DE3801440A1 - Disubstituierte pyridine - Google Patents

Disubstituierte pyridine

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DE3801440A1
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Peter Dipl Chem Dr Fey
Walter Dipl Chem Dr Huebsch
Thomas Dipl Chem Dr Philipps
Hilmar Dipl Biol Dr Bischoff
Dieter Dr Dr Petzinna
Delf Dipl Chem Dr Schmidt
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Description

Die Erfindung betrifft disubstituierte Pyridine, Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lactonderivate Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind [Mevinolin, EP-A 22 478; US 42 31 938]. Darüberhinaus sind auch bestimmte Indolderivate bzw. Pyrazolderivate Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase [EP-A 11 14 027; US 46 13 610].
Es wurden nun disubstituierte Pyridine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- be­ deutet,
und
A - eine Gruppe der Formel
worin
R⁶ - für Wasserstoff oder Alkyl steht,
und
R⁷ - für Wasserstoff,
- für einen Esterrest oder
- für ein Kation steht,
gefunden.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen disubstituierten Pyridine eine überlegene inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase (3-Hydroxy-3-methyl- glutaryl Coenzym A Reduktase).
Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentan- und der Cyclohexanring. Beispielsweise seien Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl genannt.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkoxy mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Isooctoxy genannt.
Alkylthio steht im allgemeinen für einen über ein Schwefelatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Niederalkylthio mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Hexylthio, Isohexylthio, Heptylthio, Isoheptylthio, Octylthio oder Isooctylthio genannt.
Alkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Bevorzugt ist Niederalkylsulfonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, Isopentylsulfonyl, Hexylsulfonyl, Isohexylsulfo­ nyl.
Sulfamoyl (Aminosulfonyl) steht für die Gruppe -SO₂-NH₂.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylrest sind Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.
Aryloxy steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy.
Arylthio steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthio oder Naphthylthio.
Arylsulfonyl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der über eine SO₂-Gruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt: Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und Biphenylsulfonyl.
Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylenkette gebundenen Arylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt werden Aralkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatome im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylreste genannt: Benzyl, Naphthylmethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Aralkoxy steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylenkette über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkoxyreste genannt: Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy.
Aralkylthio steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen wobei die Alkylkette über ein Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylthioreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylthioreste genannt: Benzylthio, Naphthylmethylthio, Phenethylthio und Phenylpropylthio.
Aralkylsulfonyl steht im allgemeinen für einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylreste über eine SO₂-Kette gebunden ist. Bevorzugt werden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im aliphatischen Teil und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teil. Beispielsweise seien folgende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, Phenethylsulfonyl und Phenyl­ propylsulfonyl.
Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel
dargestellt werden. Alkyl steht hierbei für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkoxycarbonyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Insbesondere bevorzugt wird ein Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Beispielsweise seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.
Acyl steht im allgemeinen für Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylgrupe gebunden sind. Bevorzugt sind Phenyl und Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und Isobutylcarbonyl.
Halogen steht im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, bevorzugt für Fluor, Chlor oder Brom. Besonders bevorzugt steht Halogen für Fluor oder Chlor.
Heteroaryl steht im allgemeinen für einen 5- bis 6gliedrigen aromatischen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann und an den weitere aromatische Ringe ankondensiert sein können. Bevorzugt sind 5- und 6gliedrige aromatische Ringe, die einen Sauerstoff, ein Schwefel und/oder bis zu 2 Stickstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondensiert sind. Als besonders bevorzugte Heteroarylreste seien genannt: Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl und Isoindolyl.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die disubsitituierten Pyridine (Ia) der allgemeinen Formel
in welcher
R¹, R², R³, X und A die oben angegebene Bedeutung ha­ ben.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die disubstituierten Pyridine (Ib) der allgemeinen Formel
in welcher
R¹, R², R³, X und A die oben angegebene Bedeutung ha­ ben.
Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen mit den allgemeinen Formel (Ia) und (Ib) bevorzugt
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib)
in welchen
R¹ - Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkylsulfonyl bedeuten,
R² - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Niederalkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff, oder
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- Niederalkyl bedeuten das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Nie­ deralkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
wobei
R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel
worin
R⁶ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R⁷ - einen physiologisch verträglichen Esterrest bedeutet, oder
- ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib)
in welcher
R¹ - Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
-Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl,
R² - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
-Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl oder tert.Butyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R² - Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
-Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl bedeutet, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder ver­ schieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel
worin
R⁶ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet
und
R⁷ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder
- ein Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib)
in welcher
R¹ - Phenyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,
R² - Cyclopropyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl Isobutyl oder tert.Butyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein kann,
R³ - Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
-Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Isohexyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und - für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl oder Benzyl stehen,
oder durch gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Pyridyl Pyrimidyl, Chinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl oder Benzyloxy, oder
- gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Methoxy, Phenyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl substituiertes Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butoxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel
(E-konfiguriert) bedeutet und
A - eine Gruppe der Formel
bedeutet, worin
R⁶ - Wasserstoff bedeutet
und
R⁷ - Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, oder
- ein Natrium- oder Kaliumkation bedeutet.
Die erfindungsgemäßen disubstituierten Pyridine der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind Gegenstand der Erfin­ dung.
Je nach der Bedeutung der Gruppen X bzw. der Reste A ergeben sich unterschiedliche Stereoisomere, die im folgenden näher erläutert werden sollten:
In den folgenden Erläuterungen wird der Rest
durch das Symbol
vereinfacht dargestellt.
a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel -CH=CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an der Doppelbindung E-konfiguriert (II) oder Z-konfiguriert (III) sein können:
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die E-konfiguriert sind (II).
b) Steht der Rest -A- für eine Gruppe der Formel
so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich die beiden Kohlenstoffatome an denen die Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro- Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration (V) vorliegen.
Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in Threo-Konfiguration existieren wiederum jeweils zwei Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomeres bzw. 3S,5R- Isomeres (Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomeres und 3S,5S-Isomeres (Threo-Form).
Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie das 3R,5S-3S,5R-Racemat.
c) Steht der Rest -A für eine Gruppe der Formel
so besitzen die disubstituierten Pyridine mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der Rest der For­ mel
gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe zur freien Valenz am Lactonring können die disubstituierten Pyridine als cis-Lactone (VI) oder als trans-Lactone (VII) vorliegen.
Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton existieren wiederum jeweils zwei Isomere nämlich das 4R,6R-Isomere bzw. das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton), sowie das 4R,6S-Isomere bzw. 4S,6R-Isomere (trans- Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone. Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R,6S-Isomere (trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.
Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen der substituierten Pyridine genannt:
Darüberhinaus ergeben sich weitere Möglichkeiten der Isomerenbildung, da die erfindungsgemäßen disubstituierten Pyridine durch zwei Gruppen der Formel -X-A substituiert sind. Auch für die zweite Gruppe -X-A im Molekül gilt das oben gesagte. Es sind ebenso alle Stereoisomeren Gegenstand der Erfindung, die durch die zweite Gruppe der Formel -X-A, insbesondere im Zusammenhang mit der ersten Gruppe -X-A entstehen.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der disubstituierten Pyridine der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- be­ deutet,
und
A - eine Gruppe der Formel
worin
R⁶ - für Wasserstoff oder Alkyl steht,
und
R⁷ - für Wasserstoff,
- für einen physiologisch verträglichen Esterrest oder
- für ein Kation steht,
gefunden,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁸ - für Alkyl steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden:
Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido- borate, Natrium-trialkyl-hydrido-boranaten, Natrium- cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzu­ setzen.
Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die übrigen funktionellen Gruppen wie beispiels­ weise die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden. Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von Triethylboran in inerten Lösemitteln wie vorzugsweise Ethern.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +30°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol der Ketoverbindung eingesetzt.
Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe reduziert, ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur Einfachbindung erfolgt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen X für eine Ethylengruppierung steht, kann die Reduktion der Ketone (VIII) unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, unter denen sowohl die Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert wird.
Darüber hinaus ist es auch möglich, die Reduktion der Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in zwei getrennten Schritten durchzuführen.
Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ic)
in welcher
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung ha­ ben.
Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Id)
in welcher
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung ha­ ben,
und
R⁸ - für Alkyl steht.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)
in welcher
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung ha­ ben,
und
M n ⊕ für ein Kation steht.
Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (If)
in welcher
R¹, R², R³, R⁶ und X die oben angegebene Bedeutung ha­ ben.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zunächst die Salze der allgemeinen Formel (Ie) entstehen, die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel (Ic) überführt werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Besonders bevorzugt werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol verwendet. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis +80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des Lactons eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man molare Mengen der Reaktanden.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (Ie) als Zwischenprodukt, die isoliert werden können. Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Behandeln der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säu­ ren. Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der Herstellung der Carbonsäure (Ic) hierbei als vorteilhaft erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher Weise isoliert werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel (If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren (Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise durch Erhitzen der entsprechenden Säure in inerten organischen Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Molsieb.
Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol, Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -40°C bis +200°C, bevorzugt von -25°C bis +50°C durchgeführt.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Darüberhinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen Lösemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw. wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserabspaltende Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide verwendet. Als Carbondiimide werden bevorzugt N,N′-Di­ cyclohexylcarbodiimid-Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl- N′-[2-(N′′-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N- (3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff einge­ setzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +80°C, bevorzugt von +10°C bis +50°C durchgeführt.
Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe von Carbodiimiden als dehydratisierenden Agentien ein­ zusetzen.
Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen Methoden wie sie beispielsweise von E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 beschrieben wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der Isomeren auf der Stufe der racemischen Lactone. Besonders bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)- oder L-(-)-α-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)
überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kalium­ hydroxid in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie Alkoholen z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxysäuren (Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung in die enantiomerenreinen Lactone überführt werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration der Endprodukte nach der oben beschriebenen Methode abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.
Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft erläutert werden:
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind neu.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁸ - für Alkyl steht,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert werden:
Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethyldesilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran verwendet.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +50°C, bevorzugt von -20°C bis +30°C durchgeführt.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt, es ist aber auch möglich das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen, z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar.
Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessigester im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 2, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds eingesetzt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [Beilstein′s Handbuch der organischen Chemie III, 632; 438].
Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren seien beispielsweise genannt:
Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester, Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropyl­ ester.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) sind neu.
Die Herstellung der Aldehyde kann durch das folgende Reaktionsschema beispielhaft für die Verbindungen des Typs (Ia) dargestellt werden:
R⁹, R¹⁰=Alkyl
Hierbei werden im ersten Schritt [A] die Dihydropyridine der allgemeinen Formel (X) in geeigneten Lösemitteln, mit geeigneten Oxidationsmitteln, oxidiert. Bevorzugt werden die Dihydropyridine in Chlorkohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid, mit 2,2-Dichlor-5,6- dicyan-p-benzochinon bei Raumtemperatur, oder mit Chromtrioxid in Eisessig bei erhöhten Temperaturen, bevorzugt unter Rückflußtemperatur, zu den Pyridinen der Formel (XI) oxidiert. Im zweiten Schritt [B] werden die Pyridine (XI) in inerten Lösemitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bevorzugt in Tetrahydrofuran, mit Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyano-borhydrid, Diisobutylaluminumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat, in einem Temperaturbereich von -80°C bis +40°C, bevorzugt von -70°C bis Raumtemperatur zu den Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel (XII) reduziert. Im dritten Schritt [C] werden die Hydroxyverbindungen (XII) nach bekannten Methoden mit Oxidationsmitteln wie Pyridiniumchlorochromat, gegebenenfalls in Anwesenheit von Aluminiumoxid, in inerten Lösemitteln wie Chlorkohlenwasserstoffen, bevorzugt Methylenchlorid, bei Raumtemperatur oder mit Trifluoressigsäure und Dimethylsulfoxid (Swern-Oxidation) oder aber nach anderen für die Oxidation von Hydroxymethylverbindungen zu Aldehyden üblichen Methoden zu den Aldehyden (XIII) oxidiert. Im vierten Schritt [D] werden die Aldehyde (XIII) durch Umsetzen mit Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinyl-phosphonat in inerten Lösemitteln wie Ethern, bevorzugt in Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Natriumhydrid, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +30°C, bevorzugt von -5°C bis Raumtemperatur in die Verbindungen (IX) über­ führt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Dihydropyridine der allgemeinen Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden [vgl. EP 88 276; DOS 28 47 236].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Wirkstoffe für Arzneimittel. Insbesondere sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl- Coenzym A (HGM-CoA) Reduktase und infolgedessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipoproteinämie oder Arteriosklerose eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 98 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 90 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxy­ ethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im Fall der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Fall wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 (E/Z)-4-Carboxyethyl-5-(4-fluorphenyl)-2-methyl-pent-4- en-3-on
62 g (0,5 mol) 4-Fluorbenzaldehyd und 79 g (0,5 mol) Isobutanoylessigsäureethylester werden in 300 ml trockenem Isopropanol vorgelegt und mit einem Gemisch aus 2,81 ml (28 mmol) Piperidin und 1,66 ml (29 mmol) Essigsäure in 40 ml Isopropanol versetzt. Man läßt 48 h bei Raumtemperatur rühren, engt im Vakuum ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum.
Kp 0,5 mm: 127°C
Ausbeute: 108,7 g (82,3% der Theorie).
Beispiel 2 1,4-Dihydro-2,6-diisopropyl-5-(4-fluorphenyl)-pyridin- 3,5-dicarbonsäure-diethylester
98 g (0,371 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden mit 58,3 g (0,371 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säurethylester in 300 ml Ethanol 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und die nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien werden im Hochvakuum bei 130°C abdestilliert. Den zurückbleibenden Sirup verrührt man mit n-Hexan nach und trocknet im Exsikator.
Ausbeute: 35 g (23,4% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): γ=1,1-1,3 (m, 18H); 4,05-4,25 (m, 6H); 5,0 (s, 1H); 6,13 (s, 1H); 6,88 (m, 2H); 7,2 (m, 2H).
Beispiel 3 2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbon­ säure-diethylester
Zu einer Lösung von 6,6 g (16,4 mol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 200 ml Methylenchlorid p. a. gibt man 3,8 g (16,4 mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Dann wird Kieselgur abgesaugt, die Methylenchloridphase dreimal mit je 100 ml Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/ Petrolether 1 : 9) chromatographiert.
Ausbeute: 5,8 g (87,9% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): γ=0,98 (t, 6H); 1,41 (d, 12H); 3,1 (m, 2H); 4,11 (q, 4H); 7,04 (m, 2H); 7,25 (m, 2H).
Beispiel 4 3,5-Dihydroxymethyl-2,6-diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)- pyridin
Unter Stickstoff gibt man zu einer Lösung von 4,6 g (11,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -10°C bis -5°C 22,8 ml (80 mmol) einer 3,5molaren Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)- dihydroaluminat in Toluol, Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und erwärmt anschließend 5 h auf 40°C. Nach erneutem Abkühlen auf 0°C tropft man vorsichtig 100 ml Wasser zu und extrahiert dreimal mit je 100 ml Essigester. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70- 230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 6 : 4) chromatographiert.
Ausbeute: 2,4 g (66,7% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): γ=1,35 (d, 12H); 3,43 (m, 2H); 4,47 (d, 4H); 7,05-7,3 (m, 4H).
Beispiel 5 2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3,5- dicarbaldehyd
Zu einer Lösung von 3,8 g (12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 in 100 ml Methylenchlorid p. a. gibt man 10,3 g (48 mmol) Pyridiniumchlorochromat und 4,9 g (48 mmol) neutrales Aluminiumoxid und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Man saugt über Kieselgur ab und wäscht mit 300 ml Methylenchlorid nach. Die Methylenchloridphase wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (150 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 2 : 8) chromatographiert.
Ausbeute: 3,2 g (85,3% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): γ=1,33 (d, 12H); 3,85 (m, 2H); 7,1- 7,32 (m, 4H); 9,8 (s, 2H).
Beispiel 6 (E,E)-2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3,5-di(prop-2- en-1-al-3-yl)-pyridin
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 0,36 g (12 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -5°C 3,1 g (12 mmol) Diethyl-2-(cyclohexylamino)- vinylphosphonat gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 30 min werden bei derselben Temperatur 1,6 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und 30 min zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Ansatz in 200 ml eiskaltes Wasser gegeben und dreimal mit je 100 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in 50 ml Toluol aufgenommen, mit einer Lösung von 2 g (15 mmol) Oxalsäure-Dihydrat in 25 ml Wasser versetzt und 30 min zum Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden die Phasen getrennt, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (100 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3,5 cm, mit Essigester/Petrolether 2 : 8) chromato­ graphiert.
Ausbeute: 920 mg (50% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): γ=1,33 (d, 12H); 3,33 (m, 2H); 6,03 (dd, 2H); 7,0-7,35 (m, 6H); 9,42 (d, 2H).
Beispiel 7 2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3,5-di-(methyl-(E)-5- hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
Unter Stickstoff tropft man zu einer Suspension von 360 mg (12 mmol) 80%igem Natriumhydrid in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -5°C 1,16 g (10 mmol) Acetessigsäuremethylester in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 15 min werden bei derselben Temperatur 6,2 ml (10 mmol) 15%iges Butyllithium in n-Hexan zugetropft und 15 min nachgerührt. Anschließend werden 912 mg (2,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft und 30 min bei -5°C nachgerührt. Die Reaktionslösung wird vorsichtig mit 3 ml 50%iger Essigsäure versetzt, mit 100 ml Wasser verdünnt und die Mischung dreimal mit je 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (80 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 3 cm, mit Essigester/Petrolether 1 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 800 mg (53,6% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): γ=1,25 (m, 12H); 2,47 (m, 4H); 3,25 m, 2H); 3,42 (s, 4H); 3,73 (s, 6H); 4,5 (m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 6,35 (dd, 2H); 7,0 (m, 4H).
Beispiel 8 2,6-Diisopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3,5-di-(methyl-ery­ thro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
Zu einer Lösung von 776 mg (1,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 3,2 ml (3,2 mmol) 1 M Triethylboran- Lösung in Tetrahydrofurna, leitet während 5 min Luft durch die Lösung und kühlt auf -30°C Innentemperatur ab. Es werden 122 mg (3,2 mmol) Natriumborhydrid und langsam 2,5 ml Methanol zugegeben, 30 min bei -30°C gerührt und dann mit einem Gemisch von 10 ml 30%igem Wasserstoffperoxid und 20 ml Wasser versetzt. Die Temperatur läßt man dabei bis 0°C ansteigen und rührt noch 30 min nach. Die Mischung wird dreimal mit je 50 ml Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen je einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (50 g Kieselgel 230-400 mesh, ⌀ 2,5 cm, mit Essigester/Petrolether 1 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 400 mg (51,4% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): γ=12,5 (m, 12H); 1,4 (m, 4H); 2,42 (m, 4H); 3,3 (m, 2H); 3,72 (s, 6H); 4,1 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 6,3 (dd, 2H); 7,0 (m, 4H).
Beispiel 9 (E/Z)-4-Carboxyethyl-2-methyl-5-phenyl-pent-4-en-3-on
6,9 g (0,44 mol) Isobutanoylessigsäureethylester und 46,3 g (0,44 mol) Benzyldehyd werden in 300 ml Isopropanol vorgelegt, mit einem Gemisch aus 2,5 ml (25 mmol) Piperidin und 1,5 ml (26 mmol) Essigsäure in 40 ml Isopropanol versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Kp 0,5 mm: 130°C.
Ausbeute: 60,7 g (56,2% der Theorie).
Beispiel 10 1,4-Dihydro-2,6-diisopropyl-4-phenyl-pyridin-3,5-dicar­ bonsäure-diethylester
29,5 g (120 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 und 18,8 g (120 mmol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säurethylester werden in 150 ml Ethanol 48 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt wird abgekühlt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand an einer Säule (500 g Kieselgel, 70- 230 mesh, ⌀ 5 cm, mit Essigester/Petrolether 1 : 9) chro­ matographiert.
Ausbeute: 7,2 g (15,1% der Theorie),
¹H-NMR (CDCl₃); δ=1,2 (m, 18H); 4,1 (m, 4H); 4,21 (m, 2H); 5,02 (s, 1H); 6,13 (s, 1H); 7,2 (m, 5H).
Beispiel 11 2,6-Diisopropyl-4-phenyl-pyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester
7,2 g (18,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10 werden analog Beispiel 3 umgesetzt.
Ausbeute: 6,4 g (88,8% der Theorie).
Beispiel 12 3,5-Dihydroxymethyl-2,6-diisopropyl-4-phenyl-pyridin
Unter Stickstoff werden zu einer Lösung von 6,4 g (16,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C 40,5 ml (40,5 mmol) einer 1molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Ether zugetropft. Man rührt über Nacht bei Raumtempratur, erwärmt 3 h auf 50°C und kühlt erneut auf 0°C ab. Zu der Mischung tropft man vorsichtig 200 ml Wasser, saugt über Kieselgur ab und wäscht mit 250 ml Ether nach. Die organische Phase wird abgetrennt, einmal mit gesättigter Natriumschlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand verrührt man mit Petrolether, saugt den Niederschlag ab und trocknet im Exsikkator.
Ausbeute: 4 g (83,3% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,3 (d, 12H); 3,5 (m, 2H); 4,3 (d, 4H); 7,35 (m, 5H).
Beispiel 13 2,6-Diisopropyl-4-phenyl-pyridin-3,5-diacarbaldehyd
4 g (13,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 werden analog Beispiel 5 umgesetzt.
Ausbeute: 3,4 g (87,2% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃: δ=1,35 (d, 12H); 3,4 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 9,3 (s, 2H).
Beispiel 14 (E,E)-2,6-Diisopropyl-4-phenyl-3,5-di-(prop-2-en-1-al-3- yl)-pyridin
3,35 g (11,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 werden analog Beispiel 6 umgesetzt.
Ausbeute: 2,7 g (67,5% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,35 (d, 12H); 3,47 (m,2H); 6,04 (dd, 2H); 7,0-7,45 (m, 7H; 9,4 (d, 2H).
Beispiel 15 2,6-Diisopropyl-4-phenyl-3,5-di-(methyl-(E)-5-hydroxy-3- oxo-hept-6-enonat-7-yl)-pyridin
2,7 g (7,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 werden analog Beispiel 7 umgesetzt.
Ausbeute: 3,2 g (71,1% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):δ=1,25 (m, 12H); 2,35 (m, 4H); 3,27 (m, 2H); 3,40 (s, 4H); 3,75 (s, 6H); 4,38 (m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 6,37 (dd, 2H); 7,02 (m, 2H); 7,30 (m, 3H).
Beispiel 16 2,6-Diisopropyl-4-phenyl-3,5-di-(methyl-erythro-(E)-3,5- dihydroxy-hept-6-enonat-7-yl)-pyridin
3,2 g (5,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 werden analog Beispiel 8 umgesetzt.
Ausbeute: 2 g (62,5% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃):δ=1,25 (m, 12H); 1,3-1,7 (m, 4H); 2,39 (m, 4H); 3,2-3,4 (m, 2H); 3,71 (s, 6H); 4,02 (m, 2H); 4,27 (m, 2H); 5,3 (m, 2H); 6,32 (m, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,25 (m, 3H).
Beispiel 17 (E/Z)-4-Carboxymethyl-5-(4-fluorphenyl)-pent-4-en-3-on
62 g (0,5 mol) 4-Fluorbenzaldehyd und 53,9 ml (0,5 mol) Acetessigsäuremethylester werden in 300 ml Isopropanol vorgelegt, mit einem Gemisch aus 2,81 ml (28 mmol) Piperidin und 1,66 ml (29 mmol) Essigsäure in 40 ml Isopropanol versetzt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Kp 0,5 mm: 138°C.
Ausbeute: 50,5 g (45,5% der Theorie).
Beispiel 18 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5- dicarbonsäure-dimethylester
33,3 g (0,15 mol) der Verbindung aus Beispiel 17 werden mit 17,3 g (0,15 mol) 3-Aminocrotonsäuremethylester in 150 ml Ethanol 4 h unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit wenig Petrolether nachgewaschen und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 32 g (66,8% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=2,33 (s, 6H); 3,65 (s, 6H); 4,99 (s, 1H); 5,77 (s, 1H); 6,89 (m, 2H); 7,22 (m, 2H).
Beispiel 19 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure- dimethylester
32 g (0,1 mol) der Verbindung aus Beispiel 18 werden analog Beispiel 3 umgesetzt.
Ausbeute: 27,2 g (87% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=2,59 (s, 6H); 3,56 (s, 6H); 7,08 (m, 2H); 7,25 (m, 2H).
Beispiel 20 3,5-Dihydroxymethyl-2,6-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin
Unter Stickstoff gibt man zu einer Lösung von 7,9 g (25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C 25 ml (87,5 mmol) einer 3,5molaren Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat in Toluol. Man rührt 6 h bei Raumtempratur, kühlt erneut auf 0°C ab und tropft langsam 200 ml Wasser zu. Die Mischung wird dreimal mit je 150 m Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand verrührt man mit Ether, saugt ab und troknet im Exsikkator.
Ausbeute: 3,5 g (53,8% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=2,81 (s, 6H); 4,28 (d, 4H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 2H).
Beispiel 21 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3,5-carbaldehyd
3,5 g (13,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20 werden analog Beispiel 5 umgesetzt.
Ausbeute: 1,7 g (53% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=2,88 (s, 6H); 7,28 (m, 4H); 9,82 (s, 2H).
Beispiel 22 (E,E)-2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-3,5-di-(prop-en-1- al-3-yl)-pyridin
1,7 g (7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 werden analog Beispiel 6 umgesetzt.
Ausbeute: 1 g (47,6% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=2,7 (s, 6H); 6,15 (dd, 2H); 7,15 (m, 6H); 9,43 (d, 2H).
Beispiel 23 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-3,5-di-(methyl-(E)-5- hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat-7yl)-pyridin
1 g (3,2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22 werden analog Beispiel 7 umgesetzt.
Ausbeute:
¹H-NMR (CDCl₃): δ=
Beispiel 24 2,6-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-3,5-di-(methyl-erythro- (E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
der Verbindung aus Beispiel 23 werden analog Beispiel 8 umgesetzt.
Ausbeute:
¹H-NMR (CDCl₃): δ=
Beispiel 25 1,4-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl- pyridin-3,5-dicarbonsäure-3-ethyl-5-methylester
15 g (56,8 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 und 6,5 g (56,8 mmol) 3-Aminocrotonsäuremethylester werden in 150 ml Ethanol 20 h am Rückfluß gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule (250 g Kieselgel 70-230 mesh, ⌀ 4,5 cm, mit Essigester/Petrolether 3 : 7) chromatographiert.
Ausbeute: 13,6 g (66,3% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,2 (m, 9H); 2,35 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 4,12 (m, 3H); 4,98 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 6,88 (m, 2H); 7,25 (m, 2H).
Beispiel 26 4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3,5- dicarbonsäure-3-ethyl-5-methylester
13,5 g (37,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25 werden analog Beispiel 3 umgesetzt.
Ausbeute: 9,5 g (70,9% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=0,98 (t, 3H); 1,31 (d, 6H); 2,6 (s, 3H); 3,11 (m, 1H); 3,56 (s, 3H); 4,03 (q, 2H); 7,07 (m, 2H); 7,25 (m, 2H).
Beispiel 27 3,5-Dihydroxymethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl- pyridin
Unter Stickstoff werden zu einer Suspension von 6 g (158 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran bei 60°C langsam 20,7 g (57,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26 gelöst in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Die Mischung wird 1 h zum Rückfluß erhitzt, auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit 18 ml Wasser versetzt. Man gibt 6 ml 10%ige Kaliumhydroxyd-Lösung dazu, saugt vom Niederschlag ab und kocht den Rückstand zweimal mit je 250 ml Ether aus. Die vereinigten Mutterlaugen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Petrolether verrührt, abgesaugt und im Exsikkator getrocknet.
Ausbeute: 11,5 g (68,9% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,3 (d, 6H); 2,69 (s, 3H); 3,51 (m, 1H); 4,3 (m, 4H); 7,1 (m; 2H); 7,3 (m, 2H)
Beispiel 28 4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-pyridin-3,5- dicarbaldehyd
11,5 g (40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27 werden analog Beispiel 5 umgesetzt.
Ausbeute: 7,3 g (64% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,32 (d, 6H); 2,88 (s, 3H); 3,87 (m, 1H); 7,25 (m, 4H); 9,81 (d, 2H).
Beispiel 29 (E,E)-4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-3,5-di- (prop-2-en-1-al-3-yl)-pyridin
7,3 g (21,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 werden analog Beispiel 6 umgesetzt.
Ausbeute: 6,35 g (86,9% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,32 (d, 6H); 2,7 (s, 3H); 3,34 (m, 1H); 6,02 (dd, 1H); 6,15 (dd, 1H); 7,0-7,35 (m, 6H); 9,42 (d, 1H); 9,43 (d, 1H).
Beispiel 30 4-(4-Fluorphenyl)-2-iospropyl-6-methyl-3,5-di-(methyl- (E)-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
6,3 g (18,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29 werden analog Beispiel 7 umgesetzt.
Ausbeute: 5,7 g (53,5% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,25 (d, 6H); 2,42 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,57 (s, 3H); 3,28 (m, 1H); 3,42 (s, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,75 (s, 6H); 4,52 (m, 2H); 5,25 (dd, 1H); 5,36 (dd, 1H); 6,28 (d, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,90-7,20 (m, 4H).
Beispiel 31 4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-6-methyl-3,5-di-(methyl- erythro-(E)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat-7-yl)-pyridin
5,7 g (10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 werden analog Beispiel 8 umgesetzt.
Ausbeute: 2,9 g (50,8% der Theorie).
¹H-NMR (CDCl₃): δ=1,25 (m, 6H); 1,2-1,5 (m, 4H); 2,41 (m, 4H); 2,57 (s, 3H); 3,3 (m, 1H); 3,72 (s, 6H); 1 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5,15-5,5 (m, 2H); 6,15-6,45 (m, 2H); 7,0 (m, 4H).
Anwendungsbeispiel Beispiel 32
Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach G. C. Ness et al., Achrives of Biochemistry and Biophysics 197, 493-499 (1979) durchgeführt. Männliche Ricoratten (Körpergewicht 300-400 g) wurden 11 Tage mit Altrominpulverfutter, dem 40 g Colestyramin/kg Futter zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurde den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die Leber wurde zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator 3mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl, 0,04 m K x H y Phosphat, 0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure, 0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer pH 7,2, homogenisiert. Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000* g zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wurde 75 Minuten bei 100 000 g sedimentiert. Das Pellet wird in 1/4 Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert und anschließend erneut 60 Minuten bei 100 000 g zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5fachen Menge ihres Volumens SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert und bei -78°C eingefroren und gelagert (= Enzymlösung).
Zur Testung wurden die Testverbindungen (oder Mevinolin als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe von 5 Vol.-% 1 n NaOH gelöst und mit 10 µl verschiedenen Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen mit dem Emzym bei 37°C gestartet. Der Testansatz betrug 0,380 ml und enthielt 4 µlMol Glucose-6-Phosphat, 1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 µMol Dithiothreit, 0,35 µMol NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase 35 µMol K xH y -Phosphat PH 7,2, 20 µl Enzympräparation und 56 nMol 3-Hydroxy-3-methyl-gluatryl Conzenzym A (Glutaryl-3-¹⁴C) 100 000 dpm.
Man inkubierte 60 Minuten bei 37°C und stoppte die Reaktion durch Zusatz von 300 µl 0,24 m HCl ab. Nach einer Nachinkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz zentrifugiert und 600 µl des Überstandes auf eine 0,7 ×4 cm mit Biorex® 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionenaustauscher) gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit 2 ml dest. Wasser nachgeschwaschen und Durchlauf plus Waschwasser mit 3 ml Aquasol versetzt und im LKB-Scintillationszähler gezählt. IC₅₀-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der relativen inhibitorischen Potenz wurde der IC₅₀-Wert der Referenzsubstanz Mevinolin als 100 gesetzt und mit dem sumultan bestimmten IC₅₀-Wert der Testverbindung verglichen.

Claims (14)

1. Disubstituierte Pyridine der Formel in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsufonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfony, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfony, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloaklyl bedeutet oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Akylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alky, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R⁶ - für Wasserstoff oder Aklyl steht;
und
R⁷ - für Wasserstoff,
- für einen Esterrest oder
- für ein Kation steht.
2. Disubstituierte Pyridine nach Anspruch 1, der Formel in welchen
R¹ - Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyridmidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niedralkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkythio, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
wobei
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl oder Niederalkysulfonyl bedeuten,
R² - Cyclopropyl, Cyclopentyl ode Cyclohexyl bedeutet, oder
- Niederalkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben, oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff, oder
- Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder
- Niederalkyl bedeuten, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkoxy, Nideralkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niedralkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben;
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethoxy, Phenylethylthio oder Phenylethylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substituiert sein können,
- Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl bedeutet, das bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
- Phenyl oder Naphthyl bedeutet, das bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Niederalklyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niedralkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Niederalkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁵R⁶,
worin
R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet,
worin
R⁶ - Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,
und
R⁷ - einen physiologisch verträglichen Esterrest bedeutet, oder
- ein physiologisch verträgliches Kation bedeutet.
3. Disubstituierte Pyrindine nach den Ansprüchen 1 und 2,
worin
R¹ - Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl oder Isochinolyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, Fluro, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, oder tert.-Butoxycarbonyl,
R² - Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet,
oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutylcarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl,
R² - Waserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder
- Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, oder Isohexyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylhtio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Methyl Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeuten,
oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Chinolin, Isochinolyl, Thienyl, Furyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfoxy, Benzyloxy, Benzylthio oder Benzylsulfonyl, wobei die genannten Heteroaryl- und Arylreste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein können, oder
- Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Isooxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzoazolyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl bedeutet, wobei die genannten Reste durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl substituiert sein können, oder
- Phenyl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isophenyl, Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, tert.-Butylthio, Methylsufonyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benzyl, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylsulfonyl, Fluro, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl oder durch eine Gruppe -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
wobei
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung habe,
X - eine Gruppe der Formel -CH=CH- bedeutet
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet,
worin
R⁶ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Ispropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl bedeutet
und
R⁷ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Benzyl bedeutet, oder
- ein Natrium-, Kalium; Calcium- oder Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet.
4. Disubstituierte Pyrindine der Formel in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Aklysulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl,. Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel - NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoly, Sulamoyl, Dialkyksulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alklyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylrest bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R⁶ - für Wasserstoff der Alkyl steht,
und
R⁷ - für Wasserstoff,
- für einen Esterrest oder
- für ein Kation steht,
zur therapeutischen Anwendung.
5. Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Pyridinen der Formel in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsufonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylthio, Halogen, Cyano, Nitro,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet das substituiert sein kann durch Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
und
A - eine Grupp der Formel bedeutet, worin
R⁶ - für Wasserstoff oder Alkyl steht,
und
R⁷ - für Wasserstoff,
- für einen physiologisch verträglichen Esterrest oder
- für ein Kation steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Ketone der allgeinem Formel (VIII) in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁸ - für Alkyl steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester ver­ seift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X=-CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X=-CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomeren trennt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion im Temperaturbereich von -80°C bis +30°C durchführt.
7. Ketone der Formel in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alykl, Alkoxy, Alkylthio, Alyklsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkythio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁸ - für Alkyl steht.
8. Verfahren zur Herstellung von Ketonen der Formel in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkythio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R⁸ - für Alkyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man
Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösungsmitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X) in welcher
R⁸ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung im Temperaturbereich von -80°C bis +50°C durchführt.
10. Arzneimittel enthaltend disubstituierte Pyridine der Formel in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeutet,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkysulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, daß bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri­ fluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- bedeutet,
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R⁶ - für Wasserstoff oder Alkyl steht,
und
R⁷ - für Wasserstoff,
- für ein Esterrest oder
- für ein Kation steht.
11. Arzneimittel nach Anspruch 10, enthaltend 0,5 bis 98,5 Gew.-% an disubstituierten Pyridinen.
12. Verwendung von disubstituierten Pyridinen der Formel in welcher
R¹ - Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Di­ alkylcarbamoyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
R² - Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ - gleich oder verschieden sind und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenannten Substituenten bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein können,
R³ - Wasserstoff bedeutet, oder
- Cycloalkyl bedeutet, oder
- Alkyl bedeutet, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkysulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴, R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
oder
- Heteroaryl bedeutet, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein kann,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
- Aryl bedeutet, das bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Tri­ fluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamyol, Dialkylcarbamoyl oder durch ein Gruppe der Formel -NR⁴R⁵,
worin
R⁴ und R⁵ die oben angegebene Bedeutung haben,
X - eine Gruppe der Forme -CH₂-CH- oder -CH=CH- bedeutet,
und
A - eine Gruppe der Formel bedeutet, worin
R⁶ - für Wasserstoff oder Alkyl steht,
und
R⁷ - für Wasserstoff,
- für einen Esterrest oder
- für ein Kation steht,
zur Herstellung von Arzneimitteln.
13. Verwendung nach Anspruch 12, zur Herstellung von Inhibatoren der HMG-CoA-Reduktase.
14. Verwendung nach Anspruch 12 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Lipoproteinämie und Arteriosklerose-
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