és jelentésük metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, fenil-, benzil-, acetil-, metilszulfonil-, etilszulfonil-, propilszulfonil-, izopropilszulfonil- vagy fenilszulfonil-csoport -, vagy piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, kinolil-, izokinolil-, tienil-, furil-, fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenilszulfonil-, benzil-oxi-, benzil-tio- vagy benzilszulfonil-csoporttal -, és ezek a heteroaril és arilcsoportok helyettesítve lehetnek fluor- vagy klóratommal, metil-, etil-, propil-, izopropil-, izobutil-, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, • ••· ···· • · • * • · · · • V*· • · ·Λ ···· •· · terc-butoxi-, trifluor-metil- vagy trifluor-metoxi-csoporttal, vagy jelentése tienil-, furil-, piridil-, pirimidil-, pirazinil-, piridazinil-, oxazolil-, izooxazolil-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, kinolil-, izokinolil-, benzoxazolil-, benzimidazolil- vagy benztiazolil-csoport és ezek a csoportok helyettesítve lehetnek fluor- vagy klóratommal, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, fenil-, fenoxi-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxiterc-/
-karbonil-, izobutoxi-karbonil- vagy/butoxi-karbonil-csoporttal , vagy jelentése fenilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil-, izohexil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, terc-butoxi-, metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, terc-butil-tio-, metilszulfonil-, etilszulfonil-, propilszulfonil-, izopropilszulfonil-, butilszulfonil-, izobutilszulfonil-, terc-butilszulfonil-, fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenilszulfonil-, benzil-, benzil-oxi-, benzil-tio-, benzil···· ····
9
9999 ·· ·
999
9999
99
9999 • · ♦ ··99
- 18 szulfonil-csoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil4 5
-csoporttal , vagy -NR R általános képletű csoporttal 4 5 a képletben R és R jelentése a megadott -,
X jelentése -CH=CH- képletű csoport és
A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport a képletekben
R6 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport, és
R^ jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil- vagy benzilcsoport vagy jelentése nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnézium- vagy ammóniumion.
Rendkívül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében r! jelentése fenilcsoport, amely legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet metil-, fenoxi-csoporttal, fluoratommal vagy trifluor-metil-csoporttal
R jelentése izopropil-, ciklopropil- vagy terc-butil-csoport,
R3 jelentése ciklopropil-, izopropil-, terc-butil- vagy fenilcsoport, amelyek legfeljebb kétszeresen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehetnek fluoratommal, metil-, fenoxi- vagy trifluor-metil-csoporttal,
X jelentése (d) képletű csoport, amely E-konfigurációju és A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport - a képletekben r6 jelentése hidrogénatom és
R? jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, vagy nátrium- vagy kálium-kation.
A találmány szerint előállított kétszeresen helyettesített (I) általános képletű pirrolszármazékok több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és igy előfordulhatnak különböző sztereokémiái alakokban. Mind az egyes izomerek, mind ezek elegye a találmányunk tárgyát képezi.
Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű izomerek, amelyek a 2,5- és 3,5-helyzetben X-A általános képletű csoporttal vannak helyettesítve.
Az X illetve A szubsztituens jelentésétől függően különböző sztereoizomerek létezhetnek, ezeket a következőkben tárgyaljuk:
a) ha az -X- általános képletű csoport jelentése
-CH=CH- képletű csoport, akkor a találmány szerinti vegyületek két sztereoizomer alakban létezhetnek, amelyek a kettős kötésen E-konfigurációjuak /_ (II) általános képletű vegyületek_7 illetve Z-konfigurációjuak [_ (III) általános képletű vegyületek_7. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek E-konf igurációjuak. [_ (II) általános képletű vegyületek_7. A képletekben R , R , R , X és A jelentése a megadott.
b) ha az -A- szubsztituens jelentése (a) általános képletéi csoport, az (I) általános képletü vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ezek azok a szénatomok, amelyekhez a hidroxilcsoportok kapcsolódnak. A hidroxilcsoportoknak egymáshoz viszonyított relatív helyzetétől függően a találmány szerinti vegyületek lehetnek eritro-konfigurációjuak /”( IV) általános képletű vegyületek/7 illetve treo-konfigurációjuak _/ ( V) általános képletű vegyületek_7. Mind az eritro- és a treo-konfigurációju alakok előfordulhatnak még két enantiomerként, azaz a 3R,5S-izomerként illetve a 3S,5R-izomerként (eritro-alak) , valamint a 3R,5R-izomerként és a 35,5S-izomerként (treo-alak) .
Előnyösek az eritro-konfigurációju alakok, különösen előnyösek a 3R,5S-izomerek, valamint a 3R,5S-3S,5R-racemát.
c) Ha az -A-szubsztituens jelentése (b) általános képletű csoport, akkor a kétszeresen helyettesített pirrolszármazékok legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ezek azok a szénatomok, amelyekhez a hidroxilcsoportok kapcsolódnak, és azok a szénatomok, amelyekhez az (e) általános képletű molekularész kapcsolódik. A hidroxilcsoportoknak a laktongyürü szabad vegyértékéhez viszonyított helyzetétől függően a kétszeresen helyettesített pirrolszármazékok lehetnek cisz-laktonok /_ (VI) általános képletű vegyületek_7 vagy transz-laktonok /_ (VII) általános képletű vegyületek_7.
Mind a cisz-laktonok, mind a transz-laktonok előfordulhatnak két izomerként, azaz a 4R , 6R-izomerként, illetve a 4S,6S-izomerként (cisz-laktonok), valamint a 4R,6S-izomerként illetve a 4S , 6R-izomerként (transz-laktonok). Előnyös izomerek a transz-laktonok. Különösen előnyösek a 4R, 6S-izomerek (transz) valamint a 4R,6S-4S,6R-racemát.
Példaként megemlítjük a (VI-l)-(VI-8) és a (VII-l)-(VII-8) általános képletű kétszeresen helyettesített pirrolszármazékokat.
További izomerképződési lehetőség is fennáll, mivel a találmány szerinti kétszeresen helyettesített pirrolszármazékok két -X-A általános képletű csoporttal lehetnek helyettesítve. A második -X-A általános képletű csoport vonatkozásában szintén érvényesek az előzőekben elmondottak.
Találmányunk magában foglalja az összes sztereoizomert, amelyek a két -X-A általános képletű csoport révén keletkeznek, különösen az elsőként említett -X-A általános képletű molekularész révén létrejövő izomereket.
Az elmondottak alapján további lehetőségek is fennállnak az (I) általános képletű vegyületek vonatkozásában, 12 3 ezeket a vegyülettipusokat az R , R és R szubsztituensek helyzete határozza meg.
A találmányunk szerint az (I) általános képletű kétszersen helyettesített pirrolszármazékokat - a képletben
3
R , R , R , A és X jelentése a megadott - úgy állítjuk elő, hogy a (VIII) általános képletű ketont - a képletben
3
R , R és R jelentése a megadott es g
R jelentése alkilcsoport redukáljuk és a sav előállítására a kapott észtert elszappanositjuk, vagy a lakton előállítására a kapott karbonsavat ciklizáljuk vagy a só előállítására az észtert vagy a laktont elszappanositjuk vagy az etilén-származékok (X = -Ch^-Cl·^- képletű csoport) előállítására az etén-származékokat (X = -CH=CH- képletű csoport) ismert módon hidrogénezzük és kívánt esetben az izomereket elválasztjuk.
A találmány szerinti eljárást az a) és a b) reakcióvázlat szemlélteti.
A redukálást a szokásos redukálószerekkel, előnyösen olyan redukálószerekkel folytatjuk le, amelyek ketonoknak hidroxilszármazékokká való redukálására alkalmasak. A redukálást különösen előnyösen fém-hidridekkel vagy komplex-fém-hidridekkel folytatjuk le inért oldószerben, adott esetben trialkil-borán-származékok jelenlétében. Előnyös redukálószerek a komplex fém-hidridek, igy a litium-boranát, a nátrium-boranát, a kálium-boranát, a cink-boranát, a litium-trialkil-hidrido-boranátok, a nátrium-trialkil-hidrido-boranátok, a nátrium-ciano-trihidro-boranátok és a litium-aluminium-hidrid. A redukciót legelőnyösebben nátrium-bór-hidriddel folytatjuk le trietil-borán jelenlétében.
Oldószerként a szokásos szerves oldószereket alkalmazzuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösen az éterek , igy például a dietil-éter, a dioxián, a tetrahidrofurán és a dimetoxi-etán, a halogénezett szénhidrogének, igy például a diklór-metán, a triklór-metán, a tetraklór-metán, az
1,2-diklór-etán, a szénhidrogének, igy például a benzol, a toluol és a xilol. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is.
A ketocsoportnak hidroxilcsoporttá való redukálását előnyösen olyan körülmények között folytatjuk le, amelynél a szokásos funkciós csoportok, igy például az alkoxi-karbonil-csoport nem változik. Ilyen célból előnyösen nátrium-bór-hidridet alkalmazunk redukálószerként, trietil-borán jelenlétében inért oldószerben, előnyösen éterben.
A redukciós lépést általában -90 °C és + 30 °C közötti, előnyösen -80 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson folytatjuk le. Lefolytathatjuk a reakciót nyomás alatt vagy túlnyomás mellett is ( például 0,5-5 bar közötti nyomáson). A redukálószert általában 1-2 mól, előnyösen 1-1 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól ketoszármazékra vonatkoztatva.
A megadott reakciókörülmények között általában a karbonilcsoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk anélkül, hogy a kettős kötés egyszeres kötéssé redukálódna.
Az olyan (I) általános képletű vegyület^ előállítására, amelyeknek képletében X jelentése etiléncsoport, a (VIII) általános képletű ketont olyan körülmények között redukáljuk, amelyek között a karbonilcsoport és a kettős kötés is redukálódik.
A karbonilcsoport redukcióját és a kettős kötés két/ redukcióját/kulön lépésben is lefolytathatjuk.
Az (I) általános képletű karbonsavak az (lg) ál12 3 6 talános képletnek felelnek meg, a képletben R , R , R , R és X jelentése a megadott.
Az (I) általános képletű karbonsav-észterek az (Ih) általános képletnek felelnek meg, a képletben
3 6
R , R , R , R és X jelentése a megadott és g
R jelentése alkilcsoport.
Az (I) általános képletű sók az (Ii) általános
3 6 képletnek felelnek meg, a képletben R , R , R , R és X jelentése a megadott és
4Mn jelentése n-értékü kation.
Az (I) általános képletű laktonok az (Ij) ál12 3 6 talános képletnek felelnek meg, a képletben R , R , R , R és X jelentése a megadott.
Az (lg) általános képletű találmány szerinti karbonsavak előállításához általában az (Ih) általános képletű karonsav-észtereket vagy (Ij) általános képletű laktonokat ismert módon elszappanositjuk. Az elszappanosítási általában úgy végezzük, hogy az észtert vagy a laktont inért oldószerben a szokásos bázisokkal kezeljük, ennek során először az (Ii) általános képletű sók keletkeznek, amelyeket ezután egy második lépésben savval az (lg) általános képletű szabad savvá alakítunk.
Az elszappanositásnál bázisként a szokásos szervetlen bázisokat alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az alkálitém-hidroxidok vagy alkálitöldfém-hidroxidok , igy például nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, és a bárium-hidroxid vagy az alkálifém-karbonátok, igy a nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy az alkálitém-alkoholátok, igy a nátrium-etanolát, a nátrium-metanolát, a kálium-metanolát, a kálium-etanolát és a kálium-terc-butanolát. Különösen előnyösen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk .
Az elszappanositáshoz oldószerként vizet vagy az elszappanosítási reakciókban általánosan alkalmazott szerves oldószereket alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az alkoholok, igy a metanol, az etanol, a propanol, az izopropanol és a butanol, az éterek ,igy a tetrahidrofurán és a dioxán, vagy a dimetil-formamid és a dimetil-szulfoxid. Különösen előnyösen alkoholokat, igy metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt alkalmazunk. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is.
Az elszappanosítási reakciót általában 0 °C és +100 °C , előnyösen +20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Az elszappanosítási reakcióban általában normál nyomáson dolgozunk. Dolgozhatunk azonban csökkentett vagy megemelt nyomáson is. (például 0,5-5 bar) nyomáson.
Az elszappanosítási reakcióban 1 mól észterre illetve laktonra számítva általában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól bázist alkalmazunk. A reakciópartnereket különösen előnyösen moláris mennyiségekben alkalmazzuk.
A reakció lefolytatása során első lépésben az (Ii) általános képletü találmány szerinti sók keletkeznek közbenső termékként, amelyeket izolálhatunk.
A találmány szerinti (lg) általános képletü savakat úgy kapjuk meg, hogy az (Ii) általános képletü sókat a szokásos szervetlen savakkal kezeljük. Ilyenek előnyösen az ásványi savak, igy például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav és a foszforsav. Az (lg) általános képletü karbonsavak előállítása során előnyösnek bizonyult, ha az elszappanositás bázikus reakcióelegyét a második lépésben a só izolálása nélkül savanyítjuk meg. A savat ismert módon izoláljuk.
Az (Ij) általános képletü találmány szerinti laktonok előállításához általában az (lg) általános képletü találmány szerinti karbonsavakat ismert módon ciklizáljuk, például a megfelelő savnak inért szerves oldószerben való melegítésével, adott esetben molekulaszita jelenlétében.
A reakcióban oldószerként szénhidrogéneket, igy benzolt, toluolt, xilolt, ásványolaj-frakciókat vagy tetralint vagy digrimet vagy trigrimet alkalmazunk. Előnyösen benzolt, toluolt vagy xilolt használunk. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is. Különösen előnyösen szénhidrogéneket, különösen toluolt használunk molekulaszita jelenlétében.
A ciklizálási reakciót általában -40 °C és + 200 °C, előnyösen -25 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A ciklizálási reakciót általában normál nyomáson folytatjuk le, dolgozhatunk azonban csökkentett vagy megemelt nyomáson is (például 0,5-5 bar nyomáson).
A ciklizálási reakciót lefolytathatjuk inért szerves oldószerben is ciklizáló illetve vizlehasitó szerek jelenlétében. A vizlehasitó szer előnyösen karbodiimid. Karbodiimidként előnyösen Ν,N’-diciklohexil-karbodi-imid-p-toluolszulfonátot, N-ciklohexil-N’-//2-(N-metil-morfolinium)-étiV-karbodiimidet vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-eti1-karbődiimid-hidrokloridőt alkalmazunk.
a szokásos/
Oldószerként/szerves oldószereket használjuk.
Ilyenek előnyösen az éterek, igy a dietil-éter, a tetrahidrofurán és a dioxán, vagy a halogénezett szénhidrogének, igy a metilén-klorid, a kloroform vagy a széntetraklorid, vagy a szénhidrogének, igy a benzol, a toluol, a xilol vagy az ásványolaj-frakciók. Különösen előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, igy például metilén-kloridot, kloroformot, vagy széntetrakloridot vagy szénhidrogéneket, igy benzolt, toluolt vagy xilolt vagy ásványolaj-frakciókat alkalmazunk.
Különösen előnyösen halogénezett szénhidrogéneket, • · · · * · ·· ·· •··· ·«·· • · k igy például metilén-kloridot, kloroformot vagy széntetrakloridot használunk.
A reakciót általában 0 °C és + 80 °C, előnyösen +10 °C és + 50°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A ciklizálási reakcióban a ciklizálást előnyösen karbodiimideknek, mint dehidratáló szereknek a segítségével folytatjuk le.
Az izomereket ismert módon alakítjuk a sztereoizomeriai szempontból egységes alakokká. Ilyen módszereket ismertet például E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 irodalmi hely. Az izomerek elválasztását eszerint előnyösen a racém laktonokon keresztül végezzük. Különösen előnyösen a (VII) általános képletü transz-lakton racém elegyét vagy D-(+)- vagy L-(-)- OC-metil-benzil-aminnal való kezeléssel ismert módon az (Ik) általános képletű diasztereomer dihidroxi-amiddá alakítjuk, amelyet ezután ismert módon kromatográfiásan vagy kristályosítással az egyes diasztereomerekké választunk el. Ezt követően a tiszta diasztereomer amidot ismert módon hidrolizáljuk, például diasztereomer amidot szervetlen bázissal, igy nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal kezeljük vízben és/vagy szerves oldószerben, igy alkoholokban, például metanolban, etanolban, propanolban, vagy izopropanolban és igy a megfelelő enantiomerben gazdag (lg) általános képletű dihidroxi-savat kapjuk, amelyet ezután ···♦ ···· • · · • · • · · · a leirt módon ciklizálással az enantiomerben gazdag laktonná alakítunk. Az (I) általános képletű vegyületek enantiomerben gazdag alakjának az előállítása során általában a végtermék konfigurációja függ a kiindulási vegyület konfigurációjától.
Az izomerek elválasztását a c) reakcióvázlat szemlélteti.
A (VIII) általános képletű kiindulási ketonok uj vegyületek.
A (VIII)
R1, R2, R3 és R8 általános képletű ketonokat - a képletben a megadott - ^-a találmány szerint.^ úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletű aldehidet 12 3 a képletben R , R és R jelentése a megadott - inért jelentése oldószerben a (X) általános képletű vegyület acetecetg
-észterével - a képletben R jelentése a megadott - reagáltatjuk bázis jelenlétében.
A reakciót a d) reakcióvázlat szemlélteti.
A reakcióban bázisként erősen bázikus vegyületeket alkalmazunk. A reakciót lefolytathatjuk cinksók jelenlétében is. Előnyösek a szerves litiumvegyületek, igy például az n-butil-litium, a szek-butil-litium, a terc-butil-litium és a fenil-litium, vagy az amidok, igy például a litium-diizopropil-amid, a nátrium-amid és a kálium-amid, vagy a litium-hexametil-diszilil-amid vagy az alkálifém-hidridek, igy a nátrium-hidrid és a kálium-hidrid. Alkalmazhatjuk a felsorolt bázisok elegyét is. Különösen előnyösen n-butil-litiumot, nátrium-hidridet vagy ezeknek az elegyét alkalmazzuk cink-bromid jelenlétében.
Oldószerként a szokásos szerves oldószereket alkalmazzuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösek az éterek, igy a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán és a dimetoxi-etán, a szénhidrogének, igy a benzol, a toluol, a xilol, a ciklohexán, a hexán és az ásványolaj frakciók. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is. Különösen előnyösen étereket, igy dietil-étert vagy tetrahidrofuránt használunk.
A reakciót általában -80 °C és +50 °C, előnyösen -20 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Az eljárást általában normál nyomáson folytatjuk le, dolgozhatunk azonban alacsonyabb vagy megemelt nyomáson is, például 0,5-5 bar nyomáson.
Az eljárásban az acetecet-észtert általában
1-2, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól aldehidre vonatkoztatva.
A (X) általános képletű acetecet-észterek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő /Beilstein ’ s Handbuch dér organischen Chemie III, 632 ; 438 ~J .
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható ecetecet-észterek példáiként megemlítjük a következőket: acetecetsav-meti1-észter, acetecetsav-eti1-észter,acetecetecetsav-propil-észter, acetecetsav-izopropil-észter.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (IX) általános képletű aldehidek újak.
A (IX) általános képletű aldehideket - a képletben 2 3
R , R és R jelentése a megadott - úgy állítjuk elő,
hogy a (XI) általános képletű pirrolszármazékot - a képletben
3
R , R és R jelentése a megadott -inért oldószerben segédanyag jelenlétében a (XII) általános képletű N,N-dialki1-amino-akroleinnel - a képletben alkil jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu 1-6 szénatomos alkilcsoport reagáltatjuk.
Az eljárást az e) reakcióvázlat szemlélteti.
Ebben a reakcióban oldószerként a szokásos szerves oldószereket alkalmazzuk, amelyek a reakciókörülmények között stabilak. Ilyenek előnyösen a szénhidrogének, igy a benzol, a toluol, a xilol, a hexán, az ásványolaj-frakciók, a klór-benzol és az o-diklór-benzol, az éterek, igy a dietil-éter, a dioxán és a tetrahidrofurán, a halogénezett szénhidrogének, igy a metilén-klorid, a kloroform és a széntetraklorid, továbbá az acetonitril. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is. Különösen előnyösen vízmentes acetonitrilt vagy kloroformot használunk.
Segédanyagként általában savkloridokat használunk. Előnyösen foszfor-oxi-kloridot, vagy foszgént, különösen előnyösen foszfor-oxi-kloridot használunk.
A reakciót -20 °C és +150 °C, előnyösen 0°C és
100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Az eljárást általában normál nyomáson folytatjuk le. Dolgozhatunk azonban alacsonyabb vagy megemelt nyomáson is (például 0,5-5 bar nyomáson).
A találmány szerinti eljárásban a dimetil-amino-akroleint általában 1-6, előnyösen 1,2-3 mól mennyiségben • · · · ···· • * • · · · használjuk, 1 mól pirrolszármazékra számítva.
A kiindulási vegyületként alkalmazott (XI) általános képletű pirrolszármazékok ismertek vagy ismert módon állíthatók elő _/ A. Glossauer Die Chemie dér Pyrrole, Springer Verlag Berlin, 1974_7.
A találmány szerinti kétszeresen helyettesített pirrolszármazékok embereknél és állatoknál alkalmazható gyógyászati készítményekké alakíthatók. A vegyületek előnyösen a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz gátlására és a koleszterin bioszintézisének a gátlására alkalmazhatók. A vegyületek igy alkalmazhatók a hiperlipoproteninémia, a lipoproteinémia és az arteriosklerózis kezelésére. A találmány szerinti hatóanyagok csökkentik a vér koleszterintartalmát is.
Az uj hatóanyagokat ismert módon alakítjuk a szokásos készítményekké, igy tablettákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká inért, nemtoxikus, gyógyászati hordozóanyagokkal vagy oldószerekkel. A hatóanyag koncentrációja mintegy 0,5-98 tömeg%, előnyösen 1-90 tömeg% a készítmény össztömegére számítva, a hatóanyag mennyisége mindig annyi, amely elegendő ahhoz, hogy a megfelelő adagolási mennyiséget elérjük.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal keverjük össze adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával, ha higitószerként vizet alkalmazunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószert is használunk. A segédanyagok például a következők lehetnek: viz, nemtoxikus szerves oldószerek, igy paraffinok (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok, például földimogyoróolaj/szezámolaj), alkoholok, (például etil-alkohol, glicerin), hordozóanyagol^ igy például természetes kőzetlisztek, (például kaolinok, agyagok, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek, (például nagy^diszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgeálószerek (például polioxietilén-zsirsav-észterek) , polioxietilén-zsiralkohol-éterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok) , diszpergálószarek (például lignin, szulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és sikositóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum sztrearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
A készítményeket ismert módon alkalmazzuk, előnyösen orálisan, parenterálisan, perlingválisan vagy intravénásán. Orális alkalmazás esetén a tabletták magától értetődően a felsorolt hordozóanyagok mellett adalékanyagokat, igy nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot is tartalmazhatnak különböző további anyagokkal, igy keményítővel, előnyösen burgonyakeményitővel, zselatinnal, és hasonló anyagokkal együtt. Alkalmazhatunk a tablettázáshoz továbbá sikositóanyagokat, igy magnézium-sztrearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Vizes szuszpenziók esetén a hatóanyag a felsorolt segédanyagok mellett különböző izjavitó anyagokat és színezékeket tartalmazhat.
Parenterális alkalmazás esetén az oldatok a hatóanyagot megfelelő folyékony hordozóanyagban tartalmazzák .
Intravénás alkalmazás esetén a hatóanyag mennyisége előnyösen mintegy 0,001-1 mg/kg, előnyösen mintegy 0/)1-0,5 mg/kg testtömeg a hatásos eredmény elérése céljából, orális alkalmazás esetén az adagolási mennyiség mintegy 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg.
Bizonyos esetekben el kell térni az előzőekben megadott mennyiségektől, mégpedig a testtömeg, az alkalmazás módja, a betegnek a készítménnyel szembeni viselkedése, a készítmény formája, az adagolás időpontja és intervalluma függvényében. így bizonyos esetekben a megadott legkisebb kisebb mennyiség is/ mennyiségnél /elegendő lehet, mig más esetekben a felső határt is túl kell lépni. Nagyobb adagolási mennyiségek alkalmazása esetén ezt a mennyiséget több egységnyi adagra osztjuk.
A kiindulási vegyületek és a végtermékek előállítása.
1. példa
1,2-Bisz-(4-fluor-fenil)-akrilnitril Γ(1) képletü vegyüle_t7 előállítása
137,7 g (1,11 mól) 4-fluor-benzaldehidnek és 150 g (1,11 mól) 4-fluor-benzil-cianidnak 900 ml etanolban készített 50 °C hőmérsékletű oldatához hozzácsepegtetjük 2,3 g nátriumnak 35 ml etanolban készített oldatát. Ekkor színtelen csapadék válik ki, amelyet egy órán át melegítés nélkül ········ · ·· ·· • ···· ·· · • · · · · · · * · · · ·· ·· keverünk majd leszivatunk. A kapott terméket vizzel mossuk és foszfor-pentoxid felett erős vákuumban szárítjuk .
Kitermelés: 258 g (96 %) op.: 164 °C.
2. példa
2-(Etoxi-karbonil)-3,5-bisz-(4-fluor-fenil)-pirrol !_ (2) képletü vegyület_7 előállítása
5,1 g (0,17 mól) 80 %-os nátrium-hidridnek
125 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához -15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 18 g (0,16 mól) izociano-ecetsav-etil-észternek és 29,4 g (0,12 mól) 1. példa szerinti vegyületnek 15 ml dimetil-szulfoxidban és 125 ml tetrahidrofuránban készített meleg oldatát, a reakcióelegyet egy órán át keverjük -15 °C hőmérsékleten, majd 30 percig szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez óvatosan vizet csepegtetünk, a vizes fázist elválasztjuk, háromszor etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves fázist telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett való szárítás után a reakcióelegyet bepároljuk, igy barna olajat kapunk (48 g), amelyet toluollal 200 g kovasavgélen szűrünk. Éterből való kristályosítás után
16,2 g (41 %) csaknem színtelen kristályos anyagot kapunk, op. : 138 °C.
. példa
2-(Etoxi-karboni1)-3,4-bisz-(4-fluor-fenil)-1-izopropil-pirrol / (3) képletü vegyüle^t7 előállítása
• ·
5,14 g (45,8 mmól) kálium-terc-butoxidhoz 4C ml vízmentes tetrahidrofuránban 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 10 g (30,6 mmól) 2. példa szerinti vegyületet 50 ml tetrahidrofuránban, majd 15,6 g (91,8 mmól) izopropil- jodidot . A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 300 ml jeges vízre öntjük. A kapott reakcióelegyhez 300 ml vizet adunk, háromszor 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk ( 13 g barna olaj). 100 g kovasavgélen (230-400 mesh) petroléter/diklór-metán (3:1) arányú elegyével való szűrés után 9,2 g (81 %) csaknem színtelen olajat kapunk, amely hűtőszekrényben megdermed.
0p.: 49 °C 1H-NMR (CDClj): (f = 0,95 (t, 3H,CH2-CH3), 1,53 (d,
6H, CH-(CH3)2); 4,05 (q, 2H, CH2-CH3);
5,43 (szeptett, ÍH, CH(CH3)2; 6,8-
7,2 (m, 9H, 5H + aromás-H ).
4. példa
3,4-Bisz-(4-Fluor-fenil)-l-izopropil-pirrol-2-karbonsav £~(4) képletü vegyület_7 előállítása
6,8 g (18,4 mól) 3. példa szerinti vegyületet ml etanolban és 3,4 ml 6 n nátrium-hidroxid-oldatban órán át visszafolyatás közben forralunk. A kapott reakcióelegyet 1 n sósav-oldattal megsavanyitjuk és a kiváló csapadékot leszivatjuk. A kapott csapadékot feloldjuk etil37
-acetátban, 1 n sósav-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal extraháljuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Éter/petroléter elegyéből való átkristályositás után 4,35 g (69 %) színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 212 °C.
5. példa
3,4-Bisz-(4--fluor-fenil)-l-izopropil-pirrol
Γ(5) képletű vegyűlet_7 előállítása
A:
4,6 g (13,5 mmól) 4. példa szerinti vegyületet ml ecetsavban 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Az ecetsavat ezután vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk diklór-metánban, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után 3,9 g (97 %) színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 105 °C.
B:
2,22 g (19,8 mmól) kálium-terc-butoxidhoz 15 ml tetrahidrofuránban hozzácsepegtetjük jéghütés közben 3,37 g (13,2 mmól) 11. példa szerinti vegyületnek 15 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A kapott reakcióelegyhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk izopropil-jodidot (39,6 mmól) és a reakcióelegyet három órán át visszafolyatás közben forraljuk.
Az igy kapott reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk és háromszor metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist szárítjuk és sárga olajjá pároljuk be.
g kovasavgélen petróléter/metilén-klórid (10:1) elegyével való szűrés után 2,13 g (54 %) színes kristályos anyagot kapunk, op.: 104 °C (a termék a DC alapján azonos az A eljárás szerint kapott termékkel).
6. példa
3,4-Bisz-(4—fluor-fenil)-2,5-bisz-(2-formil-etenil)-l-izopropil-pirrol ]_ (6) képletű vegyület_7 előállítása
3,82 ml (41,9 mmól) foszfor-oxid-kloridhoz 20 ml vízmentes acetonitrilben -5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4,3 g (39,1 mmól) 90 %-os dimetil-amino-akroleinnek 10 ml acetonitrilben készített oldatát és a reakcióelegyhez hozzáadunk részletekben 2,1 g (7,1 mmól) 5. példa szerinti vegyületet. A kapott reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 200 ml toluolnak és 200 ml víznek a hideg emulziójához adjuk, amelyben 13 g nátrium-hidroxidőt oldottunk és az igy kapott reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten erélyesen keverjük. A kapott reakcióelegyet kovasavgélen leszűrjük, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és fekete olajjá pároljuk be (3,2 g).
g kovasavgélen (230-400 mesh) 300 ml toluollal, 300-300 toluol/etil-acetát eleggyel (10:1), (5:1) és (3:1) való kromatografálás után két frakciót kapunk: először 0,88 g (36 %) 3,4-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(2-formil-etenil)-l-izopropil -pirrolt kapunk eluálással csaknem színtelen kristályos anyagként, op.: 153 aC, majd 1,4 g sárga habot kapunk, amelyet éter/petroléter elegyéből átkristályositunk és igy
1,12 g (39 %) narancssárga színű kristályos anyagot kapunk, op.: 207 °C.
7. példa
3.4- Bisz-(4-fluor-fenil)-2,5-bisz-(3-hidroxi-6-metoxi -/metoxi-karbonil/-5-oxo-hex-l-enil)-izopropil-pirrol /_ (7) képletű vegyület/ előállítása 107 mg (3,56 mmól) 80 %-os nátrium-hidridnek 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához - 5 °C hőmérsékleten, argonlégkörben lassan hozzáadunk 0,35 ml (3,25 mmól) acetecetsav-metil-észtert, majd mintegy 0 °C hőmérsékleten lassan 2,72 ml (4,43 mmól) 15 %-os, hexánban készített butil-litium-oldatot. A reakcióelegyet 15 percig keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd hozzácsepegtetjük 0,6 g (1,48 ml) 6. példa szerinti vegyületnek 5 ml tetrahidrofuránban készített oldatát és a kapott reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 15 percig. Ezután óvatosan becsepegtetünk 0,58 g (9,67 mmól) ecetsavat, majd 50 ml vizet és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist nátrium-szulfát és nátrium-karbonát felett szárítjuk. Az oldószerek lepárlása után 0,94 g vöröses habot kapunk, R^-érték - 0,2 toluol/etil-acetát (1:1) elegyével. A nyersterméket tovább feldolgozzuk.
8. példa
3.4- 0isz-(4-fluor-fenil)-2,5-bisz-(3,5-dihidroxi-6-/metoxi-karbonil/-hex-l-enil)-l-izopropil-pirrol !_ (8) képletű vegyület_7 előállítása
0,94 g (1,48 mól) 7. példa szerinti vegyületnek ···· ···· • · ·· ·· « · · · ·· ·· ml vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatához szobahőmérsékleten, argonlégkörben hozzácsepegtetünk 3,56 ml, tetrahidrofuránban készített 1 n trietil-borán-oldatot és a kapott oldaton 5 percig levegőt vezetünk át. -78 °C hőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyhez 138 mg (3,64 mól) nátrium-bór-hidridet adunk, majd lassan hozzácsepegtetünk 1,96 ml vízmentes metanolt úgy, hogy a hőmérséklet -65 °C alatt maradjon, a reakcióelegyet ezután 15 percig mintegy -75 °C hőmérsékleten és 15 percig -30 °C hőmérsékleten keverjük, majd 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 9,9 ml, 30 ml vízben készített 30 %-os hidrogén-peroxid—oldatot. Szobahőmérsékletre való felmelegedés után a reakcióelegyet háromszor etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist telitett nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát és nátrium-karbonát felett szárítjuk és vörösesbarna habbá (850 mg) pároljuk be. Kétszer harmincszoros mennyiségű kovasavgélen (230-400 mesh) végzett oszlopkromatografálás után először toluol/etil-acetát (1:1) elegyével és etil-acetáttal, másodszor diklór-metán/etil-acetát (1:1) és (1:3) elegyével 102 mg (11 %) csaknem színtelen amorf szilárd anyagot kapunk.
Rf = 0,3, etil-acetát 1H-NMR (CDC13): (^= 1,3-1,6 (m, 10H, CH-(CH3)2 +
CH(0H)-CH2-CH(0H) ; 2,45 (m, 4H,CH2C00CH3) ; 3,18 (d, 2H, OH); 3,62 (d, 2H, OH); 3,7 (s, 6H, COOCH^) ; 4,13 ·· ·· « · · · ·· ·· • · · ···· ···· • · · • · • · » · (m, 2H, CH-OH); 4,38 (m, 2H, CH-OH);
4,7 (m, 2H, CH(CH3)2); 5,32 (dd, 2H, Olefin-H); 6,1 (d, 2H, Olefin-H);
6,85 (m, 4H, 3’-H); 7,0 (m, 4H, 2’H).
9. példa
3,4-Bisz-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-2,5-pirrol-bisz-(3,5-dihidroxi-hept-6-én-sav-dinátrium-so /_~(9) képletű vegyület_7 előállítása mg (0,13 mmól) 8. példa szerinti vegyületet ml tetrahidrofuránban 0,25 ml 1 m vizes nátrium-
-hidroxid-oldattal 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverünk.
A reakcióelegyet rotációs rendszerű bepárlóberendezésben bepároljuk és foszfor-pentoxid felett erős váákumban szárítjuk. Kitermelés: 72 mg (81 %) amorf, sárgás szilárd anyag Bomláspont: 200 °C-tól 1H-NMR (CDjOD): S' = 1,25 -1,6 (m, 10H, CH-(CH3)2 + CH(0H)CH2-CH(0H)); 2,25 (m, 4H, CH2~ C00CH3); 3,85 (m, 2H, CH-OH) ; 4,25 (m, 2H, CJX-OH); 5,35 (m, 2H, OlefinH); 6,6 (d, 2H, Olefin-H); 6,8-7,1 (m, 8 H ; aromás — H).
10. példa
4-Ciano-3,4-bisz(4-fluor-fenil)-3H-4,5-dihidropirrol-2-karbonsav-nátriumsó //(10) képletű vegyület_7 előállítása
17,7 g (0,59 mól) 80 %-os nátrium-hidridnek 450 ml
vízmentes tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához -15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjíik 62 g (0,55 mól) izociano-ecetsav-etil-észternek és 101 g (0,42 mól)
1. példa szerinti vegyületnek 50 ml dimetil-szulfoxidban és 450 ml tetrahidrofuránban készített oldatát és a reakcióelegyet egy órán át -15 °C hőmérsékleten keverjük. Ezen a hőmérsékleten óvatosan hozzácsepegtetünk a reakcióelegyhez 500 ml vizet, majd keverés közben hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet négyszer etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist eldobjuk.
A vizes fázisból színtelen csapadék válik ki, amelyet leszivatunk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítunk. Kitermelés: 95 g (62 %). Vízből való átkristályositás után színtelen kristályos anyagot kapunk, amely 193-194 °C hőmérsékleten bomlik, majd megszilárdul és 252-253 °C hőmérsékleten ismét bomlás közben megolvad.
Elemanalizis a C^g HnF 2NaN0^ • H20 (366,3) összegképlet alapján
C H F Na N
számított: 59,0 3,6 10,4 6,3 7,6
kapott: 58,9 3,3 10,5 6,0 7,5
1H-NMR (D6-DMS0): (Γ = 4,5 (m, 2H, CH2)
4,7 (s, 1H, 3-H)
7,1- 7,9 (m, 8H, Ar -H).
11. példa
3,4-Bisz-(4-fluor-fenil)-pirrol /_ (11) képletű vegyüiet_7 előállítása
1,63 g (4,45 mmól) 10. példa szerinti vegyületet és /
és 3 g etanol-amint 3 érán át 100 °C hőmérsékleten melegítünk.
A kapott oldatot 50 g jeges vízzel elegyítjük és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 1 n sósav-oldattal, telített bikarbonát-oldattal és telített konyhasó-eleggyel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot (1,7 g barna olaj) 50 g kovasavgélen petroléter/metilén-klorid (2:1) elegyével szűrjük.
Kitermelés: 0,77 g (68 % színtelen kristályos anyag, op.: 142°C).
Alkalmazástechnikai példa
12. példa
Az enzimaktivitást a G.C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979) irodalmi helyen leirt eljárás módosításával határoztuk meg. Hím Rico-fajtáju patkányokat (testtömeg 300-400 g) 11 napig altrominpor-takarmánnyal kezeltünk, amely 40 g kolesztiramint tartalmazott kg-takarmányként. A patkányoknak a fejét levágtuk és a májukat eltávolitottuk és jégre tettük. A májakat ezután aprítottuk és homogenizátorban háromszor három térfogat 0,1 m szaharózban 0,05 m kálium-kloridban, 0,04 m ΚχΗ^-ίoszfátban (^HPO^ és KP^PO^ elegye, pH = 7,2 ) 0,03 m etilén-diamin-tetraecetsavban 0,02 m ditiotreit (SPE)-pufferben (szaccharóz-foszfát-etilén-diamin-tetraecetsav-puffer) értéken/ pH = 7,y homogenizáltuk. Az elegyet ezután 15 percig centrifurgáltuk és a leülepedett részt eldobtuk. A felüluszót 75 percig ülepítettük. A kapott pelleteket 1/4 térfogatnyi (SPÉ)-pufferben felvettük, még egyszer homogenizáltuk, majd ismét 60 percig centrifugáltuk. A kapott pelleteket • · · ·
- 44 térfogatuk ötszörös mennyiségének megfelelő SPE-pufferben felvettük, homogenizáltuk és -78 °C hőmérsékleten lefagyasztottuk és tároltuk (enzim = oldat).
A vizsgálathoz a vizsgálati vegyületeket (illetve a referenciaanyagként szolgáló mevinolint) dimetil-formamidban oldottuk 5 térf%-nyi 1 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával és különböző koncentrációkban vittük be az enzimvizsgálatba.
A vizsgálat során először 20 percig a vegyületeket az enzimmel 37 °C hőmérsékleten előinkubáltuk. A vizsgálati elegy
0,380 ml volt és tartalmazott 4/Ul glükóz-6-foszfátot
1,1 mg marhaszérum-albumint, 2,^1/umól ditiotreitet, 0,35/umól NADP-t, 1 egység glükóz-6-foszfát dehidrogenázt, 35/umól
ΚχΗ^-ίoszfátot,PH =7,2^20 ^ul enzimkészitményt és 56 nmól 3xhidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A-t (Glutaril-3-^C)
100 000 dpm-t.
A reakcióelegyet 60 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk és a reakciót ezután 300 ^ul 0,24 m sósav-oldattal állítottuk le. 60 percig 37 °C hőmérsékleten végzett utóinkubáció után a reakcióelegyet centrifugáltuk és 600 ^ul felüluszót 0,7 x 4 cm méretű 5-klorid anioncserélővei töltött oszlopra ( az anioncserélő szemcsemérete 100-200 mesh) vittünk. Az oszlopot 2 ml desztillált vízzel utómostuk és az átfutó anyagot és a mosóvizet 3 ml szcintillációs folyadékkal elegyítettük és szcintillációs számlálóberendezésben számoltuk. Az IC^g-értékeket a vizsgálatba bevitt vegyületek koncentrációjához viszonyított %-os gátlással intrapolációval határoztuk meg. A relatív gátló erő meghatározásához a referenciaJ
-anyagként alkalmazott mevinolin ΙΟ^θ értékét 1-nek vettük és ezt hasonlítottuk össze a vizsgálati vegyület egyidejűleg meghatározott IC^g-érfékével.
A találmány szerinti hatóanyagok jobb hatásúak, mint a mevinolin.
A példa száma relatív aktivitás (mevinolin = 1)
40
ΓΔ a 9. példa szerinti vegyület 40 x jobb, mint a mevinolin.?.
13. példa
A találmány szerinti vegyületeknek kutyák vérkoleszterin-szintjére kifejtett szubkrónikus hatását többhetes takarmányozási kísérletben vizsgáltuk. Ehhez a vizsgálati vegyületeket több héten át naponta egyszer egy kapszulában adagoltuk egészséges vizsla kutyáknak a takarmánnyal együtt orálisan. A takarmányhoz ezen kívül a teljes vizsgálati periódus alatt, azaz a vizsgált anyag adagolását megelőzően adagolása alatt és adagolása után epesav szekvesztráns anyagként kolesztiramint (4 g/100 g takarmány) is bekevertünk.
A kutyáktól hetente kétszer vettünk vénásan vért és meghatároztuk enzimatikusan a szérumkoleszterint. Az alkalmazás alatt kapott szérumkoleszterin értékeket összehasonlítottuk az alkalmazási periódus előtti szérumkoleszterin értékekkel (kontroll).

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű kétszeresen helyettesített pirrolszármazékok - a képletben r! jelentése heteroarilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően, halogénatommal, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfonil-, aril-, aril-oxi-, aril-tio-, arilszulfonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy -NR^R^ általános képletű csoporttal lehet helyettesítve a képletben
    4 5
    R és R jelentése azonos vagy különböző es jelentésük alkil-, aril-, aralkil-, acil-, alkilszulfonil vagy arilszulfonil-csoport -, vagy jelentése arilcsoport, amely legfeljebb ötszörösen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, aril-, aril-oxi-, aril-tio-, arilszulfonil-, aralkil-, aralkoxi-, aralkil-tio-, aralkil-csoporttal/ szulfonil-/ halogénatommal, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, alkoxi-karbonil-, szulfamoil-, dialkil-szulfamoil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-csoporttal vagy -NR^R^ általános képletű csoporttal
    Μ a képletben
    4 5
    R és R jelentése a megadott
    R jelentése cikloalkilcsoport vagy jelentése alkilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, ciano-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, trifluor-metilszulfonil-,
    4 5 alkoxi-karbonil-, acilcsoporttal vagy -NR R általános képletü csoporttal - a képletben
    4 5
    R és R jelentése azonos vagy különböző és jelentésük alkil-, aril-, aralkil-, acil-, alkilszulfonil- vagy arilszulfonil-csoport -, vagy helyettesítve lehet karbamoil-, dialkil-karbamoil-, szulfamoil-, dialkil-szulfamoil-, heteroaril-, aril-, aril-OXÍ-, aril-tio-, arilszulfonil-, aralkoxi-, aralkil-tiovagy aralkil-szulfonil-csoporttal és ezekben a csoportokban a heteroaril- és árucsoportok helyettesítve lehetnek legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően halogénatommal, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, alkil-, alkoxi-, alkil-tio- vagy alkilszulfonilcsoporttal,
    R^ jelentése hidrogénatom, cikloalkilcsoport vagy alkilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, ciano-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, trifluor-metil4 5 szulfonil-, alkoxi-karbonil-, acilcsoporttal vagy -NR R
    4 5 általános képletü csoporttal - a képletben R és R jelentése a megadott vagy helyettesítve lehet karbamoil-, dialkil-karbamoil-,
    J
    - 48aril-,/ szulfamoil-, dialkil-szulfamoil-, heteroaril-,/aril-oxi-, aril-tio-, arilszulfonil-, aralkoxi-, aralkil-tio- vagy aralkilszulfonil-csoporttal, és ezekben a csoportokban a heteroaril- és arilcsoportok legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehetnek halogénatommal, ciano-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, alkil-, alkoxi-, alkil-tio- vagy alkilszulfonilcsoporttal, vagy jelentése heteroarilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet halogénatommal, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfonil-, aril-, aril-oxi-, aril-tio-, arilszulfonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, alkoxi4 5
    -karboni1-csoporttal vagy -NR R általános kepletü csoporttal
    - a képletben R4 és R3 jelentése a megadott -, vagy jelentése arilcsoport, amely legfeljebb ötszörösen, azonosan vagy különbözően helyettesítve lehet alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfonil-, aril-, aril-oxi-, aril-tio-, arilszulfonil-, aralkil-, aralkoxi-, aralkil-tio-, aralkilszulfonil-csoporttal, halogénatommal, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, trifluor-metil-tio-, alkoxi-karbonil-, szulfamoil-, dialkil-szulfamoil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-csoporttal vagy -NRZ|’r5 általános képletű csoporttal - a képletben
    4 5
    R és R jelentése a megadott -,
    X jelentése - vagy -CH=CH- képletű csoport és
    A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport a képletekben
    R6 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és • · · · · · *
    49R? jelentése hidrogénatom vagy alkil-, aril- vagy aralkilcsoport vagy jelentése kation előállítására, azzal jellemezve , hogy a (VIII) ál12 3 talános képletei ketont - a képletben R , R és R jelentése a tárgyi körben megadott és r8 jelentése alkilcsoport redukáljuk, és kívánt esetben a savak előállítására a kapott észtert elszappanositjuk és kívánt esetben a lakton előállítására a kapott karbonsavat ciklizáljuk és kívánt esetben a só előállítására a kapott észtert vagy laktont elszappanositjuk és kívánt esetben az etilén-származékok (X = -CH£CH£) előállítására a kapott etén-származékot (X = -CH=CH-) ismert módon hidrogénezzük és kívánt esetben az izomereket elválasztjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy a reakciót -90 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
    Eljárás a (VIII) általános képletű ketonok a képletben r! jelentése heteroarilcsoport, amely legfeljebb háromszorosan, azonosan vagy különbözően, halogénatommal, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkilszulfonil-, aril-, aril-oxi-, aril-tio-, aEdlszulfonil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, tri- /
    OZ' /6,
    Ix
    Μ
    -ro ···· ···· • · • · · · · · ·· ·· • · ·· ·· • ·
    S. Eljárás enzimgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve , hogy valamilyen 1. igénypont lános képletű vegyületet - a r6, R7, r8, X és A jelentése szerint előállított (I) áltaképletben R^, R^, R5, r\ R^} a már megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk .
HU891419A 1988-03-24 1989-03-23 Process for producing disubstituted pyrrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT52047A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3809860A DE3809860A1 (de) 1988-03-24 1988-03-24 Disubstituierte pyrrole
IT8822158A IT8822158A0 (it) 1988-10-03 1988-10-03 Pirroli disostituiti.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT52047A true HUT52047A (en) 1990-06-28

Family

ID=25866308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891419A HUT52047A (en) 1988-03-24 1989-03-23 Process for producing disubstituted pyrrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4937255A (hu)
EP (1) EP0334147A1 (hu)
JP (1) JPH01283263A (hu)
KR (1) KR890014472A (hu)
CN (1) CN1036565A (hu)
AU (1) AU3160589A (hu)
DK (1) DK144989A (hu)
FI (1) FI891365A (hu)
HU (1) HUT52047A (hu)
IL (1) IL89664A0 (hu)
NO (1) NO890988L (hu)
NZ (1) NZ228440A (hu)
PT (1) PT90082A (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4243279A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US5890644A (en) * 1996-01-26 1999-04-06 Micron Technology, Inc. Apparatus and method of clamping semiconductor devices using sliding finger supports
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
US20180251425A1 (en) * 2015-08-17 2018-09-06 University Of Mysore 2,3,5 trisubstituted pyrrole derivatives as topoisomerase inhibitors and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT48208A (en) * 1985-10-25 1989-05-29 Sandoz Ag Process for producing heterocyclic analogues of mevalolactone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DE3539668A1 (de) * 1985-11-08 1987-05-21 Draegerwerk Ag Lungengesteuertes membranventil fuer atemschutzmasken

Also Published As

Publication number Publication date
EP0334147A1 (de) 1989-09-27
NO890988L (no) 1989-09-25
PT90082A (pt) 1989-11-10
US4937255A (en) 1990-06-26
CN1036565A (zh) 1989-10-25
DK144989D0 (da) 1989-03-22
AU3160589A (en) 1989-09-28
FI891365A (fi) 1989-09-25
DK144989A (da) 1989-09-25
NO890988D0 (no) 1989-03-08
FI891365A0 (fi) 1989-03-22
KR890014472A (ko) 1989-10-23
JPH01283263A (ja) 1989-11-14
IL89664A0 (en) 1989-09-28
NZ228440A (en) 1991-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0373423B1 (de) Substituierte 2-Pyridone und Pyrid-2-thione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AT395589B (de) Antihypercholesterinaemische tetrazol-verbindungen
DE4419315A1 (de) Heteropyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
EP0287890A1 (de) Substituierte Pyrrole
JP2712107B2 (ja) 二置換ピリジン類
US4968681A (en) Substituted hydroxylamines
US5332857A (en) 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents
EP0300278A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Pyrrolen
EP0378850B1 (de) Neue substituierte Pyrido(2,3-d)pyrimidine
EP0330057A2 (de) Substituierte Pyrimidine
HUT52047A (en) Process for producing disubstituted pyrrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4988711A (en) HMG-CoA reductare-inhibiting N-substituted N-amino-pyrroles
US5177104A (en) 6-α-hydroxy derivatives of mevinic acids
US5138090A (en) Substituted biphenyls
US4973598A (en) Substituted imidazolinones and imidazolinethiones
HUT70182A (en) Antiflammatory indolinyl n-hydroxyurea and n-hydroxamic acid derivatives and process for producing thereof
PT94881A (pt) Processo para a preparacao de piridinas imino-substituidas
US4927944A (en) Antihypercholesterolemic nitrile compounds
US4057544A (en) α-Alkylsulfobenzyl penicillins
EP0352575A2 (de) Substituierte anellierte Pyrrole
AU630390B2 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
US4981991A (en) Antihypercholesterolemic nitrile compounds
DE3825611A1 (de) Substituierte annellierte pyrrole, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und ihre verwendung in arzneimitteln, insbesondere als hmg-coa-reduktase-inhibitoren
DE3809860A1 (de) Disubstituierte pyrrole
DD283808A5 (de) Verfahren zur herstellung von n-substituierten n-amino-pyrrolen