FI90546B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90546B
FI90546B FI893677A FI893677A FI90546B FI 90546 B FI90546 B FI 90546B FI 893677 A FI893677 A FI 893677A FI 893677 A FI893677 A FI 893677A FI 90546 B FI90546 B FI 90546B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
fluoro
nmr
alkyl
Prior art date
Application number
FI893677A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI893677A (fi
FI90546C (fi
FI893677A0 (fi
Inventor
Ernold Granzer
Gerhard Beck
Wilhelm Bartmann
Guenther Wess
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of FI893677A0 publication Critical patent/FI893677A0/fi
Publication of FI893677A publication Critical patent/FI893677A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90546B publication Critical patent/FI90546B/fi
Publication of FI90546C publication Critical patent/FI90546C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/486—Polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

1 .90546
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi 5 Entsyymi 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyy- mi-A-reduktaasi (HMG-CoA-reduktaasi) katalysoi mevaloniha-pon muodostumista 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koentsyy-mi-A:sta (HMG-CoA). Tällä reaktiolla on keskeinen merkitys kolesterolin biosynteesissä. 3-hydroksi-3-metyyli-glutaa-10 rihapon (HMG) ja mevalonihapon johdannaisia on kuvattu kolesteroli-biosynteesin estäjinä (M.R. Boots et ai., J.Pharm. Sei. 69, 306 (1980), F.M. Singer et ai., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 102, 270 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)). 3-hydroksi-3-metyyli-glutaa-15 rihapolla itsellään on rotilla ja ihmisillä suoritetuissa kokeissa todettu olevan merkittävä kolesteroliarvoja alentava vaikutus (Z. Beg. Experientia 23, 380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P.J. Lupien et ai., Lancet 1978, 2, 283).
Nyt todettiin, että yleisen kaavan I mukaiset fluo-20 ri-dihydroksikarboksyylihapot sekä vastaavat kaavan II mukaiset laktonit ovat HMG-CoA-reduktaasin estäjiä.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan I mukaisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten val-25 mistamiseksi
H OH OH
(I)
30 F
ja vastaavien kaavan II mukaisten laktonien valmistamiseksi 2 90546 I di) 5 R1
jolloin yleisissä kaavoissa I ja II
R1 on substituoitu 6-jäseninen heteroaromaattinen 10 ryhmä (b) tai (c), RW4 r3yVr4 15 N^Z N^N^R5 R5 (b) (c) jossa 20 Z on ryhmä, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, ja R3, R4 ja R5 merkitsevät toisistaan riippumatta alempaa alkyyliä tai mahdollisesti halogeenilla substi-tuoitua fenyyliä, ja R2 on vety tai alempi alkyyli.
25 Yleisten kaavojen I ja II mukaisia yhdisteitä val mistetaan keksinnön mukaisesti siten, että
a) vastaavasti substituoidut aldehydit, joilla on kaava III
H
30 /
Ri^Xj-^CH° (III)
F
jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, muutetaan vastaavik-35 si hydroksiestereiksi, joilla on yleinen kaava IV
h 3 90546 r-VVc°2r17
F
5 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja R17 on sopiva optisesti aktiivinen happosuojaryhmä, joka määrää 3-C:n ste-reokemian, tai alkyyliryhmä, jossa on 1-8 C-atomia, b) kaavan IV mukaiset optisesti aktiiviset yhdis-10 teet muutetaan akiraalisilla etikkahappoesterienolaateilla
joko suoraan tai vastaaviksi alkyyliestereiksi, edullisesti metyyliestereiksi muuttamisen jälkeen, optisesti aktiivisiksi yhdisteiksi, joilla on kaava V
15 H oh 0
F
20 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja R18 on 18 C-atomia sisältävä alkyyli,
c) kaavan V mukaiset hydroksiketoesterit muutetaan vastaaviksi 6-fluori-3,5-dihydroksiyhdisteiksi, joilla on kaava I
25
H OH OH
F
30 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä kaavassa I on ilmoitettu, ja R2 on 1-8 C-atomia sisältävä alkyyli, ja saatu yhdiste saippuoidaan mahdollisesti kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on metallikationi, tästä vapautetaan 35 mahdollisesti vapaa happo (R2 = vety) ja vapaa happo muu- 4 90546 tetaan mahdollisesti kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 on alempi alkyyli ja d) ja saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti laktoniksi, jolla on kaava II 5 N^° UI) HV^ 10 u R1 jossa R^llä on edellä ilmoitettu merkitys.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan IV mukaisten yhdisteiden kautta kaavan V mukaisiksi yhdis-15 teiksi tapahtuu kulloinkin aina vallitsevien tilanteiden ja vaatimusten mukaisesti eri vaihtoehtoja käyttäen, kuten esimerkiksi 1. Akiraalisten etikkahappoesterien, kuten esim. etyyli- tai propyyliesterien,- joita valmistetaan käyt-20 täen vahvoja emäksiä, edullisesti LDA:ta THF:ssä-, eno-laattien ja kaavan III mukaisten aldehydien välinen reaktio johtaa liuottimissa, kuten esimerkiksi THF:ssä -78 °C:een ja 0°C:een välisessä lämpötilassa kaavan IV mukaisiin raseemisiin yhdisteisiin, joissa R17 on akiraalinen 25 suojaryhmä, kuten esim. etyyli- tai propyyliryhmä. Jonkin toisen etikkahappoesterienolaatin kanssa tapahtuva reaktio johtaa liuottimissa, kuten esim. THFrssä -78°C:een ja huoneenlämpötilan välisessä lämpötilassa kaavan V mukaisiin raseemisiin yhdisteisiin.
30 2. Kaavan III mukaisten aldehydien ja optisesti aktiivisten etikkahappoesterien litium-, natrium-, kalium-tai magnesiumenolaattien välinen reaktio johtaa liuottimissa, kuten THF:ssä -78°C:een ja 0°C:een välisessä lämpötilassa kaavan IV mukaisiin optisesti aktiivisiin yhdis-35 teisiin. Tässä tapauksessa R17 on sopiva optisesti aktii-
II
5 90546 vinen happosuojaryhmä, joka määrää 3-C:n stereokemian. Tällöin käytetään edullisesti ryhmää 5 ΗΧ^ρ joka M. Braun'in ja R.Devanfin mukaan (Tetrahedron Lett. 10 25, 5031 (1984)) antaa tulokseksi 3R-konfiguraation, ja, jota valmistetaan L-(+)-mantelihaposta. Tällöin tarkoitukseen soveltuvat myös muut kiraaliset, optisesti aktiiviset ryhmät. Nyt optisesti aktiiviset, kaavan IV mukaiset yhdisteet muutetaan akiraalisilla etikkahappoesterienolaa-15 teillä vaihtoehdon 1. mukaisesti joko suoraan nyt optisesti aktiivisiksi kaavan V mukaisiksi yhdisteiksi tai vastaaviksi alkyyliestereiksi, edullisesti metyyliesteriksi muuttamisen jälkeen.
Kaavan V mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan 20 I mukaisiksi yhdisteiksi tapahtuu esimerkiksi vastaavasti kuten kirjallisuudesta tunnetuissa menetelmissä (K. Nara-saka ja H.C. Pai, Chemistry Lett. 1980 1415). Ensiksi annetaan reagoida trialkyyliboraanin, edullisesti trietyyli-boraanin kanssa THF:ssä huoneenlämpötilassa ja sitten pel-25 kistetään natriumboorihydridillä -78°C:ssa - 0°C:ssa, mahdollisesti metanolia lisäten. Tällä tavalla saadaan kaavassa I ilmoitetut stereokemialliset olosuhteet (syn. 3,5-dihydroksi).
Vaihtoehdon 1. mukaan saadut kaavojen I ja II mu-30 kaiset yhdisteet voidaan mahdollisesti erottaa puhtaiksi enantiomeereiksi rasemaatti-lohkaisussa käytettyjen tunnettujen menetelmien mukaisesti. Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ja happoja voidaan saada yleisesti tunnettuja menetelmiä käyttäen.
35 Kaavan II mukaisia laktoneja saadaan samoin tunnet tujen menetelmien mukaisesti esimerkiksi lohkaisemalla 6 90546 vesi avoinketjuisista, kaavan I mukaisista dihydroksikar-boksyylihapoista, jolloin R2 on H, bentseenissä, heksaa-nissa tai tolueenissa lisäten p-tolueenisulfonihappoa tai trifluorietikkahappoa huoneenlämpötilan ja paluujäähdytys-5 lämpötilan välisellä lämpötila-alueella.
Kaavan III mukaisten aldehydien valmistus voi tapahtua yhdisteistä, joilla on yleinen kaava VI
H
10 1 ( R X VI (X= -C00R19, -CeN) 15 jolloin X on nitriiliryhmä tai esteriryhmä, eri menetelmiä käyttäen: a) kaavan VI mukaisten nitriilien (X = -CeN), joissa R1:llä on kaavassa I ilmoitettu merkitys, ja di-isobu-tyylialuminiumhydridin (Dibah) välinen reaktio THFrssä 20 -10°C:ssa - 50°C:ssa johtaa hydrolyysin jälkeen suoraan kaavan III mukaisiin aldehydeihin.
b) Kaavan VI mukaisten karboksyylihappoesterien reaktio (X= -COOR19), jolloin R1:llä on kaavassa I ilmoitettu merkitys ja R19 on 1-8 C-atomia sisältävä alkyyli, 25 johtaa pelkistämällä Dibah:illa THFrssä -10°C:ssa - 50°C:ssa ensiksi vastaaviin kaavan VII mukaisiin alkoho-leihin
H
30 r1'^^CH20H (VII)
F
jolloin R1:llä on kaavassa I ilmoitettu merkitys. Kaavan VII mukaiset alkoholit voidaan muuttaa hapettamalla tavan- 35 omaisilla hapettomilla, kuten kromi(VI)oksidilla, Swern-reagenssilla (oksalyylikloridi/DMSO/NEt3), Cr03 · Pyrrilla, 7 90546 mangaanidioksidilla, tai julkaisun " K.B. Sharpless et ai., Tetrahedron Lett. 29, 2503 (1976)" mukaisesti N-me-tyylimorfoliini/(PPh3)3 RuCl2:lla tavanomaisissa liuottimis-sa, kuten esim. CH2Cl2:ssa, asetonissa, -50°C:een ja 5 +30°C:een välisessä lämpötilassa kaavan III mukaisiksi al- dehydeiksi.
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä (X= -C00R19, -C=N) saadaan aldehydeista, joilla on kaava VIII
10 R1 - CH=0 (VIII) jossa R1:llä on kaavassa I ilmoitettu merkitys, ja nimittäin antamalla reagoida fosfonaattien kanssa, joilla on yleinen kaava IX 15
R1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11.___ Q F
'^P-CH-X (IX) r2° 2 jossa R1 on 1-6 C-atomia sisältävä alkoksiryhmä tai fe- 3 nyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-3 kertaa halogee 4 nilla tai 1-5 C-atomia sisältävällä alkoksilla, ja X:llä 5 on kaavassa VI ilmoitettu merkitys, Horner-Emmons-Wittig- 6 reaktion mukaisesti (Horner et ai. Chem. Ber. 91, 61 7 (1958) ).
8
Reaktio tapahtuu edullisesti liuottimissa, kuten 9 dimetoksietaanissa, THF:ssä, emäksen, kuten esim. natrium- 10 hydridin tai BuLi:n läsnäollessa -20°C:een ja huoneenläm- 11 pötilan välisessä lämpötilassa. Tällöin muodostuu etupäässä E-isomeerejä, jotka voidaan mahdollisesti puhdistaa kiteyttämällä tai kromatografioimalla.
Kaavan IX mukaisia fosfonaatteja saadaan kirjallisuudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti, esimerkiksi . 35 vastaavasti, kuten julkaisussa:" G. Etemad-Moghadam, J.
Seyden-Penne, Bull. Soc. France 3, 448 (1985)" tai patent- 3 90546 tijulkaisussa EP-A-224.417, tai julkaisussa:" H. Mach-leidt, R. Wessendorf. Liebigs Ann. Chem. 674, 1 (1964)" on kuvattu.
Kaavan VIII mukaisia aldehydeja saadaan hapettamal-5 la tavanomaisilla hapettimilla, kuten esim. kromi(VI)oksidilla, Swern-reagenssilla, Cr03 · Pyr:illa tavanomaisissa liuottimissa, kuten esim. CH2Cl2:ssa, asetonissa jne. lämpötilan ollessa -50°C:een ja +30°C:een välillä alkoholeista, joilla on yleinen kaava X
10 R1 - CH20H (X) jossa R^llä on kaavassa I ilmoitettu merkitys. Yleisen kaavan X mukaisen alkoholin valmistus tapahtuu kirjalli-15 suudesta tunnettujen menetelmien mukaisesti, kuten voidaan havaita seuraavasta koosteesta. Kirjallisuuskohtien (3), (8) ja (9) mukaisesti saadaan suoraan aldehydeja VIII.
20 Alkoholien X valmistus
R1 R1 - CH2OH X
Saksalainen patenttijulkaisu 38 23 045 (1) 25 r4 (vastaten EP-A-0307342:ta, US-patenttihake- m L musta sarja-no.:216 458)
Saksalainen patenttihakemus P 38 00 785.1 r4 (2) (vastaten US-patenttihakemusta sarja- 30 5 no.: 294 096) R3 > I „ Aldehydien R1-CH=0 VIII valmistus: R R4 j il G.E. Stokker et ai. J. Med. Chem. 29, 173 35 (1986) (3) (Toinen menetelmä aldehydien r5 valmistamiseksi on kuvattu esimerkissä lf. ) g 90546
β , Vastaavasti substituoitujen alkoholien X
R \ Jv g R° valmistusta pelkistämällä vastaavat kar- 7^-£___I boksyylihappoesterit LiAlH4: llä, Dibah:illa R N g R tai AlH3:lla on kuvattu: 5 a) esim. jos G-E on S-C julkaisuissa: " J.M. Spragur et ai., J. Am. Chem. Soc. 56 (1934) 2665 (4)"; " Heterocyclic Compounds Voi. 44, osa 1", " Tiophene and Derivatives, J. Wiley & 10 Sons, N.Y. 1985 ", erityisesti sivu 197 (5); b) jos G-E on C-S: "S. Gronowitz et ai.,
Acta pharm. sued. 9 (1972) 301 " (6); c) jos G-E on C-0: "F. Boberg et ai., 15 Liebigs Ann. Chem. 1984, 233" (7); d) jos G-E on C-N: EP patenttihakemus A-0- 221 025 (8) tai se tapahtuu vastaavien menetelmien mukaisesti. Saksalaisessa patenttijulkaisussa 20 37 22 806 (9) (vastaten EP-A-0 300 249:ää; US-patentti-hakemusta sarja-no.: 216 423) ja EP patenttihakemuksessa A-0- 221 025 (8) ehdotetaan toista menetelmää vastaavasti substituoitu-25 jen aldehydien VIII valmistamiseksi.
I Saksalainen patenttijulkaisu 37 22 807 (10) 1 (vastaten EP-A-0 306 649:ää; US-patenttiha- p * U | I12 kemusta sarja-no.: 216 331).
R
30 Välituotteiden puhdistus tapahtuu tarpeen vaatiessa tislaamalla, kiteyttämällä, suorittamalla välähdys-kroma-tografiointi tai HPLC:n avulla.
10 90 5 46
Esimerkeissä kuvattujen yhdisteiden lisäksi keksi nnönmukaisen menetelmän mukaan voidaan valmistaa myös seuraavia yhdisteitä: Z-6(S )-2-[(6-(4-fluorifenyyli)-4-isopropyyli-3-fe-5 nyyli-pyridatsin-5-yyli)]-(l-fluori-2-etenyyli)-4(R)-hyd-roksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onia, Z-6 (S) -2- [ (4-(4-fluorifenyyli)-3,6-bis-isopropyyli-pyridatsin-5-yyli ) ] - (1-f luori-2-etenyyli ) -4 ( R) -hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-onia, 10 Z-6(S)-2-[( 6-tert. -butyyli-4-( 4-fluorifenyyli ) - 3- fenyyli-pyridatsin-5-yyli)]-(1-fluori-2-etenyyli)-4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onia, 1Z, 3E, 6(S )-[1-fluori-3-isopropyyli-4-(4-fluori- 3-metyylifenyyli)-4-(3,5-dimetyyli-2-metoksifenyyli)buta-15 dienyyli]-4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2- onia, 1Z, 3E, 6(S)-[1-fluori-3-isobutyyli-4,4-di-(4-fluo-rifenyyli)]-4-(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onia, 20 Z-6 ( S ) -2-[2-isopropyyli-4-fenyyli-6-(4-fluorifenyy- li )-fenyyli] -(1-fluori-2-etenyyli )-4-(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onia, Z-6( S ) -2- [ l-sykloheksyyli--2-isopropyyli-4-( 4-fluorifenyyli )-lH-pyrrol-3-yyli]-(1-fluori-2-etenyyli)-4-(R)-25 hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onia, Z-6(S)-2-(4,6-bis-( 4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-etyyli ) -pyridin-3-yyli )- (1-f luorietenyyli ) -4-( R)-hydroksi- 3.4.5.6- tetrahydro-2H-pyran-2-onia, Z-6( S)-(1-fluori-2-(4-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyy-30 lietyyli )-6-fenyylipyridin-3-yyli )-etenyyli )-4-( R)-hydroksi-3, 4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-onia, 6Z-3(R), 5(S)-dihydroksi-7-[2-isopropyyli-4-fenyy-li-6-(4-fluorifenyyli)-fenyyli]-6-fluori-heptaanihappo-t-butyyliesteriä, . 35 6Z-3(R), 5(S)-dihydroksi-7-[l-sykloheksyyli-2-iso- propyyli-4-( 4-fluorifenyyli )-lH-pyrrol-3-yyli] -6-fluori-hept-6-eenihappo-t-butyyliesteriä, 1 11 90 546 6Z-7-( 4,6-bis-( 4-f luorifenyyli )-2-( 1-metyylietyy-li )-pyridin-3-yyli )-3R, 5S-dihydroksi-6-fluori-hept-6-eeni-happo-1-butyy1iesteri ä, 6Z-3(R), 5(S)-dihydroksi-6-fluori-7-(4-(4-fluori-5 fenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-6-fenyylipyridin-3-yyli ) -hept-6-eenihappo-t-butyyliesteriä, 6Z-3(R), 5(S)-dihydroksi-6-fluori-7-[6-(4-fluorifenyyli )-4-isopropyyli-3-fenyyli-pyridatsin-5-yyli]-hept- 6-eeni-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteriä, 10 6Z-3(R), 5(S)-dihydroksi-6-fluori-7-[4-(4-fluori fenyyli )-3,6-bis-isopropyyli-pyridatsin-5-yyli]-hept-6-eeni-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteriä, 6Z-3(R),5(S)-dihydroksi-6-fluori-7-[6-tert.-butyy-li-4-(4-fluorifenyyli)-3-fenyyli-pyridatsin-5-yyli]-hept-15 6-eeni-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteriä, 6Z, 8E, 3(R), 5(S)-dihydroksi-9-(3,5-dimetyyli-2-metoksifenyyli)-9-(4-fluori-3-metyylifenyyli)-6-fluori-8-isopropyyli-6,8-nonadieenihappo-t-butyyliesteriä, 6Z, 3(R), 5(S )-dihydroksi-9,9-di-(4-fluorifenyyli)-20 6-f luori-8-isobutyyli-6,8-nonadieenihappo-t-butyylieste- riä.
Biologiset testisysteemit: 1. HMG-CoA-reduktaasi-aktiviteetti entsyymivalmis- teissa 25 HMG-CoA-reduktaasi-aktiviteetti mitattiin rottien maksan mikrosomeista saaduista, liukenevaan muotoon saatetuista entsyymivalmisteista, joilloin indusoituminen tapahtui kolestyramiinin (R Cuemid) vaikutuksesta päivä-yö-rytmin muuttamisen jälkeen.
30 Substraattina toimi (S,R) 14C-HMG-CoA, NADPHrn kon- sentraatio säilytettiin inkuboinnin ajan uudistuvalla systeemillä. 14C-mevalonaatin erottaminen substraatista ja muista tuotteista (esim. 14C-HMG) tapahtui suorittamalla pylväseluointi, jolloin jokaisen yksittäisen näytteen 35 eluointiprofiili määritettiin.
12 90 5 46 Tällöin luovuttiin 3H-mevalonaatin jatkuvasta käytöstä, koska määrityksessä on kyse estovaikutuksen suhteellisesta arvosta. Yhdessä koesarjassa käsiteltiin kulloinkin entsyymivapaata kontrollinäytettä, entsyymiä si-5 sältävää normaalinäytettä (=100%) ja sellaista näytettä, johon oli lisätty valmisteita, loppukonsentraation ollessa 10'5 - 10"9 M. Jokainen yksittäinen arvo muodostui kolmesta rinnakkaisnäytteestä saatuna keskiarvona. Valmistetta sisältämättömien ja valmistetta sisältävien näytteiden 10 keskiarvoissa esiintyvien erojen merkitsevyys arvioitiin t-testillä.
Edelläkuvatun menetelmän mukaisesti keksinnönmukai-sista yhdisteistä määritettiin esimerkiksi seuraavat HMG-CoA-reduktaasin estoarvot [lC50/mooli/litra tarkoittaa yh-15 disteen sitä molaarista konsentraatiota/litra, joka tarvitaan 50%:seen estoon]: TAULUKKO 1 20 Yhdiste IC50/mooli/litra esimerkistä: 10a 2,9 x 10'9 25 10b 9,0 x 10'9 lOg 1,8 x 10 9 1 HMG-CoA-reduktaasin pysäyttäminen tai estäminen HEP-G2-solujen soluviljelmissä.
30 Lipoproteiinivapaassa elatusaineessa olevien HEP- G2-solujen yksinkertaisia kerroksia esi-inkuboitiin määrätty aika (esim. 1 tunti) käyttäen vastaavia konsentraa-tioita testiaineita. Merkatun radioaktiivisen esiasteen, esimerkiksi 14C-natriumasetaatin lisäyksen jälkeen inku-35 bointia jatkettiin vielä (esim. 3 tunnin ajan). Sen jälkeen kun oli lisätty sisäistä standardia (3H-kolestero- 13 90 5 46 lia), osa soluista saippuoitiin alkalisesti. Saippuoitujen solujen lipidit uutettiin kloroformi/metanolilla. Tämä lipidiseos erotettiin preparatiivisesti ohutkerroskroma-tografiaa käyttäen, sen jälkeen kun oli lisätty kantaja-5 aine-kolesterolia, kolesteroli-bändit eristettiin sen jälkeen kun ne oli tehty näkyviksi jodi-höyryllä ja 14C-ra-dioaktiivisesta esiasteesta muodostunut 14C-kolesteroli-määrä määritettiin skintigrafisesti (käyttäen apuna radioaktiivisen aineen avulla tuotettua kuvaa). Solujen tasa-10 osassa määritettiin soluproteiini siten, että voitiin laskea yhden aikayksikön aikana/mg soluproteiinia muodostunut 14C-kolesteroli-määrä. Vertaamalla tätä arvoa siihen 14C-kolesteroli-määrään, joka muodostui mg:aa soluproteiinia ja yhtä aikayksikköä kohti vastaavasti käsitellyissä, mut-15 ta testiaineesta vapaassa viljelmässä, saatiin tulokseksi kunkin testivalmisteen HEP-G2-soluviljelmien kolesteroli-biosynteesiin kohdistuva estovaikutus.
Aineiden tutkiminen kolesterolin biosynteesin estymisen suhteen soluviljelmissä.
20 HEP-G2-solujen yhteensulautunut soluviljelmä (yksi kerroksisena muotona).
14 9 0 5 4 6 1. Lipoproteiinivapaa väliaine (DMEM) 24 h 2. Inkubointi testivalmisteiden kanssa 1 h 5 3. Inkubointi 14C-asetaatin kanssa 3 h 4. Sytolyysi 5. Reaktiotuotteen 14C-kolesterolin i h· % o _ , I Cf) £U: l—· 10 ohutkerroskromatografmen erotus *· &: a c o h- h- τι md n- a o ro κ o en a en rt
6. C-kolesterolin eristäminen a- (D
— (D ω H- a rt a- o cu a
Ma H- 7. Skintillaatio-mittaus h· cl i 15 ^ £ v v cl
V M
8. Tulos nmol 14C-kolesterolia/mg soluproteiini 20 verrattuna liuotinkontrolliin
Edellä kuvatun menetelmän mukaisesti määritettiin keksinnönmukaisista yhdisteistä esimerkiksi seuraavat kolesterolin biosynteesin estoarvot (HEP-G2-soluissa) 25 (IC50/mooli tarkoittaa sitä yhdisteen konsentraatiota, joka saa aikaan kolesterolin biosynteesin 50%:sen estymisen) (taulukko 2).
is 90 5 46 TAULUKKO 2
Yhdiste IC50/mooli/litra esimerkistä: 5 10a 1,9 x 10'8 11a 1,8 x 10'8 lOg 2,5 x 10'9 10 10b 4,6 x 10'9 11b 2,0 x 10'8
Yleisen kaavan I tai II mukaiset yhdisteet estävät tehokkaasti HMG-CoA-reduktaasia, kolesterolibiosynteesin 15 nopeuteen vaikuttavaa entsyymiä.
Yleisen kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden estymisen laajuus, jota on karakterisoitu ICS0-arvoilla: 10'7 -10'9 moolia/litra, on selvästi ylivoimainen kirjallisuudesta tunnettuihin, täysin synteettisiin HMG-CoA-reduktaasi-20 inhibiittoreihin verrattuna, kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisussa " G.E. Stokker et ai., : J. Med. Chem. 29, 170 (1986).
Entsyymi HMG-CoA-reduktaasi on luonnossa laajalle levinnyt. Se katalysoi mevalonihapon muodostumista HMG-25 CoA:sta. Tällä reaktiolla on keskeinen merkitys kolestero lin biosynteesissä (vrt. J.R.Sabine: CRC Series in Enzyme Biology: 3-hydroxy-3-methylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press Inc.Boca Raten,Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1)) · 30 Korkeat kolesteroli-arvot altistavat monille sai rauksille, kuten esimerkiksi sepelvaltimotaudille tai arterioskleroosille eli valtimoiden seinämien kovetustau-dille. Tämän johdosta terapeuttisena päämääränä on kohonneiden kolesteroliarvojen alentaminen tällaisten sairauk-35 sien ennaltaehkäisemiseksi ja hoitamiseksi.
Edellytyksenä tälle on endogeenisen kolesterolibiosynteesin estäminen tai alentaminen. HMG-CoA-reduktaa- ie 90 546 sin estoaineet salpaavat kolesterolin biosynteesin jo varhaisessa vaiheessa.
Yleisen kaavan I tai II mukaiset yhdisteet soveltuvat tämän johdosta seerumin kohonneita lipidi-arvoja alen-5 taviksi aineiksi ja arterioskleroottisten muutosten hoitoon tai ennaltaehkäisyyn.
Keksintö koskee tämän johdosta myös farmaseuttisia valmisteita, joiden perustana nämä yhdisteet ovat sekä niiden käyttöä lääkeaineina, erityisesti seerumin kohon-10 neita lipidi-arvoja alentavina aineina sekä arterioskle-roottisia muutoksia ennaltaehkäisevinä aineina.
Kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden käyttö hypo-lipideemisina eli seerumin kohonneita lipidi-arvoja alentavina aineina tai anti-arterioskleroottisina eli valti-15 monkovetustautia ehkäisevinä aineina tapahtuu suun kautta, päivittäisten annosten ollessa 3 - 2500 mg, edullisesti kuitenkin annostusalueella: 10 - 500 mg. Nämä päivittäiset annokset voidaan tarpeen vaatiessa myös jakaa kahdeksi - neljäksi kerta-annokseksi tai ne voidaan myös 20 annostella hidastetussa muodossa. Annostuskaavio voi vaihdella kulloinkin riippuen potilaan tyypistä, iästä, painosta, sukupuolesta ja lääketieteellisestä tilasta.
Ylimääräinen kolesteroli-arvoja alentava vaikutus voidaan saavuttaa annostelemalla keksinnönmukaisia yhdis-25 teitä samanaikaisesti sappihappoja sitovien aineiden, kuten esim. anioninvaihtohartsien kanssa. Sappihappojen eritys johtaa voimistuneeseen uudelleensynteesiin ja täten kohonneeseen kolesterolin hajoamiseen (vrt. M.S. Brown, P.T.Koranen ja J. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M.S. 30 Brown, J.C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96).
Kaavan I mukaisia keksinnönmukaisia yhdisteitä voidaan käyttää estereinä, vapaina happoina tai niiden fysiologisesti hyväksyttävinä epäorgaanisina tai orgaanisina 35 suoloina. Kaavan I tai II mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää niiden vesiliuoksina tai suspensioina tai myös 17 9 O 5 4 6 liuotettuna tai suspensoituna farmakologisesti hyväksyttäviin, orgaanisiin liuottimiin, kuten yksi- tai useampiar-voisiin alkoholeihin, kuten esim. etanoliin, etyleenigly-koliin tai glyseroliin, triasetiiniin, alkoholi-asetalde-5 hydidiasetaaliseoksiin, öljyihin, kuten esim. auringonkuk-kaöljyyn tai kalanmaksaöljyyn, eettereihin, kuten esim. dietyleeniglykolidimetyylieetteriin, tai myös polyeette-reihin, kuten esim. polyetyleeniglykoliin, tai myös muiden farmakologisesti hyväksyttävien polymeerikantaja-aineiden, 10 kuten esim. polyvinyylipyrrolidonin läsnäollessa tai kiinteissä valmisteissa.
Kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden kohdalla edullisina pidetään kiinteitä, suun kautta annosteltavia valmistemuotoja, jotka voivat sisältää tavanomaisia apuai- 15 neita. Niitä valmistetaan tavanomaisten menetelmien mukai sesti .
Suun kautta tapahtuvassa annostelussa valmistemuodoiksi soveltuvat erityisesti tabletit, lääkerakeet tai kapselit. Yksi annostusyksikkö sisältää edullisesti 10 -20 500 mg vaikuttavaa ainetta.
Kaavojen III, IV, V, VI ja VII mukaiset yhdisteet ovat uusia ja ne ovat arvokkaita, kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettäviä välituotteita. Keksintö koskee tämän johdosta myös näitä yhdisteitä sekä 25 menetelmää niiden valmistamiseksi.
Alkuhuomautus: NMR-spektrit mitattiin, mikäli toisin ei ole mainittu, CDCl3:ssa, TMS:n toimiessa sisäisenä standardina. NMR-signaalien luokittelussa pätevät seuraa-vat lyhenteet: S = singletti, brs = leveä singletti, d = 30 dubletti, t = tripletti, q = kvartetti, h = heptetti, mc = keskitetty multipletti, m = multipletti. Sulamispisteet ovat korjaamattomia.
Seuraavat substituenttilyhenteet ovat voimassa: i = iso, t = tertiäärinen, c = syklo.
35 Esimerkit 1-11 c, e, f, i, k ja 1 eivät koske vaa timusten yhdisteiden valmistusta.
18 9 0 5 4 6
Esimerkki 1
Yleinen ohje yleisen kaavan VIII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki la 5 4,6-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-pyri- midiini-3-aldehydi 12 g (0,12 moolia) Cr03:a lietetään 400 ml:aan absoluuttista CH2Cl2:ta argon-atmosfäärissä sekoittaen. 15 minuutin kuluttua jäähdytetään 0°C:een ja tiputetaan liuos, 10 jossa on 19,4 ml (0,24 moolia) pyridiiniä 100 ml:ssa abs. CH2Cl2:ta. Lopuksi annetaan sekoittaen lämmetä huoneenlämpötilaan ja tiputetaan 8 g (24 mmol) 3-hydroksimetyyli-4, 6-bis-( 4-fluorifenyyli )-2- (1-metyylietyyli ) -pyrimidiiniä (kaava X, valmistettu, kuten saksalaisessa patenttihake-15 muksessa P 38 23 045.3 on kuvattu). Sekoitetaan edelleen 2 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktion päätyttyä metyleeni-kloridifaasi dekantoidaan, haihdutetaan vakuumissa ja jäännös puhdistetaan suorittamalla välähdys-kromatografia (CH2C12) silikageelillä.
20 Saanto: 7,2 g (89% teoreettisesta määrästä) vaaleita kiteitä, jp.: 119 - 122°C, VIIIa:ta.
Rf = 0,84 (sykloheksaani/etikkaesteri =2: 1).
1H-NMR: δ-arvot ppm:nä 1,4 (d, 6H, CH3), 4,0 (h, 1H, CH), 7,0-7,9 (m, 6H, aromaatt. prot.), 8,5-8,9 (m, 2H, aromaat. 25 prot.), 10,1 (s, 1H, CH=0).
MS: m/e = 338 C20H16F2N20
Esimerkki Ib - 11
Yhdisteitä VIII b - VIII 1 valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä la on kuvattu (vrt. taulukko 30 1).
Aromaattisia aldehydeja VHIf ja VIII 1 voidaan myös valmistaa kuten esimerkissä lf on kuvattu.
Esimerkki lf 2-isopropyyli-4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-bentsalde-35 hydi VIII f li 19 9 0 5 4 6 4,17 g:aan (9 mmol) palladiumkompleksia j rNrc6h5"" 5 X°Ac F *~2
10 (valmistettu vastaavasti kuten R.F. Heck'in yleiskatsauksessa Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press 1985, s. 290-294) lisätään 100 mlrssa abs. tolueenia huoneenlämpötilassa 18,9 g (72 mmol) trifenyylifosfiinia ja sekoitetaan 30 minuutin ajan. 20°C:ssa tiputetaan 2 mi-15 nuutin sisällä 0,875 g:sta (36 mmol) magnesiumlastuja, 60 ml:sta abs. dietyylieetteriä ja 7,0 g:sta (40 mmol) 4-bromifluoribentseeniä valmistettu Grignard-liuos. Sitten sekoitetaan edelleen 50 minuuttia huoneenlämpötilassa ja neutraloidaan puoliksi konsentroidulla suolahapolla. Or-20 gaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan vakuu-missa. Jäännös suodatetaan silikageeliä käyttäen (syklo-heksaani-tolueeni = 10:1). Saadaan aldehydi VIII f. Saanto: 2,31 g (80,6 % teoreettisesta määrästä), jp. : 110-112°C
.25 Rf = 0,4 (sykloheksaani-tolueeni 1:1) 1H-NMR: δ-arvot ppm:nä. 1,4 (d,6H,CH3), 4,0 (h, 1H, CH), 7,0-7,9 (m, 8H, aromaat, prot.), 10,0 (s, 1H, CH=0) MS: m/e = 336 C22H18F20 20 9 0 5 4 6 TAULUKKO 1
Vili 11
R
5 Esi- Yh- R1 Saanto% R^-arvo ^H-NMR: merk- dis- Jp°C δ /ppm= ki te MS: m/e la Villa 89% vrt. esimerkin 10 la kuvaus
F
15
lb VHIb I rpjr"F 82,5% Jp. : 104° C21H18FNO
V|(319) 20 le Ville (rtf'* 79,4% Jp.:72-73° ^20H20T2° (314) 30 Id VHId xJsJ^T' 81,2% Jp.:136° C20H16F2N2° <338> 2i 90 5 46
Taulukko 1
Hx^D
li
" VIII
5
Esi- Yh- R^ Saanto% R,-arvo ^H-NMR: merk- dis- Jp°C 6/ppm= kl te MS: m/e
10 le Ville P 78,8% Jp.:122° C20J18FNO
λΐ# <307) N— ö 15 lf VHIf 80,6% vrt. esimerkin lf.
kuvaus 20 lii
F
lg VHIg 73% Jp. : 61°C C17H17FN20 25 N^.n (284)
30 I I JÖTF
lh VHIh 69% vaalea öljy
Ύ C2iHi7F2NO
(TjL (337) 35 22 90 5 46
Taulukko 1 «
Mv^O
11
* VIII
5
Esi- Yh- R·*- Saanto% R,-arvo ^H-NMR: merk- dis- Jp°C 6 /ppm= ki te MS: m/e 10
li Villi I 89,2% Jp.:87-88°C
C18H16 2° (Ol (286> 15 lj VIIIJ I I fQj' 72% vaalea öljy
CiU C18H21FN2° 20 N ^ (300)
lk VUIk I r0TF 82% Jp. :119-120°C
25 C17H20FNO
-< (273) 30 11 VIII1 94% vaalea öljy X* C19H21FO (284) 23 9 0 5 46
Esimerkki 2
Yleinen ohje yleisen kaavan VI (X= C02R19) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 2a 5 2Z-2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyy- lietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-akryylihappoetyyliesteri 8,06 g (0,022 moolia) etyyli-fosfiinioksi-fluori-asetaattia (kaava IX, R20 = C6H5, X= C02Et; valmistettu kuten julkaisussa " G. Etemad-Moghadam ja J. Seyden-Penne: 10 Bull. Soc. Chim. France 3, 448 - 454 (1985)" on kuvattu) liuotetaan 180 ml:aan abs. THFrää argon-atmosfäärissä. Tähän liuokseen tiputetaan sekoittaen 0°C:ssa 15 ml (24 mmol) butyylilitium-liuosta heksaanissa. Sen jälkeen kun on sekoitettu 30 min. ajan tiputetaan huoneenlämpötilassa 15 7,6 g (22,4 mmol) 4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyy- lietyyli)-pyrimidiini-3-aldehydia (esimerkistä la.) 10 ml:aan abs. THF:ää liuotettuna. Noin 3 tunnin kuluttua on reaktio päättynyt. Sitten lisätään 200 ml dietyylieetteriä ja uutetaan 2 kertaa kyllästetyllä natriumkloridiliuoksel-20 la. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan MgS04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa.
Saanto: 7,8 g (75 % teoreettisesta määrästä) vaaleita kiteitä, jp. : 85 - 89°C VIa:ta
Rf =0,52 ( sykloheksaani/etikkaesteri = 10 : 1) 25 1H-NMR: δ-arvot ppm:nä 1,35 (t, 3H, CH3), 1,40 (d, 6H, CH3), 3,2 (m, 1H, CH), 4,4 (q, 2H, OCH2CH3), 7,12 (d, J = 33Hz, 1H, CH = CF-), 7,1-7,2 (m, 4H, aromaat, prot.) 7,7 ja 8,6 (m, 2+2H, aromaat, prot.) MS: m/e = 426 C24H21F3N202 30 Esimerkki 2a -21
Yhdisteitä VI b VI 1 valmistettiin vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 2a on kuvattu (vrt. taulukko 2).
Esimerkki 3
Yleinen ohje yleisen kaavan VI (X = CN) mukaisten 35 yhdisteiden valmistamiseksi 24 90 546
Esimerkki 3a 2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyyli-etyyli )-pyrimidin-3-yyli]-akryylihapponitriili 0,28 g (6 mmol) natriumhydridiä 55 %:sena suspen-5 siona öljyssä lietetään 20 ml:aan abs.DME:tä. Sekoittaen tiputetaan 1,17 g (0,95 ml, 6 mmol) 2-(0,0-dietyylifosfo-ni )-2-fluori-asetonitriiliä (kaava IX, R20 = OC2H5, X = C=N; valmistettu kuten EP patenttijulkaisussa A-224 417 on kuvattu) ja sekoitetaan 15 min. ajan. Sitten tiputetaan 10 1,6 g (5 mmol) 4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyy- li)-pyridiini-3-aldehydia esimerkistä la. 1 tunnin kuluttua pH saatetaan 2 N suolahapolla arvoon 7 ja reaktioseos haihdutetaan vakuumissa. Jäännökseen lisätään 200 ml EE/H20:ta suhteessa : 1: 1 ja etikkaesterifaasi erotetaan, 15 pestään 2 kertaa kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväällä (käyttäen syklohek-saani/etikkaesteriä = 10 : 1).
Saanto:1,6 g (72 % teoreettisesta määrästä) keltaisia ki-20 teitä, jp:n ollessa 112°C VIa':ta, X = CN
Rf = 0,49 (Z-isomeeri) sykloheksaani/etikkaesteri = 10:1 1H-NMR: δ-arvot ppm:nä 1,4 (d, 6H, CH3), 3,18 (m, 1H, CH), 6,78 (d, 1H, J = 32 Hz, CH = CF), 7,2 - 8,5 (m, 8H, aromaat. prot.) 25 MS: m/e = 361 C22H17F2N3
Esimerkki 3b-31
Yhdisteitä VIb' - VI 1' (X = CN) voidaan valmistaa vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 3a. on kuvattu.
25 9 0 5 4 6 TAULUKKO 2 h·^, VI <X=C02Et) 5
Esi- Yh- R1 Saanto% Rf-arvo ^H-NMR: merk- dis- (Z) δ/ppm** ki te Jp°C (Z) MS: m/e
10 2 * via , jrQTF 75% Jp. : 89°C
r»7 vrt. esimerkin 2a.
0 kuvaus
F
15 2 b VIb N^JJ 81 4 Rf " 0,55 c2SH23NF202 1407)
yV§C
20 2 c VIC 1 A 63 % Bf " °/59 C24H25F3°2 (402)
Vyt' 2 5 2 0 VM N*N iTl 741 Rf ' 0,46 c24h21f3n2o2 .'V^F (42b) λΧΙοΓ' 2 . Vie |84 ' «f * 0,49 C^H^NFjOj 30 Ö (505)
rF
73 I Rf * 0,51 C26H2JF2o2 (424)
Taulukko 2 26 90 5 46
X
VI (X = CO,Et) rf
R
5
Esi- Yh- R^ Saanto% Rf-arvo ^H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 ~ I I jTOrF 71 X Rf * °'57 C21H22N2F2°2 2 9 VIg "γγΛ/ (372) 15 j. I j6rF », °.« 2 h ^ («5)
F
20 64 * *f * V8 C22H21F3°2 2 1 VIi T ] (374) Φ
F
25 1 1 ίθΓ= 57 * C22H26F2N2°2 2 5 VIj (388) 1 1 fOj 63 * Rf - 0,51 C21H25NF2°2 2 » vik 1 30 N-# (361) -< , 71 * "f * V9 C23H26F202 21 ·α 1 Γ J 1372) 35 ^ 27 90 5 4 6
Esimerkki 4
Yleinen ohje yleisen kaavan VII mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 4a 5 2Z-l-hydroksi-2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluorifenyyli)- 2-(1-metyylietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-propeeni-2 12,1 g (28,6 mmol) 2Z-2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluori-fenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-akryyli-happoetyyliesteri (esimerkki 2a) liuotetaan 200 ml:aan 10 abs. CH2Cl2:ta ja 0°C:ssa tiputetaan argon-atmosfäärissä 52,4 ml (62,4 mmol) di-isobutyylialuminiumhydridiä. Sitten sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktion päätyttyä ylimäärä reagenssia hajotetaan 10 ml:11a isopropanolia, sitten lisätään 30 ml vettä, sekoitetaan noin 1/2 15 tunnin ajan ja suodatetaan kirkastuskerroksen läpi saostuneista alumiinisuoloista erilleen. Suodos kuivataan MgS04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan. Pylväskromatogra-froimalla silikageelillä (käyttäen sykloheksaani/etikka-esteriä = 4:l)saadaan tulokseksi otsikon yhdiste.
20 Saanto: 9,8 g valkoisia kiteitä (90 % teoreettisesta määrästä) Vlla:ta Jp.: 112-114°C
Rf = 0,2 (sykloheksaani/etikkaesteri =2:1) 1H-NMR: δ-arvot ppm:nä: 1,38 (d, 6H, CH3), 1,5 (s, 1H, OH), 25 3,28 (h, 1H, CH), 4,2 (dd, 2H J = 12Hz, CH2OH),
Z
5,92 (d, 1H J = 36Hz, CH=CF), 7,1- 7,2 (m, 4H, aromaat.
prot.) 8,55 - 8,65 (m, 2H, aromaat, prot.).
E-isomeeri: 3,7 (dd, 2H, J = 20Hz, CH20H), 6,35 (d, 1H
30 E
J = 16Hz, CH=CF) MS: m/e 384 C22H190N2F3
Esimerkki 4 b-4 1
Yhdisteitä VII b - VII 1 valmistettiin vastaavalla 35 tavalla kuten esimerkissä 4a on kuvattu, (vrt. taulukko 3).
28 9 0 5 4 6 TAULUKKO 3 γρ vh 5 i*
Esi- Yh- R1 Saanto% Rf-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 4» Vila I [qT'^ 9° x vrt. esimerkin 4a.
Ίτΐι'"^ kuvaus
F
15 Λ F
4 b VIIb . I fQl' 67 X Rf · 0,25 c23h2iF2NO
Tll (365) 20 4 c viic I fQrF 63 % Rf c22h23f2o (360)
F
25 4 - Vlld XlSdy' 62 * »f “ °»21 C22HI9F3N2° (38a)
"NXiF
4 · Vile j 63 % Rf - 0,27 C^H^NFO
30 <353) Ö
rF
70 * Rf . 0,31 C2flH21F30 (362)
F
Taulukko 3 29 90 5 4 6
CH,OH
VI1 li
R
5
Esi- Yh- R^ Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 __________
, F
xljQi 4 9 vilg 62 X Rf = 0,32 εα9Η20Ν2Γ2° ^ (330) 15
rF
74 X Rf « 0,26 C23H20F3N0 (3B3)
ZU F
Jji' 4 1 Vili TT 82 X Rf - 0,40 C20H19F3° 0 ‘332)
F
25 4 3 VUj 67 X Hf - 0,29 N'n^ (246) 4 * V11* 49 X Rf - 0,32 CigH23NF20 —( (319) 35 4 1 Vili Tj 81 X Rf . 0,35 C2iH24F20 ✓k (330) 30 9 0 5 4 6
Esimerkki 5
Yleinen ohje yleisen kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 5a (Vaihtoehto A) 5 2Z-2-f luori-3 [4, 6-bis- ( 4-f luorifenyyli )-2-( 1-metyy- lietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-propeeni-2-aldehydi 11,3 g (97 mmol) N-metyyli-morfoliini-N-oksidia 97 %:sta (Fluka) liuotetaan 150 ml:aan abs. asetonia. 20°C:ssa lisätään sekoittaen 0,9 g (0,97 mmol) tris-(tri-10 fenyylifosfiini)-rutenium-I-kloridia (Fluka). Lopuksi
tiputetaan 9,3 g (24,2 mmol) 2Z-l-hydroksi-2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-pyrimi-din-3-yyli]-propeeni-2:ta (esimerkki 4a) 150 ml:ssa abs. asetonia. Sekoitetaan 20 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. 15 Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös suodatetaan sili-kageelillä (käyttäen dietyylieetteriä, jossa on 1 % NEt3). Saanto: 6,4 g (67,5 % teoreettisesta määrästä) valkoisia kiteitä IIIa:ta Jp.: 159-162°C
20 Rf = 0,89 (sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1) 1H-NMR: δ-arvot ppm:nä; 1,38 (d, 6H, CH3), 3,15 (h, 1H,
Z
CH), 6,9 (d, 1H, J= 34Hz, CH=CF), 7,1-7,25 (m, 8H, aro maat. prot.), 7,6-7,7 (m, 2H, arom. prot.), 8,55 - 8,65 25 (m, 2H, aromaat, prot.), 9,4 (d, 1H J = 16Hz, CH=0).
MS: m/e 382 C22H17N2F30
Esimerkki 5b - 51
Yhdisteitä III b - III 1 valmistettiin vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 5a. on kuvattu (vrt. taulukko 30 4) .
Yhdisteitä III a - III 1 voidaan myös saada vaihtoehdon B mukaisesti, kuten seuraavassa esimerkissä 5a on kuvattu.
Esimerkki 5a' (Vaihtoehto B) 35 2Z-2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluorifenyyli )-2-( 1-metyy- lietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-propeeni-2-aldehydi 3i 90 546 7,2 g (20 mmol) 2-fluori-3-[4,6-bis-(4-fluorifenyy-li )-2-( 1-metyylietyyli)-pyrimidin-3-yyli] -akryylihapponit-riiliä (esimerkki 3a) liuotetaan 150 ml:aan abs. THF:ää. -10°C:ssa tiputetaan 35 ml:aa (40 mmol) di-isobutyylialu-5 miniumhydridiä (1,2 molaarinen liuos tolueenissa), sekoitetaan edelleen kylmässä 2 tuntia. Sitten pH saatetaan 1 N suolahapolla arvoon 5-6, ja uutetaan etikkaesterillä. Yhdistetyt EE-faasit pestään NaHC03:lla hapottomiksi, kuivataan MgS04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa. 10 Jäännös kromatografioidaan silikageelillä (sykloheksaani/- etikkaesteri = 10:1).
Saanto: Fraktio 16-60 3,1 g lila:ta (E-isomeeri)
Rf = 0,45
Fraktio 61-120 3,1 g lila:ta (Z-isomeeri) Rf = 0,27 15 Jp.: 159- 162°C
1H-NMR:Z-isomeeri, identtinen esimerkin 5a. kanssa (Vaihtoehto A) 6=6,92 ppm, J = 34 Hz, CH=CF XH-NMR:E-isomeeri
20 6 = 7,31 ppm, J = 16Hz, CH=CF
32 9 0 5 46 TAULUKKO 4
CH = O
III
5 il
Esi- Yh- R^ Saanto% R^-arvo ^H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= 10 ki te Jp°C (Z) MS: ra/e 5 , lila Vr^T 67,5 * vrt. esimerkin 5a.
NVN I
Ύ kuvaus 15 0
F
rf 62,* * Rf 0,82 C23H19F2N0 (363) L (ϋΓ" 5 c IIIC 82 X Hf - 0,92 CuH21F20
25 F
5 a Hiet '11^ 71 * Rf * °r69 c22Hi7F3N2° ;nXXf 30
5 . Ille AjyiQT 89 X Rf - 0,80 C^H^NFO
N— (357) d • 35 aiJjf 5 l Ulf "Cj 67 * Rf “ °'78 C24H19F3° χΛν (380)
F
Taulukko 4 33 90 5 46
= 0 III
5 *1
Esi- Yh- R^ Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _
Ai jpf S, Illg 83 X Rf * 0,90 ClgHieN2F20
N^N
^ (328) 15
5 h Illh 95 X Hf - 0,82 C^Hj^NO
N^J (381) 20 s m Λ®'’ 5 1 1111 TT 91 X Rf « 0,95 C20H17F30 (Ql (330)
F
25 5 J ln3 78 X Rf- 0,70 C20H22F2N20 N;nOC (M«,
5 k HI* βΐ X Rf - 0,85 C^HjjNFjO
_^N“ (317)
,F
A>jQr 51 111 1 Y J 64 * Rf * °«9 C2lH22R20 (32B) 34 90 5 46
Esimerkki 6
Yleinen ohje yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jolloin R17 = 5 "$Lo 10
Esimerkki 6a 15 4Z-3( S )hydroksi-4-f luori-5- [4,6-bis-( 4-fluorifenyy- li )-2-( l-metyylietyyli)-pyrimidin-3-yyli] -pent-4-eeni-kar-boksyylihappo-2(S)-hytraesteri (hytra = 2-hydroksi-l,2,2-trifenyyliasetaatti) 1,5 g:aan (2,1 ml, 13,5 mmol) abs. di-isopropyy-20 liamiinia 33 ml:ssa abs. THF:ää tiputetaan 0°C:ssa sekoittaen 9,3 ml butyylilitiumia (13,5 mmol). Sitten sekoitetaan vielä 20 minuuttia 0°C:ssa. Tämän jälkeen 2,21 g (6,6 mmol) (S)-(-)-2-hydroksi-l,2,2-trifenyyliasetaattia (Merck-Schuchardt) tiputetaan 50 ml:aan abs. THF:ää sus-25 pensoituna -70°C:ssa litiumisopropyyliamidiliuokseen. Sekoitetaan edelleen 0°C:ssa, kunnes on muodostunut kirkas oranssinpunainen liuos. -65°C:ssa tiputetaan 2,4 g (6,4 mmol) 2Z-2-fluori-3[4,6-bis-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyy-lietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-propeeni-2-aldehydia(esimerk-30 ki 5a) 20 mlrssa abs. THF:ää ja sekoitetaan edelleen 1 tunti. Lopuksi tiputetaan 20 ml puoliksi kyllästettyä am-moniumkloridiliuosta, uutetaan 2 kertaa 50 ml:11a metyyli-kloridia ja orgaaniset uutteet pestään 2 kertaa vedellä, kuivataan MgS04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan.
35 Saanto: 5,2 g valkoisia kiteitä (87 % teoreettisesta määrästä ) li 35 9 0 5 4 6
Jp.: 193-195°C.
Rf = 0,29 (sykloheksaani/etikkaesteri = 4:1) JH-NMR-6-arvot ppm:nä: 1,30 (dd, 6H, CH3), 1,55 (s, 2H, OH), 2,45 ja 2,82 (d, 2H, CH2), 3,2 (h, 1H, CH), 4,3 -
5 Z
4,45 (m, 1H, CHOH), 5,95 (d, 1H J = 38Hz, CH=CF), 6,74 (s, 1H, CH-C6H5), 7,0-7,8 (m, 21H, aromaat, prot.), 8,5-8,65 (m, 2H, aromaat, prot.).
MS: m/e C44H37N2F304 10 Esimerkki 6b - 61
Yhdisteitä VI b - VI 1 valmistettiin vastaavalla tavalla, kuten esimerkissä 6a on kuvattu (vrt. taulukko 5).
36 9 0 5 46 TAULUKKO 5
- o O O IV
r n , r xv
f*'- c-V-i- c- - o T c-v— C
, y ; 5 I l ^--J----' " R17
Esi- Yh- R^ Saanto% Rf-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _ 6 * rva 87 * vrt. esimerkin 6a n<l-n kuvaus 0
15 F
rF
91 * »f - 0,31 C4SH39F2N04 (695) I f 6 « IVC CH> 78 % »f - *.<6 C^H^F304
Js. (690)
F
25 6 e iva 65 * Bf - 0r27 ^"44837 N;nXIf
30 . f^F
6 · ™e ^kJ& 73 * Rr “ °>36 c^h39nf2°4 'HJ (683) Ö
35 J\Jk^£ÖT
6 , IVf Xj^ 92 * "f * °)33 C46H39F3°4 (712)
F
37 90 5 46
Taulukko 5
r ? 9 P
. IV
( oy
Ij ---- 5 r17
Esi- Yh- Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= kl te Jp°C (Z) MS: m/e 10_____ I i ΓοΓ 6 9 IVg YYV 69% »f * 0,39
n-^N
^ (660) 15
rF
77 X Rf « 0,31 C H3eF3N04 (713 )
F
I fQr 6l !Vi γγ^ 92* Rf - 0,42 c42h37f304 o (662)
F
25 61 wj 59 * »f * 0,31 C42H*2F2N2°4 'N^ (676 )
30 i iQrF
6k m ei % Rf - 0,38 C41H41NF2°4 —(649) 35 61 IV 1 T|) ®9 * Rf - 0,40 C43H42F2°4 (660) 38 90 546
Esimerkki 7
Yleinen ohje yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilloin R17 = CH3 Esimerkki 7a 5 4Z-3( S )hydroksi-4-f luori-5- [4,6-bis-( 4-f luorifenyy- li )-2-( 1-metyylietyyli )-pyrimidin-3-yyli] -pent-4-eeni-kar-boksyylihappometyyliesteri
Liuokseen, jossa on 184 mg (8 mmol) natriumia 50 ml:ssa metanolia tiputetaan 5,2 g ( 7,3 mmol) 4Z-3(S)-10 hydroksi-4-fluori-5-[4, 6-bis-( 4-f luorifenyyli )-2-( 1-metyy lietyyli ) -pyrimidin-3-yyli ] -pent-4-eeni-karboksyylihappo 2(S)-hytraesteriä (esimerkistä 6a) 50 ml:ssa abs. metanolia. Sitten sekoitetaan 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion päätyttyä lisätään 0,5 ml jääetikkaa, sitten li-15 sätään 30 ml tolueenia ja haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan eetteriin, pestään 2 kertaa vedellä, eetteri-faasi kuivataan MgS04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan. Suodattamalla silikageelillä käyttäen sykloheksaani/etik-kaesteriä = 4:1 saadaan tulokseksi saanto: 3,25 g (97,6 % 20 teoreettisesta määrästä) vaaleata öljyä
Rf = 0,25 (sykloheksaani/etikkaesteri 4:1) 1H-NMR-6-arvot ppm:nä: 1,38 (d, CH3, 6H), 2,05 (s, 1H, OH), 2,4-2,7 (m, 2H, CH2), 3,25 (h, 1H, CH), 3,75 (s, 3H, 0CH3),
Z
25 4,5-4,6 (m, 1H, CHOH), 6,1 (d, 1H J = 38Hz, CH=CF), 7,05- 7,2 (m, 4H, aromaat, prot. ), 7,65-7,75 (m, 2H, aromaat, prot.), 8,55-8,65 (m, 2H, aromaat, prot.).
MS: m/e 456 C25H23N2F303
Esimerkki 7b - 71 30 Yhdisteitä IVm - IVx valmistettiin vastaavalla ta valla kuten on kuvattu esimerkissä 7a. (vrt. taulukko 6).
39 90 5 46 TAULUKKO 6 oy o
! u XV
ex- c--ocm2 iv R17 , CH X7 m^, 3 R =ΟΗ.
s 'i
D R
Esi- Yh- R^ Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 ____
F
ii roj 7 · iv m 97,6% vrt. esimerkin 7a.
Ν^,Ν kuvaus
F
15 7b ^ 82 * Rr « 0,27 C26H25F2N03 ό 20 7 IV ° 71 * "f - O'*1 C25H27F3°3 M32)
F
25 7a IVP 07 * Rf 0(31 C25H23F3N2°3 F (456)
30 i i roTF
7· IV q 57 * Rf - 0,32 C25H25NF203 d
rF
6S * Rf * 0,26 C27H25F303 (454 )
F
Taulukko 6 4 0 9 0 5 4 6 ον o
? TV
*h^, R = CH„
c 11 J
b r
Esi- Yh- R1 Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= 10 ki te Jp°C (Z) MS: m/e 7, IV s -‘VV©1 69 X Rf * °f29 C22H2aV°3 ^ (402) 15
rF
92 X Ff « 0,27 C26H23F303 (455) .
F
I (Qr" 74 IV U ΥΎ^ 72 * Br « 0,36 C23H23F303 0 {Δ0Δ) 25 f 7 i IV v 65% R . 0,37 C„H„F HjOj N;wJ!v (416) 30 7 k IV » 61 % Rf . 0,39 C22H27NF2°3 (391) 7ι IV X 72 * Rf* 0|30 c24h28f2°3 Y. (402) : 35 4i 90546
Esimerkki 8
Yleinen ohje yleisen kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi
Esimerkki 8a 5 6Z-3-okso-5(S)hydroksi-6-fluori-7[4,6-bis-(4-fluo- rifenyyli)-2(1-metyylietyyli)pyrimidin-3-yyli]-hept-6-eeni-karboksyylihappo tert.butyyliesteri 2,02 g:aan (2,8 ml, 20 mmol) di-isopropyyliamiinia 12,5 ml:ssa abs. THF:ää tiputetaan -70°C:ssa 12,5 ml (29 10 mmol) butyylilitiumia ( 15%:nen liuos heksaanissa). Sitten sekoitetaan 30 min. ajan 0°C:ssa. Tämän jälkeen jäähdytetään -70°C:een ja tiputetaan 2,33 g (20 mmol, 2,7 ml) etik-kahappotert.-butyyliesteriä ja sekoitetaan edelleen 30 min. ajan -70°C:ssa. Sitten tiputetaan -70°C:ssa 2,3 g 15 (5 mmol) 4Z-3(S)hydroksi-4-fluori-5-[4,6-bis-(4-fluori- fenyyli )-2-( 1-metyylietyyli ) -pyrimidin-3-yyli] -penten-4-eeni-karboksyylihappo metyyliesteriä (esimerkistä 7a) 25 ml:ssa abs. THFrää. Lopuksi annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja lisätään 60 ml puoliksi kyllästettyä ammonklo-20 ridiliuosta. Sitten uutetaan 3 kertaa 100 ml:11a metylee-nikloridia. CH2Cl2-uutteet pestään vedellä, kuivataan MgS04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa.
Saanto:3,1 g vaaleata öljyä (82% teoreettisesta määrästä) Rf = 0,54 (sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) 25 lH-NMR-6-arvot ppm:nä: 1,38 (d,6H, CH3), 1,45 (s, 9H, CH3), 1,6 (1H,s, OH), 2,5-2,9 (m, 2H, CH2), 3,2-3,4 (m, 2H,
Z
CH2), 4,6-4,7 (m, 1H, CHOH), 6,1 (s, 1H J = 38Hz, CH=CF), 7,1-7,2 (m, 4H, aromaat, prot.), 7,65-7,75 (m, 2H, aro- 30 maat. prot.), 8,55-8,65 (m, 2H, aromaat, prot.) MS: m/e = 540 C30H31N2F3O4
Esimerkki 8b - 81
Yhdisteitä Vb - VI valmistettiin vastaavalla tavalla kuten on kuvattu esimerkissä 8a. (vrt. taulukko 7).
42 90 546
TAULUKKO 7 O
T « V
CJS- C* - ^Cv/f', - «f
hLA
5 11
R
Esi- Yh- R^· Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6 /ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _______
^.F
xXjQf e · va Γη 62* vrt. esimerkin 8a
N-yN
,-Λ. kuvaus 0
F
15
TF
69 X Rf · 0,56 C31H43F2N04 (521) 20 Λ^Ι.
8 e Vc I Jf 81 * Rf °;70 C30H35F3°4 25
aIJQT
B d vd 'CVn 72 * Rf'0,61 C3°H3iW< (540) 30 v UJgi' e « ve ^_Γ 59 X Rf 0.59 C^H^NF^ Ö
rF
77 X Rf * 0,56 032H33F304 (538)
F
Taulukko 7 43 90 5 46 oy © f " v C#-C#z~C,-CMj, Cjc± CyY^-t v h«1s^f 5 I 1
N
Esi- Yh- R^" Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _ 66 X Rf * °'62 C27H32N2F2°d 8 * Vg «θ6>· 15
TF
77 X «f * 0-57 C31H32F3N04 (539) 86 X Rf O-68 C2eH31F3°4 8 1 Vi T .Γ (488)
F
25
XjU©T 69 X »f- °.65 C2eH36F2N204 83 v3 J, Il (502) 30 il JOT" 62 X Rv * °r58 ^35^4 e k Vk (47S) N—* “<
^-v^F
35 76 * Hr °>52 C29H36f2°4 81 V1 LJ (486) 44 90546
Esimerkki 9
Yleinen ohje yleisen kaavan I (R2 = t-C4H9) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi Esimerkki 9a 5 6Z-3(R),5(S)dihydroksi-6-fluori-7[4,6-bis-(4-fluo- rifenyyli)-2(1-metyylietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-hept-6-eeni-karboksyylihappo tert.butyyliesteri
Liuokseen, jossa on 5,5 ml (5,5 mmol) trietyylibo-raania (1 mooli(litra) abs. THF:ssä tiputetaan 10 ml meta-10 nolia 40 ml:ssa absoluuttista THF:ää ja sekoitetaan 1 tunti huoneenlämpötilassa. -70°C:ssa tiputetaan 2,5 g (5 mmol) 6Z-3-okso-5(S)-hydroksi-6-fluori-7[4, 6-bis-(4-f luorifenyy-li)-2(1-metyylietyyli)-pyrimidin-3-yyli]-hept-6-eeni-kar-boksyylihappo tert.butyyliesteriä 8 esimerkistä 8a) 20 15 mlrssa abs. THF:ää ja sekoitetaan 30 min. ajan. Sitten lisätään 210 mg (5,5 mmol) natriumboorihydridiä ja seosta sekoitetaan -70°C:ssa. Reaktion päätyttyä lisätään kylmässä 0,5 ml jääetikkaa 3 ml:ssa tolueenia ja sekoitetaan edelleen 5 min. ajan. Lopuksi huoneenlämpötilassa lisätään 20 50 ml puoliksi konsentroitua natriumbikarbonaattiliuosta ja uutetaan metyleenikloridilla. Orgaaniset uutteet kuivataan MgS04:llä, suodatetaan, haihdutetaan vakuumissa ja suodatetaan silikageeliä käyttäen (sykloheksaani/etikkaes-teri = 2:1).
25 Saanto: 3,0 g vaaleita kiteitä (92,3 % teoreettisesta määrästä,
Jp.: 148°C.
Rf = 0,325 (sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1 1H-NMR-6-arvot ppm:nä: 1,35 (d, 6H, CH3), 1,5 (s, 9H, CH3), 30 1,42-1,6 (m, 2H, CH2), 2,4 (d, 2H, CH2C02-tert.butyyli), 3,3 (h, 1H, CH), 3,9 (s, 1H, OH), 4,1 (s, 1H, OH), 4,12-4,28 (m, 1H, CHOH), 4,35-4,45 (m,lH, CHOH), 6,08 (d, 1H,
Z
J = 38Hz, CH=CF), 7,05-7,15 (m, 1H, aromaat, prot.) 7,7-35 7,8 (m, 1H, aromaat, prot.), 8,55-8,65 (m, 2H, aromaat, prot.).
45 90 5 46 MS: m/e = 540 C30H31N2F3O4
Esimerkki 9b - 91
Yhdisteitä 1 b - 1 1 valmistettiin vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 9a. on kuvattu (vrt. taulukko 8).
46 9 0 5 4 6 TAULUKKO 8 O* O//
» » I
<#-c#2,-C4'-C*'z,OoJJLrA'9-t
5 U I
R
Esi- Yh- R^ Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _
, ✓v.F
.. ai foj ia r" ii" ^ 92,3 * vrt. esimerkin 9a.
n^n kuvaus
F
15
rF
78 X Rf-0(33 C31H45F2N04 (523) 20 9e Ie 69 % Rf “ °f39 C30H37F3°4
F
25
Id 73 X Rf “ °I37 C30H33F3N2°4 30 5* Ie 82 X Rf - C30H35F2N04 WN~ ,511) ö
rF
69 X Rf °Γ2β C32H35F3°4 (540)
F
Taulukko 8 47 90 546 O/y O// f f / CJ/-CYZ -c#-c#± C-C^Cy//, -t J.
I 1 5 «
Esi- Yh- R* Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dls- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _ kxJ§) 9 , ig BBX Rf °.36 C27H34N2F2°4 X (488) 15
rF
86 * Rf - 0,32 C31H^F3NOd (Ml)
F
„ Λ^' 91 11 ' X 78 * Rf * V1 C28H33F3°4 O (/,90)
T
91 13 VT® 82 * *f * 39 C2BH3BF2N204 (504, t 30 9> AJJ@T' " \J “ * », - 0," 'ί7»37"Λ —( (477) 35 jyjgr' 51 11 M ’ "l V° C39M3«r!°» ^ (488) 48 90 546
Esimerkki 10
Yleinen ohje yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 10a 5 Z-6(S)-2-[(4,6-bis( 4-f luorifenyyli )-2-( 1-metyyli- etyyli ) -pyrimidin-3-yyli)]-(1-fluori-2-etenyyli) - 4(R)-hydroksi-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-oni 2,7 g (5 mmol) 6Z-3(R), 5(S)-dihydroksi-6-fluori-7[4,6-bis(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-pyrimidin-10 3-yyli]-hept-6-eenikarboksyylihappo tert.butyyliesteriä (esim. 9a) liuotetaan 50 ml:aan metyleenikloridia ja lisätään 3,99 g (2,7 ml, 35 mmol) trifluorietikkahappoa. Sitten sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 tuntia, tämän jälkeen neutraloidaan kaliumvetykarbonaattiliuoksella ja 15 uutetaan 2 kertaa dietyylieetterillä. Eetteriuutteet kuivataan MgS04:llä, suodatetaan, haihdutetaan ja suodatetaan silikageeliä käyttäen.
Saanto:1,39 g (70% teoreettisesta määrästä) valkoisia kiteitä,
20 Jp.: 198°C
Optinen kierto: [0]25D = -13,2° (CH30H, C = 1)
Rf = 0,13 (sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) 1H-NMR-6-arvot ppm:nä: 1,38 (d, 6H, CH3), 1,55 (s, 1H, OH), 1,8-2,0 (m, 2H, CH2), 2,6 - 2,8 (m, 2H, CH2C0), 3,25 (h, 25 1H, CH), 4,35-4,45 (m, 1H,CH0H), 5,15-5,35 (m, 1H, CHOCO),
Z
6,1 (d, 1H, J = 35Hz, CH=CF), 7,1-7,2 (m, 4H, aromaat, prot. ) 7,6-7,75 (m, 2H, aromaat, prot.), 8,5-8,6 (m, 2H, aromaat. prot.).
30 MS: m/e = 468 C26H23N2F303
Esimerkki 10b - 101
Yhdisteitä II b - II 1 valmistettiin vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 10a. on kuvattu (vrt. taulukko 9>.
49 90546 TAULUKKO 9
Hxr u
Esi- Yh- R4 Saanto% R^-arvo 1H-NMR: 10 merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10a Ha 70 % vrt. esimerkin 10a 15 ν^,ν kuvaus 0
F
10b Hb . 72 % Rf=0,15 20 C27H25F2N03 (499) X NMR: 1,35 (d, 6H), 1,5- ^ 1,95 (m, 2H), 2,55-2,80 (m, 2H), 3,35(h, 1H), 4,35-4,45( m, 1H), 5,15- 25 5,25 (m, 1H) 6,10 (d, 1H, J=36Hz) 7,1-7,2 (m, 2H), 8,5-8,6 (m, 2H), 7,45- 7,55 (m, 3H) 7,65-7,75 (m, 2H)
30 Jp.: 165-167°C
so 90546
Taulukko 9
"XT
5 i1
Esi- Yh- R* Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _ 10c iic 81% Rf = °. 22 (OI C26H27F3°3 (444) 15 NMR: 1,08 (d, 6H), 1,85- 1,75 ja 1,60-1,52 (kulloinkin m, 3H:n nähden), 2,25 ja 2,20 (kulloinkin s, kulloinkin 3H), 2,56 20 (dd, J=18Hz, J2=4Hz, 1H), 2,87 (h, 1H), 4,22 (m, 1H), 5,05(m, 1H), 6,4-7,1 (m, 7H) 25 lOd Ild 68% Rf = 0,20 C26H23F3N2°3 (468) N^XlF NMR: 1,44 (dd, J = 7Hz, 6H), 1,52-1,93 (m, 3H); 2,61- 2,84 (m, 2H), 3,45 (h, 30 1H), 5,2 (m, 1H) 6,12 (d, 1H, J=37Hz ), 7,00-7,41 (m, 8H) i si 90546
Taulukko 9 ¥ „ 5 i1
Esi- Yh- R* Saanto% R^-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= kl te Jp°C (Z) MS: m/e 10 ____________ 10e Ile . 72% Rf = 0.16 C26H25NF2°3 (437* NMR: 1,3 (dd, 6H), 1,5-1,7 15 (m, 2H), 2,0-2,3 (m, 2H), 2,6-2,9 (leveä s, 1H), 3,1 (h, 1H), 4,2-425 (m, 1H), 5.1- 5,2 (m, 1H), 6,12 (d, 1H), J = 36Hz), 6,5 (s, 1H), 20 6,9-7,5 (m, 9H) lOf iif fO^F 86% Rf = 0,15 C28H25F3°3 (466) Y' NMR: 1,3 (dd, 6H), 1,6 (s, 25 1H) 1,7-2,0, (m, 2H), F 2,55-2,80 (m, 2H), 3,45 (h, 1H), 5,23 (m, 1H), 4.2- 4 (m, 1H), 6,10 (d, 1H, J=36Hz), 7,1-7,6 (m, 30 10H) 52 90 5 46
Taulukko 9 y „ 5 i1
Esi- Yh- R1 Saanto% Rf-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _ lOg Ilg 72% R. = 0.22 N^N f C23H24N2F2°3 ^414^
15 — Jp.: 138°C
NMR: 1,25 (d, 6H), 1,38 (d, 6H), 1,75-2,0 (m, 2H), 1.5- 1,7 (leveä s, 1H), 2.6- 2,8 (m, 2H), 3,1-3,3 20 (m, 2H), 4,32-4,40 (m, 1H), 5,15-5,3 (m, 1H), 6,02 (d, J=36Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 2H), 7,5- 7,65 (m, 2H) 25 10 h Uh . rQTF 78% Rf = °·16 C27H24NF303 (467) NMR: (vastaavasti kuten esimerkissä 10b, 7,1-8,2 30 (m, 8H)
Taulukko 9 53 90S46 y „ 5 l1
Esi- Yh- R1 Saanto% Rf-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= kl te Jp°C (Z) MS: m/e 10 __ 10 i lii Lfgr 63% Rf=0,25 (X| C24H23F3°3 (416) y" NMR: 1,1 (d, 6H), 1,55- 15 F 1,68 ja 1,73-1,90 (kulloinkin m, 3H:n nähden) 2,57 (dd, J1=17Hz, J2=4Hz, 1H), 2,70 (dd, J1=17Hz, J2=4Hz, 1H) 2,87 (h, 1H), 20 4,25 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 6,4-7,1 (m, 9H) 10 j Hj . fQf* 72% Rf = 0.20 C24H28F2N2°3 (430) 25 NMR: (vastaavasti kuten esimerkissä 10 d, 7,00-7,41 (m, 4H) 1, 1 (s, 9H)
Taulukko 9 54 90546
Bxr 11
rfF
R
5
Esi- Yh- R1 Saanto% Rf-arvo 1H-NMR: merk- dis- (Z) 6/ppm= ki te Jp°C (Z) MS: m/e 10 _ 10k Ilk 81% Rf = 0,24 'VT0 C23H27NF2°3 (403) —( NMR: 1,35 ja 1,45 (kul- 15 loinkin 6H, d), 1,5-1,8 (m, 2H), 2,55-2,75 (m, 2H), 2,6 (leveä s, 1H), 3,3 (h, 1H) 4,25-4,35 (m, 1H), 5,2-5,3 (m, 1H) 4,4 20 (h, 1H), 6,05 (d, 1H, J=- 36Hz), 6,5-7,35 (aromaattiset protonit) 101 III 68% Rf=0,26 25 Wy C25H28F2°3 (414) NMR: 1,3 (dd, 6H), 1,65 (s, 1H), 1,7-2,0 (m, 2H) 2,55- 2,75 (m, 2H), 2,9 ja 3,4 (kulloinkin 1H, h) 30 4,3-4,4 (m, 1H), 5,20- 5,28 (m, 1H), 6,08 (d, 1H, J= 36Hz) 6,95-7,55 (m, 6H) 55 9 0 5 4 6
Esimerkki 10m
Vastaavalla tavalla kuten edelläolevissa esimerkeissä on kuvattu saadaan kaavan il mukainen yhdiste, jossa R1 on pyrimidiiniryhmä, jolla on kaava 5 10
Sen sulamispiste on 195-197°C.
15 Esimerkki 11
Yleinen ohje yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi R2 = H
Esimerkki 11a 20 6Z-3(R),5(S)dihydroksi-6-fluori-7[4,6-bis(4-fluo- rifenyyli )-2-( 1-metyylietyyli )-pyrimidin-3-yyli] -hept-6-eeni-karboksyy1ihappo
Liuokseen, jossa on 0,5 g 6Z-3(R), 5(S)dihydroksi- 6-fluori-7[4,6-bis(4-fluorifenyyli)-2(1-metyylietyyli)-25 pyrimidin-3-yyli]-hept-6-eeni-karboksyylihappo tert.bu- tyyliesteriä (esim. 9a) 5 ml:ssa etanolia lisätään 1 ekv. 10 %:sta vesipitoista natronlipeätä ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Sitten pH saatetaan kylmässä 0,5 N suolahapolla arvoon 3-4, lisätään kyllästettyä 30 keittosuolaliuosta ja uutetaan 3 kertaa etikkaesterillä. Orgaaniset uutteet kuivataan MgS04:llä, suodatetaan ja haihdutetaan vakuumissa.
Saanto: 0,42 g (92 % teoreettisesta määrästä) vaaleata öljyä 35 Rf = 0,13 (sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) 1H-NMR-6-arvot ppm:nä: (DMSO:ssa) 1,3 (d, 6H, CH3), 1,5- 56 90 5 4 6 1,65 (m,2H, CH2), 1,75 (s, 1H, OH) 2,0-2,3 (m, 2H, CH2), 3,3( h, 1H, CH), 3,7-3,9 (m,lH, CHOH), 4,15-4,3 (m,lH,
Z
CHOH),6,15 (d,1H J = 36Hz, CH=CF), 7,25-7,4 (m, 4H, aro-5 maat. prot.), 7,8-7,9 (m, 2H, aromaat, prot.), 8,45-8,55 (m,2H, aromaat, prot.), 5,5-5,9 (leveä s, 1H, COOH).
MS: m/e =
Esimerkki 11 b - 11 1
Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 = H , vas-10 täten esimerkkiä 11 b - 11 1 valmistetaan vastaavalla tavalla kuten esimerkissä 11a. on kuvattu.
Samoissa reaktio-olosuhteissa kuin esimerkissä 11a. on kuvattu, voidaan myös yleisen kaavan II mukaiset laktonit (esimerkki 10a) saippuoida vapaiksi karboksyyli-15 hapoiksi tai niiden suoloiksi.

Claims (4)

57 90546
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yleisen kaavan I mukaisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyyli-5 happojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi H OH OH ja vastaavien kaavan II mukaisten laktonien valmistamiseksi 15 HQ^^ 1 (II) 20 [l jolloin yleisissä kaavoissa I ja II R1 on substituoitu 6-jäseninen heteroaromaattinen ryhmä (b) tai (c), 25 RWr4 κ3γ^γ-κ4 ΝγΖ N^N^r5
30 R5 (b) (c) jossa Z on ryhmä, jolla on kaava -CH, tai typpiatomi, ja 35 R3, R4 ja R5 merkitsevät toisistaan riippumatta alempaa alkyyliä tai mahdollisesti halogeenilla substi-tuoitua fenyyliä, ja 58 90 546 R2 on vety tai alempi alkyyli, tunnettu siitä, että a) vastaavasti substituoidut aldehydit, joilla on kaava III 5 H —CHO UII) F 10 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, muutetaan vastaaviksi hydroksiestereiksi, joilla on yleinen kaava IV H OH ri>Y^C02r17 F 20 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja R17 on sopiva optisesti aktiivinen happosuojaryhmä, joka määrää 3-C:n ste-reokemian, tai alkyyliryhmä, jossa on 1-8 C-atomia, b) kaavan IV mukaiset optisesti aktiiviset yhdisteet muutetaan akiraalisilla etikkahappoesterienolaateilla 25 joko suoraan tai vastaaviksi alkyyliestereiksi muuttamisen jälkeen, optisesti aktiivisiksi yhdisteiksi, joilla on kaava V H QU 0 Ri F jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja R18 on 1-8 C-ato-35 mia sisältävä alkyyli, 59 90546 c) kaavan V mukaiset hydroksiketoesterit muutetaan vastaaviksi 6-fluori-3,5-dihydroksiyhdisteiksi, joilla on kaava I
5. OH OH (I) F 10 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä kaavassa I on ilmoitettu, ja R2 on 1-8 C-atomia sisältävä alkyyli, ja saatu yhdiste saippuoidaan mahdollisesti kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on metallikationi, tästä vapautetaan mahdollisesti vapaa happo (R2 = vety) ja vapaa happo muu- 15 tetaan mahdollisesti kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R2 on alempi alkyyli, ja d) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan mahdollisesti laktoniksi, jolla on kaava II 20 ^ I (II) V '
25 R1 jossa R1:llä on edellä ilmoitettu merkitys.
2. Yhdisteet, joilla on kaava III 30 H R1-— C. ^CHO (III) \ : F 35 60 90 546 jossa R^llä on patenttivaatimuksessa 1 kaavan I yhteydessä ilmoitettu merkitys.
3. Yhdisteet, joilla on kaava IV 5 f* OH Rj>yk/C02R» (IV) F 10 jossa R1:llä on patenttivaatimuksessa 1 kaavan I yhteydessä ilmoitettu merkitys ja R17 on 1 - 8 C-atomia sisältävä al-kyyli.
4. Yhdisteet, joilla on kaava V 15 H OH g (v, F 20 jossa R1:llä on patenttivaatimuksessa 1 kaavan I yhteydessä ilmoitettu merkitys ja R18 on 1-8 C-atomia sisältävä alkyy- li. 61 90546
FI893677A 1988-08-06 1989-08-03 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi FI90546C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3826814A DE3826814A1 (de) 1988-08-06 1988-08-06 Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3826814 1988-08-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI893677A0 FI893677A0 (fi) 1989-08-03
FI893677A FI893677A (fi) 1990-02-07
FI90546B true FI90546B (fi) 1993-11-15
FI90546C FI90546C (fi) 1994-02-25

Family

ID=6360401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893677A FI90546C (fi) 1988-08-06 1989-08-03 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5204351A (fi)
EP (1) EP0354418B1 (fi)
JP (1) JPH0291034A (fi)
KR (1) KR900003136A (fi)
AT (1) ATE105838T1 (fi)
AU (1) AU616291B2 (fi)
DE (2) DE3826814A1 (fi)
DK (1) DK384489A (fi)
ES (1) ES2054947T3 (fi)
FI (1) FI90546C (fi)
IE (1) IE63491B1 (fi)
IL (1) IL91212A (fi)
NO (1) NO175637C (fi)
NZ (1) NZ230217A (fi)
PT (1) PT91362B (fi)
ZA (1) ZA895959B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
IT1237792B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
WO1991018903A1 (en) * 1990-05-25 1991-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyridazine compounds
US5292898A (en) * 1990-08-01 1994-03-08 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and use thereof
EP0469480A3 (en) * 1990-08-01 1993-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use
KR100427397B1 (ko) * 2001-02-27 2004-04-27 세신전자(주) 질소산화물 환원용 촉매의 제조방법
EP1426046A4 (en) * 2001-09-14 2005-11-02 Shionogi & Co NEW USE OF TRICYCLIC COMPOUNDS

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR900001212B1 (ko) * 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
ATE132496T1 (de) * 1987-07-10 1996-01-15 Hoechst Ag 3-desmethyl-mevalonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte
DE3722806A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-ensaeuren, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-heptansaeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone und salze, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
DE3722807A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Neue 3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3741509A1 (de) * 1987-12-08 1989-06-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 3-desmethylmevalonsaeurederivate sowie zwischenprodukte
US4868185A (en) * 1987-12-10 1989-09-19 Warner-Lambert Company 6-[[Substituted)pyrimidinyl)ethyl]- and ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
NO890521L (no) * 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte pyrimidiner.

Also Published As

Publication number Publication date
IL91212A0 (en) 1990-03-19
IE892539L (en) 1990-02-06
FI893677A (fi) 1990-02-07
EP0354418A2 (de) 1990-02-14
DE58907678D1 (de) 1994-06-23
EP0354418B1 (de) 1994-05-18
NO893167L (no) 1990-02-07
KR900003136A (ko) 1990-03-23
DK384489A (da) 1990-02-07
ATE105838T1 (de) 1994-06-15
DK384489D0 (da) 1989-08-04
ES2054947T3 (es) 1994-08-16
ZA895959B (en) 1990-04-25
FI90546C (fi) 1994-02-25
FI893677A0 (fi) 1989-08-03
IE63491B1 (en) 1995-05-03
PT91362B (pt) 1995-03-31
AU616291B2 (en) 1991-10-24
PT91362A (pt) 1990-03-08
NO175637C (no) 1994-11-09
DE3826814A1 (de) 1990-02-08
AU3929789A (en) 1990-02-08
IL91212A (en) 1994-01-25
NO893167D0 (no) 1989-08-04
EP0354418A3 (de) 1991-07-31
NO175637B (fi) 1994-08-01
JPH0291034A (ja) 1990-03-30
US5204351A (en) 1993-04-20
NZ230217A (en) 1991-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0216785B1 (en) Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5091386A (en) 7-substituted derivatives of 3,5-dihydroxyhept-6-ynoic acids and corresponding lactones and their use as hypercholeserolemics
KR960009434B1 (ko) 3-데메틸메발론산 유도체, 이의 제조방법 및 중간체
HU208958B (en) Process for producing substituted pyridine-ketone-derivatives
IE63401B1 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones processes for their preparation and their use in medicaments
US4946841A (en) Pyridazine 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, the use thereof for hypercholesterolemia
FI90546B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6-fluori-3,5-dihydroksikarboksyylihappojen ja niiden johdannaisten valmistamiseksi
JP2009532484A (ja) サリノスポラミドａ及びその類縁体の全合成
US5332857A (en) 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents
HU208691B (en) Method for producing disubstituted pyridine derivatives and medical preparatives containing them
PT93662A (pt) Processo para a preparacao de 1,8-naftiridinas substituidas
US4870187A (en) Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds
US5599952A (en) Methods of producing carboxylic acid ester derivatives and intermediates for use in the methods
US5138090A (en) Substituted biphenyls
IE903231A1 (en) Substituted amino-pyridines
PT94881A (pt) Processo para a preparacao de piridinas imino-substituidas
US5409910A (en) Substituted pyridines
US5028730A (en) Antihypercholesterolemic nitrile compounds
Aoyama et al. Synthesis of DL-threo-3-(1-fluoro-1-methylethyl)-and DL-threo-3-(1, 1-difluoroethyl) malic acids. Mechanistic studies of 3-isopropylmalate dehydrogenase
US4812583A (en) Substituted acyloxyalkylphenylethylene inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coa reductase
AU630390B2 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
HUT52047A (en) Process for producing disubstituted pyrrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Kim et al. Novel synthesis of 3-alkyl-2, 5-diaryl-1, 4-oxathiepin-7-ones
US5070206A (en) Tetrazol-1-yl containing intermediates
KR0149634B1 (ko) 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체로부터 제조된 락톤,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT