HU208958B - Process for producing substituted pyridine-ketone-derivatives - Google Patents

Process for producing substituted pyridine-ketone-derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU208958B
HU208958B HU895141A HU514189A HU208958B HU 208958 B HU208958 B HU 208958B HU 895141 A HU895141 A HU 895141A HU 514189 A HU514189 A HU 514189A HU 208958 B HU208958 B HU 208958B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
fluorophenyl
theory
alkyl
yield
Prior art date
Application number
HU895141A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895141D0 (en
Inventor
Rolf Angerbauer
Peter Fey
Walter Huebsch
Thomas PHILLIPS
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Guenter Thomas
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE3801406A external-priority patent/DE3801406A1/de
Priority claimed from IT8821317A external-priority patent/IT8821317A0/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU895141D0 publication Critical patent/HU895141D0/hu
Publication of HU208958B publication Critical patent/HU208958B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás szubsztituált pirid in-keton származékok előállítására.
Ismert, hogy gombatenyészetből izolált laktonszármazékok gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) enzimet (mevinolin, 22478 számú európai szabadalmi leírás, 4231938 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ismert továbbá, hogy bizonyos indolszármazékok, illetve pirazol-származékok szintén gátolják a HMG-CoA-reduktáz enzimet (1 114027 számú európai szabadalmi leírás és 4613610 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
Különösen erősen gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktáz (HMG-CoA-reduktáz) enzimet az (A) általános képletű szubsztituált piridin-származékok. [Az (A) általános képletben szereplő A, B, D, Ε, X és R szubsztituensek jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező.]
Mivel az (A) általános képletű szubsztituált piridinszármazékok egyszerű és gazdaságos szintézise jelentős gazdasági igény, szükség volt olyan vegyületek kidolgozására, amelyek a fenti szintézishez kiindulási anyagként felhasználhatók.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű piridin-keton-száimazékok előállítására, a képletben A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet,
B jelentése alkilcsoport,
D jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, amely adott esetben trialkil-szilil-oxi-csoporttal, hidroxilcsoporttal, metoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy alkil-karbonil-oxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy cianocsoport,
E jelentése alkilcsoport és
R23 jelentése alkilcsoport, ahol alkilcsoport alatt 1-6 szénatomos alkilcsoport értendő, oly módon, hogy egy (II) általános képletű aldehidszármazékot, a képletben A, B, D és E jelentése a fenti, inért oldószerben egy (III) általános képletű acetecetészter-származékkal, a képletben
R23 jelentése a fenti, bázis jelenlétében reagáltatunk.
Az alkilcsoport általában 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, előnyös az 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkilcsoport. Példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, izobutilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport és izohexilcsoport.
Az alkoxi-karbonil-csoport a -CO-O-alkil képlettel ábrázolható. Előnyös az alkilrészében 1-6 szénatomos rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, elsősorban az alkilrészében 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport. Példaként említhető a metoxi-karbonil-csoport, etoxikarbonil-csoport, propoxi-karbonil-csoport, izopropoxi-karbonil-csoport, butoxi-karbonil-csoport vagy izobutoxi-karbonil-csoport.
A találmány keretén belül előnyösek az (la) és (lb) általános képletű szubsztituált piridin-származékok, a képletben
A, B, D, E és R23 jelentése a fenti.
A találmány szerinti eljárás az A reakcióvázlattal szemléltethető.
Bázisként bármely szokásos erős bázikus vegyület felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók a lítium-organikus vegyületek, például N-butil-lítium, szek-butillítium, terc-butil-lítium vagy fenil-lítium, valamint az amidok, például lítium-diizopropil-amid, nátrium-amid vagy kálium-amid, továbbá lítium-hexametil-diszililamid, valamint az alkáli-hidridek, így nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid. Alkalmazhatók továbbá a fenti bázisok elegyei is. Különösen előnyös az N-butil-lítium vagy nátrium-hidrid, illetve ezek elegyei.
Oldószerként bármely szokásos szerves oldószer felhasználható, amely a reakciókörülmények között nem változik. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxietán, valamint a szénhidrogének, így benzol, toluol, xilol, ciklohexán vagy kőolajfrakciók. Alkalmazhatók továbbá a fenti oldószerek elegyei is. Különösen előnyösek az éterek, így dietil-éter vagy tetrahidrofurán.
A reakciót általában -80 és +50 °C közötti, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
Az eljárás során általában légköri nyomáson dolgozunk, de alkalmazhatók ennél alacsonyabb vagy nagyobb nyomások is, például 0,5-5 bar közötti nyomás.
Az eljárás megvalósítása során 1 mól aldehid-származékot általában 1-2 mól, előnyösen 1-1,5 mól acetecet-észter származékkal reagáltatunk.
A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű acet-ecet-észter származékok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok (Beilstein: Handbuch dér organischen Chemie, III, 632, 438).
Acet-ecet-észter származékra példaként említhető az acet-ecetsav-metil-észter, acet-ecetsav-etil-észter, acet-ecetsav-propilészter, acet-ecetsav-izopropilészter.
A további kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű aldehidek előállíthatok például a B reakcióvázlattal szemléltetett reakcióval.
Ennek során a (IV) általános képletű piridin-származékot, a képletben R24jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, az első lépésben inért oldószerben, így éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen tetrahidrofuránban redukálószerként fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-ciano-bórhidriddel, nátrium-alumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-etoximetoxi)-dihidro-alumináttal -70 és +100 °C közötti, előnyösen -70 °C és szobahőmérséklet közötti, illetve szobahőmérséklet és +70 °C közötti hőmérsékleten, az alkalmazott redukálószer típusától függően (V) általános képletű hidroxi-metil-vegyületté redukáljuk. A redukciót előnyösen lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (V) általános képletű hidroxi2
HU 208 958 Β metil-vegyületet második lépésben önmagában ismert módon (VI) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Az oxidáció megvalósítható például piridínium-klór-kromáttal, adott esetben alumínium-oxid jelenlétében, inért oldószerben, így klórozott szénhidrogénben, előnyösen metilén-kloridban, 0-60 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vagy trifluorecetsav/dimetil-szulfoxid eleggyel a Swern-oxidálás módszere alapján. A (VI) általános képletű aldehidet a harmadik lépésben dietil-2-(ciklohexil-amino)-vinilfoszfonáttal nátrium-hidrid jelenlétében inért oldószerben, így éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen tetrahidrofuránban -20 és +40 ’C közötti, előnyösen -5 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten (II) általános képletű aldehiddé alakítjuk.
Az eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű piridin-származékok a C reakcióvázlattal szemléltetett reakcióval állíthatók elő, így (VII) általános képletű dihidro-piridin oxidálásával. Az oxidálás után a megfelelő funkciós csoportok kialakításával kapjuk a kívánt vegyületet. A kiindulási anyagként alkalmazott dihidro-piridin-származékok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók (88276 számú európai vagy 2 847 236 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás). A (VII) általános képletű dihidro-piridin-származékoknak a (IV) általános képletű piridin-származékokkal történő oxidálása megvalósítható például króm-oxiddal jégecetben -20 °C és +150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen visszafolyatás közben, valamint oxidálószerként 2,3-diklór-5,6-dicián-p-benzokinont alkalmazva inért oldószerben, így klórozott szénhidrogénben, előnyösen metilén-kloridban 0-100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
A D szubsztituens változtatását a D reakcióvázlattal szemléltethettük. A (VIII) általános képletű dihidro-piridin-származékok (IX) általános képletű dihidro-piridin-karbonsavvá szappanosíthatók, például alkálifémhidroxiddal dimetoxi-etánban szobahőmérsékleten. A (IX) általános képletű dihidro-piridin-karbonsav-származékok például 200 ’C hőmérsékletre történő melegítéssel dietilén-glikolban (X) általános képletű dihidropiridin-származékká dekarboxilezhetők.
A (XII) általános képletű dihídro-piridin-származékok a szokásos redukálószerrel (XIII) általános képletű dihidro-piridin-származékká redukálhatok például lítium-alumínium-hidrid segítségével tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten vagy forrásponti hőmérsékleten (E reakcióvázlat).
A (XIV) általános képletű piridin-származékok, melyek a fent ismertetett módon a (XII) általános képletű dihidro-piridin-származékok oxidálásával állíthatók elő, megfelelő redukálószerekkel, például lítiumalumínium-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-alumináttal inért oldószerben, például tetrahidrofuránban (XV) általános képletű piridin-származékokká redukálhatok.
A (XII) általános képletű piridin-származékok önmagában ismert módon (XVI) általános képletű piridin-származékokká alakíthatók, például alkil- vagy benzil-halogenáttal reagáltatva bázis, például nátriumhidrid jelenlétében vagy például trialkil-szilil-halogeniddel vagy sav-halogeniddel reagáltatva bázis, így imidazol, piridil vagy trietil-amin jelenlétében (F reakcióvázlat). A (XVI) általános képletű piridin-származékok hidroxil-csoportja önmagában ismert módon lehasítható csoporttá alakítható, például trifluor-metánszulfonsav-anhidriddel, tionil-kloriddal vagy metánszulfonsav-kloriddal reagáltatva bázis jelenlétében. A lehasadó csoport az ismert módon nukleofil csoportra cserélhető.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként alkalmazhatók az értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező (A) általános képletű szubsztituált piridinszármazékok előállításához, a képletben A, B, D és E jelentése a fenti,
X jelentése -CH2-CH2- vagy -CH=CH- csoport,
R jelentése (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol
R21 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,
R22 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, aralkilcsoport vagy egy kation.
Az eljárás során az (I) általános képletű piridin-keton-származékot például redukáljuk, majd sav előállításához az észtert elszappanosítjuk, lakton előállításához a karbonsavat ciklizáljuk, sav előállításához az észtert vagy a laktont elszappanosítjuk, etilén-vegyület előállításához (X jelentése -CH2-CH2- csoport) az etén-vegyületet (X jelentése -CH=CH- csoport) hidrogénezzük.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
Előállítási példák
1. példa (EIZ)-4-Etoxi-líarbonil-5-(4-fluor-feml)-2-metilpent-4-én-3-on g (0,5 mól) 4-fluor-benzaldehidet és 79 g (0,5 mól) izobutiril-ecetsav-etilésztert 300 ml izopropanolban felveszünk és 2,81 ml (28 mmól) piperidin és
1,66 ml (29 mmól) ecetsav 40 ml izopropanolban felvett elegyével elegyítjük. A reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot magas vákuumban desztilláljuk. Forráspont 127 °C/0,5 mm.
Kitermelés: 108,7 g (az elméleti 82,3%-a).
2. példa
1,4-Dihidro-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter g (0,371 mól) 1. példa szerinti vegyületet 58,3 g (0,371 mól) 3-amino-4-metil-pent-2-én-sav-etilészterrel 300 ml etanolban 18 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és az átalakulatlan kiindulási anyagot magas vákuumban 130 ’C hőmérsékleten ledesztilláljuk. A visszamaradó
HU 208 958 Β szirupot n-hexánnal elkeverjük és a kiváló csapadékot szűrjük, n-hexánnal mossuk és exszikátorban szárítjuk. Kitermelés: 35 g (az elméleti 23,4%-a).
’H-NMR (CDC13): δ = 1,1-1,3 (m, 18H), 4,05-4,25 (m, 6H), 5,0 (s, IH), 6,13 (s, IH), 6,88 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), ppm.
3. példa
2.6- Diizopropil-4-(4 -fluor-fenil )-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter
6,6 g (16,4 mmól) 2. példa szerinti vegyület 200 ml analitikai tisztaságú metilén-kloridban felvett oldatához 3,8 g (16,4 mmól) 2,3-diklór-5,6-dicián-p-benzokinont adunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután Kieselguron szűrjük, a metilénkloridos fázist háromszor 100 ml vízzel extraháljuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban történő bepárlás után a maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,070,2 mm) töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 1: 9 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 5,8 (az elméleti 87,9%-a).
’H-NMR (CDClj): δ = 0,89 (t, 6H), 1,41 (d, 12H), 3,1 (m,2H), 4,11 (q,4H), 7,04 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
4. példa
2.6- Dilzopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-lüdroxi-metil-piridin-3-karbonsav-etilészter Nitrogénatmoszféra alatt 9,2 g (23 mmól) 3. példa szerinti vegyület 100 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 21 ml (80,5 mmól) 3,5 mól/1 koncentrációjú, toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát oldatot adunk és 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük és óvatosan 100 ml vizet csepegtetünk hozzá és háromszor 100 ml etil-acetáttal exraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 4,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 3 : 7 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 7,2 g (az elméleti 87,2%-a).
‘H-NMR (CDClj): δ = 0,95 (t, 3H), 1,31 (m, 12H), 3,05 (m, IH), 3,48 (m, IH),
3,95 (q, 2H), 4,93 (d, 2H), 7,05-7,31 (m, 4H) ppm.
5. példa
5-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-karbonsav-etilészter
4,5 g (12,5 mmól) 4. példa szerinti vegyület 50 ml dimetil-formamidban felvett oldatához szobahőmérsékleten 2,1 g (13,8 mmól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, 1,8 g (27,5 mmól) imidazolt és 0,05 g 4-dimetilamino-piridint adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 200 ml vízzel elegyítjük és 1 n sósavval pH = 3 értékre állítjuk. Az elegyet háromszor 100 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 4 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 1: 9 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 4,2 g (az elméleti 73,7%-a).
’H-NMR (CDClj): δ = 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,02 (t, 3H), 1,35 (m, 12H), 3,1 (m, IH), 3,47 (m, IH), 4,03 (q, 2H), 4,4 (s, 2H), 7,05-7,40 (m, 4H) ppm.
6. példa
3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-piridin Nitrogénatmoszféra alatt 4,2 g (9,2 mmól) 5. példa szerinti vegyület 100 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 9,2 ml (32,2 mmól)
3,5 mól/1 koncentrációjú, toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxí)-dihidro-aluminát oldatot adunk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük és óvatosan 100 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött
3,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 2: 8 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 2,4 g (az elméleti 60%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ = 0,2 (s, 6H), 1,11 (s, 9H), 1,6 (m, 12H), 3,7 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 7,35-7,55 (m, 4H) ppm.
7. példa
5-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2,6-diizopropil)-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-karbaldehid
2,7 g (6,2 mmól) 6. példa szerinti vegyület 50 ml metilén-kloridban felvett oldatához 1,24 g (12,4 mmól) semleges alumínium-oxidot és 2,7 g (12,4 mmól) piridínium-klór-kromátot adunk és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet Kieselguron leszűrjük, 200 ml metilén-kloriddal mossuk, a metilénkloridos fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 1: 9 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 2 g (az elméleti 77%-a).
Ή-NMR (CDClj): δ = 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,35 (m, 12H), 3,5 (m, IH), 3,9 (m, IH), 4,38 (s, 2H), 7,15-7,35 (m, 4H), 9,8 (s, IH) ppm.
8. példa (E)-3-[5-terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil-2,6-diizopropÍl-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-prop-2-enál Nitrogénatmoszféra alatt 180 mg (6 mmól) 80 tö4
HU 208 958 Β meg%-os nátriumhidrid 18 ml száraz tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához -5 °C hőmérsékleten 1,6 g (6 mmól) dietil-2-ciklohexil-amino-vinil-foszfonát 30 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. 30 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten 2 g (4,7 mmól) 7. példa szerinti vegyület 40 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 200 ml jeges vízre öntjük, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepároljuk és a maradékot 70 ml toluollal felvesszük, 0,9 g (7 mmól) oxálsav-dihidrát 30 ml vízben felvett oldatával elegyítjük és 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,070,2 mm) töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 1: 9 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 2 g (az elméleti 95%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ= 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,38 (m, 12H), 3,36 (m, IH), 3,48 (m, IH), 4,48 (s, 2H), 6,03 (dd, IH), 7,12-7,35 (m, 5H), 9,45 (d, IH) ppm.
9. példa
Metil-(E)-7-[5-terc-butil-dimetÍl-sziliToxi-metil2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát
Nitrogénatmoszféra alatt 330 mg (11 mmól) 80 tömeg%-os nátrium-hidrid 30 ml száraz tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához -5 °C hőmérsékleten 1,02 g (8,8 mmól) acet-ecetsav-metil-észter 5 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. 15 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten 5,5 ml (8,8 mmól) 15 tömeg%-os, n-hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá és 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután 2 g (4,4 mmól) 8. példa szerinti vegyület 20 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és 30 percen keresztül -5 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután óvatosan 3 ml 50 tömeg%-os ecetsavval elegyítjük, 100 ml vízzel hígítjuk és az elegyet háromszor 100 ml éténél extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és egyszer telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 3 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 3 : 7 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 1,9 g (az elméleti 84,4%-a).
‘H-NMR (CDC13): δ = 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,35 (m, 12H), 2,5 (m, 2H), 3,32 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,48 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,35 (s, 2H),
4,55 (m, IH), 5,32 (dd, IH),
6,42 (d, IH), 7,15 (m, 4H) ppm.
10. példa
Metil-eritro-(E )-7-[5-terc-butil-dimetil-sziliToximetil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
1,9 g (3,7 mmól) 9. példa szerinti vegyület 40 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához szobahőmérsékleten 4,5 ml (4,5 mmól) 1 mól/1 koncentrációjú tetrahidrofurános trietil-borán oldatot adunk és 5 percen keresztül levegőt vezetünk át az elegyen. Ezután -30 °C belső hőmérsékletre hűtjük, és 160 mg (4,5 mmól) nátriumbórhidridet és lassan 3 ml metanolt adunk hozzá, majd 30 percen keresztül -30 °C hőmérsékleten kevertetjük, végül 12 ml 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid és 25 ml víz elegyével elegyítjük. A hőmérsékletet hagyjuk 0 °C értékig emelkedni, majd 30 percen keresztül kevertetjük. Az elegyet háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött 2,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 4: 6 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 1,5 g (az elméleti 78,9%-a).
‘H-NMR (CDC13): δ = 0,0 (s, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,35 (m, 12H), 1,5 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 3,35 (m, IH), 3,45 (m, IH), 3,8 (s, 3H), 4,15 (m, IH),
4,45 (m, 3H), 5,32 (dd, IH),
6,38 (d, IH), 7,05-7,25 (m, 4H) ppm.
11. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-pirid-3-il-[3,5-dihidroxThept6-oneát
8,4 g (14,6 mmól) 10. példa szerinti vegyület 135 ml metanolban felvett oldatához 15 ml 0,1 n sósavat adunk és 4 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban felvesszük és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal többször mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter 4: 6 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 3,5 g (az elméleti 52,5%-a).
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,25 (m, 6H), 1,33 (d, 6H),
1,40 (m, 2H), 2,41 (m, 2H),
3,30 (m, IH), 3,45 (m, IH),
3,71 (s, 3H), 4,07 (m, IH),
4,28 (m, IH), 4,39 (d, 2H),
5,25 (dd, IH), 6,30 (d, IH), 7,08 (m, 4H) ppm.
12. példa
5-BenziToxi-metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)piridin-3-karbonsav-etilészter Nitrogénatmoszféra alatt 414 mg (13,8 mmól) tömeg%-os nátrium-hidrid 20 ml dimetil-formamidban felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten
4,5 g (12,5 mmól) 4. példa szerinti vegyület 50 ml
HU 208 958 Β dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük és 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 1,65 ml (13,8 mmól) benzil-bromid 20 ml dimetil-formamidban felvett elegyét csepegtetjük hozzá és további 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 300 ml vízre öntjük és háromszor 150 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 g Kieselgéllel (0,07-0,2 mm) töltött 3,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 1: 10 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 2,6 g (az elméleti 46,4%-a).
’H-NMR (CDClj): δ = 0,95 (t, 3H), 1,3 (m, 12H),
3,05 (m, IH), 3,38 (m, IH), 3,97 (q, 2H), 4,2 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,25 (m, 7H) ppm.
13. példa
3-Benzil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)5-hidroxi-metil-piridin
2.5 g (5,5 mmól) 12. példa szerinti vegyületet a 6. példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 1,5 g (az elméleti 68%-a).
’H-NMR (CDC13): δ = 1,3 (m, 12H), 3,35 (m, IH),
3,45 (m, IH), 4,13 (s, 2H),
4,35 (m, 4H), 7,08 (m, 2H),
7,25 (m, 7H) ppm.
14. példa
5-Benzil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)piridin-3-karbaldehid
1.5 g (3,6 mmól) 13. példa szerinti vegyületet a 7. példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 1,1 g (az elméleti 75,9%-a).
’H-NMR (CDCI3): δ = 1,3 (m, 12H), 3,4 (m, IH),
3,85 (m, IH), 4,18 (s, 2H),
4,38 (s, 2H), 7,05-7,35 (m, 9H), 9,75 (s, IH) ppm.
75. példa (E)-3-[5-Benzil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-prop-2-enál
1,1 g (2,7 mmól) 14. példa szerinti vegyületet a 8.
példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 450 mg (az elméleti 38,8%-a).
’H-NMR (CDCI3): δ = 1,35 (m, 12H), 3,35 (m, IH),
3,42 (m, IH), 4,21 (s, 2H),
4,41 (s, 2H), 6,0 (dd, IH), 7,05-7,4 (m, 10H), 9,38 (d, IH) ppm.
76. példa
Metil-(E)-7-[5-benzil-oxi-metil-2,6-düzopropil-4(4-fluor-fenil)-pirid-3-il] -5-hidroxi-3-oxo-hept-6enoát
431 mg (1 mmól) 15. példa szerinti vegyületet a 9. példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 300 mg (az elméleti 54,8%-a).
77. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-benzil-oxi-metiÍ-2,6-diizopropU-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il] -3,5-dihidroxihept-6-enoát
300 mg (0,55 mmól) 16. példa szerinti vegyületet a
10. példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 180 mg (az elméleti 59,6%-a).
’H-NMR (CDCI3): δ = 1,2-1,35 (m, 12H), 1,4 (m,
2H), 2,41 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,05 (m, IH), 4,15 (s, 2H), 4,28 (m, IH), 4,35 (s, 2H), 5,25 (dd, IH), 6,3 (d, IH), 6,95-7,35 (m, 9H) ppm.
18. példa
1,4-DÍhidro-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metilpiridin-3,5 -dikarbonsav-3-etil-5 -metilészter 15 g (56,8 mmól) 1. példa szerinti vegyületet és
6,5 g (5,68 mmól) 3-amino-krotonsav-metiIésztert 150 ml etanolban 20 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 250 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 4,5 cm átmérőjű oszlopon etilacetát/petroléter 3 : 7 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 13,6 g (az elméleti 66,3%-a).
’H-NMR (CDCI3): δ = 1,2 (m, 9H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 4,98 (s, IH), 5,75 (s, IH), 6,88 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
79. példa
4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-piridÍn-3,5dikarbonsav-3-etil-5-metilészter
13,5 g (37,4 mmól) 18. példa szerinti vegyületet a
3. példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 9,5 g (az elméleti 70,9%-a).
’H-NMR (CDClj): δ = 0,98 (t, 3H), 1,31 (d, 6H), 2,6 (s, 3H), 3,11 (m, IH), 3,56 (s, 3H), 4,03 (q, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
20. példa
4-(4-Fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-2-izopropil-6-metil-piridin-3-karbonsav-etilészter Nitrogénatmoszféra alatt 9,5 g (26,5 mmól) 19. példa szerinti vegyület 200 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 26,5 ml (92,75 mmól) 3,5 mól/1 koncentrációjú, toluolos nátriumbisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát oldatot adunk és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ismételten 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd óvatosan 200 ml vizet csepegtetünk hozzá, és háromszor 150 ml etil-acetátatal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 4,5 cm átmérőjű oszlopon etil-acetát/petroléter 2 : 8 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 4,2 g (az elméleti 48,2%-a).
HU 208 958 Β
Ή-NMR (CDC13): δ= 0,98 (t, 3H), 1,3 (d, 6H), 2,73 (s, 3H), 3,05 (m, IH), 3,98 (q, 2H), 4,4 (d, 2H), 7,1 (m, 2H),
7,25 (m, 2H) ppm.
21. példa
A-Dihidro-Z.ó-dimetil-dfd-fluor-fenilj-pÍridinSfl-dikarbonsav-metil^-ciánetilj-észter
150 ml etanolban 15,4 (0,1 mmól) 3-amino-krotonsav-2-cián-etilésztert, 12,4 g (0,1 mól) p-fluor-benzaldehidet és 11,6 g acet-ecetsav-metilésztert egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így 33,8 g nyers terméket kapunk.
Kitermelés a nyers termékre: az elméleti 94,4%-a. Ή-NMR (DMSO): δ = 1,15 (tr, 3H, CH3), 2,3 (m, 6H,
CH3), 2,75 (m, 2H), CH2CN),
3,55 (s, 3H, OCH3), 4,15 (m, 2H, OCH3), 4,9 (m, IH, pFC6H4-CH), 6,9-7,3 (m, 4H, aromás H), 8,8-9,0 (2s, H, NH) ppm.
22. példa
1.4- Dihidro-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin3.5- dikarbonsav-metilészter g (0,3 mól) nátrium-hidroxid 300 ml víz és
150 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyében felvett oldatához
33,8 g 21. példa szerinti nyers terméket adunk. A szuszpenzió felmelegszik, majd tiszta oldattá alakul. Egy éjszakán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá, diklór-metánnal háromszor mossuk, hígított sósavval pH = 1 értékre állítjuk és a ragacsos csapadékot diklór-metánnal extraháljuk. Szárítás és az oldószer vákuumban történő eltávolítása után 25,8 g nyers terméket kapunk.
Kitermelés a nyers termékre: az elméleti 84,5%-a. Ή-NMR (DMSO): δ = 2,25 (s, 6H, CH3), 3,55 (s, 3H,
OCH3), 4,85 (széles s, IH, FC6H4-CH), 6,9-7,3 (m, 4H, aromás H), 8,85 (széles s, IH, NH), 1,7 (széles, IH, COOH) ppm.
23. példa
1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3karbonsav-metilészter ml bisz(2-hidroxi-etil)-éterben (diglikol) 12,5 g (41 mmól) 22. példa szerinti nyersterméket szuszpendálunk és 200 °C fürdőhőmérsékletre melegítjük, amelynek során erős gázfejlődés figyelhető meg. A gázfejlődés befejeződése után tiszta oldat keletkezik, amit gyorsan lehűtünk, 500 ml víz és 500 ml éter elegyével mossuk, a vizes fázist éterrel kétszer mossuk, az egyesített éteres fázisokat vízzel, 1 n nátrium-hidroxid oldattal és vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert forgó vákuumbepárlóban eltávolítva 8,7 g nyersterméket kapunk.
Kitermelés a nyers termékre: az elméleti 81,2%-a.
24. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-karbonsavmetilészter ml jégecetben 8,6 g (33 mmól) 23. példa szerinti nyers terméket és 3,3 g króm(VI)-oxidot egy órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot etilacetát/petroléter 1: 1 eleggyel elegyítjük és az oldhatatlan maradékot szűrjük. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk és 500 g Kiesel-gélen etil-acetát/petroléter 1: 1 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 1,45 g (az elméleti 16,3%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ = 2,6 (s, 6H, CH3), 3,65 (s, 3H,
OCH3), 7,0 (s, IH, piridin H),
7,1-7,4 (m, 4H, aromás H) ppm.
25. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-piridin
Nitrogénatmoszféra alatt -78 °C hőmérsékleten
1,35 g (5,2 mmól) 24. példa szerinti vegyület 25 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett elegyét 5,3 ml (5,3 mmól) 1 mól/1 koncentrációjú, toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldattal elegyítjük és 25 °C hőmérsékletre melegítve 20 tömeg%-os kálium-hidroxid oldattal hidrolizáljuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk és az egyesített szerves fázisokat szárítjuk. Vákuumban bepárolva 1,12 g nyers terméket kapunk.
Kitermelés: az elméleti 93%-a.
Ή-NMR (CD3OD): δ= 2,5 (s, 3H, CH3), 2,7 (s, 3H, CH3), 4,5 (s, 2H, CH2OH),
4,6 (s, OH), 7,0 (s, IH, piridin H), 7,1-7,6 (m, 4H, aromás H) ppm.
26. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-karbaldehid 1,0 g (4,3 mmól) 25. példa szerinti vegyület 20 ml diklór-metánban felvett elegyéhez részletekben 1,5 g (7 mmól) piridínium-dikromátot adunk, 2 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd bepárolás után 150 g Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 10: 1 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 0,71 g (az elméleti 72%-a).
Ή-NMR (DMSO): δ - 2,5 (s, 3H, CH3), 2,7 (s, 3H, CH3), 7,2 (s, IH, piridin H),
7,3-7,6 (m, 4H, aromás H),
9,95 (s, IH, CHO) ppm.
27. példa (E)-3-[2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]prop-2-enál
75,5 mg (3,2 mmól) nátrium-hidrid 30 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett elegyéhez nitrogénatmoszféra alatt 15 perc alatt 0 °C hőmérsékleten 778 mg (3,2 mmól) [2-(ciklohexil-amino)-vinil]-foszforsav-dietilészter 3 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk és 0 °C hőmér7
HU 208 958 Β sékleten 15 percen keresztül kevertetjük. Ezután 0,6 g (2,6 mmól) 26. példa szerinti vegyület 3 ml acetonitril és 3 ml dimetil-formamid elegyében felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten és 30 percen keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 50 ml vízzel hidrolizáljuk, háromszor 50 ml éterrel mossuk, a szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot 8 ml toluolban felvesszük, 1,3 g (13,5 mmól) oxálsav és 20 ml víz elegyével 1,5 órán keresztül 60-80 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt kevertetjük. Lehűlés után 2 n nátrium-hidroxid oldattal pH = 10 értékre állítjuk, éterrel négyszer mossuk, az éteres fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk és 100 g Kiesel-gélen diklór-metán/metanol 30 : 1 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 0,3 g (az elméleti 45%-a).
'H-NMR (CDC13): δ= 2,6 (s, 6H, CH3), 6,2 (dd, 1H, CH-CHO), 6,9-7,4 (m, 5H, aromás H), 7,45 (d, 1H, CH=CH-CHO), 9,5 (d, 1H, CHO) ppm.
28. példa
MetÍT(E)-7-[2,6-dim.etil-4-(4-fluor-fenU)-pirÍd-3il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát
10,8 mg (0,8 mmól) nátriumhidrid 1 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 82,2 mikroliter (0,76 mmól) acetecetsav-metilésztert csepegtetünk, 15 perc elteltével 0 °C hőmérsékleten 0,55 ml (0,77 mmól) n-butil-lítium 1,5 ml hexánban felvett elegyét csepegtetjük hozzá, 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük és cseppenként 100 mg (0,7 mmól) 27. példa szerinti vegyület 3 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét adjuk hozzá. Egy óra elteltével telített ammónium-klorid oldattal hidrolizáljuk, diklór-metánnal háromszor mossuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk.
Kitermelés: 0,25 g olaj (az elméleti 95,5%-a).
'H-NMR (CDCI3): δ = 2,55-2,58 (2s, 6H, CH3), 2,6 (2H, CH2), 3,45 (s, 2H, CH2CO2), 3,75 (s,3H,OCH3),
4,6 (m, 1H, CHOH), 5,45 (dd, 1H, CH-CHOH), 6,5 (d, 1H, CH=CH-CHOH), 6,9 (s, 1H, piridin H), 7,0-7,4 (m, 4H, aromás H) ppm.
29. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3-il] -3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
0,25 g (0,67 mmól) 28. példa szerinti vegyület és
0,81 g (0,81 mmól) 1 mól/liter koncentrációjú, tetrahidrofurános trietil-borán oldatán 5 percen keresztül levegőt fúvatunk át, majd -30 °C hőmérsékleten
30,6 mg (0,81 mól) nátrium-borohidridet és lassan 0,55 ml metanolt adunk hozzá, 30 percen keresztül -30 °C hőmérsékleten kevertetjük, 4,7 ml víz és
2,10 ml 30 tömeg%-os hidrogén-peroxid elegyét adjuk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet ne lépje túl a 0 ’C értéket, majd 30 perc után vízzel hígítjuk, etil-acetáttal háromszor mossuk, szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, 75 g Kiesel-gélen etil-acetáttal kromatografáljuk és így 0,11 g terméket kapunk.
Kitermelés: (az elméleti 43,7%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,45 (m, 2H, CH2CO2), 2,5,
2,58 (2s, 6H, CH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 4,2, 4,4 (2m, 2H, CHOH), 5,45 (dd, 1H, CHCHOH), 6,55 (d, 1H,
CH=CH-OH), 6,4 (s, 1H, piridin H), 7,0-7,4 (m, 4H, aromás H) ppm.
30. példa l,4-Dihidro-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropU-6-metilpiridin-3,5-dikarbonsav-5-(2-ciánetil)-3-etilészter A 21. példával analóg módon 2,75 g (0,1 mól) izopropilidén-4-fluor-benzoil-ecetsav-etilészterből és
15,4 g (0,1 mól) 3-amino-krotonsav-2-cián-etilészterből 32,6 g nyers terméket kapunk.
Kitermelés a nyers termékre: az elméleti 93,6%-a. Ή-NMR (CDCI3): δ = 0,7-1,3 (m, 9H, CH3), 2,3,
2,35 (2s, 3H, CH3), 2,75 (m, 2H, CH2CN), 3,9-4,4 (m, 5H, CHCH3, CH2O), 5,6, 5,7, 6,1,
6,2 (4s, 1H, CH), 7,0-8,0 (m, 4H, aromás H) ppm.
31. példa
1,4 -Dihidro-2 -(4 -fluor-fenil )-4-izopropil-6-metilpiridin-3,5-dikarbonsav-3-etilészter
A 22. példával analóg módon 36 g (93,2 mmól) 30.
példa szerinti vegyületből 7,17 g nyers teméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre vonatkoztatva: az elméleti
22,2%-a.
‘H-NMR (DMSO): δ = 0,8 (m, 9H, CH3), 1,6 (m, 1H, CHCH3), 2,2, 2,25 (2s, 3H, CH3), 3,8 (m, 3H, CH2O, CH), 7,2-7,5 (m, 4H, aromás H) ppm.
32. példa
1,4 -Dihidro-2-(4 -fluor-fenil )-4-izopropil-6-metilpiridin-3-karbonsav-etilészter
A23. példával analóg módon 11,3 g (32,6 mmól) 31.
példa szerinti vegyületből 7,15 g nyers terméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre vonatkoztatva: az elméleti
7,25%-a.
‘H-NMR (CDCI3): δ = 0,8-1,3 (m, 9H, CH3), 2,5, 2,6 (2s, 3H, CH3), 3,1 (m, 1H, CHCH3), 3,8-4,2 (m, 2H, CH2O), 4,55,5,2 (br, 1H, CH),
6,8 (s, 1H, CH), 6,9-8,0 (m, 4H, aromás H) ppm.
33. példa
2-(4-Fluor-fenil)-4-izopropil-6-metil-piridin-3-karbonsav-etilészter
A 24. példával analóg módon 6,95 g (22,9 mmól)
32. példa szerinti vegyületből Kiesel-gélen toluol/eta8
HU 208 958 Β nol 95 : 5 eleggyel végzett kromatografálás után 2,82 g terméket kapunk.
Kitermelés: az elméleti 41%-a.
’H-NMR (CDC13): δ = 1,0 (tr, 3H, CH3), 1,3 (d, 6H,
CH3CH), 2,6 (s, 3H, CH3), 3,1 (szept., 1H, CH), 4,1 (q, 2H, CH2O), 7,0 (s, 1H, piridin H),
7,1-7,6 (m, 4H, aromás H) ppm.
34. példa
2-(4-Fluor-fenll)-3-hÍdroxÍ-metil-4-izopropil-6-metil-piridin
5,5 g (18,3 mmól) 33. példa szerinti vegyületet a
25. példával analóg módon reagáltatunk. Exikátorban történő szárítás után 4,24 g nyers terméket kapunk. Kitermelés: (az elméleti 89%-a).
’H-NMR (CDClj): δ= 1,3 (d, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 7,09 (m, 3H), 7,53 (m, 2H) ppm.
35. példa
2-(4-Fluor-fenil)-4-izopropil-6-metil-piridin-3karbaldehid
4,1 g (15,85 mmól) 34. példa szerinti vegyületet a
26. példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 2,23 g (az elméleti 54,7%-a).
Ή-NMR (CDC13): δ= 1,3 (d, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 7,10-7,28 (m, 3H),
7,5 (m, 2H), 9,91 (s, 1H) ppm.
36. példa (E)-3-[2 -Fluor-fenil)-4-izopropil-6-metil-pirid-3il]-prop-2-enál
2,13 g (8,3 mmól) 35. példa szerinti vegyületet a 8. példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 1,34 g nyers termék (az elméleti 57%-a). ’H-NMR (CDC13): δ = 12,8 (d, 6H), 2,6 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 6,11 (dd, 1H), 7,057,55 (m, 6H), 9,55 (d, 1H) ppm.
37. példa
Metil-(E)-7-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-6-metilpirid-3-ilJ-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát
1,07 g (3,78 mmól) 36. példa szerinti vegyületet a
28. példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 0,34 g nyers termék (az elméleti 22,5%-a). ’H-NMR (CDC13): δ = 1,25 (d, 6H), 2,5 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 5,3 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,43 (m, 2H) ppm.
38. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-6metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
200 mg (0,5 mmól) 37. példa szerinti vegyületet a
29. példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 21,5 mg (az elméleti 10,7%-a).
’H-NMR (CDClj): δ = 1,23 (d, 6H), 1,5 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,11 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 5,31 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,4 (m, 2H) ppm.
39. példa
1.4- DihÍdro-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metilpiridin-3,5-dikarbonsav-5-( ciáné til)-3-etilészter
A 21. példával analóg módon 26,4 g (0,1 mól) 4fluor-benzilidén-2-butanoil-ecetsav-etilészterből és
15,4 g (0,1 mól) 3-amino-krotonsav-2-cián-etilészterből 44,6 g nyers terméket kapunk.
Kitermelés a nyers termékre: az elméleti 100%-a. ’H-NMR (DMSO): δ = 1,15 (m, 9H, CH3-CH2, CH3CH-CH3), 2,3 (s, 3H, CH3),
2,45 (m, 2H, CH2-CN), 4,0 (q, 2H, CH2O), 4,1 (m, 1H, CHCH3), 4,15 (m, 2H,
CH2O), 4,4 (s, 1H, p—
FC6H4CH), 6,9-7,3 (m, 4H, aromás H), 8,3 (s, 1H, NH) ppm.
40. példa
1.4- Dihidro-4-(4 -fluor-fenil)-2-izopropil-6-metilpiridin-3,5-dikarbonsav-3-etilészter
A 22. példával analóg módon 10,2 g (25,6 mmól) 39. példa szerinti vegyületből 8,5 g nyers terméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre: az elméleti 95%-a. ’H-NMR (DMSO): δ = 1,15 (m, 9H, CH3CH2,
CH3CHCH3), 2,25, 2,3 (2s, 3H, CH3), 4,0 (m, 3H, CH2O, CH3CH), 4,85, 6,3 (2s, 1H, FC6H4-CH), 6,9-7,3 (m, 4H, aromás H), 8,1 (s, 1H, NH),
10,9 (s, 1H, COOH) ppm.
41. példa
1.4- Difiidro-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metilpiridin-3-karbonsav-etilészter
A 23. példával analóg módon 8,35 g (24 mmól) 40. példa szerinti vegyületből 5,6 g nyers terméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre: az elméleti 77,5%-a. ’H-NMR (CDC13): δ = 1,2 (m, 9H, CH3CH2,
CH3CHCH3), 2,6 (s, 3H, CH3),
4,1 (m, CHCH3, CH2O), 4,5,
4,6 (2d, 1H, FC6H4CH), 5,3 (s, 1H, NH), 6,9-7,4 (m, 5H, aromás H) ppm.
42. példa
4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-piridin-3-karbonsav-etilészter
A 33. példával analóg módon 5,5 g (18,2 mmól) 41. példa szerinti vegyületből Kiesel-gélen diklór-metánnal történő kromatografálás után 2,9 g vörös színű olajat kapunk.
HU 208 958 Β
Kitermelés: az elméleti 53%-a.
‘H-NMR (CDClj): δ = 1,05 (tr, 3H, CH3CH2), 1,35 (d, 6H, CH3CH), 2,6 (s, 3H, CH3), 3,15 (szept., 1H, CH),
4,1 (q, 2H, CH2), 6,95 (s, 1H, piridin H), 7,1-7,4 (m, 4H, aromás H) ppm.
43. példa
4-(4-Fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-2-izopropil-6-metil-piridin
A 25. példával analóg módon 2,8 g (9,3 mmól) 42. példa szerinti vegyületből 2,19 g terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 91%-a.
'H-NMR (CDC13): δ = 1,3 (d, 6H, CH3CH), 1,5 (br, 1H, OH), 2,5 (s, 3H, CH3), 3,5 (szept., 1H, CH), 4,6 (s, 2H, CH2), 6,9 (s, 1H, piridin H),
7.1- 7,5 (m, 4H, aromás H) ppm.
44. példa
4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-piridin-3karbaldehid
A 26. példával analóg módon 2,0 g (7,7 mmól) 43. példa szerinti vegyületből 0,56 g terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 28,3%-a.
‘H-NMR (CDC13): δ - 1,3 (d, 6H, CH3CH), 2,6 (s, 3H, CH3), 3,6 (szept., 1H, CH), 6,0 (s, 1H, piridin H),
7.1- 7,4 (m, 4H, aromás H), 10,0 (s, 1H, CHO) ppm.
45. példa (E)-3-[4-(4-Fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-pirid3-il]-prop-2-enál
A 27. példával analóg módon 0,51 g (1,99 mmól)
44. példa szerinti vegyületből 0,48 g terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 85,5%-a.
'H-NMR (CDC13): δ = 1,2 (d, 6H, CH3CH), 2,5 (s, 3H, CH3), 3,3 (szept., 1H, CH), 6,0 (dd, 1H, CHCHO),
6,9 (s, 1H, piridin H), 7,0-7,3 (m, 4H, aromás H), 7,5 (d, 1H, CH), 9,5 (d, 1H, CHO) ppm.
46. példa
Metil-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metilpirid-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát
A 28. példával analóg módon 0,41 g (1,44 mmól)
45. példa szerinti vegyületből 0,22 g terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 38,2%-a.
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,0 (d, 6H, CH3CH), 2,5 (s, 3H, CH3), 3,3 (szept., 1H, CH), 3,5 (s, 2H, CH2), 3,25 (s, 3H, OCH3), 4,6 (m, 1H, CHOH), 5,3 (dd, 1H, CH), 6,6 (d, 1H, CH), 6,9 (s, 1H, piridin H), 7,0-7,3 (m, 4H, aromás H) ppm.
47. példa
Metil-eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
1,2 g (3,01 mmól) 46. példa szerinti vegyületet a
29. példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 320 mg (az elméleti 26,6%-a).
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,28 (d, 6H), 1,40 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,15 (m, 1H),
4,39 (m, 1H), 5,30 (dd, 1H),
6,55 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,07,30 (m, 4H) ppm.
48. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5-fenil-piridin-3-karbonsav-metilészter
150 ml etanolban 24,0 g (0,1 mól) l-(4-fluor-feniI)2-fenil-butén-3-ont, 23 g (0,2 mól) 3-amino-krotonsavmetilésztert és 6 ml (0,1 mól) jégecetet egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forralunk, majd 11,5 g (0,1 mól) 3-amino-krotonsav-metilészter és 3 ml jégecet hozzáadása után 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk és 11,5 g (0,1 mól) 3-amino-krotonsav-metilészter és 3 ml jégecet ismételt hozzáadása után további 18 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 80 ml metanollal elegyítjük, az oldhatatlan maradékot kiszűrjük, a metanolos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 73-90 °C/18 mbar, ezután 60-70 °C/0,2 mbar értéken megszabadítjuk a felesleges amino-krotonsavtól. így 37,5 g nyers terméket kapunk üvegszerű olvadék formájában.
Kitermelés a nyers termékre vonatkoztatva: az elméleti 100%-a.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,85 (s, 3H, CH3), 2,85 (s, 3H, CH3), 3,6 (s, 3H, CH3),4,65,
5.4 (2br, s, 1H, CH), 6,7-7,4 (m, 9H, aromás H) ppm.
49. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5-fenil-piridin-3-karbonsav-metilészter
A 33. példával analóg módon 37,3 g (0,1 mól, nyers termék) 48. példa szerinti vegyületből 20,4 g szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: az elméleti 49,4%-a.
Ή-NMR (CDC13): δ = 2,45 (s, 3H, CH3), 2,6 (s, 3H, CH3), 3,5 (s, 3H, CH3), 6,77.4 (m, 9H, aromás H) ppm.
50. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-5-fenil-piridin
A 25. példával analóg módon 20,2 g (60 mmól) 49. példa szerinti vegyületből 12,4 g nyers terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 67%-a.
‘H-NMR (CDC13): δ = 2,0 (br, s, 1H, OH), 2,3 (s, 3H, CH3), 2,75 (s, 3H, CH3), 4,45 (s, 2H, CH2), 6,8-7,3 (m, 9H, aromás H) ppm.
HU 208 958 Β
51. példa
2.6- Dimetil-4-(4 -fluor-fenil )-5-fenil-piridin-3-karbaldehid
A 26. példával analóg módon 6,0 g (19,5 mmól) 50. példa szerinti vegyületböl Kiesel-gélen diklór-metánnal történő kromatografálás után 3,8 g szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: az elméleti 64%-a.
Ή-NMR (CDClj): δ = 2,4 (s, 3H, CH3), 2,9 (s, 3H, CH3), 6,8-7,3 (m, 9H, aromás H), 9,8 (s, IH, CHO) ppm.
52. példa (E)-3-[2,6-Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5-fenil-pirid-3il]-prop-2-enál
A 27. példával analóg módon 3,1 g (10 mmól) 51. példa szerinti vegyületböl 2,0 g nyers terméket kapunk. Kitermelés: az elméleti 60%-a.
Ή-NMR (CDC13): δ = 2,4 (s, 3H, CH3), 2,75 (s, 3H, CH3), 6,15 (dd, IH, CHCHO),
6,85 (d, IH, CH), 6,9-7,3 (m, 9H, aromás H), 9,4 (d, IH, CHO) ppm.
53. példa
Metil-(E)-7-[2,6-dimetil-4-(4 -fluor-fenil)-5 -fenilpirid-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát
A 28. példával analóg módon 2,0 g (6 mmól) 52.
példa szerinti vegyületböl 2,4 g nyers terméket kapunk. Kitermelés a nyers termékre: az elméleti 89%-a. Ή-NMR (CDClj): δ = 2,3 (s, 3H, CH3), 2,6 (s, 3H,
CH3), 2,7 (m, 2H, CH2), 3,45 (d, 2H, CH2), 3,45 (d, 2H, CH2), 3,75 (2s, 3H, OCH3),
4,5 (m, IH, CH), 5,4 (dd, IH, CHCHO), 6,3 (2d, IH, CH),
6,7-7,3 (m, 9H, aromás H) ppm.
54. példa
MetÍl-eritro-(E)-7-[2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5fenil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
A 29. példával analóg módon 2,4 g (5,3 mmól) 53.
példa szerinti vegyületböl Kiesel-gélen etil-acetáttal kromatografálva 550 mg terméket kapunk.
Kitermelés: az elméleti 23,1%-a.
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,7 (br, s, 2H, OH), 2,3 (s, 3H,
CH3), 2,4-2,6 (m, 2H, CH2),
2,65 (s, 3H, CH3), 3,7 (s, 3H, OCH3), 4,1 (m, IH, CHOH),
4,45 (m, IH, CHOH), 5,4 (dd, IH, CHCHOH), 6,3 (d, IH, CH), 6,7-7,3 (m, 9H, aromás H) ppm.
55. példa
2.6- Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-metoxi-metil-piridin-3-karbonsav-etilészter g (8,4 mmól) 4. példa szerinti vegyülethez 100 ml száraz tetrahidrofuránban nitrogéatmoszféra alatt
0,57 ml (9,2 mmól) metilén-jodidot és -50 °C hőmérsékleten 327 g (10,9 mmól) 80 tömeg%-os nátriumhidridet adunk. Az elegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd hagyjuk 25 °C hőmérsékletre melegedni. Ezután óvatosan vízzel elegyítjük, éterrel többször extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
Kitermelés: 2,9 g (az elméleti 92,7%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ = 0,97 (t, 3H), 1,3 (m, 12H), 3,05 (m, IH), 3,21 (s, 3H),
3,38 (m, IH), 3,96 (q, 2H), 4,1 (s, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
56. példa
2,6-Diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-5metoxi-metil-piridln
Nitrogénatmoszféra alatt 0,5 g (13,2 mmól) lítiumalumínium-hidridhez 20 ml abszolút tetrahidrofuránban 60 °C hőmérsékleten 2,85 g (7,6 mmól) 55. példa szerinti vegyület 30 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és óvatosan 1,5 ml vizet és 0,3 ml 15 tömeg%-os kálium-hidroxid oldatot csepegtetünk hozzá. A kiváló csapadékot leszűrjük és éterrel többször kifőzzük. Az egyesített fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter 1: 9 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 1,9 g (az elméleti 74,8%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1,3 (m, 12H), 3,17 (s, 3H),
3,35 (m, IH), 3,43 (m, IH), 4,02 (s, 2H), 4,35 (d, 2H), 7,12 (m, 2H), (m, 2H) ppm.
57. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-metoxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept6-enoát
A 56. példa szerinti vegyületböl a 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. 'H-NMR (CDCI3): δ = 1,23 (m, 6H), 1,32 (d, 6H),
1,40 (m, 2H), 2,43 (m, 2H),
3,18 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 4,08 (m, IH), 4,29 (m, IH), 5,23 (dd, IH), 6,31 (d, IH), 7,07,20 (m, 4H) ppm.
58. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-terc-butil-dimetil-szilil-oximetil-4-(4-fluor-fenil)-2-izopropil-6-metil-pirid-3il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
A 20. példa szerinti vegyületböl az 5., 6., 7., 8., 9.,
10., 11. és 12. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
'H-NMR (CDClj): δ= 0,0 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 1,22 (d, 6H), 1,40 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,28 (m,
HU 208 958 Β
IH), 3,70 (s, 3H), 4,08 (m, IH), 4,26 (m, IH), 4,29 (s, 2H), 5,22 (dd, IH), 6,30 (d, IH), 7,0-7,20 (m, 4H) ppm.
59, példa
Metil-eritro-(E)-7-[4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-1 -izopropil-6-metil-pirid-3-il] -3,5-dihidroxihept-6-enoát
A 20. példa szerinti vegyületből az 5., 6., 7., 8., 9.,
10., 11. és 12. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
’H-NMR (CDC13): δ = 1,22 (d, 6H), 1,30-1,60 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,32 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 4,07 (m, IH), 4,30 (m, IH), 4,41 (s, 2H), 5,25 (dd, IH), 6,31 (d, IH), 7,11 (m, 4H) ppm.
60. példa
Metil-eritro-(E)-7-[3-benzil-oxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-6-metil-pirid-5-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
A 20. példa szerinti vegyületből az 5., 6., 7., 8., 9.,
10., 11. és 12. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
1,23 (d, 6H), 1,40 1 <m, 2H),
2,42 (m, 2H), 2,63 (s, 3H),
3,30 (m, IH), 3,72 (s, 3H),
4,10 (m, IH), 4,15 (s, 2H),
4,32 (m, IH), 4,38 (s, 2H),
5,20 (dd, IH), 6,31 (d, IH),
7,0-1 ’,40 ( ín, 9H) ppm.
61. példa
3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2,6-diizopropil-5-(2,2-dimetil-butiril-oxi-metil)-4-(4-fluorfenil)-piridin
1,29 g (3 mmól) 6. példa szerinti vegyülethez 50 ml abszolút tetrahidrofuránban 0 °C hőmérsékleten egymás után 865 mg (3,3 mmól) trifenil-foszfint, 0,41 ml (3,3 mmól) 2,2-dimetil-vajsavat és 0,52 ml (3,3 mmól) azo-dikarbonsav-dietiésztert adunk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,070,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter 1:9 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 1,32 g (az elméleti 87,4%-a).
’H-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (s, 6H), 0,86 (t, 3H), 0,91 (s, 9H), 1,2 (s, 6H), 1,39 (m, 12H), 1,6 (q, 2H), 3,24 (m, IH), 3,48 (m, IH), 4,38 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,05-7,35 (m, 4H) ppm.
62. példa
2,6-Diizopropil-3-(2,2-dimetil-butiril-oxi-metil)-4(4-fluor-fenil)-5-hÍdroxi-metil-piridin
1,3 g (2,6 mmól) 61. példa szerinti vegyületet 20 ml abszolút tetrahidrofuránban oldva 2,6 ml (2,6 mmól) mól/liter koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutilammónium-fluorid oldattal elegyítünk és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük és diklór-metánnal többször extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter 1: 9 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 1 g (az elméleti 95,2%-a).
’H-NMR (CDC13): δ = 0,71 (t, 3H), 1,02 (s, 6H), 1,21 (d, 6H), 1,25 (d, 6H), 1,43 (q, 2H), 3,09 (m, IH), 3,38 (m, IH), 4,3 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,95-7,18 (m, 4H) ppm.
63. példa
2,6-DÍÍzopropil-5-(2,2-dimetll-butirÍl-oxi-metil)-4(4-fluor-fenil)-piridin-3-karbaldehid g (2,5 mmól) 62. példa szerinti vegyületet a 7.
példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 890 mg (az elméleti 86,4%-a).
’H-NMR (CDCI3): δ = 0,82 (t, 3H), 1,25 (s, 6H), 1,32 (m, 12H), 1,55 (q, 2H), 3,26 (m, IH), 3,88 (m, IH), 4,77 (s, 2H), 7,09-7,27 (m, 4H), 9,77 (s, IH) ppm.
64. példa (E)-3-(2,6-Diizopropil-5-(2,2-dimetil-butiril-oximetil)-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il)-prop-2-enál 860 mg (2,1 mól) 63. példa szerinti vegyületet a 8.
példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 420 mg (az elméleti 45,6%-a).
Ή-NMR (CDClj): δ = 0,82 (t, 3H), 1,14 (s, 6H), 1,31 (m, 12H), 1,53 (q, 2H), 3,22 (m, IH), 3,33 (m, IH), 4,75 (s, 2H), 5,99 (dd, IH), 7,05-7,29 (m, 5H), 9,4 (d, IH) ppm.
65. példa
Metil-(E)-7-[2,6-düzopropil-5-(2,2~dimetil-butirÍloxi-metil)-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-5-hidroxi-3oxo-hept-6-enoát
Nitrogénatmoszféra alatt 54,6 mg (1,82 mmól) 80 tömeg%-os nátriumhidrid 5 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához -5 °C hőmérsékleten 0,15 ml (1,4 mmól) acet-ecetsav-metilészter 2 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett elegyét csepegtetjük. 15 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten 0,89 ml (1,4 mmól) 15 tömeg%-os, n-hexános butil-lítiumot csepegtetünk hozzá, majd további 15 perc elteltével 408 mg (1,8 mmól) száraz cink-bromid 5 ml abszolút tetrahidrofuránban felvett elegyét adjuk hozzá. Az elegyet 15 percen keresztül -5 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 400 mg (0,91 mmól) 64. példa szerinti vegyület 10 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az elegyet telített ammónium-klorid oldattal elegyítjük, és éterrel többször extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk,
HU 208 958 Β vákuumban bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter 3 : 7 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 200 mg (az elméleti 38,5%-a).
'H-NMR (CDC13): δ = 0,8 (t, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,27 (d, 6H), 1,32 (d, 6H), 1,53 (q, 2H), 2,45 (m, 2H), 3,18 (m, IH), 3,27 (m, IH), 3,43 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,50 (m, IH), 4,73 (s, 2H), 5,28 (dd, IH), 6,38 (d, IH), 7,0-7,10 (m, 4H) ppm.
66. példa
MetU-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-5-(2,2-dimetilbutiril-oxi-metil)-4-(4-fluor-fentt)-pirid-3-il] -3,5dihidroxi-hept-6-enoát
180 mg (0,32 mmól) 65. példa szerinti vegyületet a
10. példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 138 mg (az elméleti 77,5%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ = 0,81 (t, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,28 (m, 6H), 1,40 (m, 2H), 1,53 (q, 2H), 2,43 (m, 2H), 3,17 (m, IH), 3,32 (m, IH), 3,73 (s, 3H), 4,08 (m, IH), 4,31 (m, IH), 4,75 (s, 2H), 5,28 (dd, IH), 6,32 (d, IH), 7,0-7,1 (m, 4H) ppm.
67. példa
Metil-eritro-(E)-7-[3-acetoxi-metil-2,6-diizopropil4-(4-fluor-fenil)-pirid-5-il]-3,5-dihidroxi-hept-6enoát
A 6. példa szerinti vegyületből a 61,. 62., 63., 64.,
65. és 66. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDCI3): δ= 1,25 (m, 12H), 1,40 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,43 (m, 3H),
3,20 (m, IH), 3,32 (m, IH),
3,72 (s, 3H), 4,07 (m, IH),
4,29 (m, IH), 4,81 (s, 2H),
5,28 (dd, IH), 6,30 (d, IH), 7,0-7,1 (m, 4H) ppm.
68. példa (EIZ)-3-Karboxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-but-3-én-2-on 62 g (0,5 mól) 4-fluor-benzaldehidet és 53,9 ml (0,5 mól) acet-ecetsav-metilésztert 300 ml izopropanolban felveszünk, 2,81 ml (28 mmól) piperidin és
1,66 ml (29 mmól) jégecet 40 ml izopropanolban felvett oldatával elegyítjük és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot magas vákuumban desztilláljuk. Forráspont: 138 °C/0,5 mm.
Kitermelés: 50,5 g (az elméleti 45,5%-a).
69. példa
1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin3,5 -dikarbonsav-dimetilészter
33,3 g (0,15 mól) 68. példa szerinti vegyületet
17,3 g (0,15 mól) 3-amino-krotonsav-metilészterrel 150 ml etanolban 4 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, a kiváló csapadékot szűrjük, kevés petroléterrel mossuk és exikátorban szárítjuk.
Kitermelés: 32 g (az elméleti 66,8%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ = 2,33 (s, 6H), 3,65 (s, 6H), 4,99 (s, IH), 5,77 (s, IH), 6,89 (m, 2H), 7,22 (m, 2H) ppm.
70. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észter g (0,1 mól) 69. példa szerinti vegyületet a 3. példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 27,2 g (az elméleti 87%-a).
‘H-NMR (CDCI3): δ = 2,59 (s, 6H), 3,56 (s, 6H), 7,07 (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
71. példa
2.6- Dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-piridin-3-karbonsav-metilészter Nitrogénatmoszféra alatt 14,9 g (47 mmól) 70. példa szerinti vegyület 300 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához -10 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten 40,3 ml (141 mmól) 3,5 mól/liter koncentrációjú, toluolos nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-dihidro-aluminát oldatot adunk és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. 0 °C hőmérsékletre történő lehűtés után óvatosan 150 ml vizet csepegtetünk hozzá és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter/petroléter elegyből kristályosítjuk. Exikátorban történő szárítás után 7,5 g terméket kapunk (az elméleti 55,2%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ= 2,52 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,05-7,3 (m, 4H) ppm.
72. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-terc-butil-dimetil-szilil-oximetil-2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-3,5dihidroxi-hept-6-enoát
A 71. példa szerinti vegyületből az 5., 6., 7., 8., 9. és 10 példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDCI3): δ = 0,01 (s, 6H), 0,92 (s, 9H), 1,40 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 3,80 (s, 3H),
4,17 (m, IH), 4,36 (s, 2H),
4,38 (m, IH), 5,42 (dd, IH),
6,31 (d, IH), 7,10-7,20 (m, 4H) ppm.
73. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-5hidroxi-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát A 72. példa szerinti vegyületből a 11. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
HU 208 958 Β
74. példa
3-AmÍno-4-metÍl-pent-2-én-sav-2-(trimetil-sz,ÍliT)etilészter
150 g (0,65 mól) izobutiril-ecetsav-2-(trimetil-szilil)etil-észterhez 700 ml toluolban 3 g p-toluol-szulfonsavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten ammóniagázzal telítjük. Egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd 8 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, miközben állandóan ammóniagázt vezetünk bele.
Szobahőmérsékletre történő lehűlés után szűrjük, toluolos oldatot vízzel többször extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 134 g (az elméleti 90%-a).
‘H-NMR (CDClj): δ = 0,21 (s, 9H), 1,15 (m, 2H),
1.30 (m, 6H), 2,48 (m, IH),
4.31 (m, 2H), 4,71 (s, IH) ppm.
75. példa
1,4 -Dihidro-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-5-etil-3-(2- trimetil-szilil)-etilészter
45.8 g (0,2 mól) 74. példa szerinti vegyület 100 ml etilén-glikolban felvett oldatához 52,7 g (0,2 mól) 1. példa szerinti vegyületet adunk és egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 5 ml koncentrált sósavval elegyítjük és további 30 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre történő lehűlés után vákuumban lepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük és hígított sósavval többször extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon diklór-metánnal kromatografáljuk.
Kitermelés: 39,2 g (az elméleti 41,3%-a).
‘H-NMR (CDC13): δ = 0,01 (s, 9H), 0,95 (m, 2H),
1.18 (m, 12H), 1,22 (t, 3H),
4.10 (m, 6H), 4,97 (s, IH),
6.10 (s, IH), 6,85 (m, 2H),
7.18 (m, 2H) ppm.
76. példa l,4-Dlhidro-2,6-dilzopropil-4-(4-fluor-fenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-3-etilészter
38.9 g (81,8 mmól) 75. példa szerinti vegyület 300 ml száraz tetrahidrofuránban felvett oldatához
83,3 ml (83,3 mmól) 1 mól/liter koncentrációjú, tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid oldatot adunk és 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Vákuumban történő bepárlás után a maradékot éterben felvesszük, hígított nátrium-hidroxid oldattal háromszor és hígított kénsavval háromszor mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban ismét bepároljuk.
Kitermelés: 29 g (az elméleti 94,5%-a).
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,09-1,3 (m, 15H), 4,02 (q, 2H), 4,08 (m, 2H), 4,18 (m, IH), 4,89 (s, IH), 7,03 (m, 2H), 7,12 (m, 2H) ppm.
77. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát A 76. példa szerinti vegyületből a 23., 3., 25., 7., 8.,
9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,28 (m, 12H), 1,50 (m, 2H),
2,47 (m, 2H), 3,05 (m, IH),
3,35 (m, IH), 3,72 (s, 3H),
4,13 (m, IH), 4,38 (m, IH),
5,31 (dd, IH), 6,55 (d, IH),
6,85 (s, IH), (m, 2H), 7,25 (m, 2H) ppm.
78. példa
-(4-Fluor-fenil)-4-metil-2 -fenil-pentén-3 -on
24,8 g (0,2 mól) 4-fluor-benzaldehid és 32,4 g (0,2 mól) benzil-izopropil-keton 150 ml toluolban felvett elegyéhez 0,9 ml piperidint adunk és egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel többször extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot magas vákuumban 0,1 mbar-on 150 °C fürdőhőmérsékleten desztilláljuk és így 43,8 g nyers terméket kapunk desztillációs maradékként.
Kitermelés: az elméleti 81%-a.
79. példa
1,4-Dihidro-2,6-düzopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-fenil-piridin-3-karbonsav-etilészter
13,4 g (50 mmól) 78. példa szerinti vegyülethez és 17,4 g (100 ml) 3-amino-4-metil-benz-2-énsavetilészterhez 80 ml etilén-glikolban 2,86 ml (50 mmól) jégecetet adunk és az elegyet egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vákuumban bepároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és vízzel többször extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot etilacetátban felvesszük. 10 tömeg%-os sósavval extraháljuk, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd a szerves fázist ismét szárítjuk, bepároljuk és a maradékot Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon etil-acetát/petroléter eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 2,3 g (az elméleti 11,3%-a).
‘H-NMR (CDCI3): δ = 1,1 (m, 9H), 1,25 (m, 6H),
2,70 (m, IH), 3,90-4,40 (m, 3H), 4,55 (s, IH), 5,75 (s, IH), 6,80-7,30 (m, 9H) ppm.
80. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-5-fenil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát A 79. példa szerinti vegyületből a 3., 25., 7., 8., 9.
és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,18 (d, 6H), 1,32 (m, 6H),
1,42 (m, 2H), 2,40 (m, 2H),
HU 208 958 Β
2,70 (d, IH), 2,88 (m, IH), 3,38 (m, IH),
3,48 (d, IH), 3,71 (s, 3H), 4,05 (m, IH),
4,30 (m, IH), 5,30 (dd, IH), 6,39 (d, IH), 6,70-7,20 (m, 9H) ppm.
81. példa
2- (4-F luor-benzoil)-4-metil-pent-2-én-karbonsavetllészter
210 g (1 mól) 4-fluor-benzoil-ecetsav-etilészter és 144 g (2 mól) 2-metil-propanál 100 ml izopropanolban felvett oldatát 7 ml piperidinnel és 5 ml ecetsavval egy éjszakán keresztül 50 °C hőmérsékleten kevertetjük. A teljes átalakulás után a reakcióelegyet mintegy 15 torr nyomáson bepároljuk és a nyers terméket (270 g, mintegy 85% tisztaság) további tisztítás nélkül felhasználjuk.
82. példa
3- Etoxi-karbonil-2-(4 -fluor-fenil )-1,4-dihidro-4 izopropil-6-metil-5-metoxi-karbonil-pirÍdÍn
62,9 g (0,2 mól) 81. példa szerinti vegyületet és
21,9 g (0,19 mól) 3-amino-krotonsav-metilésztert 200 ml etilénglikolban egy éjszakán keresztül viszszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet éterrel háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 2 n sósavval és telített konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot (65 g) két részletben 750 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött 7,5 cm átmérőjű oszlopon petroléter/etil-acetát 10 : 1-5 : 1 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 21,5 g (az elméleti 31%-a), sárga kristály.
Olvadáspont: 109 °C.
83. példa
3-Etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-5metoxi-karbonil-6-metil-piridin
A 3. példával analóg módon 14,9 g (1,45 mmól) 82.
példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: 15,2 g (az elméleti 102%-a), nyers termék, színtelen olaj, amely további tisztítás nélkül felhasználható.
Ή-NMR (CDClj): δ = 1,02 (t, 3H, CH2CH3), 1,33 [d, 6H, CH(CH3)2], 2,55 (s, 3H,
6-CH3), 3,15 [szept., IH, CH(CH3)2], 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,08 (q, 2H, CH2-CH3),
7,1 (m, 2H, 3’-H), 7,55 (m, 2H, 2’-H) ppm.
84. példa
3- Etoxi-karboml-2-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil4- izopropil-6-metil-piridin
A 4. példával analóg módon 10 g (27,8 mmól) 83. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: 4,53 g (az elméleti 49%-a) sárgás kristály, olvadáspont: 113 °C.
85. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-terc-butil-dimetil-szilil-oxlmetil-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-6-metil-pirid-3il]-3,5-dihidroxl-hept-6-enoát
A 84. példa szerinti vegyületből az 5., 6., 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. így színtelen habot kapunk.
’H-NMR (CDC13): δ = 0,2 [s, 6H, Si(CH3)2] 9,13 [s, 9H, Si-C(CH3)31, 1,3 [m, 8H, CH(CH3)2], + CH(OH)-CH2CH(OH)] 2,4 (m, 2H, CH2COOCH3), 2,65 (s, 3H, 6’CH3),3,l(b, IH, OH), 3,65 (b, IH, OH), 3,7 (s, 3H, O-CH3),
4,1 (m, IH, CH-OH), 4,35 (m, IH, CH-OH), 4,8 (s, 2H, 5’CH2), 5,15 (dd, IH, 6-H), 6,7 (d, IH, 7-H), 7,0 (m, 2H, 3”H), 7,35 (m, 2H, 2”-H) ppm.
86. példa
Metil-eritro-(E )-7-[2-(4 -fluor-fenil)-5 -hidroxi-metil-4-izopropil-6-metil-plrid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
223 g (0,4 mmól) 85. példa szerinti vegyületet 5 ml metanolban 0,5 ml 1 n sósavval két napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Bepárlás után 18 g Kiesel-gélen (0,04-0,07 mm) töltött 2 cm átmérőjű oszlopon kloroform/metanol 10: 1 eleggyel kromatografálva 100 mg (az elméleti 57%-a) színtelen habot kapunk.
’H-NMR (CDClj): δ = 1,2-1,45 [m, 8H, CH(CH3)2 + CH(OH)-CH2-CH(OH)], 2,4 (m, 2H, CH2-COOCH3), 2,7 (s, 3H, 6’-CH3), 3,1 (b, IH, OH), 3,6 [m, 2H, CH(CH3)2 + OH], 3,7 (s, 3H, O-CH3), 4,1 (m, IH, CHOH), 4,35 (m, IH, CH-OH), 4,88 (s, 2H, 5’CH2), 5,18 (dd, IH, 6’-H), 6,7 (d, IH, 7-H), 7,03 (m, 2H,3”H), 7,38 (m, IH, 2”-H) ppm.
87. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-benzil-oxi-metil-2-(4-fluorfemí)-4-izopropil-6-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
A 84. példa szerinti vegyületből a 12., 6., 7., 8., 9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. így színtelen habot kapunk.
’H-NMR (CDClj): δ = 1,2-1,45 [m, 8H, CH(CH3)2 + CH(OH)-CH2-CH(OH)] 2,4 (m, 2H, CH2-COOCH3), 2,6 (s, 3H, 6’-CH3), 3,05 (b, IH, OH), 3,5 [m, 2H, CH(CH3)2 + OH], 3,72 (s, 3H, O-CH3), 4,1 (m, IH, CH-OH), 4,35 (m, IH, CHOH), 4,62 (s, 2H, OCH2), 4,66 (s, 2H, OCH2),
HU 208 958 Β
5,15 (dd, 7H, 6-H), 6,2 (d, 1H, 7-H), 7,12 (m, 2H, 3”-H), 7,3-7,45 (m, 7H, aromás H) ppm.
88. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-5metoxi-metil-6-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept6-enoát
A 84. példa szerinti vegyületből az 55., 6., 7., 8,. 9. és 10. példával analóg módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. így színtelen habot kapunk.
Ή-NMR (CDC13): δ = 1,2-1,45 [m, 8H, CH(CH3)2 + CH(OH)-CH3-CH(OH)], 2,4 (m, 2H, CH2-COOCH3), 2,63 (s, 3H, 66’-CH3), 3,15 (b, 1H, OH), 3,5 [m, 4H, O-CH3), + CH(CH3)2], 3,62 (b, 1H, OH),
3,71 (s, 3H, COOCH3), 4,1 (m, 1H, CH-OH), 4,35 (m, 1H, CH-OH), 4,55 (s, 2H, 0CH2), 5,15 (dd, 1H, 6-H), 6,65 (d, 1H, 7-H), 7,0 (m, 2H, 3”H), 7,35 (m, 2H, 2”-H) ppm.
89. példa
3-BenziToxi-metil-4-(4-fluor-fenil)-6-izopropil-5[metil-eritro-(E)-3,5-dihidroxÍ-hept-6-enoát-7-il]piridin-N-oxid
208,4 mg (0,4 mmól) 60. példa szerinti vegyületet ml diklór-metánban oldva 863 mg (4 mmól) 80 tömeg%-os metaklór-peroxi-benzoesavval elegyítünk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Vákuumban bepároljuk, majd a maradékot Kieselgéllel (0,07-0,2 mm) töltött oszlopon diklór-metán/metanol 96 : 4 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 107 g (az elméleti 50%-a).
Ή-NMR (CDCI3): δ = 1,20-1,60 (m, 2H), 1,45 (d, 6H), 2,40 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 5,23 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H), 7,00-7,40 (m, 9H) ppm.
90. példa
3-Amino-4’ -fluor-fahéjsav-nitril g (1 mól) nátrium-hidrid 300 ml analitikai tisztaságú tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten kevertetés közben 41 g (1 mól) acetonitril, 135 g (1,1 mól) 4-fluor-benzonitril és 7,4 g (0,1 mól) terc-butanol 300 ml tetrahidforufánban felvett oldatát csepegtetjük és a reakció beindulásáig mintegy 30 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az adagolást külső hűtés mellett 35-40 ’C közötti hőmérsékleten fejezzük be, végül 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután óvatosan 500 ml vizet csepegtetünk hozzá, a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kristályos zagy marad vissza, amit éterrel eldörzsölünk és szűrünk (65,1 g), A szűrletet forgó vákuumbepárlóban szárazra pároljuk, toluollal 300 g Kiesel-gélen szűrjük és éterrel kristályosítjuk (46,3 g).
Kitermelés: 111,4 g (az elméleti 69%-a) színtelen kristály. Olvadáspont: 108 ’C.
91. példa
E/Z-4-Metoxi-karbonil-2,6-dimetil-hept-4-én-3-on
158 g (1 mól) izobutiril-ecetsav-etilésztert, 108 g (1,5 mól) izobutiraldehidet, 8,75 ml piperidint és
6,25 ml ecetsavat 400 ml izopropanolban 20 órán keresztül 50 ’C hőmérsékleten kevertetünk. Ezután vízsugárvákuumban eltávolítjuk az illékony részeket, végül magas vákuumban desztilláljuk.
Kitermelés: 145 g (az elméleti 68%-a), színtelen olaj.
Forráspont 60 °C/0,2 mbar.
92. példa
3-Ciano-5-etoxi-karbonil-2-(4-fluor-feml)-l ,4-dihidro-4,6-diizopropil-piridin
26,7 ég (165 mmól) 90. példa szerinti vegyületet és g (165 mmól) E/Z-4-etoxi-karbonil-2,6-dimetilhept-4-én-3-ont 4 órán keresztül 200 °C fürdőhőmérsékleten melegítünk. Ezután további 17 g (80 mmól) fenti heptén származékot adunk hozzá és egy éjszakán keresztül melegítjük. A maradékot 3 liter toluol/petroléter 1: 1 eleggyel, 3 liter toluollal és 2 liter toluol/etilacetát 10: 1 eleggyel 450 g Kiesel-gélen (0,04-0,07 mm) előtisztítjuk. Az egyesített szűrletből éterrel 5,7 g (9,7%) sárgás kristály válik le (olvadáspont: 140 ’C). A szűrletet ismét 750 g Kiesel-gélen petroléter/etil-acetát 10 : 1 eleggyel kromatografáljuk. Két zónát kapunk:
1. 7,4 g (12,5%) színtelen kristály, olvadáspont:
141 °C (éter/petroléter elegyből) és melléktermékként
2. 3,5-bisz-ciano-2,6-bisz-4-fluor-fenil-l,4-dihidro-4izopropil-piridin [2,2 g (3,7%) sárgás kristály, olvadáspont: 227-228 ’C, éter/petroléter elegyből],
Össz. kitermelés: 13,1 g (az elméleti 22%-a).
‘H-NMR (CDCI3): δ= 0,93 (d, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,2 (m, 6H), 1,3 (t, 3H), 1,8 (m, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,2 (m, 2H),
6,15 (b, 1H, 7,2 (t, 2H), 7,53 (m, 2H) ppm.
93. példa
3-Ciano-5-etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-4,6-dÍizopropil-piridin
16,0 g (45 mmól) 92. példa szerinti vegyületből kiindulva a 3. példával analóg módon járunk el. Kitermelés: 14,5 g (az elméleti 91%-a), olvadáspont:
’C.
94. példa
2-(4-Fluor-fenil)-3-formil-5-hidroxi-metil-4,6-diizopropil-piridin
14,5 g (41 mmól) 93. példa szerinti vegyület 320 ml analitikai tisztaságú toluolban felvett oldatához argon atmoszféra alatt -78 és -75 ’C közötti hőmérsékleten 110 ml (165 mmól) 1,5 mól/liter koncentrációjú,
HU 208 958 Β toluolos diizobutil-alumínium-hidridet csepegtetünk, 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül -20 ’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 350 ml vizet és 250 ml etil-acetátot csepegtetünk hozzá, Kieselguron szűrjük, etil-acetáttal mossuk és a vizes fázist 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Ez egyesített szerves fázisokat konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 500 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött oszlopon petroléter/etil-acetát 5 : 1 eleggyel kromatografáljuk, majd éter/petroléter elegyből átkristályosítjuk. így 5,4 g (az elméleti 42%-a) sárgás kristályt kapunk, olvadáspont: 147 °C.
95. példa (E)-3-[2-(4-Fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-4,6-diizopropil-piridin-3-il]-prop-2-enál
200 mg (6,6 mmól) 80 tömeg%-os nátrium-hidridből,
0,86 g (3,3 mmól) dietil-2-ciklohexil-amino-vinil-foszfonátból és 0,94 g (3 mmól) 94. példa szerinti vegyületből kiindulva a 8. példával analóg módon járunk el. Kitermelés: 0,46 g (az elméleti 45%-a). Olvadáspont:
210 ’C.
96. példa
Metil-(E)-7-[2-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-4,6dilzopropil-piridin-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6enoát
0,15 g (5 mmól) 80 tömeg%-os nátrium-hidrid
6,5 ml analitikai tisztaságú tetrahidrofuránban felvett szuszpenziójához 0-5 ’C közötti hőmérsékleten argon atmoszféra alatt 0,5 ml (4,5 mmól) acetecetsav-metilésztert csepegtetünk. 15 perc elteltével 0 ’C hőmérsékleten 10 perc alatt 3,65 ml (6 mmól) 15 tömeg%-os, hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá, majd további 15 perc elteltével 1,01 g (4,5 mmól) száraz cink-bromid 4,5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával, végül ismét 15 perc elteltével 0,51 g (1,5 mmól)
95. példa szerinti vegyülettel elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd lassan telített ammónium-klorid oldattal elegyítjük, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 20 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött 3 cm átmérőjű oszlopon petroléter/etil-acetát 1: 1 eleggyel kromatografálva 0,17 g (az elméleti 25%-a) sárgás olajat kapunk.
Rf = 0,35 (petroléter/etil-acetát 1: 1).
97. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-metil-4,6-dilzopropil-piridin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept6-enoát
0,15 g (0,33 mmól) 96. példa szerinti vegyületből kiindulva a 10. példával analóg módon járunk el. Kitermelés: 85 mg (az elméleti 56%-a).
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,25-1,6 [m, 14H, CH(OH)CH2-CH(OH) + CH(CH3)2],
2,45 (m, 2H, CH2-COOCH3), 3,1 (b, IH, OH), 3,453,7 [m, 3H, CH(CH3)2 + OH], 3,7 (s, 3H, OCH3), 4,1 [m, IH CH(OH)], 4,35 [m, IH, CH (OH)], (s, 2H, CH2-OH), 5,7 (dd, IH, 6-H), 6,25 (d, IH, 7-H), 7,05 (t, 2H, 3”-H), 7,45 (m, 2H, 2”-H) ppm.
98. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-5metoxi-metil-6-metil-l-oxi-piridin-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát mg (0,15 mmól) 88. példa szerinti vegyületet és 54 mg (0,17 mmól) 55 tömeg%-os metaklórperbenzoesavat 6 ml diklór-metánban 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldószert leszívatjuk, a maradékot 20 ml etil-acetátban felvesszük, és 20 ml telített náltrium-hidrogén-karbonát oldattal mosssuk. A vizes fázist 20 ml etil-acetáttal mossuk és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyers terméket 10 g Kiesel-géllel (0,07-0,2 mm) töltött 2 cm átmérőjű oszlopon etil-acetáttal és etil-acetát/metanol 10: 1 eleggyel kromatografáljuk. Kitermelés: 57 mg (az elméleti 82%-a) amorf szilárd anyag.
’H-NMR (CDC13): δ = 1,1-1,3 [m, 2H, CH(OH)CH2-CH(OH)], 1,35 [d, 6H, CH(CH3)2], 2,38 (m, 2H, CH2-COOCH3), 2,6 (s, 3H, 6’-CH3), 3,4 (b, IH, OH), 3,5 [m, 4H, CH(CH3)2 + CH2-OCH3], 3,28 (b, IH, OH), 3,72 (s, 3H, COOCH3), 4,05 (m, IH, HO-C-H), 4,28 (m, IH, HO-C-H), 4,55 (s, 2H, OCH2), 5,12 (dd, IH, 6-H), 6,38 (d, IH, 7-H), 7,05-7,25 (m, 4H, aromás H) ppm.
MS: m/e = 461 (9%), M+.
99. példa
2-(4-Fluor-fenil)-3-fortnil-4,6-diizopropil-5-metoxi-metil-piridin
3,15 g (10 mmól) 94. példa szerinti vegyületből az
55. példával analóg módon 3,15 g (az elméleti 96%-a) színtelen kristályt kapunk, olvadáspont: 77 ’C (metanolból).
100. példa
Metil-eritro-(E)-7-[2-(4-fluor-fenil)-4,6-diizopropil-5-metoxi-metil-piridin-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
A 99. példa szerinti vegyületből a 8., 9. és 10. példával analóg módon színtelen kristályt kapunk, olvadáspont: 92 ’C (éter/petroléter elegyből).
’H-NMR (CDC13): Ő = 1,3 [m, 14H, CH(CH3)2 + 4H], 2,4 (m, 2H, 2-H), 3,05 (b, IH, OH), 3,3-3,57 [m, 5H, OCH3 + CH(CH3)2], 3,62 (b, IH, OH), 3,72 (s, 3H, COOCH3), 4,1 (m, IH, CH-OH),
4,35 (m, IH, CH-OH), 4,55 (s,
HU 208 958 Β
2H, O-CH2), 5,15 (dd, IH, 6-H), 6,75 (d, IH, 7-H), 7,0 (s, 2H, 3’-H), 7,45 (m, 2H, 2”-H) ppm.
101. példa
5-Ciano-3-etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-l ,4-dihidro-4-izopropil-6-metil-piridin
17,4 g (0,2 mól) 3-amino-krotonsav-nitrilt és 56 g (0,2 mól) 81. példa szerinti vegyületet 800 ml etanolban egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert leszívatjuk és a maradékot Kieselgélen petroléter/etil-acetát 20: 1 eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 14,9 g (az elméleti 21%-a).
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,0 (m, 9H), 1,9 (m, IH), 2,2 (m, 3H), 3,6 (d, IH), 3,9 (m, 2H), 5,75 (b, IH), 7,1 (t, 2H),
7,25 (m, 2H) ppm.
102. példa
5-Ciano-3-etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropU-6-metil-piridin
9,8 (30 mmól) 101. példa szerinti vegyületből a 3. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 9,4 g (az elméleti 96%-a), olvadáspont:
°C.
103. példa
5-Ciano-2-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-4-izopropil-5-metil-piridln
Argon atmoszféra alatt 9,8 g (30 mmól) 102. példa szerinti vegyület 150 ml analitikai tisztaságú toluolban felvett oldatához -75 °C hőmérsékleten 1,5 óra alatt 50 ml (60 mmól) 1,2 mól/liter koncentrációjú, toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot adunk és további 30 percen keresztül kevertetjük. -30 °C hőmérsékleten óvatosan 230 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd Kieselguron szűrjük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 400 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött 6 cm átmérőjű oszlopon petroléter/etil-acetát 10:1-5:1 eleggyel kromatografálva három zónát kapunk:
1. 3-etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-5-formil-4-izopropil-6-metil-piridin, 2,6 g (az elméleti 26%-a), olvadáspont: 53 °C;
2. 2,1 g (az elméleti 25%-a) cím szerinti vegyület, olvadáspont: 157 °C (éter/petroléter elegyből);
3. 2-(4-fluor-fenil)-5-formil-3-hidroxi-metil-4-izopropil-6-metil-piridin, 1,6 g (az elméleti 19%-a), olvadáspont: 150 °C (éter/petroléter elegyből).
104. példa
5-Ciano-2-(4-fluor-fenil)-3-formil-4-izopropil-6metil-piridin
1,1 g (14 mmól) dimetil-szulfoxidhoz 8 ml metilénkloridban -75 °C hőmérsékleten 2,2 g (10,5 mmól) trifluor-ecetsav-anhidrid 10 ml metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük, 10 percen keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 2,0 g (7 mmól) 103. példa szerinti vegyület 50 ml metilén-kloridban felvett oldatát csepegtetjük hozzá és 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük. A kapott szuszpenziót cseppenként 2,1 ml (21 mmól) trietil-aminnal elegyítjük és 10 percen keresztül -65 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük, telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk.
Kitermelés a nyers termékre: 2,0 g (az elméleti
100%-a), olvadáspont: 109 °C.
‘H-NMR (CDC13): δ = 1,52 [d, 6H, CH(CH3)2], 2,9 (s, 3H, 6-CH3), 4,0 [szept., IH, CH(CH3)2], 7,2 (m, 2H, 3’-H), 7,5 (m, 2H, 2’-H), 9,95 (s, IH, CHO) ppm.
105. példa (E)-3-[5-Ciano-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-6-metil-pirid-3-ilJ-prop-2-enál
1,9 g 104. példa szerinti vegyületből a 8. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,6 g (az elméleti 28%-a), olvadáspont:
112 °C (éter/petroléter elegyből).
106. példa
MetÜ-(E)-7-[5-ciano-2-(4-fluor-fenÍl)-4-izopropil6-metil-pirid-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát
1,52 g (1,7 mmól) 105. példa szerinti vegyületből a
9. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés: 0,32 g (az elméleti 44%-a), sárgás olaj.
107. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-ciano-2-(4-fluor-fenil)-4-izopropil-6-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
0,32 g 106. példa szerinti vegyületből a 10. példával analóg módon kapjuk a cím szerinti vegyületet. Kitermelés: 0,15 g (az elméleti 47%-a), sárgás olaj. ’H-NMR (CDC13): δ = 1,35 [m, 2H, CH(OH)CH2CH(OH)], 1,45 [d, 6H,
CH(CH3)2], 2,42 (m, 2H, CH2-COOCH3), 2,7 (s, 3H, 6CH3), 3,55 [m, 2H, CH(CH3)2 + OH], 3,68 (b, IH, OH), 3,72 (s, 3H, O-CH3), 4,13 [m, IH, CH(OH)], 5,32 (dd, IH, olefin H), 6,6 (d, IH, olefin H), 7,08 (m, 2H, 3”-H), 7,45 (m, 2H, 2”-H) ppm.
108. példa
5-Ciano-3-etoxi-karboml-4-(4-fluor-fenil)-l,4-dihidro-2-izopropil-6-metil-piridin
52,8 g (0,2 mól) 1. példa szerinti vegyületet és
16,4 g (0,2 mól) 3-amino-krotonsav-nitrilt 200 ml etilén-glikolban 2 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után a kiváló olajat elválasztjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres fázist vízzel
HU 208 958 Β mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot és az először izolált olajat éterből kristályosítjuk.
Kitermelés: 31,4 g (az elméleti 48%-a), olvadáspont:
168 ’C.
109. példa
5-Ciano-3-etoxi-karbonil-4-(4-fluor-fenÍl)-2-izopropil-6-metil-piridin
14,8 g (45 mmól) 108. példa szerinti vegyületet a 3. példával analóg módon reagáltatunk.
Kitermelés: 13,7 g (az elméleti 93%-a), színtelen kristály, olvadáspont: 95 ’C.
110. példa
5-Ciano-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-2-izopropil-6-metil-piridin (1. számú vegyület) 5-Ciano-4-(4-fluor~fenil)-5-hidroxi-imino-metil-3hidroxi-mettt-2rizopropil-6-metil-piridin (2. számú vegyület)
16,3 g (50 mmól) 109. példa szerinti vegyülethez 240 ml analitikai tisztaságú toluolban -78 °C hőmérsékleten argon atmoszféra alatt 3 óra alatt 83,3 ml (0,1 mól)
1,2 mól/liter koncentrációjú, toluolos diizobutil-alumínium-hidridet csepegtetünk úgy, hogy a hőmérséklet -75 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk -30 ’C hőmérsékletre melegedni és óvatosan 300 ml vizet és 160 ml etil-acetátot adunk hozzá. Kieselguron szűrjük és etil-acetáton mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk, az egyesített szervers fázisokat telített konyhasó oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Kiesel-gélen (toluol/etil-acetát5 : 1 eleggyel, illetve petroléter/etil-acetát 5: 1 eleggyel) kétszer kromatografáljuk és így 3,4 g frakciót kapunk, amelynek Rf értéke 0,2 (pertroléter/etil-acetát 5: 1), amely 5-ciano-4-(4-fluor-fenil)-3-hidroxi-metil-2-izopropil-6-metil-piridin és 4-(4-fluor-fenil)-5-formil-3hidroxi-2-izopropil-6-metil-piridin elegye.
3,16 g fenti keveréket 10 ml metanolban oldunk és
1,22 g (17,6 mól) hidroxilamin-hidroklorid és 1,22 g (14,9 mmól) nátrium-acetát 10 ml vízben felvett oldatához adjuk. 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a metanolt forgó vákuumbepárlóban eltávolítjuk, a maradékot kevés vízzel elegyítjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött 4 cm átmérőjű oszlopon petroléter/etil-acetát 5 : 1 eleggyel kromatografáljuk. így két frakciót kapunk.
1. számú vegyület: 0,65 g (az elméleti 4,9%-a), színtelen kristály, olvadáspont: 132 °C.
‘H-NMR (CDCIj): δ = 1,32 [d, 6H, CH(CH3)2], 1,6 (b, IH, OH), 2,7 (s, 3H, 6CH3), 3,5 [szept., IH,
CH(CH3)2], 4,5 (d, 2H, CHOH), 7,15-7,35 (m, 4H, aromás H) ppm.
2. számú vegyület: 2,15 g (az elméleti 15,3%-a) amorf szilárd anyag •H-NMR (CDCB): δ = 1,33 [d, 6H, CH(CH3)2], 1,4 (b, IH, OH), 2,7 (s, 3H, 6CH3), 3,48 [m, IH,
CH(CH3)2], 4,4 (d, 2H, CH2OH), 7,15 (m, 4H, aromás H), 7,77 (s, IH, CH=N), 8,08 (s, IH =N-OH) ppm.
111. példa
5-Ciano-4-(4-fluor-fenil)-3-formil-2-izopropil-6metil-piridin
A) 0,63 G (2,2 mmól) 110. példa szerinti 1. vegyületet a 104. példával analóg módon reagáltatunk. Kitermelés: 0,6 g (az elméleti 97%-a).
B) 1,1 g (14 mmól) dimetil-szulfoxidhoz 8 ml analitikai tisztaságú metilén-kloridban -78 ’C hőmérsékleten 4,4 g (21 mmól) tirfluor-ecetsav-anhidrid 15 ml metilén-kloridban felvett elegyét csepegtetjük és 10 percen keresztül -70 ’C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Ezután 2,1 g (7 mmól) 110. példa szerinti 2. számú vegyület 50 ml metilén-kloridban felvett elegyét adjuk hozzá, 1 órán keresztül -70 ’C hőmérsékleten kevertetjük, 5,8 ml (42 mmól) trietil-aminnal elegyítjük és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután telített konyhasóoldattal mossuk, bepároljuk és 100 g Kiesel-géllel (0,04-0,07 mm) töltött 4 cm átmérőjű oszlopon petroléter/etil-acetát 10 : 1 eleggyel kromatografáljuk és etil-acetát/petroléterből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 0,31 g (az elméleti 16%-a), olvadáspont:
’C.
’H-NMR (CDC13): δ = 1,32 [d, 6H, CH(CH3)2], 2,76 (s, 3H, 6-CH3), 3,77 [m, IH, CH(CH3)2], 7,23 (m, 2H, 3’H), 7,36 (m, 2H, 2’-H), 9,86 (s, IH, CHO) ppm.
7/2. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-ciano-4-(4-fluor-fenil)-2-izf}propil-6-metil-pirid-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát
111. példa szerinti vegyületet a 8., 9. és 10. példával analóg módon reagáltatunk. így színtelen szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 124 ’C.
Ή-NMR (CDC13): δ-1,3 [m, 8H, CH(CH3)2 +
CH(OH)-CH2-CH(OH)], 2,4 (m, 2H, CH2-COOCH3), 2,75 (s, 3H, 6-CH3), 3,35 [m, 2H, CH(CH3) + OH], 3,6 (b, IH, OH), 3,7 (s, 3H, O-CH3), 4,1 (m, IH, CH-OH), 4,35 (m, IH, CH-OH), 5,3 (dd, IH, 6H), 6,4 (d, IH, 7-H), 7,05-7,3 (m, 4H, Ar-H) ppm.
113. példa
Transz-(E)-6-[2-(3-benzil-oxi-metil-2,6-diizopropil-4-(4-fluor-fenil)-pirid-5-il)-etenil]-3,4,5,6tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
5,5 g (10 mmól) 17. példa szerinti vegyületet
100 ml tetrahidrofuránban oldunk és 100 ml 0,1 n nát19
HU 208 958 Β rium-hidroxid oldatáhozzáadása után 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 100 ml vízzel hígítjuk, 1 n sósavval pH = 4,4 értékre állítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml abszolút toluolban oldjuk, 40 g 4 A molekulárszűrővel elegyítjük és egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a molekulárszűrőt kiszűrjük, a maradékot vákuumban bepároljuk és petroléterrel kristályosítjuk.
Kitermelés: 4,3 g (az elméleti 83,2%-a).
'H-NMR (CDClj): δ = 1,22 (d, 6H), 1,32 (d, 6H), 1,40-1,80 (m, 2H), 2,45-2,70 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 4,12 (m, IH), 4,14 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,04 (m, IH), 5,28 (dd, IH), 6,39 (d, IH), 6,95-7,40 (m, 9H) ppm.
114. példa
5-Etoxi-karbonÍl-2-(4-fluor-fenil)-3-formil-4,6-diizopropil-piridin
3,5 g (10 mmól) 93. példa szerinti vegyületből és ml 1 mól/liter koncentrációjú, toluolos diizobutilalumínium-hidridből kiindulva a 94. példával analóg módon járunk el, amelynek során 1,5 órán keresztül -75 °C hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd -30 °C hőmérsékletre hűtjük, mielőtt a vízzel elegyítenénk.
Kitermelés: 0,8 g (az elméleti 22%-a), színtelen kristály, olvadáspont: 88 °C (petroléterből).
775. példa (E)-3-[5-Etoxi-karbonil-2 -(4 -fluor-fenil)-4,6-diizopropil-piridin-3-il]-prop-2-enál
1,25 g (3,5 mmól) 114. példa szerinti vegyületből kiindulva a 8. példával analóg módon járunk el. Kitermelés: 0,17 g (az elméleti 72%-a) színtelen olaj,
Rf = 0,35 (petroléter/etil-acetát 5 : 1).
776. példa
Metll-(E)-7-[5-Etoxl-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-4,6diizopropil-piridin-3-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6enoát
0,95 g (2,48 mmól) 115. példa szerinti vegyületből kiindulva a 95. példával analóg módon járunk el. Kitermelés: 0,83 g (az elméleti 67%-a) színtelen olaj,
Rf=0,27 (petroléter/etil-acetát 2 : 1).
777. példa
Metil-eritro-(E)-7-[5-etoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-4,6-diizopropil-piridin-3-il]-3,5-dihidroxihept-6-enoát
0,89 g (1,66 mmól) 116. példa szerinti vegyületből kiindulva a 10. példával analóg módon járunk el. Kitermelés: 0,65 g (az elméleti 78%-a), színtelen olaj. ‘H-NMR (CDClj): δ = 1,25-1,5 [m, 17H, CH(CH3)2 + CH2-CH3 + CH(OH)CH2],
2,42 (m, 2H, CH2-COOCH3),
2,95 [m, IH, CH(CH3)2], 3,15 (b, IH, OH), 3,2 [m, IH, CH(CH3)2], 3,6 (b, IH, OH),
3,7 (s, 3H, O-CH3), 4,1 (m, IH, CH-OH), 4,4 (m, 3H, CH-OH + O-CH2-CH3), 5,2 (dd, IH, 6-H), 6,75 (d, IH,
7-H), 7,05 (t, 2H, 3”-H), 7,45 (m, 2H, 2”-H) ppm.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű keton-származékok előállítására, a képletben
    A jelentése fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal szubsztituálva lehet,
    B jelentése alkilcsoport,
    D jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, amely adott esetben trialkil-szilil-oxi-csoporttal, hidroxicsoporttal, metoxicsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal vagy alkil-karbonil-oxicsoporttal szubsztituálva lehet, valamint fenilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy cianocsoport,
    E jelentése alkilcsoport és
    R23 jelentése alkilcsoport, ahol alkilcsoport alatt 1-6 szénatomos alkilcsoport értendő azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aldehid-származékot, a képletben A, B, D és E jelentése a tárgyi körben megadott, inért oldószerben egy (ΠΙ) általános képletű acetecetészter-származékkal, a képletben R23 jelentése a tárgyi körben megadott, bázis jelenlétében reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -80 és +50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
HU895141A 1988-01-20 1989-01-19 Process for producing substituted pyridine-ketone-derivatives HU208958B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3801406A DE3801406A1 (de) 1988-01-20 1988-01-20 Substituierte pyridine
IT8821317A IT8821317A0 (it) 1988-07-11 1988-07-11 Piridine sostituite.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU895141D0 HU895141D0 (en) 1990-03-28
HU208958B true HU208958B (en) 1994-02-28

Family

ID=25864082

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895141A HU208958B (en) 1988-01-20 1989-01-19 Process for producing substituted pyridine-ketone-derivatives
HU89214A HU210727B (en) 1988-01-20 1989-01-19 Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU89214A HU210727B (en) 1988-01-20 1989-01-19 Process for producing substituted pyridine derivatives and phermaceutical composition comprising them as active substances

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5006530A (hu)
EP (3) EP1123925A1 (hu)
JP (1) JP2558344B2 (hu)
KR (1) KR0132432B1 (hu)
CN (2) CN1055684C (hu)
AT (1) ATE253560T1 (hu)
AU (1) AU642127B2 (hu)
CA (1) CA1340798C (hu)
DE (1) DE58909891D1 (hu)
DK (1) DK23389A (hu)
ES (1) ES2210221T3 (hu)
FI (1) FI93007C (hu)
HU (2) HU208958B (hu)
IL (1) IL88972A0 (hu)
NO (1) NO177005C (hu)
NZ (1) NZ227637A (hu)
PT (1) PT89477B (hu)

Families Citing this family (166)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
PT87929B (pt) * 1987-07-10 1995-03-01 Hoechst Ag Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
NZ230121A (en) * 1988-08-29 1993-08-26 Squibb & Sons Inc Pyridine and quinoline terminal groups for hmg-coenzyme a reductase inhibitors and pharmaceutical compositions for lowering blood serum cholesterol levels
US5026698A (en) * 1988-11-02 1991-06-25 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine type mevalonolactones
US5276150A (en) * 1989-05-31 1994-01-04 Fujirebio Inc. 1,4-dihydropyridine derivatives
JPH032161A (ja) * 1989-05-31 1991-01-08 Fujirebio Inc １，４―ジヒドロピリジン誘導体
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
DE3925636A1 (de) * 1989-08-03 1991-02-07 Bayer Ag Imino-substituierte pyridine
DE3929507A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Bayer Ag Substituierte amino-pyridine
ZA911046B (en) * 1990-02-26 1992-10-28 Squibb & Sons Inc Quinoline and pyridine anchors for hmg-coa reductase inhibitors
US5177080A (en) * 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
DE4244029A1 (de) * 1992-12-24 1994-06-30 Bayer Ag Neue substituierte Pyridine
DE4309553A1 (de) * 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
DE69527684T2 (de) * 1994-09-06 2002-11-28 Ube Industries, Ltd. Herstellung von 3-oxy-5-oxo-6-Heptensäurederivaten
NO318765B1 (no) * 1995-07-03 2005-05-02 Sankyo Co Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner.
DE19610932A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
BR9708672A (pt) 1996-04-16 1999-08-03 Bayer Ag D-manitol e sua preparação
US6235947B1 (en) * 1997-04-14 2001-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. D-mannitol and its preparation
DE19627420A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine
HRP970330B1 (en) * 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
DE19627431A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
DE19627430A1 (de) * 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Bicyclisch kondensierte Pyridine
US6207671B1 (en) * 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
DE19704244A1 (de) * 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
US6010729A (en) * 1998-08-20 2000-01-04 Ecolab Inc. Treatment of animal carcasses
DE19944161A1 (de) * 1999-09-15 2001-03-22 Bayer Ag Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion
CO5251465A1 (es) * 2000-01-26 2003-02-28 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para tratar la osteoporosis y reducir el colesterol
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6620821B2 (en) 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US20020013334A1 (en) * 2000-06-15 2002-01-31 Robl Jeffrey A. HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6812345B2 (en) 2000-06-15 2004-11-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US6627636B2 (en) 2000-06-15 2003-09-30 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
HUP0600232A2 (en) 2001-04-11 2006-08-28 Bristol Myers Squibb Co Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2002096416A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE10135013A1 (de) * 2001-07-18 2003-01-30 Bayer Ag Herstellung von Pyridylverbindungen
KR20040026705A (ko) * 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
US7238671B2 (en) * 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
RU2353625C2 (ru) * 2001-10-18 2009-04-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Миметики человеческого глюканоподобного пептида-1 и их применение в лечении диабета и родственных состояний
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
AU2002348276A1 (en) * 2001-11-16 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US6831102B2 (en) * 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
DE10216967A1 (de) * 2002-04-16 2003-11-13 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung spezieller aromatischer Aldehyde
US6747048B2 (en) 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
KR101069781B1 (ko) * 2002-05-14 2011-10-05 프라샌트 인베스트먼츠, 엘엘씨 전송 신호를 생성하는 방법
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US20050182106A1 (en) * 2002-07-11 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine
US20050182036A1 (en) * 2002-08-02 2005-08-18 Sankyo Company, Limited Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor
US20050187204A1 (en) * 2002-08-08 2005-08-25 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for lowering blood lipid level
AU2003278744B2 (en) 2002-08-28 2010-07-29 Harbor Biosciences, Inc. Therapeutic treatment methods
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
DE60332856D1 (de) * 2002-10-23 2010-07-15 Bristol Myers Squibb Co Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
WO2004066929A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US20040186046A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
US20040254238A1 (en) * 2003-04-07 2004-12-16 Osteoscreen Bone growth stimulation with NO/statin and other NO modulating combinations
US20070021429A1 (en) * 2003-04-09 2007-01-25 Yves St-Denis Condensed n-heterocyclic compounds and their use as crf receptor antagonists
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
ES2421520T3 (es) * 2003-04-28 2013-09-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Potenciador de la producción de adiponectina
US7772272B2 (en) * 2003-04-28 2010-08-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal adipocytes
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
KR20060024428A (ko) * 2003-06-18 2006-03-16 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 플루바스타틴 나트륨 결정 형태, 이것의 제조 방법, 상기결정 형태를 포함하는 조성물 및 상기 결정 형태를이용하는 방법
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
US6995183B2 (en) * 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
EP1562912A2 (en) * 2003-08-28 2005-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Limited Process for preparation of rosuvastatin calcium
US7317109B2 (en) * 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) * 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) * 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
CA2545311C (en) * 2003-11-12 2012-01-03 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid compounds
CA2546701C (en) * 2003-11-24 2010-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline ammonium salts of rosuvastatin
ATE507209T1 (de) * 2003-12-02 2011-05-15 Teva Pharma Referenzstandard zur charakterisierung von rosuvastatin
US20050159615A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Entire Interest. Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
ES2399721T5 (es) 2004-03-05 2016-05-25 Univ Pennsylvania Métodos para tratar trastornos o enfermedades asociados a la hiperlipidemia e hipercolesterolemia minimizando los efectos adversos
TW200611704A (en) * 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
US7145040B2 (en) * 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
JP2008505975A (ja) * 2004-07-12 2008-02-28 フェノミックス コーポレーション 制約されたシアノ化合物
CA2573857A1 (en) * 2004-07-13 2006-02-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A process for the preparation of rosuvastatin involving a tempo-mediated oxidation step
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
WO2006045008A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Cargill, Incorporated Meat having increased level of hdl
TW200619191A (en) * 2004-10-27 2006-06-16 Sankyo Co Phenyl compounds with more than 2 substitutes
ATE439347T1 (de) * 2004-11-23 2009-08-15 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptansäure- derivate als hmg-co-a-reductase-inhibitoren zur behandlung von lipidemia
EP1827448A1 (en) * 2004-12-15 2007-09-05 Solvay Pharmaceuticals GmbH Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7368458B2 (en) 2005-01-12 2008-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076569A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ATE421518T1 (de) * 2005-02-10 2009-02-15 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
EP1851206B1 (en) * 2005-02-22 2012-08-15 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof
US20070037979A1 (en) * 2005-02-22 2007-02-15 Valerie Niddam-Hildesheim Preparation of rosuvastatin
US20070167625A1 (en) * 2005-02-22 2007-07-19 Anna Balanov Preparation of rosuvastatin
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) * 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
AR053495A1 (es) * 2005-05-26 2007-05-09 Bristol Myers Squibb Co Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas
TW200726765A (en) * 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
CN101268075A (zh) * 2005-07-28 2008-09-17 百时美施贵宝公司 作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的四氢-1h吡啶并[4,3,b]吲哚
JP2008515931A (ja) * 2005-08-16 2008-05-15 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 結晶形ロスバスタチン中間体
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
EP1919393A2 (en) * 2005-09-01 2008-05-14 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
US20080139457A1 (en) * 2005-09-16 2008-06-12 Virginia Commonwealth University Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and HMG CoA reductase inhibitors
DE102005049293A1 (de) * 2005-10-15 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure
AR056155A1 (es) * 2005-10-26 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2007082264A2 (en) * 2006-01-11 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
US7659281B2 (en) 2006-04-25 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors
WO2007139589A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US20090203701A1 (en) 2006-06-29 2009-08-13 Kowa Co., Ltd Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis
US20080044326A1 (en) * 2006-07-04 2008-02-21 Esencia Co., Ltd. Sterilizer for baby products
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2008057862A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
WO2008130951A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
JP2010528023A (ja) * 2007-05-18 2010-08-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法
EP2166843A4 (en) 2007-06-01 2010-08-11 Univ Princeton TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS BY MODULATION OF HOST CELL METABOLISMS
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
WO2009018065A2 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
EP2209780B1 (en) 2007-11-01 2014-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and/or nf- kappa b activity and use thereof
WO2009148709A1 (en) * 2008-04-16 2009-12-10 University Of Utah Research Foundation Pharmacological targeting of vascular malformations
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
ES2330184B1 (es) 2008-06-03 2010-07-05 Neuron Biopharma, S.A. Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores.
AU2010229653A1 (en) 2009-03-27 2011-10-20 Astrazeneca Ab Methods for preventing major adverse cardiovascular events with DPP-IV inhibitors
US8470805B2 (en) 2009-04-30 2013-06-25 Kaohsiung Medical University Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof
WO2011060256A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Bilayer tablet formulations
PL2498759T3 (pl) 2009-11-13 2019-03-29 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek o natychmiastowym uwalnianiu
RU2564901C2 (ru) 2009-11-13 2015-10-10 Бристол-Майерс Сквибб Кампани Композиции метформина с уменьшенной массой
AR079336A1 (es) * 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
JP2013523894A (ja) 2010-04-14 2013-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼアクチベーターおよびその使用方法
RU2016125229A (ru) 2010-07-09 2018-12-04 БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
US8586527B2 (en) 2011-10-20 2013-11-19 Jaipal Singh Cerivastatin to treat pulmonary disorders
US9200025B2 (en) 2012-11-20 2015-12-01 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
US10822411B2 (en) 2014-09-15 2020-11-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
EP3811972B1 (en) 2015-02-27 2023-01-11 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of atherosclerosis
BR112017023158A2 (pt) 2015-04-30 2018-07-24 Harvard College anticorpos anti-ap2 e agentes de ligação de antígeno para tratar distúrbios metabólicos
EP3630185A4 (en) 2017-05-30 2020-06-17 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University TREATMENT OF NEURO-INFLAMMATORY DISEASE
CN107954933B (zh) * 2017-10-19 2020-10-23 浙江大学 一类2-氮杂二环[4.2.0]辛烷化合物及其合成及应用
CN109810052B (zh) * 2017-11-20 2020-06-23 新发药业有限公司 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法
SG11202102498UA (en) 2018-09-26 2021-04-29 Lexicon Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4923884A (en) * 1986-12-24 1990-05-08 Allergan, Inc. Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity
PT87929B (pt) * 1987-07-10 1995-03-01 Hoechst Ag Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
NO890046L (no) * 1988-01-20 1989-07-21 Bayer Ag Disubstituerte pyridiner.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1274719A (zh) 2000-11-29
DK23389A (da) 1989-07-21
PT89477B (pt) 1994-02-28
JP2558344B2 (ja) 1996-11-27
HU895141D0 (en) 1990-03-28
IL88972A0 (en) 1989-08-15
NO177005C (no) 1995-07-05
NZ227637A (en) 1993-02-25
EP0325130A2 (de) 1989-07-26
FI890258A0 (fi) 1989-01-18
NO890047L (no) 1989-07-21
DE58909891D1 (de) 2003-12-11
FI93007C (fi) 1995-02-10
CA1340798C (en) 1999-10-26
AU642127B2 (en) 1993-10-14
AU2861789A (en) 1989-07-20
HUT50776A (en) 1990-03-28
DK23389D0 (da) 1989-01-19
PT89477A (pt) 1990-02-08
FI93007B (fi) 1994-10-31
ATE253560T1 (de) 2003-11-15
CN1034364A (zh) 1989-08-02
KR0132432B1 (ko) 1998-04-17
JPH01216974A (ja) 1989-08-30
CN1055684C (zh) 2000-08-23
EP0325130B1 (de) 2003-11-05
EP1123925A1 (de) 2001-08-16
EP1123924A1 (de) 2001-08-16
NO177005B (no) 1995-03-27
HU210727B (en) 1995-07-28
KR890011848A (ko) 1989-08-22
ES2210221T3 (es) 2004-07-01
US5006530A (en) 1991-04-09
EP0325130A3 (de) 1990-12-05
FI890258A (fi) 1989-07-21
NO890047D0 (no) 1989-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208958B (en) Process for producing substituted pyridine-ketone-derivatives
JP2954954B2 (ja) 置換された２―ピリドン及びピリド―２―チオン、それらの製造方法、及び医薬におけるそれらの使用
AU660132B2 (en) Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
JPH04230381A (ja) 置換されたピロロ−ピリジン類
HU208691B (en) Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them
US5034399A (en) Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments
FI90546C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi
US5599952A (en) Methods of producing carboxylic acid ester derivatives and intermediates for use in the methods
US5138090A (en) Substituted biphenyls
US5064841A (en) HMG-COA reductase-inhibiting imino-substituted pyridines
US5164506A (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds
US5145857A (en) Hmg-coa reductase-inhibiting substituted amino-pyridines
JPH04305581A (ja) 置換ピリド−オキサジン
US5183897A (en) Certain intermediate imino-substituted pyridines
AU630390B2 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
PH26336A (en) Optically active-3-demethylmevalonic and derivatives and intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee