FI90546C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90546C
FI90546C FI893677A FI893677A FI90546C FI 90546 C FI90546 C FI 90546C FI 893677 A FI893677 A FI 893677A FI 893677 A FI893677 A FI 893677A FI 90546 C FI90546 C FI 90546C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
fluoro
same
alkyl
Prior art date
Application number
FI893677A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI893677A (fi
FI893677A0 (fi
FI90546B (fi
Inventor
Ernold Granzer
Gerhard Beck
Wilhelm Bartmann
Guenther Wess
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI893677A0 publication Critical patent/FI893677A0/fi
Publication of FI893677A publication Critical patent/FI893677A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90546B publication Critical patent/FI90546B/fi
Publication of FI90546C publication Critical patent/FI90546C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/486—Polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

1 .90546
Menetelma terapeuttisesti kåyttokelpoisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten val-mistamiseksi 5 Entsyymi 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyy- mi-A-reduktaasi (HMG-CoA-reduktaasi) katalysoi mevaloniha-pon muodostumista 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyy-mi-A:sta (HMG-CoA). TSllå reaktiolla on keskeinen merkitys kolesterolin biosynteesissa. 3-hydroksi-3-metyyli-glutaa-10 rihapon (HMG) ja mevalonihapon johdannaisia on kuvattu kolesteroli-biosynteesin eståjinS (M.R. Boots et al., J.Pharm. Sci. 69, 306 (1980), F.M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102, 270 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)). 3-hydroksi-3-metyyli-glutaa-15 rihapolla itsellSån on rotilla ja ihmisilla suoritetuissa kokeissa todettu olevan merkittåvå kolesteroliarvoja alen-tava vaikutus (Z. Beg. Experientia 23, 380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P.J. Lupien et al., Lancet 1978, 2, 283).
Nyt todettiin, etta yleisen kaavan I mukaiset fluo-20 ri-dihydroksikarboksyylihapot seka vastaavat kaavan II mukaiset laktonit ovat HMG-CoA-reduktaasin eståjiå.
KeksinnOn kohteena on menetelma terapeuttisesti kayttttkelpoisten yleisen kaavan I mukaisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten val-25 mistamiseksi
H OH OH
(I) 30 f ja vastaavien kaavan II mukaisten laktonien valmistamisek-si 2 90546 I (ΐΐ) 5 R1
jolloin yleisissM kaavoissa I ja II
R1 on substituoitu 6-jSseninen heteroaromaattinen 10 ryhma (b) tai (c), RVV4 r3yV4 15 N^Z N^N^R5 R5 (b) (c) jossa 20 Z on ryhma, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, ja R3, R4 ja R5 merkitsevSt toisistaan riippumatta alempaa alkyylia tai mahdollisesti halogeenilla substi-tuoitua fenyylia, ja R2 on vety tai alempi alkyyli.
25 Yleisten kaavojen I ja II mukaisia yhdisteita val- mistetaan keksinnttn mukaisesti siten, etta
a) vastaavasti substituoidut aldehydit, joilla on kaava III
H
30 /
Ri^Xj-^CH° (HD
F
jossa R1 merkitsee samaa kuin edelia, muutetaan vastaavik-35 si hydroksiestereiksi, joilla on yleinen kaava IV
It 3 90546
OH
RlAfX>°2»”
F
5 jossa R1 merkitsee samaa kuin edelia ja R17 on sopiva opti-sesti aktiivinen happosuojaryhma, joka maåråS 3-C:n stereokemian, tai alkyyliryhma, jossa on 1-8 C-atomia, b) kaavan IV mukaiset optisesti aktiiviset yhdis-10 teet muutetaan akiraalisilla etikkahappoesterienolaateilla
joko suoraan tai vastaaviksi alkyyliestereiksi, edullises-ti metyyliestereiksi muuttamisen jaikeen, optisesti aktii-visiksi yhdisteiksi, joilla on kaava V
15 H oh 0
F
20 jossa R1 merkitsee samaa kuin edelia ja R18 on 18 C-atomia sisSltSva alkyyli,
c) kaavan V mukaiset hydroksiketoesterit muutetaan vastaaviksi 6-fluori-3,5-dihydroksiyhdisteiksi, joilla on kaava I
25
H OH OH
F
30 jossa R1 merkitsee samaa kuin edelia kaavassa I on ilmoi-tettu, ja R2 on 1-8 C-atomia sisaitava alkyyli, ja saatu yhdiste saippuoidaan mahdollisesti kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on metallikationi, tasta vapautetaan 35 mahdollisesti vapaa happo (R2 = vety) ja vapaa happo muu- 4 90546 tetaan mahdollisesti kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 on alempi alkyyli ja d) ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti laktoniksi, jolla on kaava II 5 N^° UI) HV^ 10 u R1 jossa R^lia on edelia ilmoitettu merkitys.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan IV mukaisten yhdisteiden kautta kaavan V mukaisiksi yhdis-15 teiksi tapahtuu kulloinkin aina vallitsevien tilanteiden ja vaatimusten mukaisesti eri vaihtoehtoja kayttaen, kuten esimerkiksi 1. Akiraalisten etikkahappoesterien, kuten esim. etyyli- tai propyyliesterien,- joita valmistetaan kayt-20 tSen vahvoja emaksia, edullisesti LDA:ta THF:ssa-, eno-laattien ja kaavan III mukaisten aldehydien vaiinen reak-tio johtaa liuottimissa, kuten esimerkiksi THF:ssa -78 °C:een ja 0°C:een vaiisessa lampotilassa kaavan IV mu-kaisiin raseemisiin yhdisteisiin, joissa R17 on akiraalinen 25 suojaryhma, kuten esim. etyyli- tai propyyliryhma. Jonkin toisen etikkahappoesterienolaatin kanssa tapahtuva reaktio johtaa liuottimissa, kuten esim. THFrssa -78°C:een ja huo-neeniampOtilan vaiisessa lampotilassa kaavan V mukaisiin raseemisiin yhdisteisiin.
30 2. Kaavan III mukaisten aldehydien ja optisesti aktiivisten etikkahappoesterien litium-, natrium-, kalium-tai magnesiumenolaattien vaiinen reaktio johtaa liuottimissa, kuten THF:ssa -78°C:een ja 0°C:een vaiisessa lampO-tilassa kaavan IV mukaisiin optisesti aktiivisiin yhdis-35 teisiin. Tasså tapauksessa R17 on sopiva optisesti aktii-
II
vinen happosuojaryhma, joka måaraå 3-C:n stereokemian.
TSlliSin kåytetSSn edullisesti ryhmSå 5 90546
5 K^fP
joka M.Braun'in ja R.Devant'in mukaan (Tetrahedron Lett. 10 25, 5031 (1984)) antaa tulokseksi 3R-konfiguraation, ja, jota valmistetaan L-(+)-mantelihaposta. Tålloin tarkoituk-seen soveltuvat myds muut kiraaliset, optisesti aktiiviset ryhmat. Nyt optisesti aktiiviset, kaavan IV mukaiset yhd-isteet muutetaan akiraalisilla etikkahappoesterienolaa-15 teilla vaihtoehdon 1. mukaisesti joko suoraan nyt optisesti aktiivisiksi kaavan V mukaisiksi yhdisteiksi tai vas-taaviksi alkyyliestereiksi, edullisesti metyyliesteriksi muuttamisen jålkeen.
Kaavan V mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan 20 I mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu esimerkiksi vastaavasti kuten kirjallisuudesta tunnetuissa menetelmissS (K. Nara-saka ja H.C. Pai, Chemistry Lett. 1980 1415). Ensiksi an-netaan reagoida trialkyyliboraanin, edullisesti trietyyli-boraanin kanssa THF:sså huoneenlåmpotilassa ja sitten pel-25 kistetåSn natriumboorihydridilia -78°C:ssa - 0°C:ssa, mah-dollisesti metanolia lisaten. Talla tavalla saadaan kaa-vassa I ilmoitetut stereokemialliset olosuhteet (syn. 3,5-dihydroksi).
Vaihtoehdon 1. mukaan saadut kaavojen I ja II mu-30 kaiset yhdisteet voidaan mahdollisesti erottaa puhtaiksi enantiomeereiksi rasemaatti-lohkaisussa kaytettyjen tun-nettujen menetelmien mukaisesti. Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ja happoja voidaan saada yleisesti tunnettuja menetelmia kayttaen.
35 Kaavan II mukaisia laktoneja saadaan samoin tunnet- tujen menetelmien mukaisesti esimerkiksi lohkaisemalla 6 90546 vesi avoinketjuisista, kaavan I mukaisista dihydroksikar-boksyylihapoista, jolloin R2 on H, bentseenisså, heksaa-nissa tai tolueenissa lisåten p-tolueenisulfonihappoa tai trifluorietikkahappoa huoneenlåmpdtilan ja paluujååhdytys-5 låmpdtilan vålisellå låmpcitila-alueella.
Kaavan III mukaisten aldehydien valmistus voi ta-pahtua yhdisteistå, joilla on yleinen kaava VI
H
10 1 ( R X VI (X= -C00R19, -CEN) 15 jolloin X on nitriiliryhmå tai esteriryhmå, eri menetelmia kåyttåen: a) kaavan VI mukaisten nitriilien (X = -CeN), jois-sa R1:llå on kaavassa I ilmoitettu merkitys, ja di-isobu-tyylialuminiumhydridin (Dibah) vålinen reaktio THFrsså 20 -10°C:ssa - 50°C:ssa johtaa hydrolyysin jålkeen suoraan kaavan III mukaisiin aldehydeihin.
b) Kaavan VI mukaisten karboksyylihappoesterien reaktio (X= -C00R19), jolloin R1:llå on kaavassa I ilmoitettu merkitys ja R19 on 1-8 C-atomia sisåltåva alkyyli, 25 johtaa pelkiståmållå Dibah:illa THFrsså -10°C:ssa - 50°C:ssa ensiksi vastaaviin kaavan VII mukaisiin alkoho-leihin
H
30 r1'^^CH20H (VII)
F
jolloin R1:llå on kaavassa I ilmoitettu merkitys. Kaavan VII mukaiset alkoholit voidaan muuttaa hapettamalla tavan- 35 omaisilla hapettimilla, kuten kromi(VI)oksidilla, Swern-reagenssilla (oksalyylikloridi/DMSO/NEt3), Cr03 · Pyrrilla, i 7 90546 mangaanidioksidilla, tai julkaisun " K.B. Sharpless et al., Tetrahedron Lett. 29, 2503 (1976)" mukaisesti N-me-tyylimorfoliini/(PPh3)3 RuCl2:lla tavanomaisissa liuottimis-sa, kuten esim. CH2Cl2:ssa, asetonissa, -50°C:een ja 5 +30°C:een vålisesså lampiitilassa kaavan III mukaisiksi al- dehydeiksi.
Kaavan VI mukalsla yhdisteita (X= -C00R19, -C=N) saadaan aldehydeista, joilla on kaava VIII
10 R1 - CH=0 (VIII) jossa R1:11S on kaavassa I ilmoitettu merkitys, ja nimit-tSin antamalla reagoida fosfonaattien kanssa, joilla on yleinen kaava IX 15
R20.___ Q F
w i '^P-CH-X (IX) r2° 20 jossa R20 on 1-6 C-atomia sisaitava alkoksiryhma tai fe-nyyliryhma, joka voi olla substituoitu 1-3 kertaa halogee-nilla tai 1-5 C-atomia sisaitavalia alkoksilla, ja X:lia on kaavassa VI ilmoitettu merkitys, Horner-Emmons-Wittig-25 reaktion mukaisesti (Horner et al. Chem. Ber. 91, 61 (1958) ).
Reaktio tapahtuu edullisesti liuottimissa, kuten dimetoksietaanissa, THF:ssa, emaksen, kuten esim. natrium-hydridin tai BuLi:n lasnaollessa -20°C:een ja huoneeniam-30 pdtilan vaiisessa lampOtilassa. TailOin muodostuu etupaas-sa E-isomeereja, jotka voidaan mahdollisesti puhdistaa kiteyttamaiia tai kromatografioimalla.
Kaavan IX mukaisia fosfonaatteja saadaan kirjalli-suudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi . 35 vastaavasti, kuten julkaisussa:" G. Etemad-Moghadam, J.
Seyden-Penne, Bull. Soc. France 3, 448 (1985)" tai patent- 3 90546 tijulkaisussa EP-A-224.417, tai julkaisussa:" H. Mach-leidt, R. Wessendorf. Liebigs Ann. Chem. 674, 1 (1964)" on kuvattu.
Kaavan VIII mukaisia aldehydeja saadaan hapettamal-5 la tavanomaisilla hapettimilla, kuten esim. kromi(VI)oksi-dilla, Swern-reagenssilla, Cr03 · Pyr:illa tavanomaisissa liuottimissa, kuten esim. CH2Cl2:ssa, asetonissa jne. l&m-pOtilan ollessa -50°C:een ja +30°C:een vSlilia alkoholeis-ta, joilla on yleinen kaava X
10 R1 - CH20H (X) jossa R^lia on kaavassa I ilmoitettu merkitys. Yleisen kaavan X mukaisen alkoholin valmistus tapahtuu kirjalli-15 suudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten voidaan havaita seuraavasta koosteesta. Kirjallisuuskohtien (3), (8) ja (9) mukaisesti saadaan suoraan aldehydeja VIII.
20 Alkoholien X valmistus
R1 R1 - CH2OH X
Saksalainen patenttijulkaisu 38 23 045 (1) 25 r1 (vastaten EP-A-0307342: ta, US-patenttihake- m L musta sarja-no.:216 458) r·
Saksalainen patenttihakemus P 38 00 785.1 r1 (2) (vastaten US-patenttihakemusta sarja- 30 5 no.: 294 096) R2 * 2 I . Aldehydien R1-CH=0 VIII valmistus: g 90546
β , Vastaavasti substituoitujen alkoholien X
R \ Jv g R° valmistusta pelkist8m3113 vastaavat kar- 7^-£___I boksyylihappoesterit LiAlH4:118, Dibah:illa R N g R tai AlH3:lla on kuvattu: 5 a) esim. jos G-E on S-C julkaisuissa: " J.M. Spragur et al., J. Am. Chem. Soc. 56 (1934) 2665 (4)"; " Heterocyclic Compounds Vol. 44, osa 1", " Tiophene and Derivatives, J. Wiley & 10 Sons, N.Y. 1985 ", erityisesti sivu 197 (5); b) jos G-E on C-S: "S. Gronowitz et al.,
Acta pharm. sued. 9 (1972) 301 " (6); c) jos G-E on C-0: "F. Boberg et al., 15 Liebigs Ann. Chem. 1984, 233" (7); d) jos G-E on C-N: EP patenttihakemus A-0- 221 025 (8) tai se tapahtuu vastaavien menetelmien mu-kaisesti. Saksalaisessa patenttijulkaisussa 20 37 22 806 (9) (vastaten EP-A-0 300 249:33; US-patentti-hakemusta sarja-no.: 216 423) ja EP patent-tihakemuksessa A-0- 221 025 (8) ehdotetaan toista menetelmSS vastaavasti substituoitu-25 jen aldehydien VIII valmistamiseksi.
I Saksalainen patenttijulkaisu 37 22 807 (10) 1 (vastaten EP-A-0 306 649:33; US-patenttiha-
R ^ U I
I 12 kemusta sarja-no.: 216 331).
R
30 V81ituotteiden puhdistus tapahtuu tarpeen vaatiessa tislaamalla, kiteytt8mS118, suorittamalla v813hdys-kroma-tografiointi tai HPLC:n avulla.
10 90 5 46
Esimerkeisså kuvattujen yhdisteiden lisåksi kek-sinndnmukaisen menetelmån mukaan voidaan valmistaa myiis seuraavia yhdisteitS: Z-6(S )-2-[(6-(4-fluorifenyyli)-4-isopropyyli-3-fe-5 nyyli-pyridatsin-5-yyli)]-(l-fluori-2-etenyyli)-4(R)-hyd-roksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onia, Z-6 (S) -2- [ (4-(4-fluorifenyyli)-3,6-bis-isopropyyli-pyridatsin-5-yyli ) ] - (1-f luori-2-etenyyli ) -4 ( R) -hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-onia, 10 Z-6(S)-2-[( 6-tert. -butyyli-4-( 4-fluorifenyyli ) - 3- fenyyli-pyridatsin-5-yyli)]-(1-fluori-2-etenyyli)-4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onia, 1Z, 3E, 6(S )-[1-fluori-3-isopropyyli-4-(4-fluori- 3-metyylifenyyli)-4-(3,5-dimetyyli-2-metoksifenyyli)buta-15 dienyyli]-4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2- onia, 1Z, 3E, 6(S)-[1-fluori-3-isobutyyli-4,4-di-(4-fluo-rifenyyli)]-4-(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onia, 20 Z-6 ( S ) -2-[ 2-isopropyyli-4-fenyyli-6-(4-fluorifenyy- li )-fenyyli] -(1-fluori-2-etenyyli )-4-(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onia, Z-6( S ) -2- [ l-sykloheksyyli--2-isopropyyli-4-( 4-fluorifenyyli )-lH-pyrrol-3-yyli]-(1-fluori-2-etenyyli)—4—(R)— 25 hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onia, Z-6(S)-2-(4,6-bis-( 4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-etyyli ) -pyridin-3-yyli )- (1-f luorietenyyli ) -4-( R)-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-onia, Z-6(S)-( 1-fluori-2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyy-30 lietyyli )-6-fenyylipyridin-3-yyli )-etenyyli )-4-( R)-hydroksi-3, 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onia, 6Z-3(R), 5(S)-dihydroksi-7-[2-isopropyyli-4-fenyy-li-6-(4-fluorifenyyli)-fenyyli]-6-fluori-heptaanihappo-t-butyyliesteriå, . 35 6Z-3(R), 5(S)-dihydroksi-7-[l-sykloheksyyli-2-iso- propyyli-4-( 4-fluorifenyyli )-lH-pyrrol-3-yyli] -6-fluori-hept-6-eenihappo-t-butyyliesteriå, 11 90 546 6Z-7-( 4,6-bis-( 4-f luorifenyyli )-2-( 1-metyylietyy-li )-pyridin-3-yyli )-3R, 5S-dihydroksi-6-fluori-hept-6-eeni-happo-1-butyy1lesteri a, 6Z-3(R), 5(S)-dihydroksi-6-fluori-7-(4-(4-fluori-5 fenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli ) -hept-6-eenihappo-t-butyyliesteria, 6Z-3(R), 5(S)-dihydroksi-6-fluori-7-[6-(4-fluorifenyyli )-4-isopropyyli-3-fenyyli-pyridatsin-5-yyli]-hept- 6-eeni-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteria, 10 6Z-3(R), 5(S)-dihydroksi-6-fluori-7-[4-(4-fluori fenyyli )-3,6-bis-isopropyyli-pyridatsin-5-yyli]-hept-6-eeni-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteria, 6Z-3(R),5(S)-dihydroksi-6-fluori-7-[6-tert.-butyy-li-4-(4-fluorifenyyli)-3-fenyyli-pyridatsin-5-yyli]-hept-15 6-eeni-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteria, 6Z, 8E, 3(R), 5(S)-dihydroksi-9-(3,5-dimetyyli-2-metoksifenyyli)-9-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-6-fluori-8-isopropyyli-6,8-nonadieenihappo-t-butyyliesteria, 6Z, 3(R), 5(S )-dihydroksi-9,9-di-(4-fluorifenyyli)-20 6-f luori-8-isobutyyli-6,8-nonadieenihappo-t-butyylieste- ria.
Biologiset testisysteemit: 1. HMG-CoA-reduktaasi-aktiviteetti entsyymivalmis- teissa 25 HMG-CoA-reduktaasi-aktiviteetti mitattiin rottien maksan mikrosomeista saaduista, liukenevaan muotoon saate-tuista entsyymivalmisteista, joilloin indusoituminen ta-pahtui kolestyramiinin (R Cuemid) vaikutuksesta paiva-y5-rytmin muuttamisen jaikeen.
30 Substraattina toimi (S,R) 14C-HMG-CoA, NADPHrn kon- sentraatio sailytettiin inkuboinnin ajan uudistuvalla sys-teemilia. 14C-mevalonaatin erottaminen substraatista ja muista tuotteista (esim. 14C-HMG) tapahtui suorittamalla pylvaseluointi, jolloin jokaisen yksittaisen naytteen 35 eluointiprofiili maaritettiin.
12 90 5 46 T&115in luovuttiin 3H-mevalonaatin jatkuvasta kSy-tiista, koska måarityksessS on kyse estovaikutuksen suh-teellisesta arvosta. Yhdessa koesarjassa kSsiteltiin kul-loinkin entsyymivapaata kontrollinaytetta, entsyymia si-5 sSltÉivåå normaalinSytetté (=100%) ja sellaista naytetta, johon oli lisatty valmisteita, loppukonsentraation ollessa 10'5 - 10"9 M. Jokainen yksittainen arvo muodostui kolmes-ta rinnakkaisnSytteesta saatuna keskiarvona. Valmistetta sisaitamattbmien ja valmistetta sisSltSvien naytteiden 10 keskiarvoissa esiintyvien erojen merkitsevyys arvioitiin t-testillå.
Edellåkuvatun menetelman mukaisesti keksinnOnmukai-sista yhdisteistS maaritettiin esimerkiksi seuraavat HMG-CoA-reduktaasin estoarvot [lC50/mooli/litra tarkoittaa yh-15 disteen sita molaarista konsentraatiota/litra, joka tar-vitaan 50%:seen estoon]: TAULUKKO 1 20 Yhdiste IC50/mooli/litra esimerkistå: 10a 2,9 x 10'9 25 10b 9,0 x 10'9 lOg 1,8 x 10 9 2. HMG-CoA-reduktaasin pysSyttaminen tai estaminen HEP-G2-solujen soluviljelmissa.
30 Lipoproteiinivapaassa elatusaineessa olevien HEP- G2-solujen yksinkertaisia kerroksia esi-inkuboitiin maa-ratty aika (esim. 1 tunti) kayttåen vastaavia konsentraa-tioita testiaineita. Merkatun radioaktiivisen esiasteen, esimerkiksi 14C-natriumasetaatin lisayksen jålkeen inku-35 bointia jatkettiin viela (esim. 3 tunnin ajan). Sen jai-keen kun oli lisåtty sisåistå standardia (3H-kolestero- 13 90 5 46 lia), osa soluista saippuoitiin alkalisesti. Saippuoitujen solujen lipidit uutettiin kloroformi/metanolilla. Tama lipidiseos erotettiin preparatiivisesti ohutkerroskroma-tografiaa kayttaen, sen jaikeen kun oli lisåtty kantaja-5 aine-kolesterolia, kolesteroli-bandit eristettiin sen jai-keen kun ne oli tehty nSkyviksi jodi-hbyrylia ja 14C-ra-dioaktiivisesta esiasteesta muodostunut 14C-kolesteroli-maara maaritettiin skintigrafisesti (kayttaen apuna radio-aktiivisen aineen avulla tuotettua kuvaa). Solujen tasa-10 osassa maaritettiin soluproteiini siten, etta voitiin laskea yhden aikayksikOn aikana/mg soluproteiinia muodostunut 14C-kolesteroli-maarå. Vertaamalla ta tå arvoa siihen 14C-kolesteroli-maaraan, joka muodostui mg:aa soluproteiinia ja yhta aikayksikkda kohti vastaavasti kåsitellyissa, mut-15 ta testiaineesta vapaassa viljelmassa, saatiin tulokseksi kunkin testivalmisteen HEP-G2-soluviljelmien kolesteroli-biosynteesiin kohdistuva estovaikutus.
Aineiden tutkiminen kolesterolin biosynteesin esty-misen suhteen soluviljelmissa.
20 HEP-G2-solujen yhteensulautunut soluviljelma (yksi- kerroksisena muotona).
14 9 0 5 4 6 1. Lipoproteiinivapaa vSliaine (DMEM) 24 h 2. Inkubointi testivalmisteiden kanssa 1 h 5 3. Inkubointi 14C-asetaatin kanssa 3 h 4. Sytolyysi 5. Reaktiotuotteen 14C-kolesterolin ι η· % o
_ , I tn Dj: M
10 ohutkerroskromatografmen erotus *· a: a c ο η· η· τι m a a- a (d ro k o ,. cn a cn r+ 6. C-kolesterolin eriståminen a- a> — (D ω H- M ft h1· o cu a i— a H- 7. Skintillaatio-mittaus a- cl i 15 ^ £ v V H- 8. Tulos nmol 14C-kolesterolia/mg soluproteiini 20 verrattuna liuotinkontrolliin
Edellå kuvatun menetelmån mukaisesti mååritettiin keksinnbnmukaisista yhdisteistå esimerkiksi seuraavat ko-lesterolin biosynteesin estoarvot (HEP-G2-soluissa) 25 (IC50/mooli tarkoittaa sitå yhdisteen konsentraatiota, joka saa aikaan kolesterolin biosynteesin 50%:sen estymisen) (taulukko 2).
is 90 5 46 TAULUKKO 2
Yhdiste IC50/mooli/litra esimerkista: 5 10a 1,9 x ΙΟ'8 11a 1,8 x ΙΟ'8 10g 2,5 x ΙΟ'9 10 10b 4,6 x ΙΟ'9 lib 2,0 x ΙΟ'8
Yleisen kaavan I tai II mukaiset yhdisteet estavat tehokkaasti HMG-CoA-reduktaasia, kolesterolibiosynteesin 15 nopeuteen vaikuttavaa entsyymia.
Yleisen kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden esty-misen laajuus, jota on karakterisoitu ICS0-arvoilla: 10'7 -10'9 moolia/litra, on selvasti ylivoimainen kirjallisuudes-ta tunnettuihin, taysin synteettisiin HMG-CoA-reduktaasi-20 inhibiittoreihin verrattuna, kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisussa " G.E. Stokker et al., : J. Med. Chem. 29, 170 (1986).
Entsyymi HMG-CoA-reduktaasi on luonnossa laajalle levinnyt. Se katalysoi mevalonihapon muodostumista HMG-25 CoA:sta. Taiia reaktiolla on keskeinen merkitys kolestero-lin biosynteesissa (vrt. J.R.Sabine: CRC Series in Enzyme Biology: 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press Inc.Boca Raten,Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)) · 30 Korkeat kolesteroli-arvot altistavat monille sai- rauksille, kuten esimerkiksi sepelvaltimotaudille tai ar-terioskleroosille eli valtimoiden seinåmien kovetustau-dille. Tanrån johdosta terapeuttisena påamaaråna on kohon-neiden kolesteroliarvojen alentaminen tailaisten sairauk-35 sien ennaltaehkaisemiseksi ja hoitamiseksi.
Edellytyksena tålle on endogeenisen kolesterolibiosynteesin estaminen tai alentaminen. HMG-CoA-reduktaa- 16 90 546 sin estoaineet salpaavat kolesterolin biosynteesin jo var-haisessa vaiheessa.
Yleisen kaavan I tai II mukaiset yhdisteet soveltu-vat tamSn johdosta seerumin kohonneita lipidi-arvoja alen-5 taviksi aineiksi ja arterioskleroottisten muutosten hoi-toon tai ennaltaehkåisyyn.
Keksintd koskee tåmån johdosta rayos farmaseuttisia valmisteita, joiden perustana nåmå yhdisteet ovat sekå niiden k&yttdå laakeaineina, erityisesti seerumin kohon-10 neita lipidi-arvoja alentavina aineina sekå arterioskle-roottisia muutoksia ennaltaehkaisevina aineina.
Kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden kåyttd hypo-lipideemisina eli seerumin kohonneita lipidi-arvoja alentavina aineina tai anti-arterioskleroottisina eli valti-15 monkovetustautia ehkaisevina aineina tapahtuu suun kaut-ta, paivittaisten annosten ollessa 3 - 2500 mg, edulli-sesti kuitenkin annostusalueella: 10 - 500 mg. Nama pai-vittaiset annokset voidaan tarpeen vaatiessa myds jakaa kahdeksi - neljaksi kerta-annokseksi tai ne voidaan myds 20 annostella hidastetussa muodossa. Annostuskaavio voi vaih-della kulloinkin riippuen potilaan tyypista, iasta, pai-nosta, sukupuolesta ja laaketieteellisesta tilasta.
Ylimaarainen kolesteroli-arvoja alentava vaikutus voidaan saavuttaa annostelemalla keksinndnmukaisia yhdis-25 teita samanaikaisesti sappihappoja sitovien aineiden, ku-ten esim. anioninvaihtohartsien kanssa. Sappihappojen eri-tys johtaa voimistuneeseen uudelleensynteesiin ja taten kohonneeseen kolesterolin hajoamiseen (vrt. M.S. Brown, P.T.Koranen ja J. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M.S. 30 Brown, J.C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96).
Kaavan I mukaisia keksinnonmukaisia yhdisteita voidaan kayttaa estereina, vapaina happoina tai niiden fysio-logisesti hyvaksyttavina epdorgaanisina tai orgaanisina 35 suoloina. Kaavan I tai II mukaisia yhdisteita voidaan kayttaa niiden vesiliuoksina tai suspensioina tai myos 17 9 O 5 4 6 liuotettuna tai suspensoituna farmakologisesti hyvaksyttå-viin, orgaanisiin liuottimiin, kuten yksi- tai useampiar-voisiin alkoholeihin, kuten esim. etanoliin, etyleenigly-koliin tai glyseroliin, triasetiiniin, alkoholi-asetalde-5 hydidiasetaaliseoksiin, Oljyihin, kuten esim. auringonkuk-kadljyyn tai kalanmaksabljyyn, eettereihin, kuten esim. dietyleeniglykolidimetyylieetteriin, tai my6s polyeette-reihin, kuten esim. polyetyleeniglykoliin, tai myOs muiden farmakologisesti hyvSksyttSvien polymeerikantaja-aineiden, 10 kuten esim. polyvinyylipyrrolidonin lasnåollessa tai kiin-teissa valmisteissa.
Kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden kohdalla edullisina pidetSan kiinteita, suun kautta annosteltavia valmistemuotoja, jotka voivat sisåltaå tavanomaisia apuai-15 neita. Niita valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukai- sesti.
Suun kautta tapahtuvassa annostelussa valmistemuo-doiksi soveltuvat erityisesti tabletit, lååkerakeet tai kapselit. Yksi annostusyksikkd sisSltSå edullisesti 10 -20 500 mg vaikuttavaa ainetta.
Kaavojen III, IV, V, VI ja VII mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ne ovat arvokkaita, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa kaytettåvia vaiituotteita. Kek-sintO koskee taman johdosta myOs naitå yhdisteita seka 25 menetelmaa niiden valmistamiseksi.
Alkuhuomautus: NMR-spektrit mitattiin, mikåli toi-sin ei ole mainittu, CDCl3:ssa, TMS:n toimiessa sisaisenå standardina. NMR-signaalien luokittelussa patevat seuraa-vat lyhenteet: S = singletti, brs = levea singletti, d = 30 dubletti, t = tripletti, q = kvartetti, h = heptetti, mc = keskitetty multipletti, m = multipletti. Sulamispisteet ovat korjaamattomia.
Seuraavat substituenttilyhenteet ovat voimassa: i = iso, t = tertiaarinen, c = syklo.
35 Esimerkit 1-11 c, e, f, i, k ja 1 eivat koske vaa- timusten yhdisteiden valmistusta.
18 9 0 5 4 6
Esimerkki 1
Yleinen ohje yleisen kaavan VIII mukaisten yhdis-teiden valmistamiseksi
Esimerkki la 5 4,6-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-pyri- midiini-3-aldehydi 12 g (0,12 moolia) Cr03:a lietetaan 400 ml:aan ab-soluuttista CH2Cl2:ta argon-atmosfaarissa sekoittaen. 15 minuutin kuluttua jaahdytetaan 0°C:een ja tiputetaan liuos, 10 jossa on 19,4 ml (0,24 moolia) pyridiiniå 100 ml:ssa abs. CH2Cl2:ta. Lopuksi annetaan sekoittaen lammeta huoneeniam-pbtilaan ja tiputetaan 8 g (24 mmol) 3-hydroksimetyyli-4, 6-bis-( 4-fluorifenyyli )-2- (1-metyylietyyli ) -pyrimidiinia (kaava X, valmistettu, kuten saksalaisessa patenttihake-15 muksessa P 38 23 045.3 on kuvattu). Sekoitetaan edelleen 2 tuntia huoneeniampOtilassa. reaktion paatyttya metyleeni-kloridifaasi dekantoidaan, haihdutetaan vakuumissa ja jaannOs puhdistetaan suorittamalla vaiahdys-kromatografia (CH2C12) silikageelilia.
20 Saanto: 7,2 g (89% teoreettisesta maarasta) vaaleita ki-teita, jp.: 119 - 122°C, VIIIa:ta.
Rf = 0,84 (sykloheksaani/etikkaesteri = 2: 1).
1H-NMR: δ-arvot ppm:na 1,4 (d, 6H, CH3), 4,0 (h, IH, CH), 7,0-7,9 (m, 6H, aromaatt. prot.), 8,5-8,9 (m, 2H, aromaat. 25 prot.), 10,1 (s, 1H, CH=0).
MS: m/e = 338 C20H16F2N20
Esimerkki lb - 11
Yhdisteita VIII b - VIII 1 valmistettiin vastaaval-la tavalla kuin esimerkissa la on kuvattu (vrt. taulukko 30 1).
Aromaattisia aldehydeja VUIf ja VIII 1 voidaan myos valmistaa kuten esimerkissa If on kuvattu.
Esimerkki If 2-isopropyyli-4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-bentsalde-35 hydi VIII f l.
19 9 0 5 4 6 4,17 g:aan (9 mmol) palladiumkompleksia i rNrc6h5"" 5 X°Ac F *~2
10 (valmistettu vastaavasti kuten R.F. Heck'in yleiskatsauk-sessa Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press 1985, s. 290-294) lisatåan 100 mlrssa abs. tolueenia huoneenlampdtilassa 18,9 g (72 mmol) trifenyylifosfiinia ja sekoitetaan 30 minuutin ajan. 20°C:ssa tiputetaan 2 mi-15 nuutin sisålla 0,875 g:sta (36 mmol) magnesiumlastuja, 60 ml:sta abs. dietyylieetteria ja 7,0 g:sta (40 mmol) 4-bromifluoribentseenia valmistettu Grignard-liuos. Sitten sekoitetaan edelleen 50 minuuttia huoneenlåmpdtilassa ja neutraloidaan puoliksi konsentroidulla suolahapolla. Or-20 gaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan vakuu-missa. jaannds suodatetaan silikageelia kayttaen (syklo-heksaani-tolueeni = 10:1). Saadaan aldehydi VIII f. Saanto: 2,31 g (80,6 % teoreettisesta maårasta), jp. : 110-112°C
.25 Rf = 0,4 (sykloheksaani-tolueeni 1:1) 1H-NMR: 6-arvot ppm:na. 1,4 (d,6H,CH3), 4,0 (h, IH, CH), 7,0-7,9 (m, 8H, aromaat. prot.), 10,0 (s, IH, CH=0) MS: m/e = 336 C22H18F20 20 9 0 5 4 6 TAULUKKO 1
Vin 11
R
5 Esi- Yh- R1 Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- Jp°C δ /ppm= ki te MS: m/e la Villa 89% vrt. esimerkin 10 la kuvaus
F
15
lb VHIb i rpjr"F 82,5% Jp. : 104° C21H18FNO
Vi(319) 20 lc Ville (rtf'* 79,4% Jp.:72-73° ^20H20T2° (314) 30 ld VHId -OJ®'' 81,2% Jp.:136° "<nJL0-F C20H16F2N2° <338>
Taulukko 1 2i 90 5 46
H^D
11
" VIII
5
Esi- Yh- R^ Saanto% R,-arvo ^H-NMR: merk- dis- Jp°C 6/ppm= ki te MS: m/e
10 le Ville P 78,8% Jp.:122° C20J18FNO
aXJ^ (307) N— d 15
If Vlllf 80,6% vrt. eslmerkin If.
kuvaus 20 111
F
lg Vlllg 73% Jp. : 61°C C17H17FN20 25 N^.n (284)
30 i i (grF
lh Vlllh 69% vaalea Oljy
Ύ C2iHi7F2NO
(TjL (337) 35 22 90 546
Taulukko 1 «
Mv^O
11
* VIII
5
Esi- Yh- R·*- Saanto% R,-arvo ^H-NMR: merk- dis- Jp°C 6 /ppm= ki te MS: m/e 10
li Villi I 89,2% Jp.:87-88°C
C18H16 2° (Ol (286> 15 lj VIIIJ i I fQy 72% vaalea Oljy
CiU C18H21FN2° 20 N ^ (300)
lk VHIk I fOj"F 82% Jp. :119-120°C
25 C17H20FNO
-< (273) 30 11 VIII1 94% vaalea Oljy X* C19H21FO (284) 23 9 0 5 46
Esimerkki 2
Yleinen ohje yleisen kaavan VI (X= C02R19) mukais-ten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 2a 5 2Z-2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyy- lietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-akryylihappoetyyliesteri 8,06 g (0,022 moolia) etyyli-fosfiinioksi-fluori-asetaattia (kaava IX, R20 = C6H5, X= C02Et; valmistettu ku-ten julkaisussa " G. Etemad-Moghadam ja J. Seyden-Penne: 10 Bull. Soc. Chim. France 3, 448 - 454 (1985)" on kuvattu) liuotetaan 180 mlraan abs. THF:aa argon-atmosfaarissa. Tåhån liuokseen tlputetaan sekoittaen 0°C:ssa 15 ml (24 mmol) butyylilitium-liuosta heksaanissa. Sen jalkeen kun on sekoitettu 30 min. ajan tlputetaan huoneenlåmpbtilassa 15 7,6 g (22,4 mmol) 4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyy- lietyyli)-pyrimidiini-3-aldehydia (esimerkistå la.) 10 ml:aan abs. THF:aa liuotettuna. Noin 3 tunnin kuluttua on reaktio paSttynyt. Sitten lisataan 200 ml dietyylieetteria ja uutetaan 2 kertaa kyliastetylia natriumkloridiliuoksel-20 la. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan MgS04:lia, suo-datetaan ja haihdutetaan vakuumissa.
Saanto: 7,8 g (75 % teoreettisesta maarasta) vaaleita ki-teita, jp.: 85 - 89°C VIa:ta
Rf = 0,52 ( sykloheksaani/etikkaesteri = 10 : 1) 25 1H-NMR: δ-arvot ppm: nå 1,35 (t, 3H, CH3), 1,40 (d, 6H, CH3), 3,2 (m, IH, CH), 4,4 (q, 2H, OCH2CH3), 7,12 (d, J = 33Hz, IH, CH = CF-), 7,1-7,2 (m, 4H, aromaat. prot.) 7,7 ja 8,6 (m, 2+2H, aromaat. prot.) MS: m/e = 426 C24H21F3N202 30 Esimerkki 2a -21
Yhdisteita VI b VI 1 valmistettiin vastaavalla ta-valla kuten esimerkissa 2a on kuvattu (vrt. taulukko 2).
Esimerkki 3
Yleinen ohje yleisen kaavan VI (X = CN) mukaisten 35 yhdisteiden valmistamiseksi 24 90 546
Esimerkki 3a 2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-etyyli)-pyrimidin-3-yyli]-akryylihapponitriili 0,28 g (6 mmol) natriumhydridia 55 %:sena suspen-5 siona bljyssa lietetaan 20 ml:aan abs.DME:ta. Sekoittaen tiputetaan 1,17 g (0,95 ml, 6 mmol) 2-(0,0-dietyylifosfo-ni)-2-fluori-asetonitriilia (kaava IX, R20 = OC2H5, X = C=N; valmistettu kuten EP patenttijulkaisussa A-224 417 on ku-vattu) ja sekoitetaan 15 min. ajan. Sitten tiputetaan 10 1,6 g (5 mmol) 4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyy- li)-pyridiini-3-aldehydia esimerkista la. 1 tunnin kulut-tua pH saatetaan 2 N suolahapolla arvoon 7 ja reaktioseos haihdutetaan vakuumissa. Jaannokseen lisataan 200 ml EE/H20:ta suhteessa : 1: 1 ja etikkaesterifaasi erotetaan, 15 pestaan 2 kertaa kyliastetylia natriumkloridiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa ja jaan-nOs puhdistetaan silikageelipylvaaiia (kayttaen syklohek-saani/etikkaesteria = 10 : 1).
Saanto:l,6 g (72 % teoreettisesta maarasta) keltaisia ki-20 teita, jp:n ollessa 112°C VIa':ta, X = CN
Rf = 0,49 (Z-isomeeri) sykloheksaani/etikkaesteri = 10:1 1H-NMR: δ-arvot ppm:na 1,4 (d, 6H, CH3), 3,18 (m, IH, CH), 6,78 (d, IH, J = 32 Hz, CH = CF), 7,2 - 8,5 (m, 8H, aro-maat. prot.) 25 MS: m/e = 361 C22H17F2N3
Esimerkki 3b-31
Yhdisteita VIb' - VI 1' (X = CN) voidaan valmistaa vastaavalla tavalla, kuten esimerkissa 3a. on kuvattu.
25 9 0 5 4 6 TAULUKKO 2 h·^, VI <X=C02Et) 5
Esi- Yh- R1 Saanto% Rf-arvo ^H-NMR: merk- dis- (Z) δ/ppm** ki te Jp°C (Z) MS: m/e
10 2 * via , jrQTF 75% Jp. : 89°C
r«7 vrt. esimerkin 2a.
Okuvaus
F
15 2 b VIb N^JJ 81 4 Rf " 0,55 c2SH23NF202 1407) 20 2 c vie 1 Λ 63 % Bf " °/59 C24H25F3°2 (402)
Vrt' 2 5 2 0 Vid 741 Rf = 0,46 c24h21f3n2o2 (42b) ΛΧΙοΓΡ 2 . Vie I84 ' Rf * 0,49 C^H^NFjOj 30 (305)
rF
73 I Rf * 0,51 C26H2JF2o2 (424) 26 90 5 46
Taulukko 2
X
VI (X = CO,Et) rf
R
5
Esi- Yh- R^ Saanto% Rf-arvo ^H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 ~ I I jTOrF 71 X Rf * °'57 C21H22N2F2°2 2 9 Vig "γγΛ/ (372) "λ* 15 I I JpTF M* *, 2 h ^ JlT^ (425)
F
20 64 * Bf * °|4Θ C22H21F3°2 2 1 Vli T ] (374) Φ
F
25 i 1 f6r= 57 * C22H26F2N2°2 2 5 VIj (388) ν^Λ 1 1 fOj 63 * Rf - 0,51 C21H25NF2°2 2 » vik 1 30 N-# (361) -< , . -VUtOj 71 * Rf - o,« c23h26f202 21 ·α 1 Γ J 1372) 35 ^ 27 90 5 4 6
Esimerkki 4
Yleinen ohje yleisen kaavan VII mukaisten yhdistei-den valmistamiseksi.
Esimerkki 4a 5 2Z-l-hydroksi-2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluorifenyyli)- 2-(1-metyylietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-propeeni-2 12,1 g (28,6 mmol) 2Z-2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluori-fenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-akryyli-happoetyyliesteri (esimerkki 2a) liuotetaan 200 ml:aan 10 abs. CH2Cl2:ta ja 0°C:ssa tiputetaan argon-atmosfaårisså 52,4 ml (62,4 mmol) di-isobutyylialuminiumhydridia. Sit-ten sekoitetaan huoneenlampOtilassa 2 tuntia. Reaktion pååtyttyå ylimåårå reagenssia hajotetaan 10 ml:11a isopro-panolia, sitten lisåtåån 30 ml vetta, sekoitetaan noin 1/2 15 tunnin ajan ja suodatetaan kirkastuskerroksen låpi saostu-neista alumiinisuoloista erilleen. Suodos kuivataan MgS04:113, suodatetaan ja haihdutetaan. Pylvaskromatogra-fioimalla silikageelillå (kåyttåen sykloheksaani/etikka-esteriå = 4:l)saadaan tulokseksi otsikon yhdiste.
20 Saanto: 9,8 g valkoisia kiteita (90 % teoreettisesta maa-résta) VIIa:ta Jp.: 112-114°C
Rf = 0,2 (sykloheksaani/etikkaesteri = 2 : 1) 1H-NMR: δ-arvot ppm:nå: 1,38 (d, 6H, CH3), 1,5 (s, 1H, OH), 25 3,28 (h, IH, CH), 4,2 (dd, 2H J = 12Hz, CH2OH),
Z
5,92 (d, IH J = 36Hz, CH=CF), 7,1- 7,2 (m, 4H, aromaat.
prot.) 8,55 - 8,65 (m, 2H, aromaat. prot.).
E-isomeeri: 3,7 (dd, 2H, J = 20Hz, CH20H), 6,35 (d, 1H
30 E
J = 16Hz, CH=CF) MS: m/e 384 C22H190N2F3
Esimerkki 4 b-4 1
Yhdisteitå VII b - VII 1 valmistettiin vastaavalla 35 tavalla kuten esimerkissa 4a on kuvattu. (vrt. taulukko 3).
28 9 0 5 4 6 TAULUKKO 3
VII
5 i1
Esi- Yh- R1 Saanto% Rf-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 4» Vila I [øT'^ 9° x vrt. esimerkin 4a.
Ίτΐι'"^ kuvaus
F
15 Λ F
4 b VIIb . I fQl' 67 X Rf · 0,25 c23h2iF2NO
Til (365) 20 4 c vue I fQrF 63 % Rf o.« c22h23f2o (360)
F
25 4 - vild XlSdy' 62 * *f = o,2i c22h19f3n2o (38a) "NXip
4 · Vile j ^ 63 % Rf - 0,27 C^H^NFO
30 <353) d
rF
70 * Rf . 0,31 C2flH21F30 (362)
F
Taulukko 3 29 90 5 4 6
CH,OH
VI1 li
R
5
Esi- Yh- R^ Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 __________
, F
xljQi 4 9 VUg 62* Rf = 0,32 Ci9H20N2r2° (330) 15
rF
74 % Rf « 0,26 C23H20F3N0 (3B3)
ZU F
X^’ 4 1 Vlli T T 82 X Rf - 0,40 c20H19F3° (Ό) ‘332)
F
25 4 : VIIj 67 * Rf 0,29 c20h24f2n2o N'n^ (246) 4 * V11* 49 X Rf - 0,32 CigH23NF20 —^ (319) 35 4 1 VIII Tj 81% Hf . 0,35 C2iH24F20 (330) 30 9 0 5 4 6
Esimerkki 5
Yleinen ohje yleisen kaavan III mukaisten yhdistei-den valmistamiseksi
Esimerkki 5a (Vaihtoehto A) 5 2Z-2-f luori-3 [4, 6-bis- ( 4-f luorifenyyli )-2-( 1-metyy- lietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-propeeni-2-aldehydi 11,3 g (97 mmol) N-metyyli-morfoliini-N-oksidia 97 %:sta (Fluka) liuotetaan 150 ml:aan abs. asetonia. 20°C:ssa lisataan sekoittaen 0,9 g (0,97 mmol) tris-(tri-10 fenyylifosfiini)-rutenium-I-kloridia (Fluka). Lopuksi
tiputetaan 9,3 g (24,2 mmol) 2Z-l-hydroksi-2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-pyrimi-din-3-yyli]-propeeni-2:ta (esimerkki 4a) 150 ml:ssa abs. asetonia. Sekoitetaan 20 tunnin ajan huoneenlSmpOtilassa. 15 Liuotin poistetaan vakuumissa ja jaannOs suodatetaan sili-kageelilia (kayttaen dietyylieetteria, jossa on 1 % NEt3). Saanto: 6,4 g (67,5 % teoreettisesta maarasta) valkoisia kiteita IIIa:ta Jp.: 159-162°C
20 Rf = 0,89 (sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1) 1H-NMR: δ-arvot ppmrna; 1,38 (d, 6H, CH3), 3,15 (h, 1H,
Z
CH), 6,9 (d, 1H, J= 34Hz, CH=CF), 7,1-7,25 (m, 8H, aro- maat. prot.), 7,6-7,7 (m, 2H, arom. prot.), 8,55 - 8,65 25 (m, 2H, aromaat. prot.), 9,4 (d, IH J = 16Hz, CH=0).
MS: m/e 382 C22H17N2F30
Esimerkki 5b - 51
Yhdisteita III b - III 1 valmistettiin vastaavalla tavalla, kuten esimerkissa 5a. on kuvattu (vrt. taulukko 30 4) .
Yhdisteita III a - III 1 voidaan myOs saada vaih-toehdon B mukaisesti, kuten seuraavassa esimerkissa 5a on kuvattu.
Esimerkki 5a' (Vaihtoehto B) 35 2Z-2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyy lietyyli )-pyrimidin-3-yyli]-propeeni-2-aldehydi 3i 90 546 7,2 g (20 mmol) 2-fluori-3-[4,6-bis-(4-fluorifenyy-li )-2-( 1-metyylietyyli)-pyrimidin-3-yyli] -akryylihapponit-riiliå (esimerkki 3a) liuotetaan 150 ml:aan abs. THF:åå. -10°C:ssa tiputetaan 35 ml:aa (40 mmol) di-isobutyylialu-5 miniumhydridiå (1,2 molaarinen liuos tolueenissa), sekoi-tetaan edelleen kylmasså 2 tuntia. Sitten pH saatetaan 1 N suolahapolla arvoon 5-6, ja uutetaan etikkaesterillå. Yh-distetyt EE-faasit peståMn NaHC03:lla hapottomiksi, kui-vataan MgS04:llå, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. 10 jaannbs kromatografioidaan silikageelillå (sykloheksaani/- etikkaesteri = 10:1).
Saanto: Fraktio 16-60 3,1 g IIIa:ta (E-isomeeri)
Rf = 0,45
Fraktio 61-120 3,1 g IIIa:ta (Z-isomeeri) Rf = 0,27 15 Jp.: 159- 162°C
1H-NMR:Z-isomeeri, identtinen esimerkin 5a. kanssa (Vaih-toehto A) 6=6,92 ppm, J = 34 Hz, CH=CF XH-NMR:E-isomeeri
20 6 = 7,31 ppm, J = 16Hz, CH=CF
32 9 0 5 46 TAULUKKO 4
CH = O
III
5 il
Esi- Yh- R^ Saanto% R^-arvo ^H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= 10 ki te Jp°C (Z) MS: ra/e 5 , Illa Vr^T 67,5 * vrt. esimerkin 5a.
NVN I
Ύ kuvaus 15 0
F
Tf 62,* * Rf 0,82 C23H19F2N0 (363) L (ϋΓ" 5 c IIIC 82 X Hf - 0,92 CuH21F20
25 F
5 o IIIc) '11^ 71 * Rf * °r69 C22H17F3N2° ;nXXf 30
5 . Ille -KXJ& β9 X Rf - 0,80 C^H^NFO
N— (357) d • 35 aiJjf 5 i Ulf "Cj 87 * Rf “ °'78 C24H19F3° χΛν (380)
F
Taulukko 4 33 90 5 46
f31 = 0 III
5 *1
Esi- Yh- R^ Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _
Al JOY
S, Illg 83 X Rf * 0,90 ClgHieN2F20
N^N
^ (328 i 15
5 h Illh 95 X Hf - 0,82 C^H^NO
nJI (381) 20 £ . Iir 5 1 1111 TY 91 X Rf « 0,95 C20H17F30 (Ql (330)
F
25 5 i ln3 78 X Rf- 0,70 C20H22F2N20 N;nOC (M«> 5 k Ulk 81 X Pf - 0,85 Ο^Η^ΝΤ^Ο _^N“ (317)
/~v_F
A-JOT
51 111 1 Y J 64 * Rf * °«9 C2lH22R20 (32B) 34 90 5 46
Esimerkki 6
Yleinen ohje yleisen kaavan IV mukaisten yhdistei-den valmistamiseksi, jolloin R17 = 5 $Lp 10
Esimerkki 6a 15 4Z-3( S )hydroksi-4-f luori-5- [4,6-bis-(4-fluorifenyy- li )-2-( l-metyylietyyli)-pyrimidin-3-yyli] -pent-4-eeni-kar-boksyylihappo-2(S)-hytraesteri (hytra = 2-hydroksi-l,2,2-trifenyyliasetaatti) 1,5 g:aan (2,1 ml, 13,5 mmol) abs. di-isopropyy-20 liamiinia 33 ml:ssa abs. THF:aa tiputetaan 0°C:ssa sekoit-taen 9,3 ml butyylilitiumia (13,5 mmol). Sitten sekoite-taan vielå 20 minuuttia 0°C:ssa. Tåmån jålkeen 2,21 g (6,6 mmol) ( S)- ( - )-2-hydroksi-l,2,2-trifenyyliasetaattia (Merck-Schuchardt) tiputetaan 50 mlraan abs. THF:åå sus-25 pensoituna -70°C:ssa litiumisopropyyliamidiliuokseen. Se-koitetaan edelleen 0°C:ssa, kunnes on muodostunut kirkas oranssinpunainen liuos. -65°C:ssa tiputetaan 2,4 g (6,4 mmol) 2Z-2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyy-lietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-propeeni-2-aldehydia(esimerk-30 ki 5a) 20 mlrssa abs. THF:åå ja sekoitetaan edelleen 1 tunti. Lopuksi tiputetaan 20 ml puoliksi kyllåstettyå am-moniumkloridiliuosta, uutetaan 2 kertaa 50 ml:11a metyyli-kloridia ja orgaaniset uutteet peståån 2 kertaa vedellå, kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan.
35 Saanto: 5,2 g valkoisia kiteitå (87 % teoreettisesta måå-råstå) li 35 9 0 5 4 6
Jp.: 193-195°C.
Rf = 0,29 (sykloheksaani/etikkaesteri = 4:1) JH-NMR-6-arvot ppm: nå: 1,30 (dd, 6H, CH3), 1,55 (s, 2H, OH), 2,45 ja 2,82 (d, 2H, CH2), 3,2 (h, IH, CH), 4,3 -
5 Z
4,45 (m, IH, CHOH), 5,95 (d, IH J = 38Hz, CH=CF), 6,74 (s, IH, CH-C6H5), 7,0-7,8 (m, 21H, aromaat. prot.), 8,5-8,65 (m, 2H, aromaat. prot.).
MS: m/e C44H37N2F304 10 Esimerkki 6b - 61
Yhdisteitå VI b - VI 1 valmistettiin vastaavalla tavalla, kuten esimerkisså 6a on kuvattu (vrt. taulukko 5).
36 9 0 5 46 TAULUKKO 5
- o O O IV
r i· , r xv
f*'- c-V-i- c- - o T c-v— C
, y· ; 5 I i ^--J----' " R17
Esi- Yh- R^ Saanto% Rf-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _ 6 * rva yly[Oj 87 * vrt. esimerkin 6a n<l-n kuvaus 0
15 F
rF
91 * Rf “ 0,31 C45H39F2N04 (695)
i f^rF
6 « ivc 78 * Bf - β-46 C«4H41F3°4
Js. (690)
F
25 6 « iva \kJ^ 65 * Bf - 0,27 ^"44837
N;foaF
30 . ^ 6 · ^ ^kJQ) 73 * Rf “ °'36 C^H39NF2°4 'HJ (683) d 6 i IVf YY^ 92 * *f * °133 C46H39F3°4 ( 71 2 )
F
i 35 37 90 5 46
Taulukko 5
r s 9 P
( oy
Ij ---- 5 r17
Esi- Yh- Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10_____ i I ΓοΓ 6 9 IVg YYV 69% »f * 0,39
N-^N
^ (660) 15
rF
77 X Rf « 0,31 C H3eF3N04 (713 )
F
i rS^c 6l !Vi γγ^ 92* *f - 0,42 c42h37f304 o (662)
F
25 61 wj 59 * *f - 0,31 C42H42F2N204 'N^ (676 )
30 i iQrF
6k m Θ1 % Rf - 0,38 C41H41NF2°4 —(649) 35 61 IV 1 jTl) 69 * Rf - °,«0 C43H42F2°4 (660) 38 90 546
Esimerkki 7
Yleinen ohje yleisen kaavan IV mukaisten yhdistei-den valmistamiseksi, joilloin R17 = CH3 Esimerkki 7a 5 4Z-3( S )hydroksi-4-f luori-5- [4,6-bis-( 4-f luorifenyy- li )-2-( 1-metyylietyyli )-pyrimidin-3-yyli] -pent-4-eeni-kar-boksyylihappometyyliesteri
Liuokseen, jossa on 184 mg (8 mmol) natriumia 50 ml:ssa metanolia tiputetaan 5,2 g ( 7,3 mmol) 4Z-3(S)-10 hydroksi-4-fluori-5-[4, 6-bis-( 4-f luorifenyyli )-2-( 1-metyy lietyyli ) -pyrimidin-3-yyli ] -pent-4-eeni-karboksyylihappo 2(S)-hytraesteriS (esimerkista 6a) 50 ml:ssa abs. metanolia. Sitten sekoitetaan 16 tuntia huoneenlampotilassa. Reaktion pååtyttyS lisatåSn 0,5 ml jååetikkaa, sitten li-15 satMMn 30 ml tolueenia ja haihdutetaan vakuumissa. JaannOs liuotetaan eetteriin, pestaan 2 kertaa vedelia, eetteri-faasi kuivataan MgS04:lia, suodatetaan ja haihdutetaan. Suodattamalla silikageelilia kayttaen sykloheksaani/etik-kaesteria = 4:1 saadaan tulokseksi saanto: 3,25 g (97,6 % 20 teoreettisesta maarasta) vaaleata Gljya
Rf = 0,25 (sykloheksaani/etikkaesteri 4:1) 1H-NMR-6-arvot ppm:na: 1,38 (d, CH3, 6H), 2,05 (s, 1H, OH), 2,4-2,7 (m, 2H, CH2), 3,25 (h, IH, CH), 3,75 (s, 3H, 0CH3),
Z
25 4,5-4,6 (m, IH, CHOH), 6,1 (d, IH J = 38Hz, CH=CF), 7,05- 7,2 (m, 4H, aromaat. prot. ), 7,65-7,75 (m, 2H, aromaat. prot.), 8,55-8,65 (m, 2H, aromaat. prot.).
MS: m/e 456 C25H23N2F303
Esimerkki 7b - 71 30 Yhdisteita IVm - IVx valmistettiin vastaavalla ta- valla kuten on kuvattu esimerkissa 7a. (vrt. taulukko 6).
39 90 5 46 TAULUKKO 6 oy o
lu XV
Cf~ c--ocm2 iv R17 , CH X7 m^, 3 R1 /=CH^ c 11 d
D R
Esi- Yh- R^ Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 ____
F
ii roj 7 · iv m 97,6% vrt. esimerkin 7a.
Ν^,Ν kuvaus
F
15 7b ^ 82 * Rf « 0,27 C26H25F2N03 0 20 7 IV ° 71 * "f °'Λ1 C25H27F3°3 M32)
F
25 7a IVP Ν^*ΧΧ 67 % Rf °'31 C25H23F3N2°3 F (456)
30 1 1 fOfF
7· IV q 57 * Rr - 0,32 C25H25NF203 d
rF
6S * Rf * 0,26 C27H25I303 (454 ) i
F
Taulukko 6 4 0 9 0 5 4 6 ον c
? TV
*M^f R = CH„ s 11 b r
Esi- Yh- R1 Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= 10 ki te Jp°C (Z) MS: m/e 7, IV s 69 X Rf - 0,29 C22H2aN2F03 ^ M02) 15
rF
92 X Ff « 0,27 C26H23F303 (455) .
F
i før' 74 IV U ΥΎ^ 72 * Br « 0,36 C23H23F303 0 ·<40Λ) 25 f 7) IV V 'S^r^ 65* R - 0,37 c H F2N203 N;wJ!v (416) 30 7 k IV w 81 X Rf . 0,39 C22H27NF2°3 1391) 7ι IV X 72 * Rf* °l30 C24H2BF2°3 Y. (402) : 35 4i 90546
Esimerkki 8
Yleinen ohje yleisen kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 8a 5 6Z-3-okso-5(S)hydroksi-6-fluori-7[4,6-bis-(4-fluo- rifenyyli)-2(1-metyylietyyli)pyrimidin-3-yyli]-hept-6-eeni-karboksyylihappo tert.butyyliesteri 2,02 g:aan (2,8 ml, 20 mmol) di-isopropyyliamiinia 12,5 ml:ssa abs. THF:åå tiputetaan -70°C:ssa 12,5 ml (29 10 mmol) butyylilitiumia ( 15%:nen liuos heksaanissa). Sitten sekoitetaan 30 min, ajan 0°C:ssa. Tåmån jålkeen jååhdyte-tåån -70°C:een ja tiputetaan 2,33 g (20 mmol, 2,7 ml) etik-kahappotert.-butyyliesteria ja sekoitetaan edelleen 30 min. ajan -70°C:ssa. Sitten tiputetaan -70°C:ssa 2,3 g 15 (5 mmol) 4Z-3(S)hydroksi-4-fluori-5-[4,6-bis-(4-fluori- fenyyli )-2-( 1-metyylietyyli ) -pyrimidin-3-yyli] -penten-4-eeni-karboksyylihappo metyyliesteria (esimerkista 7a) 25 ml:ssa abs. THF:åå. Lopuksi annetaan lammeta huoneenlam-pdtilaan ja lisåtåån 60 ml puoliksi kyllastettyå ammonklo-20 ridiliuosta. Sitten uutetaan 3 kertaa 100 ml:11a metylee-nikloridia. CH2Cl2-uutteet pestaan vedellå, kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. Saanto:3,l g vaaleata 51jyå (82% teoreettisesta mååråsta) Rf = 0,54 (sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) 25 lH-NMR-6-arvot ppm: nå: 1,38 (d,6H, CH3), 1,45 (s, 9H, CH3), 1,6 (lH,s, OH), 2,5-2,9 (m, 2H, CH2), 3,2-3,4 (m, 2H,
Z
CH2), 4,6-4,7 (m, IH, CHOH), 6,1 (s, IH J = 38Hz, CH=CF), 7,1-7,2 (m, 4H, aromaat. prot.), 7,65-7,75 (m, 2H, aro- 30 maat. prot.), 8,55-8,65 (m, 2H, aromaat. prot.) MS: m/e = 540 C30H31N2F3O4
Esimerkki 8b - 81
Yhdisteitå Vb - VI valmistettiin vastaavalla ta-valla kuten on kuvattu esimerkissa 8a. (vrt. taulukko 7).
42 90 546
TAULUKKO 7 O
T « v CJS- c*i,- C* - ^Cv/f', - if »la 5 11
R
Esi- Yh- R*· Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6 /ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _______
^.F
xXjQf e · va Γη 62 x vrt. esimerkin 8a
N-yN
A. kuvaus 0
F
15
TF
69 X Rf · 0,56 C31H43F2N04 (521) 20 8 e VC I Jf Bl X Rf - °;70 C30H35F3°4 25
aIJQT
b d vd 'CVn 72 * Rf'0,61 C3°H3iW* ^sAf (5<J0) 30 v Ajjgl'' 6 « Ve ^_Γ 59 X Rf 0.59 C^H^NF^ d
rF
77 X Rf * 0,56 032H33F304 (538)
F
Taulukko 7 43 90 5 46 oy o T " v C#-C#z~C,-CMj, Cjc± v
F
5 I 1
K
Esi- Yh- R^" Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _ 66 X Rf * °'62 C27H32N2F2°d 8 * Vg «θ6>· 15
TF
77 X Rf * 0-57 C31H32F3N04 (539) 86 X Rf 0-68 C2eH31F3°4 8 1 Vi T .Γ (488)
F
25
XjU©T 69 X »f -°.65 C2eH36F2N204 83 v3 i. II (502) "'N0<.
30 I I JOT" 62 X Rv * °r58 C27H35NF2°4 8 k Vk (475) N—* -<
^-v^F
35 76 * Hr 0.52 C29>l36F2°4 81 V1 Ljl (486) 44 90546
Esimerkki 9
Yleinen ohje yleisen kaavan I (R2 = t-C4H9) mukais-ten yhdisteiden valmistamiseksi Esimerkki 9a 5 6Z-3(R),5(S)dihydroksi-6-fluori-7[4,6-bis-(4-fluo- rifenyyli)-2(1-metyylietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-hept-6-eeni-karboksyylihappo tert.butyyliesteri
Liuokseen, jossa on 5,5 ml (5,5 mmol) trietyylibo-raania (1 mooli(litra) abs. THF:ssS tiputetaan 10 ml meta-10 nolia 40 ml:ssa absoluuttista THF:åå ja sekoitetaan 1 tunti huoneeniampOtilassa. -70°C:ssa tiputetaan 2,5 g (5 mmol) 6Z-3-okso-5(S)-hydroksi-6-fluori-7[4, 6-bis -(4-f luorifenyy-li)-2(1-metyylietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-hept-6-eeni-kar-boksyylihappo tert.butyyliesteria 8 esimerkista 8a) 20 15 mlrssa abs. THF:aa ja sekoitetaan 30 min. ajan. Sitten lisataan 210 mg (5,5 mmol) natriumboorihydridia ja seosta sekoitetaan -70°C:ssa. Reaktion paatyttya lisataan kylmassa 0,5 ml jaaetikkaa 3 ml:ssa tolueenia ja sekoitetaan edel-leen 5 min. ajan. Lopuksi huoneeniampdtilassa lisataan 20 50 ml puoliksi konsentroitua natriumbikarbonaattiliuosta ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet kuiva-taan MgS04:llå, suodatetaan, haihdutetaan vakuumissa ja suodatetaan silikageelia kayttåen ( sykloheksaani/etikkaes-teri = 2:1).
25 Saanto: 3,0 g vaaleita kiteita (92,3 % teoreettisesta måa-rasta,
Jp.: 148°C.
Rf = 0,325 (sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1 1H-NMR-6-arvot ppm:na: 1,35 (d, 6H, CH3), 1,5 (s, 9H, CH3), 30 1,42-1,6 (m, 2H, CH2), 2,4 (d, 2H, CH2C02-tert.butyyli), 3,3 (h, IH, CH), 3,9 (s, 1H, OH), 4,1 (s, 1H, OH), 4,12-4,28 (m, 1H, CHOH), 4,35-4,45 (m,lH, CHOH), 6,08 (d, 1H,
Z
J = 38Hz, CH=CF), 7,05-7,15 (m, IH, aromaat. prot.) 7,7-35 7,8 (m, 1H, aromaat. prot.), 8,55-8,65 (m, 2H, aromaat.
prot.).
45 90 5 46 MS: m/e = 540 C30H31N2F3O4
Esimerkki 9b - 91
Yhdisteita 1 b - 1 1 valmistettiin vastaavalla ta-valla kuten esimerkissS 9a. on kuvattu (vrt. taulukko 8).
46 9 0 5 4 6 TAULUKKO 8 O* O//
» » I
<#-c#2,-C4'-C*'z,OoJJLrA'9-t
5 U I
R
Esi- Yh- R^ Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _
, ✓v.F
.. λι ioj ia r" ii" ^ 92,3 * vrt. esimerkin 9a.
n^n kuvaus
F
15
rF
78 X Rf-0(33 C31H45F2N04 (523) 20 i 9e Ic 69 % Rf “ °f39 C30H37F3°4
F
25
Id 73 X Rf “ °I37 C30H33F3N2°4
iH^XXF
30 5* Ie β2 X Rf - C30H35F2N04 WN~ ,511) d
rF
69 X Rf °Γ2β C32H35F3°4 (540)
F
Taulukko 8 47 90546 c// 0// i J / CJ/-CYZ -c#-c#± C-C^Cy//, -t 1 I 1 5 «
Esi- Yh- R* Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _
^~~^F
χλίοί g , lg BB% Rf °.36 C27H34N2F2°4 X (488) 15
TF
86 * Rf - 0,32 C31H^F3NOd (Ml)
F
u vM^f 91 11 ' X 78 * Rf * V1 C28H33F3°4 O f*90»
T
91 13 ¥r® 82 * *f * 0f39 C2BH3BF2N204 (504, t 30
Ik 9 IJ 65 * >, 0," 'η"!ΐ"ΓΛ —( (477)
35 xU§rF
91 11 59 * "f »i30 C!il"i8r/J< ^ (488) 48 90 546
Esimerkki 10
Yleinen ohje yleisen kaavan II mukaisten yhdistei-den valmistamiseksi.
Esimerkki 10a 5 Z-6(S)-2-[(4,6-bis( 4-f luorifenyyli )-2-( 1-metyyli- etyyli)-pyrimidin-3-yyli)]-(1-fluori-2-etenyyli) - 4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 2,7 g (5 mmol) 6Z-3(R), 5(S)-dihydroksi-6-fluori-7[4,6-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-pyrimidin-10 3-yyli]-hept-6-eenikarboksyylihappo tert.butyyliesteria (esim. 9a) liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja lisa-taan 3,99 g (2,7 ml, 35 mmol) trifluorietikkahappoa. Sit-ten sekoitetaan huoneeniampOtilassa 6 tuntia, taman jai-keen neutraloidaan kaliumvetykarbonaattiliuoksella ja 15 uutetaan 2 kertaa dietyylieetterilia. Eetteriuutteet kui-vataan MgS04:lia, suodatetaan, haihdutetaan ja suodatetaan silikageelia kayttaen.
Saanto:l,39 g (70% teoreettisesta maarasta) valkoisia ki-teita,
20 Jp.: 198°C
Optinen kierto: [0]25D = -13,2° (CH3OH, C = 1)
Rf = 0,13 (sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) 1H-NMR-6-arvot ppm:na: 1,38 (d, 6H, CH3), 1,55 (s, 1H, OH), 1,8-2,0 (m, 2H, CH2), 2,6 - 2,8 (m, 2H, CH2C0), 3,25 (h, 25 IH, CH), 4,35-4,45 (m, 1H,CH0H), 5,15-5,35 (m, IH, CHOCO),
Z
6,1 (d, IH, J = 35Hz, CH=CF), 7,1-7,2 (m, 4H, aromaat. prot. ) 7,6-7,75 (m, 2H, aromaat. prot.), 8,5-8,6 (m, 2H, aromaat. prot.).
30 MS: m/e = 468 C26H23N2F303
Esimerkki 10b - 101
Yhdisteita II b - II 1 valmistettiin vastaavalla tavalla kuten esimerkissa 10a. on kuvattu (vrt. taulukko 9)* 49 90546 TAULUKKO 9 "xr 5 h^L,
Esi- Yh- R4 Saanto% R^-arvo 1H-NMR: 10 merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10a Ila 70 % vrt. esimerkin 10a 15 ν^,ν kuvaus 0
F
10b Ilb . 72 % Rf=0,15 20 C27H25F2N03 (499) X NMR: 1,35 (d, 6H), 1,5- ^ 1,95 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 2H), 3,35(h, IH), 4,35-4,45(m, IH), 5,15-25 5,25 (m, IH) 6,10 (d, IH, J=36Hz) 7,1-7,2 (m, 2H), 8,5-8,6 (m, 2H), 7,45- 7,55 (m, 3H) 7,65-7,75 (m, 2H)
30 Jp.: 165-167°C
so 90546
Taulukko 9 "Tf 5 i1
Esi- Yh- R* Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _ 10c iic 81% Rf = °. 22 (ΟΙ C26H27F3°3 (444) 15 NMR: 1,08 (d, 6H), 1,85- 1,75 ja 1,60-1,52 (kul- loinkin m, 3H:n nShden), 2,25 ja 2,20 (kulloinkin s, kulloinkin 3H), 2,56 20 (dd, J=18Hz, J2=4Hz, IH), 2,87 (h, IH), 4,22 (m, IH), 5,05(m, IH), 6,4-7,1 (m, 7H) 25 lOd Ild 68% Rf = 0,20 C26H23F3N2°3 (468) N^XXf NMR: 1,44 (dd, J = 7Hz, 6H), 1,52-1,93 (m, 3H); 2,61- 2,84 (m, 2H), 3,45 (h, 30 IH), 5,2 (m, IH) 6,12 (d, IH, J=37Hz ), 7,00-7,41 (m, 8H) i si 90546
Taulukko 9 y „ 5 i1
Esl- Yh- R* Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= kl te Jp°C (Z) MS: m/e 10 ____________ 10e He . 72% Rf = 0.16 C26H25NF2°3 (437* NMR: 1,3 (dd, 6H), 1,5-1,7 15 (m, 2H), 2,0-2,3 (m, 2H), 2,6-2,9 (leveS s, 1H), 3,1 (h, 1H), 4,2-425 (m, 1H), 5.1- 5,2 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), J = 36Hz), 6,5 (s, 1H), 20 6,9-7,5 (m, 9H) lOf iif fO^F 86% Rf = 0,15 C28H25F3°3 (466) Y' NMR: 1,3 (dd, 6H), 1,6 (s, 25 1H) 1,7-2,0, (m, 2H), F 2,55-2,80 (m, 2H), 3,45 (h, 1H), 5,23 (m, 1H), 4.2- 4 (m, 1H), 6,10 (d, IH, J=36Hz), 7,1-7,6 (m, 30 10H) 52 90 5 46
Taulukko 9 y „ 5 i1
Esi- Yh- R1 Saanto% Rf-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _ lOg Ilg 72% R. = 0.22 ^ C23H24N2F2°3 ^414^
15 — Jp.: 138°C
NMR: 1,25 (d, 6H), 1,38 (d, 6H), 1,75-2,0 (m, 2H), 1.5- 1,7 (levea s, 1H), 2.6- 2,8 (m, 2H), 3,1-3,3 20 (m, 2H), 4,32-4,40 (m, 1H), 5,15-5,3 (m, 1H), 6,02 (d, J=36Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,5- 7,65 (m, 2H) 25 10 h Ilh . rQTF 78% Rf = °·16 C27H24NF303 (467) NMR: (vastaavasti kuten esimerkissa 10b, 7,1-8,2 30 (m, 8H)
Taulukko 9 53 90S46 y „ 5 l1
Esi- Yh- R1 Saanto% Rf-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 __ 10 i Hi LrgT 63% Rf=0,25 (X| C24H23F3°3 (416) V" NMR: 1,1 (d, 6H), 1,55- 15 F 1,68 ja 1,73-1,90 (kul- loinkin m, 3H:n nShden) 2,57 (dd, J1=17Hz, J2=4Hz, 1H), 2,70 (dd, J1=17Hz, J2=4Hz, 1H) 2,87 (h, 1H), 20 4,25 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,4-7,1 (m, 9H) 10 j Hj . fQf* 72% Rf = 0.20 C24H28F2N2°3 <430> 25 NMR: (vastaavasti kuten esimerkissM 10 d, 7,00-7,41 (m, 4H) 1, 1 (s, 9H)
Taulukko 9 54 90546 HTf 1i rr
R
5
Esi- Yh- R1 Saanto% Rf-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _ 10k Ilk 81% Rf = 0,24 C23H27NF2°3 (403) —( NMR: 1,35 ja 1,45 (kul- 15 loinkin 6H, d), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,6 (levea s, 1H), 3,3 (h, 1H) 4,25-4,35 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 1H) 4,4 20 (h, 1H), 6,05 (d, 1H, J=- 36Hz), 6,5-7,35 (aromaat- tiset protonit) 101 III 68% Rf=0,26 25 -Υγ©” C25H28F2°3 (414) NMR: 1,3 (dd, 6H), 1,65 (s, 1H), 1,7-2,0 (m, 2H) 2,55- 2,75 (m, 2H), 2,9 ja 3,4 (kulloinkin 1H, h) 30 4,3-4,4 (m, 1H), 5,20- 5,28 (m, 1H), 6,08 (d, 1H, J= 36Hz) 6,95-7,55 (m, 6H) 55 9 0 5 4 6
Esimerkki 10m
Vastaavalla tavalla kuten edellåolevissa esimer-keisså on kuvattu saadaan kaavan II mukainen yhdiste, jossa R1 on pyrimidiiniryhma, jolla on kaava 5 10
Sen sulamispiste on 195-197°C.
15 Esimerkki 11
Yleinen ohje yleisen kaavan I mukaisten yhdistei-den valmistamiseksi R2 = H
Esimerkki 11a 20 6Z-3(R),5(S)dihydroksi-6-fluori-7[4,6-bis(4-fluo- rifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )-pyrimidin-3-yyli]-hept-6-eeni-karboksyy1ihappo
Liuokseen, jossa on 0,5 g 6Z-3(R), 5(S)dihydroksi- 6-fluori-7[4,6-bis(4-fluorifenyyli)-2(1-metyylietyyli)-25 pyrimidin-3-yyli]-hept-6-eeni-karboksyylihappo tert.bu- tyyliesteriS (esim. 9a) 5 ml:ssa etanolia lisatSSn 1 ekv. 10 %:sta vesipitoista natronlipeSta ja sekoitetaan huo-neeniamptttilassa 3 tunnin ajan. Sitten pH saatetaan kyl-mSssS 0,5 N suolahapolla arvoon 3-4, lisataån kyllSstettyå 30 keittosuolaliuosta ja uutetaan 3 kertaa etikkaesterilia. Orgaaniset uutteet kuivataan MgS04:lla, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa.
Saanto: 0,42 g (92 % teoreettisesta mååråstå) vaaleata ol- jya 35 Rf = 0,13 (sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) 1H-NMR-6-arvot ppm:nS: (DMS0:ssa) 1,3 (d, 6H, CH3), 1,5- 56 90 5 4 6 1,65 (m,2H, CH2), 1,75 (s, IH, OH) 2,0-2,3 (m, 2H, CH2), 3,3(h, IH, CH), 3,7-3,9 (m,lH, CHOH), 4,15-4,3 (m,lH,
Z
CHOH),6,15 (d,IH J = 36Hz, CH=CF), 7,25-7,4 (m, 4H, aro-5 maat. prot.), 7,8-7,9 (m, 2H, aromaat. prot.), 8,45-8,55 (m,2H, aromaat. prot.), 5,5-5,9 (leveS s, IH, COOH).
MS: m/e =
Esimerkki 11 b - 11 1
Kaavan I mukaisia yhdisteitS, joissa R2 = H , vas-10 taten esimerkki^ 11 b - 11 1 valmistetaan vastaavalla ta-valla kuten esimerkisså 11a. on kuvattu.
Samoissa reaktio-olosuhteissa kuin esimerkissd 11a. on kuvattu, voidaan mytts yleisen kaavan II mukaiset laktonit (esimerkki 10a) saippuoida vapaiksi karboksyyli-15 hapoiksi tai niiden suoloiksi.

Claims (4)

57 90546
1. Menetelma terapeuttisesti kayttdkelpoisten ylei-sen kaavan I mukaisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyyli-5 happojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi H OH OH (I) ja vastaavien kaavan II mukaisten laktonien valmistamiseksi 15 HQ^^ 1 (II) 20 [l jolloin yleisisså kaavoissa I ja II R1 on substituoitu 6-jåseninen heteroaromaattinen ryhmS (b) tai (c), 25 RWr4 κ3γ^γ-κ4 ΝγΖ N^N^r5
30 R5 (b) (c) jossa Z on ryhrna, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, ja 35 R3, R4 ja R5 merkitsevat toisistaan riippumatta alempaa alkyylia tai mahdollisesti halogeenilla substi-tuoitua fenyylia, ja 58 90546 R2 on vety tal alempi alkyyli, tunnettu sii-ta, etta a) vastaavasti substituoidut aldehydit, joilla on kaava III 5 H Rl^i.cH° UH) F 10 jossa R1 merkitsee samaa kuin edelia, muutetaan vastaavik-si hydroksiestereiksi, joilla on yleinen kaava IV H OH RlArIL-C02Rl7 uv) F 20 jossa R1 merkitsee samaa kuin edelia ja R17 on sopiva opti-sesti aktiivinen happosuojaryhma, joka maaråa 3-C:n stereokemian, tai alkyyliryhma, jossa on 1-8 C-atomia, b) kaavan IV mukaiset optisesti aktiiviset yhdis-teet muutetaan akiraalisilla etikkahappoesterienolaateilla 25 joko suoraan tai vastaaviksi alkyyliestereiksi muuttamisen jSlkeen, optisesti aktiivisiksi yhdisteiksi, joilla on kaava V H QU 0 RlAfXjk/c°2Rl8 F jossa R1 merkitsee samaa kuin edelia ja R18 on 1-8 C-ato-35 mia sisSltåvS alkyyli, 59 9 0 5 46 c) kaavan V mukaiset hydroksiketoesterit muutetaan vastaaviksi 6-fluori-3,5-dihydroksiyhdisteiksi, joilla on kaava I
5. OH OH (I) F 10 jossa R1 merkitsee samaa kuin edelia kaavassa I on ilmoi-tettu, ja R2 on 1-8 C-atomia sisMltåvå alkyyli, ja saatu yhdiste saippuoidaan mahdollisesti kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on metallikationi, tastå vapautetaan mahdollisesti vapaa happo (R2 = vety) ja vapaa happo muu- 15 tetaan mahdollisesti kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 on alempi alkyyli, ja d) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti laktoniksi, jolla on kaava II 20 ^ I (II) ;
25 R1 jossa R^llå on edelia ilmoitettu merkitys.
2. Yhdisteet, joilla on kaava III 30 H R1-— C. ^CHO (III) \ : F 35 60 90 546 jossa R^lia on patenttivaatimuksessa 1 kaavan I yhteydessa ilmoitettu merkitys.
3. Yhdisteet, joilla on kaava IV
5. OH (IV) F 10 jossa R^lia on patenttivaatimuksessa 1 kaavan I yhteydessa ilmoitettu merkitys ja R17 on 1 - 8 C-atomia sisaitavå al-kyyli.
4. Yhdisteet, joilla on kaava V 15 H OH ° RlA/vJ^C°2H18 (v) F 20 jossa R1:lia on patenttivaatimuksessa 1 kaavan I yhteydessa ilmoitettu merkitys ja R18 on 1-8 C-atomia sisalt3va alkyy- li. l· 61 90546
FI893677A 1988-08-06 1989-08-03 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi FI90546C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3826814A DE3826814A1 (de) 1988-08-06 1988-08-06 Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3826814 1988-08-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI893677A0 FI893677A0 (fi) 1989-08-03
FI893677A FI893677A (fi) 1990-02-07
FI90546B FI90546B (fi) 1993-11-15
FI90546C true FI90546C (fi) 1994-02-25

Family

ID=6360401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893677A FI90546C (fi) 1988-08-06 1989-08-03 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5204351A (fi)
EP (1) EP0354418B1 (fi)
JP (1) JPH0291034A (fi)
KR (1) KR900003136A (fi)
AT (1) ATE105838T1 (fi)
AU (1) AU616291B2 (fi)
DE (2) DE3826814A1 (fi)
DK (1) DK384489A (fi)
ES (1) ES2054947T3 (fi)
FI (1) FI90546C (fi)
IE (1) IE63491B1 (fi)
IL (1) IL91212A (fi)
NO (1) NO175637C (fi)
NZ (1) NZ230217A (fi)
PT (1) PT91362B (fi)
ZA (1) ZA895959B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
IT1237792B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
WO1991018903A1 (en) * 1990-05-25 1991-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyridazine compounds
US5292898A (en) * 1990-08-01 1994-03-08 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and use thereof
EP0469480A3 (en) * 1990-08-01 1993-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use
KR100427397B1 (ko) * 2001-02-27 2004-04-27 세신전자(주) 질소산화물 환원용 촉매의 제조방법
EP1426046A4 (en) * 2001-09-14 2005-11-02 Shionogi & Co NEW USE OF TRICYCLIC COMPOUNDS

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR900001212B1 (ko) * 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ATE132496T1 (de) * 1987-07-10 1996-01-15 Hoechst Ag 3-desmethyl-mevalonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte
DE3722806A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-ensaeuren, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-heptansaeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone und salze, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
DE3722807A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Neue 3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
US4868185A (en) * 1987-12-10 1989-09-19 Warner-Lambert Company 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
NO890521L (no) * 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte pyrimidiner.

Also Published As

Publication number Publication date
IL91212A0 (en) 1990-03-19
IE892539L (en) 1990-02-06
FI893677A (fi) 1990-02-07
EP0354418A2 (de) 1990-02-14
DE58907678D1 (de) 1994-06-23
EP0354418B1 (de) 1994-05-18
NO893167L (no) 1990-02-07
KR900003136A (ko) 1990-03-23
DK384489A (da) 1990-02-07
ATE105838T1 (de) 1994-06-15
DK384489D0 (da) 1989-08-04
ES2054947T3 (es) 1994-08-16
ZA895959B (en) 1990-04-25
FI893677A0 (fi) 1989-08-03
IE63491B1 (en) 1995-05-03
PT91362B (pt) 1995-03-31
AU616291B2 (en) 1991-10-24
PT91362A (pt) 1990-03-08
NO175637C (no) 1994-11-09
DE3826814A1 (de) 1990-02-08
AU3929789A (en) 1990-02-08
IL91212A (en) 1994-01-25
NO893167D0 (no) 1989-08-04
EP0354418A3 (de) 1991-07-31
NO175637B (fi) 1994-08-01
JPH0291034A (ja) 1990-03-30
US5204351A (en) 1993-04-20
NZ230217A (en) 1991-12-23
FI90546B (fi) 1993-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5091386A (en) 7-substituted derivatives of 3,5-dihydroxyhept-6-ynoic acids and corresponding lactones and their use as hypercholeserolemics
KR960009434B1 (ko) 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체
HU208958B (en) Process for producing substituted pyridine-ketone-derivatives
FI92196C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-pyridonien valmistamiseksi
Murakami et al. Photochemical substitution of olefins and aromatic compounds with difluoromethyl radicals bearing ester and phosphonate groups
Jacobi et al. Total synthesis of (.+-.)-gnididione and (.+-.)-isognididione
US5418243A (en) Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-3-alkoxypyridines
US4946841A (en) Pyridazine 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, the use thereof for hypercholesterolemia
FI90546C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi
US4710513A (en) Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US5260451A (en) Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions
HU196595B (en) Process for producing (2,3-trans)-tetrahydro-5-hydroxy-3-hydroxy-methyl-2-phenyl-furan derivatives
Schultz et al. 2, 5-Cyclohexadien-1-one to bicyclo [3.1. 0] hexenone photorearrangement. Development of the reaction for use in organic synthesis
HU208691B (en) Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them
US5599952A (en) Methods of producing carboxylic acid ester derivatives and intermediates for use in the methods
Ito et al. Enantioselective total synthesis of both diastereomers of preclavulone-A methyl ester
Meza-Aviña et al. Synthesis of some monocyclic analogues of mycophenolic acid via the Johnson ortho ester Claisen rearrangement
US5138090A (en) Substituted biphenyls
Mitchell et al. Synthetic studies of pseurotin A: preparation of an advanced lactam aldehyde intermediate
US5276154A (en) Optically active esters of 7-substituted 3,5-difunctionalized 6-heptenoic acids
US5523319A (en) Compounds of the benzo-heterocycle family
HUT56546A (en) Process for producing substituted aminopyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4812583A (en) Substituted acyloxyalkylphenylethylene inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase
Willems et al. Synthesis and crystal structure of enantiopure N-tritylaziridin-2-ylmethanols from L-serine and L-threonine
AU630390B2 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT