PT91362B - Processo para a preparacao de novos acidos 6-fluor-3,5-di-hidroxi-carboxilicos e seus derivados, e de composicoes farmaceuticas que os contem e de produtos intermediarios - Google Patents

Processo para a preparacao de novos acidos 6-fluor-3,5-di-hidroxi-carboxilicos e seus derivados, e de composicoes farmaceuticas que os contem e de produtos intermediarios Download PDF

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Description

A enzima 3-hidroxi-3-metil-glutarilo-coenzima-A-redutase (HMG-CoA-redutase) catalisa a formação de ácido mevalónico a partir de 3-hidróxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA). Esta reacção desempenha o papel central na biossíntese do colesterol. Deriva dos do ácido 3-hidroxi-3-metil-glutárico (HMG) e do ácido mavelónico foram descritos como sendo agentes inibidores da biossíntese do colesterol (M. R. Boots e col., J. PJqarm. Sei. 69, 306 (1980), F. M. Singer e col., Proc. Soc. Exper. Biol. Med.
102, 270 (1959), H. Feres, Tetrahedron Lett. 24, 3769 (1983)) próprio ácido 3-hidroxi-3-metil-glutárico em ensaios em ratazanas e em seres humanos, demonstra ter uma acção de diminuição do colesterol· significativa Beg, Experientia 23, 380 (1967), ibid 24, 15 (1968), P. J. Lupien e col., Lancet 1978,2283).
A Requerente descobriu agora que os ácidos fldor-di-hidroxi-carboxílicos da fórmula geral I, assim como as correspondentes lactonas da fórmula II são substâncias inibidoras da HMG-CoA-redutase.
A presente invenção refere-se, portanto, a derivados do ácido 6-fluor-3,5-di-hidroxi-carboxílico e seus derivados da fórmula geral I
E às correspondentes lactonas da fórmula II
II
Nas fórmulas gerais I e II, os vários símbolos tem os seguintes significados:
R^ significa A) o grupo dos radicais aromáticos ou hetero -aromáticos hexagonais a, b ou c
a b c em que
Z significa um radical da fórmula -CH- ou um átomo de azoto;
4- 5
R , R e R , independentemente uns dos outros, significam hidrogénio, um radical alquilo ou alcenilo de cada linear ou ramificada cada um com, respectivamente, até seis átomos de C, o qual, eventual mente pode ser substituido no átomo de carbono terminal por um radical ciclo-alquilo ou ciclo-alcenilo, cada um com respectivamente três a seis átomos de C, um radical hidrocarbonado cíclico, saturado ou até duas vezes insaturado, com três a sete átomos de C ou um radical aromático escolhido do grupo constituido por fenilo, furilo, tienilo, piridinilo, o qual· no núcleo eventualmente pode possuir um até três substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do seguinte grupo de substituintes : halogénio, trifluormetilo, alquilo ou alcenilo, cada um respectivamente com até seis átomos de C, hidróxi, alcoxi com um até seis átomos de C, carbóxi, carbalcoxi com um até seis átomos de o·' 'C .o no agrupamento alcoxi
B um grupo dos radicais hétero-aromáticos pentagonai substituidos de fórmula
em que
G-E significa as seguintes sequências de átomos
a) N-C (lH-pirrol-2-ilo)
b) S-C (2-tienilo)
c) C-N (lH-pirrol-3-ilo)
d) C-0 (3-furilo)
e) c-s (3-tienilo)
e
R1
Rsignifica H, alquilo em C^-C^ de cadeia linear, alquilo em C^-Cg de cadeia ramificada, trifluormetilo, halogéneo, fenilo, que é eventualmente mono-substituido ou di-substituido por flúor, cloro ou metilo, significa H, alquilo em C-^-C^ de cadeia linear, alquilo em C^Cg ramificada, trifluormetilo, halogénio ou fenilo, significa H, ciclo-alquilo com cinco até oito átomomos de carbono no anel, alquilo em C^-Cg ramificado, fenilo que, por sua vez, pode ser mono-substituido ou di-substituido por alquilo em C^-C^ de cadeia linear, halogénio ou trifluormetilo, significa H, alquilo em C^-C^ de cadeia linear, alquilo em C^Cg de cadeia ramificada, ciclo-alquilo com cinco até oito átomos de carbono no anel, trifluormetilo, fenilo que, por sua vez, pode ser mono-substituido ou di-substituido por alquilo em G^-C^
de cadeia linear, halogénio ou trifluormetilo,
9
R e R , em conjunto, podem também significar um radical não saturado com quatro átomos de C conjugado,
9 de modo que R e R podem formar um radical aromático condensado.
fi e em que os substituintes R' e R faltam nos radicais hétero-aromáticos que possuem, nas correspondentes posições, oxigénio ou enxofre; ou
C) o grupo derivado das olefinas substituídas de fórmula
em que
R^O, rH e R^^, independentemente uns dos outros, significam um radical alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificado, cada um respectivamente com até seis átomos de C, que eventuaimente pode ser substituido, no átomo de carbono terminal, por um radical ciclo-alquilo ou ciclo-alcenilo, cada um com respectivamente três a seis átomos de C, um radical hidrocarbonado cíclico, saturado ou mono-insaturado ou di-insaturado, com três a sete átomos de C, ou um radical aromático escolhido do grupo formado pelos seguintes fenilo substituintes fenilo, furilo, tienilo, piridinilo, que eventualmente podem possuir, no núcleo, um até três substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do se5 guinte grupo : halogénio, trifluormetilo, alquilo ou alcenilo, cada um respectivamente com até seis átomos de C, hidroxi, alcoxi com um até seis átomos de G, carboxi, carbalcoxi com um a seis átomos de C no agrupamento alcoxi, e
R signifiha hidrogénio, um radical alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada, com até oito átomos de C, um radical benzilo cujo núcleo pode ser mono-substituido ou di-substituido por halogénio ou por um radical alquilo com um a quatro átaomos de C, um ião de metal alcalino ou um ião amónio de fórmula NR15R14R15R16, em que R15, R14, R15 e R16 são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo com um até quatro átomos de C ou hidroxi-alquilo com um a quatro átomos de C.
A invenção refere-se aos enantiómeros puros com a configuração absoluta 4R, 6S indicada na fórmula geral I ou com a configuração absoluta 3R, 5S representada na fórmula II.
Se R4 tem as significações indicadas na alínea A, então é válido o seguinte:
4
De entre os substituintes R e R , preferem-se um radical alquilo de cadeia linear ou ramificado com um a quatro átomos de C, um radical ciclo-alquilo com cinco ou seis átomos de C, um radical ciclo-alquil-metilo ou ciclo-alcenil-metilo com um anel com cinco ou seis átomos de C, um radical fenilo que eventualmente pode ter um a três substituintes iguais ou diferentes, escolhidos do seguinte grupo : halogénio, trifluormetilo, alquilo com um a quatro átomos de C, hidroxi, alcóxi com um a quatro átomos de C ou carbalcoxi com um a quatro átomos de C no agrupamento alcoxi.
Para as significações de R , preferem-se as significações de hidrogénio, de radical alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com até seis átomos de C, de radical ciclo-alquilo ou cicio-aicenilo cada um respectivamente com cinco ou seis átomos de C, de radicai fenilo ou piridinilo, em que os radicais aromáticos podem ter eventualmente um a três substituintes iguais ou diferentes, escolhidos de entre os seguintes grupos : halogénio, alquilo com um a quatro átomos de C, hidróxi, alcoxi com um a quatro átomode C ou carbalcoxi com um a quatro átomos de C no agrupamento alcoxi.
Como substituintes R , preferem-se de maneira especial metilo, isopropilo, butilo secundário, butilo terciário, ciclo-hexilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorfenilo, 4-metoxifenilo, 4-flúor-3-metil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, ciclo-hexil-metilo, 4-trifluormetil-fenilo.
Λ
Como substituintes R , preferem-se de maneira especial metilo, isopropilo, butilo secundário, buti lo terciário, ciclo-hexilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluor-3-meti1-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, ciclo-hexil-metilo, 4-trifluormetil-fenilo.
Como substituintes R , são especialmente preferidos hidrogénio, metilo, isopropilo, butilo terciário, ciclo-hexilo, fenilo, 4-fluorfenilo, 2,5-dimetil)-fenilo, 3.5-dimetil-fenilo, 4-trifluormetil-fenilo.
Se r! possui as significações dos grupos indicados na alínea B, então é válido o seguinte:
g
Como substituintes R , preferem-se H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, trifluormetilo.
Como substituintes R , preferem-se alquilo em C^-C^ de cadeia Linear, alquilo em C^-Cg de cadeia ramificada, trifluormetilo, fenilo.
θ
Como substituintes R , preferem-se ciclo-alquilo com cinco ou seis átomos de carbono no anel, fenilo que, por seu lado, pode ser mono-substituido ou di-substituido por metilo, etilo, cloro, bromo, fluor, trifluormetilo.
q
Como substituintes R , preferem-se alquilo em C^-C^ de cadeia linear, alquilo em C^-G^ de cadeia ramificada, trifluormetilo, fenilo que, por seu lado, podem ser mono-substituido ou di-substituido por metilo, etilo, propilo, trifluormetilo, cloro ou flúor.
θ
Como substituintes R , são especialmen te preferidos os indicados em seguida : metilo, isopropilo, butilo terciário, trifluormetilo.
Como substituintes R , são especialmen te preferidos metilo, isopropilo, butilo terciário, trifluormetilo, fenilo.
Se R^ tem as significações mencionadas na alínea C, então é válido o seguinte:
Como substituintes R^^ e R^, preferem -se um radical alquilo com um a quatro átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, um radical ciclo-alquilo com cinco ou seis átomos de C, um radical ciclo-alquil-metilo ou ciclo-alcenil-metilo com um anel com cinco ou seis átomos de C, um radical fenilo que eventualmente pode ser mono-substituido, di-substituido ou tri-substituido por substituintes iguais ou diferentes escolhidos do seguinte grupo : halogénio, trifluormetilo, alquilo com um a quatro átomos de C, hidroxi, alcoxi com um a quatro átomos de C ou
carbalcoxi com um a quatro átomos de C no agrupamento alcoxi .
Como significações para R , preferem-se as significações de um radical alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com até seis átomos de C, um radical fenilo ou piridilo em que os radicais aromáticos podem eventualmente ser mono-substituidos, di-substituidos ou tri-substituidos por substituintes iguais ou diferentes, escolhidos dos seguintes grupos : halogénio, alquilo com um a quatro átomos de C, hidróxi, alcoxi com um a quatro átomos de C ou carbalcoxi com um a quatro átomos de C no agrupamento alcoxi.
Como substituintes R^, são especialmente preferidos metilo, isopropilo, butilo secundário, butiio terciário, ciclo-hexilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorfenilo, 4-metoxifenilo, 4-flúor-3-sietil-fenilo, 3.5-dimetil-fenilo, ciclo-hexil-metilo, 4-trifluormetil-fenilo.
Como substituintes R^^, são especialmente preferidos : fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorfenilo,
4-metoxifenilo, 4-fluor-3-metil-fenilo, 3,5-dimetil-feniίο, ciclo-hexil-metilo, 4-trifluormetil-fenilo.
Como substituintes R , são especialmente preferidos fenilo, 4-fluorfenilo, 2,5-dimetil-fenilo,
4-fluor-3-metil-fenilo, 3,5-dimetil-fenilo, 4-trifluormetil-fenilo.
A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos das fórmulas gerais I e II, que se caracteriza pelo facto de :
a) se transformar um aldeído correspondente substituído da fórmula III
III na qual R^ tem as significações acima mencionadas, de maneira a obter-se o correspondente hidroxi-éster de fórmula geral IV
C02R
IV na qual R tem as significações acima referidas e 17
R significa um grupo de protecção de ácido opticamente activo apropriado que possui a estereoquímica pretendida na c arbono da posição 3 ou um radical alquilo com um a oito átomos de C;
b) se transformarem os compostos opticamente activos de fórmula IV com esterenelatos de ácido acético alquirais, ou directamente ou depois de prévia transformação nos correspondentes ésteres de alquilo, de preferência, éster de metilo, nos compostos opticamente activos de fórmula V
18 na qual R tem as significações acima citadas e R é alquilo com um a oito átomos de C.
- 10 a^Si23aS3rai»=a..
c) se transformarem os hidroxi-ceto-ésteres de fórmula
V nos correspondentes compostos de 6-fluor-3,5-di-hidróxi de fórmula I
na qual R tem as significações mencionadas para a 2 fórmula I e R é alquilo com um a oito átomos de C, e eventualmente se saponificar um composto assim obtido de maneira a obter-se um composto de fórmula 2
I, em que R significa um catião metálico, a partir dele eventualmente se libertar o ácido livre (R = = hidrogénio), eventualmente se transformar o ácido livre em compostos de fórmula I, em que R = alquilo ou alcenilo com até oito átomos de C, ião amónio benzilo ou benzilo correspondentemente substituido,
d) eventualmente se transformar um composto de fórmula I assim obtido numa lactona de fórmula II
R1 na qual R tem as significações acima mencionadas.
A transformação de compostos de fórmula III em compostos de fórmula V passando por compostos de fórmula IV realiza-se de acordo com as condições e as necessidades segundo várias variantes, como, por exemplo:
1. Reacção dosenolatos de esteres de ácido acético aquirais, como, por exemplo, os ésteres de etilo ou de propilo, que são obtidos com bases fortes, de preferência LDA, no seio de THF, com aldeídos de fórmula III origina, no seio de dissolventes como, por exemplo, THF, a temperaturas compreendidas entre -78 e 0°C, compostos racémicos de fórmula IV, em que R significa um grupo de protecção de ácido aquiral como, por exemplo, o grupo etilo ou propilo, A reacção com um outro estereoenolato de ácido acético origina, no seio de dissolventes como, por exemplo, THF, a uma temperatura compreendida entre -78°C e a temperatura ambiente, compostos racémicos de fórmula V:
2. reacção de aldeídos de fórmula III com enolatos de lítio, de sódio, de potássio, ou de magnésio de ésteres opticamente activos de ácidos acético origina, no seio de dissolventes como THF, a uma temperatura compreendida entre -78°C e 0°C, compostos op17 ticamente activos de fórmula IV. Neste caso, R significa um grupo de protecção de ácido opticamente activo apropriado que determina a estereoquímica do átomo de G da posição 3. Neste caso, utiliza-se, de preferência, o grupo
que, de acordo com M. Braun e R. Devant (Tetrahedron Lett. 25, 5031 (1984), origina a configuração 3R e se prepara a partir do ácido L-(+)-mandélico. No entanto, também são apropriados todos os grupos quirais opticamente activos. Os compostos opticamente activos de fórmula IV são transformados com estereonolatos de ácido acético aquirais de acordo com a variante 1 ou directamente nos compostos opticamente activos de fórmula V ou, depois de prévia transformação, no correspondente éster de alquilo.
A transformação de compostos de fórmula V em compostos de fórmula I realiza-se, por exemplo, em analogia com um processo conhecido da literatura (K. Narasaka e H. C. Pai, Chemdstry Lett. 1980, 1415), Em primeiro lugar, faz-se reagir com trialquil-borano, de preferência, trietil-borano, no seio de THF, à temperatura ambiente e, em seguida, a uma temperatura compreendida entre -78 e 0°C, reduz-se com boro-hidreto de sódio, eventualmente com adição de metanol. Procedendo de acordo com esta maneira de proceder, obtem-se as estruturas estereoquímicas indicadas na fórmula I (sin-3, 5-di-hidroxi).
Os compostos das fórmulas I e II, obtidos por intermédio da variante 1, podem eventuaimente ser separados nos enantiómeros puros procedendo de acordo com os processos conhecidos de separação de racematos. Os sais e os ácidos dos compostos de fórmula geral I são obtidos de acordo com métodos geraimente conhecidos.
As lactonas de fórmula geral II são igualmente obtidas procedendo de acordo com processos em si conhecidos, por exemplo, a partir dos ácidos di-hidroxi-carboxílicos abertos da fórmula geral I, em que R é igual a H, no seio de benzeno, hexano ou tolueno, com adição de ácido p-tolueno-sulfónico ou de ácido trifluor-acético, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
A preparação dos aldeídos de fórmula III pode realizar-se a partir de compostos de fórmula geral VI
na qual o símbolo X é um grupo nitrilo ou um grupo éster,
Procedendo de acordo com uma das várias maneiras de proceder seguintes:
a) A reacção dos nitrilos de fórmula VI (X = -C=N) em que R1 tem as significações mencionadas na fórmula I, com alumínio-hidreto de di-isobutil-alumínio (Dibah) no seio de THP, a uma temperatura compreendida entre -10 e 50°C, origina, após hidrólise, directamente os aldeídos de fórmula III;
b) a reacção dos ésteres de ácido carboxílico de
fórmula VI (X = -COOR θ), em que R tem as signifi19 cações referidas na fórmula I e R é alquilo com um a oito átomos de C, origina, por redução com Dbah no seio de THR, a uma temperatura compreendida entre -10 e 50°C, em primeiro lugar, os correspondentes álcoois de fórmula VII
na qual R tem as significações indicadas para a fórmula I. Por oxidação com agentes oxidantee usuais como óxido de crómio (VI), reagente de Swern (cloreto de oxalilo/DMSO/NEt^), CrO^.Pir, dióxido de manganês ou de acordo com K. B. Sharpless e col., Tetrahidron Lett. 29. 2503 (1976) com N-metil-morfolina/(PPh^)-^RuCl2 no seio de agentes dissolventes correntes, como, por exemplo, C^C^, acetona, podem transformar-se os álcoois VII nos aldeídos de fórmula III, a temperaturas compreendidas entre -50 e +30°C.
-C=N) obtem-se a
Os compostos de fórmula VI (X = -COOR’'··’, partir dos aldeídos de fórmula VIII
R1-CH=0
VIII na qual R tem as significações indicadas para a fórmula I e, na realidade, por reacção com os fosfonatos de fórmula geral IX
- 15 ο ρ
na qual R20 representa um grupo alcoxi com um a seis átomos de C ou um grupo fenilo que pode ser mono-substituido, di-substituido ou tri-substituido por halogéneo ou alcoxi com um a cinco átomos de C e X tem as significações mencionadas para a formula VI, de acordo com Horner-Emmons-Wittig (Horner e col., Chem. Ber. 91, 61 (1958).
A reacçSo realiza-se, de preferência, no seio de dissolventes coroo dimetoxi-etano, THF, em presençade uma base como, por exemplo, hidreto de sódio ou BuLi, a temperaturas compreendidas entre -20°C e a temperatura ambiente. Obtem-se principalmente os isomeros E que eventualmentepodem ser purificados por cristalização ou cromatografia.
Os' fosfonatos Jie fórmula IX são obtidos de acordo com processos conhecidos descritos na literatura, por exemplo, de acordo com G. Etemad- Moghadam, J. Seyden-Penne, Buli. Soc. France _3, 448 (1985) ou Patente Europeia EP-A-224.417 ou H. Machleidt, R. Wessendorf, Liebigs Ann. Chem. 674, 1 (1964).
Os aldeídos de fórmula VIII sSo obtidos por oxidação com agentes oxidantes usuais, tais como óxido de crómio (III), reagentes de Swern, CrO^.Pir, no seio de dissolventes usuais como, por exemplo, C^Cl , acetona, etc.
o a temperaturas compreendidas entre -50 e +3o C, a partir dos álcoois de fórmula geral X
R1-CH^OH X
na qual tem as significações citadas para a fórmula I.
A preparação do álcool de fórmula geral X realiza-se de acordo com processos descritos na literatura, como se pode reconhecer a partir do seguinte quadro. Procedendo de maneira correspondente às referidas referências bibliográficas (3), (8) e (9), podem obter-se directamente os aldeídos de fórmula VIII.
Preparação dos Álcoois, de Formula X r1-ch2oh
Memória descritiva publicada para inspecção pública da patente de Invenção Alemã 38 23 045 (1) (que corresponde ao pedido de patente de Invenção Europeia EP-A-0307342;
Pedido de Patente de invenção Norte-Americana com o Numero de Serie 216 458)
Pedido de Patente de Invenção Alemã P 38 00 785,1 (2) publicado para inspecção pública (correspondente ao Pedido de Patente de Invenção Norte-Americana com o Numero de Série 294 096)
Preparação dos aldeídos de fórmula R1 = -CH=O, VIII :
G. E. Stokker e col., J. Med. Chem. 29, 173 (1986) (3) (Um outro método para a preparação dos aldeídos é descrito no Exemplo 1 (f))
Preparação do álcool X correspondentemente substituido por redução do correspondente éster de á do carboxílico com LiAlH^,
Dibah ou AlH^ é descrito em :
a) por exemplo, no caso de G-E ser igual a S-C : J. M. Spragur e col., J. Am. Chem. Soc. 56 (1934), 2665 (4), Heterocyclic Compounds, Vol. 44 Parte 1, Tbiophene and Derivatives, J. Wiley & Sons, Ν. Y. 1985, em especial, página 197 (5) ;
b) no caso de G-E ser igual a C-S : S. Gronowitz e col., Acta pharn. sued. (1972), 301 (6)?
c) no caso de G-E ser igual a C-0 : F. Boberg e col., Liebigs Ann. Chem. 1984, 233 (7);
d) no caso de G-E ser igual a C-N: Pedido de Patente de Invenção Europeia A-0 221 025 (8);
dos análogos. Na memória descritiva do Pedido de Patente de Invenção Alemã publicada para inspecção pública Numero 37 22 806 (9), (que corresponde à patente Europeia EP-A-0 300 249; pedido de Patente de Invenção Norte-Americana com o Numero de Serie 216 423) e no pedido de Patente de Invenção Europeia Numero A-0 221 025 (8), reivindice-se um outro processo para a preparação de aldeídos de fórmula VIII correspondentemente substituidos;
Memória Descritiva do Pedido de Patente Alemã publicada para inspecção pública Numero 37 22 807 (10) (que corresponde à patente de Invenção Europeia EP-A-0 306 649; Pedido de Patente de Invenção Norte-Americana Numero 216 331).
A purificação dos produtos intermediários realiza-se, caso isso seja necessário, por destilação, cristalização, cromatografia com evaporação ou cromatografia em fase líquida sob alta pressão.
Além dos compostos descritos nos Exemplos, de acordo com o processo da presente invenção, podem preparar-se os seguintes compostos:
Z-6 (S) - 6- (4-fluorfenil)-4-isopropil-3-fenil-piridazin-5-il7- (l-flúor-2-etenil) -4 (r) -bidroxi-3,4, 5, 6-tetra-hidro-2H-pirano-2-ona;
Z-6(S)-2-/~4-(4-fluorfenil·)-3,6-bis-isopropil-piridazin-5-il/-(1-fluor-2-etenil)-4(R)_hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-pirano-2-ona;
Z-6 (S) -2-/-6-terc.-butil-4_ (4-fluorfenil)-3-fenilpiridazin-5-3.1.7- (1-fluor-2-etenil)-4 (R) -hidroxi-3,4, 5, 6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona;
IZ, 3E, 6(S)-/ l-fluor-3-isopropil-4-(4-flúor-3-metil-fenil) -4- (3, 5-dimetil-2-metoxifenil)-butadienil7-4- (R) -hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-pirano-2-ona;
IZ, 3E, 6 (S)-/_l-fluor-3-isobutil-4,4-di-(4-fluorfenil2_7-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-pirano-2-ona;
Z-6 (S) -2-/ 2-isopropil-4-fenil-6- (4-f luor fenil)-feni]./- (1-flhor-2-etenil)-4(R)-hidroxi-3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2 -ona;
Z-6 (S)-2-/_1-ciclo-hexil- 2-isopropil-4- (4-fluor fenil) -1H-pirrol-3-il__/- (1-fluor- 2-etenil) -4 (R) -hidroxi-3,4, 5, 6-tetra -hidro-2K-piran-2-ona;
Z-6(S)- / 2-7 4,6-bis-(4-fluorfenil)-2-(1-metil-etil)-piridin-3-il_7-l-fluor-etenil J -4 (R)-h.idróxi-3,4, 5, 6-tetra-hidro-2H-pirano-2-ona?
Z-6(S)- 1-fluor-2-/ 4- (4-fluor-fenil)-2- (1-metil-etil)-6-fenil-piridin-3-il/-etenil } -4(R)-hidroxi-3,4,5, 6-tetra-hidro-2H-pirano-2-ona;
6Z-3 (R), 5 (S) -di-hidroxi-7-7 2-isopropil-4-fenil-6- (4-fluorfe nil-fenil)-fenil7-6-fluor-heptanoato de t-butilo;
6Z-3(R),5 (S)-di-hidroxi-7-/ 1-ciclo-hexil-2-isopropil-4-(4-fluorfenil)-lH-pirrol-3-il7-6-fluor-hept-6-enoato de t-butilo?
6Ζ-7-/-4, 6-bis- (4-fluor fenil)-2- (l-metil-etil)-piridin-3-il/-3 R, 5S-di-hidroxi-6-fluor-hept-6-enoato de t-butilo;
6Z-3(R), 5(S)-di-hidroxi-6-fiuor-7-/_4-(4-fluorfenil)- 2- (1-metil-etil)-6-fenil-piridin-3-il_7-hept-6-enoato de t-butilo;
6Z-3 (R), 5 (S)-di-hidroxi-6-f lúor-7-7 6-(4-fluorfenil)-4-isopropil-3-fenil-piridazin-5-il_/-hept-6-eno-carboxilato de t-butilo;
6Z-3 (R), 5 (S) -di-hidroxi-õ-fluor-7-/7 4- (4- fl uor fenil) -3,6-bis-isopropil-piridazin-5-il7-hept-6-eno-carboxilato de t-butilo;
6Z-3 (R) , 5 (S )-di-hidroxi-6-fluor-7-/( 6-terc-butil-4-(4- f 1 uor fenil) - 3- fenil-piridazin-5-il_J/-hept-6-eno- carboxi lato de t-butilo;
6Z, 8E, 3 (R) , 5 (S) -di-hidroxi-9- (3,5-dimetil-2-metoxifenil) -9-(4-fluor-3-metil-fenil)-6-flúor-8-isopropil-6,8-nonadieno-carboxilato de t-butilo;
6Z, 3 (R) , 5 (S)-di-hidroxi-9,9-di-(4-fluorfenil)-6-flúor-8-isobutil-6,8-nonadieno-carboxilato de t-butilo.
Sistemas de Ensaio Biológico
1. Determinação da Actividade de HMG-CoA-Redutase em
Preparação de Enzimas
Determinou-se a actividade de HMG-CoA-redutase em preparações de enzimas solubilizadas a partir de raicrossomos de fígado de ratazanas gue foram induzidas R com colestèramina ( Cuemid) depois da adaptação ao ritmo de dia-noite.
Como substrato, serviu (S,R) C-KÍ4G-CoA, a concentração de NADPH foi mantida igual a um valor conveniente durante a incubação por um sistema de regenera~ 14 ção. Seguiu-se a separaçao de C-mevalonato a partir de subs 14 trato e de outros produtos (por exemplo, C-HMG) mediante eluição em coluna, em que se determinou o perfil de eluição de cada amostra individual.
Renunciou-se à co-alimentação permanente de 3H-mevalonato porque se trata da determinação sobre a indicação relativa da actividade de inibição. Numa série de ensaios, realizou-se conjuntamente o controlo isento de enzimas em que com inserção normal contendo enzimas (= 100%) e com inserção de composições farmacêuticas com a concentração final de 10 até 10 14. Cada valor individual foi obtido como valor médio de três amostras ensaiadas em paralelo. Avaliou-se a significaqcia das diferentes dos valores médios entre amostras isentas de composições farmacêuticas e de composições farmacêuticas de acordo com o teste t de Student.
De acordo com o método acima descrito, determinaram-se os valores de inibição de HMG-CoA-redutase dos compostos de acordo com a presente invenção (IC^/mole/litro significa a concentração molar do composto por litro que é necessário para se obter uma inibição de 50%) :
Tabela 1
Composto de CI50/mole/litro acordo com o
Exemplo
10 a 2,9 X 10 9
10 b 9,0 X io-9
10 g 1,8 X 10-9
2.
Supressão ou Inibição da HMG-CoA-Redutase em Culturas de Células de Células HEP-G2
Pré-incubaram-se monocamadas de células de HEP-G2 em meio alimentar isento de lipoproteínas com as correspondentes concentrações das substâncias a ensaiar durante determinado tempo (por exemplo, uma hora), depois da adição do precursor marcado, por exemplo, acetato de sódio de ^C, continuou-se a incubação (por exemplo, durante três horas). Depois da adição de um padrão interno ( tí-colesterol), saponificou-se parte das células com um reagente alcalino. Extraíu-se os lípidos das células saponificadas com clorofórmio/metanol. Separou-se esta mistura de lípidos depois da adição de suporte-colesterol por ensaio de cromatografia em camada fina preparativa, isolaram-se as bandas de colesterol depois de tornadas visíveis com vapor de iodo e determinaram-se per cintigrafia as quantidades for14 14 madas de C-colesterol a partir do precursor de C.
Numa parte alíquota das células, determinou-se a proteína das células de maneira a poder cal14 cular-se a quantidade de C-colesterol formado por unidade de tempo por mg de proteína de células. Por comparação deste 14 valor com a quantidade de C-colesterol que se formou por mg de proteína de células e por unidade de tempo numa cultura isenta de substâncias de ensaio tratada de maneira semelhante, determinou-se a actividade de inibição do respectiva composição farmacêutica ensaiada relativamente à biossíntese de colesterol de culturas de células HEP-G2.
Ensaio de Substâncias sobre a Iniblbigão da BlQ.ssíntas,e_do__Ca.leaterol em Cnltyras de células de
Cultura de células Confluentes (Monocamadas) de células
HEP-G2
1.
Meio isento de lipoproteína (DMEM)
2.
3.
4.
Incubação com farmacêuticas
Incubação com
Citólise composições de ensaio
14^ 4. 4C-acetato
5.
Separação por cromatografia em camada fina do produto da 14 reacção de C-colesterol
6.
Isolamento do
C-colesterol
7.
Determinaç3o por cintilação
z
b
Oj *0 CL· O
ro ro ro ro
CL· rt
bJ ti 0 ro
X ro! rox 3
1 o 1-· 3
Ω c Η-
O Η- t—' 3
(-· 3 ro ro
ro rt o
cn ro íw
rt 3 o
ro 3
ti 0 Cb
0 ro
/ 'Ό
_ O rt (D Hx 3 0)
8. Resultado em mole de C-colesterol/mg de proteína de células em comparação com os controlos constiõuidos por dissolvente.
De acordo com o método acima descrito, foram determinados os seguintes valores de inibição da bios síntese de colesterol (em células de HEP-G2) pelos compostos de acordo com a presente invenção (Cl /mole é a concen oO tração do composto gue provoca uma inibição de 50% da biessíntese do colesterol) (Tabela 2):
TA3ELA 2
Composto de acordo com o Exemplo
IC50/mole/litro
10 a 1,9 X io-8
, -8
11 a 1,8 X 10
_9
10 g 2,5 X 10
lo b 4, 6 X 10“ 9
11 b 2,0 X 1O“8
Os compostos de fórmula geral I e de fórmula geral II caracterizam-se pelo intenso valor da inibição da HMG-CoA-redutase gue é a enzima gue determina a velocidade da biossíntese do colesterol.
A extensão da inibição caracteriza-se -7 -9 pelos valores de CI^0 no intervalo de 10 e 10 mole por litro é, no caso dos compostos das fórmulas gerais I e II, nitidamente maior do que a descrita para os inibidores da HMG-CoA-redutase completamente sintéticos conhecidos na literatura, como, por exemplo, os referidos por G.E. Stokker e col., J. Med. Chem. 29, 170 (1986).
A enzima HMG-CoA-redutase está largamente difundida na Natureza. Catalisa a formação de ácido mevalónico a partir de HMG-CoA. Esta reacção é a fase central da biossíntese do colesterol (compare-se J. R. Sabina. em CRC Series em Enzyme 3iology : 3-Hydroxy-3-methylglutaril Coenzyme A Redutase, CRC Press, Inc., Boca Raten, Florida, 1983 (ISBN 0-8493-6551-1) ) .
Altos níveis do teor de colesterol estão associados a uma grande série de doenças como, por exemplo, doenças aoronár ias do coração ou $terosclerose.
Por consequência, a diminuição do elevado teor de colesterol
é a fin lidade terapêutica para a profilaxia e o tratamento dessas doenças.
Existe um ponto inicial na inibição ou na atenuação da bisssíntese endogénica do colesterol. As substâncias inibidoras da HMG-CoA-redutase bloqueiam a biossíntese do colesterol numa fase prévia do processo.
Os compostos das fórmulas gerais I e II são especialmente apropriados, portanto, como agentes hipolipidémicos e para o tratamento e para a profilaxia de alterações ateroscleróticas.
A invenção refere-se também, por consequência, a composições farmacêuticas à base destes compostos, assim como à sua utilização como medicamentos, em especial, como agentes hipolipidémicos e para a profilaxia de alterações ateroscleróticas.
A utilização dos compostos de fórmula I e II como agentes hipolipidémicos ou como agentes anti-ateroscleróticos realiza-se em doses orais de 3 até 2500 mg por dia, de preferência, no entanto, na gama de doses de 10 - 500 mg. Estas doses diárias podem, se for necessário, ser também subdivididas em duas até quatro doses individuais ou serem administradas sob uma forma retardada. 0 esquema de doseamento pode depender do tipo, idade, peso, sexo e estado médico do paciente.
Um efeito adicional de inibição do coles terol consegue-se por simultânea adição dos compostos de acordo com a presente invenção como substâncias activas que ligam ácidos da vesícula biliar, como, por exemplo, resinas permutadoras de aniões. A separação dos ácidos da vesícula biliar origina uma nova síntese intensificadora e, por consequência, uma elevada diminuição do colesterol (compare-se M.
S. Brown. Ρ. T. Koranen e J. C. Goldstein, Science 212, 628 (1981)?M. S. Brown. J. C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96) .
Os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção podem ser utilizados sob a forma de ésteres, sob a forma de ácidos livres ou sob a forma dos seus sais inorgânicos ou orgânicos fisiologicamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula leda fórmula II podem ser utilizados sob a forma das suas soluções ou suspensões aquosas ou também dissolvidos ou suspnsos em dissolventes orgânicos farmacológicamente aceitáveis, tais como álcoois monofuncionais ou polifuncionais como, por exemplo, etanol, etilenoglicol ou glicerina, em triacetina, em misturas de álcool/ /aldeído/diacetal, óleos, como, por exemplo, óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau, éteres como, por exemplo, éter dietilenoglicol-dimetílico ou também poli-ésteres, por exemplo, polietilenoglicol ou também em presença de outros suportes poliméricos farmacologicamente aceitáveis, como, por exemplo, polivinil-pirrolidona ou em composições sólidas.
Para os compostos da fórmula I e da fórmula II, são preferidos as formas de apresentação das composições farmacêuticas sólidas, administradas por via oral, que podem conter os componentes auxiliares correntes. Preparam-se de acordo com os métodos gerais.
Como composições convenientes para administração por via oral, são apropriados, de maneira especial, comprimidos, drageias ou cápsulas. Uma unidade de dosagem contem, de preferência, 10 a 500 mg de substância activa.
Os compostos de fórmulas III. IV, V, VI e VII são novos e representam produtos intermediários valiosos para a preparação de compostos da fórmula I. A invenção refere-se por consequência, também a estes compostos, assim como ao processo para a sua preparação.
Como nota prévia, refere-se que os espectros de ressonância magnética nuclear, sempre gue não se indique outro padrão, foram traçados em CDCl^ com padrão interno de IMS. Para a classificação dos sinais de ressonância magnética nuclear, utilizaram-se as seguintes abreviaturas:
s = singlete brs = singlete largo d = dublete t = triplete g = quartete h = heptete mc = multiplete centrado m = multiplete.
Os pontos de fusão são não corrigidos.
Utilizam-se também as seguintes abreviaturas dos substituintas:
i = iso t = terciário c = ciclo.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Descrição Geral do Modo de Proceder para a Preparação de
Compostos de Formula Geral VIII
Exemplo la
4^6-£i.s-l4-Fl uor fenil )-2-( 1-meti 1-eti 1) -piri mid ina-3 - aldeído
Suspenderam-se 12 gramas (0,12 mole) de CrO^ em 400 ml de G^C^ absoluto, sob atmosfera de árgon e sob agitação. Depois de quinze minutos, arrefece-se a 0°C
e adiciona-se gota a gota uma solução de 19,4 ml (0,24 mole) de piridina em 100 ml de absoluto. Em seguida, deixa-se aquecer até à temperatura ambiente sob agitação e adicionam-se gota a gota 8 gramas (24 milimoles) de 3-hidroximetil-4,6-bis-(4-fluorfenil)- 2-(1-metil-etil)-piridina (fórmula X, preparada como se descreveu no pedido de patente Alemã P 38 23 045.3). Agita-se à temperatura ambiente durante duas horas. Depois de a reacção terminar, separa-se a fase clorometilénica por decantação, concentra-se em vácuo até a secura e purifica-se o resíduo mediante cromatografia rápida (Cí^C^) θ™ gel de sílica.
Rendimento : 7,2 gramas (89% da teoria) de sais de cor clara ponto de fusão 119 - 122 0· VlIIa.
Rf = 0,84 (ciclo-hexano/acetato de etilo =2:1).
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
valores de em ppm 1,4 (d, 6H, CH^), 4,0 (h, 1H, CH),
7,0 -7,9 (m, 6H, aromático, prot. ) 8,5 - 3,9 (m, 2H, aromát prot.), 10,1 (s, 1H, CH=0).
Espectro de Massas : m/e = 338 C2Oíl16F2N2°*
Exemplos lb - 11
Os compostos VlIIb - VIII1 foram preparados procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo la (veja-se Tabela 1).
Os aldeídos aromáticos VlIIf e VIII1 podem também preparar-se como se descreveu no Exemplo lf.
Exemplo 1f
2-IsQtiropil-4, 6-bis- (4-f luorfenil) -benzaldeído VlIIf
Misturaram-se 4,17 gramas (9 milimoles) do complexo de paládio
(preparado procedendo de maneira análoga à que se descreveu na revisão geral feita no artigo de R. F. Heck, palladium Reagents in 0rganic Synthesis, Academic Press, 1985, páginas 290 - 294) com 100 ml de tolueno absoluto e, à temperatura ambiente, juntam-se 18,9 gramas (7 2 milimoles) de trifenil-fosfina e agita-se durante trinta minutos. A 20°C, adicionam-se gota a gota uma solução de Grignard preparada a partir de 0,875 grama (36 milimoles) de aparas de magnésio, 60 ml de éter dietílico absoluto e 7,0 gramas (40 milimoles de 4-bromo-flúor-benzeno durante dois minutos. Em seguida, agita-se â temperatura ambiente durante c inguenta minutos e neutraliza-se com ácido clorídrico semi concentrado. Separa-se a fase orgânica, seca-se e concentra-se em vácuo. Filtra-se o resíduo através de gel de álica (ciclo-hexano/tolueno = 10 : 1). Obtem-se o aldeído VlIIf.
Rendimento : 2,31 gramas (80,6% da teoria); ponto de fusão ; 110 - 112°C; Rf =0,4 (ciclo-hexano/tolueno 1:1). Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
valores de £ em ppm : 1,4 (3, 6H, CH3),
4,0 (h, 1H, CH), 7.0 -7,9 (m, 8H, aromát. prot.), 10,0 (s, 1H, CH=0).
MS : m/e =336 C22H18F2°
TABELA οί ο
'Ji η
Φ
Ρ φ
Ό
Ο
Ρ
-Ρ α
φ α
c φ
υ •Η
Ρ 'Φ
C cn m
ε φ
•Η υ
c w <Φ « C
M-J (£
Φ
Ό
Ρ
Ο r-1
Φ >
ο
-Ρ
C φ
ε
Ή
Ό
C
Φ
Οί οί ο
-Ρ
W
I ο
ο a
ε φ
χ «
Ο
-Ρ
Ε ο
a
Ex. Composto b vmb c VIIIc
TABELA 1
Rend.
(%)
Valor de Espectro de Rf (ponto ressonância de fusão magnética nuclear protó nica $ /ppm=MS:m/s (°C)
F
82,5% Pf.lO4° C2iHi8FNO (319)
79,4% Pf. 7 2-73° C2OH2OF2° (314)
- 32 Ex. Composto
TABELA 1
R'
VIII
Rend
Valor de Rf (ponto de fusão (°C)
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica /ppm=MS :m/
d VlIId
81,2% Pf. 136° C2oH16F2N2° (338) e VlIIe f VlIIf
'20 18 ção do Exemplo lf
- 33 ---'SíêâS^SSE^SKiafc.
Εχ. Composto
TABELA 1
VIII
Valor de Rf(ponto de fusão (°C)
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica ppm=MS:m/s
Ex. Composto j VlIIj
k VlIIk
VTIIj
Rend.
(%)
Valor de Rf (ponto de fusão (°C)
Egpectro de ressonância magnética nuclear protónica ppm=MS:m/s
72% Óqeo claro Gl8H2iFN2O ^300^
82% Pf. 119-120 C17H2OFNO (273)
*19 21
Exemplo 2
DgscriçSo Geral da Maneira de Proceder para a Preparaçao de Compostos de Formula geral VI (X = QO^R )
Exemplo 2a
2Z-2-Flúor-3-/ 4,6-bis- (4-f luorfenil)-2-(l-metil-etil)-pirimidin-3-il)-acrilato de etilo
Sob atmosfera de árgon, dissolvem-se em 180 ml ch THF absoluto 8,06 gramas (0,022 mole) de fosfinoxi-fluoracetato de etilo (fórmula IX. R = C^H^,
X = CO2Et; preparado como é descrito por G. Etemad-Moghadam e J. Seyden-Penne em Buli. Soc. Chim. France 3_, 448 - 454 (1985)). A esta solução adiciona-se gota a gota sob agitação, a 0°C. 15 ml (24 milimoles) de uma solução de butil-lítio em hexano. Depois de se agitar durante trinta minutos, adicionam-se gota a gota , à temperatura ambiente,
7,6 gramas (22,4 milimoles) de 4,6-bis-(4-fluorfenil)-2-(1-metil-etil)-pirimidina-3-aldeídc (proveniente do Exemplo la), dissolvido em 10 ml de THF. Depois de cerca de três horas, a reacção está terminada. Mistura-se com 200 ml de éter dietílico e extrai-se duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio. Separa-se a fase orgânica, seca-se com MgSO4# filtra-se e concentra-se até à secura em vácuo.
Rendimento: 7,8 gramas (75% da teoria) de cristais de cor clara;
ponto de fusão = 85 - 89°C, Via;
Rf = 0,52 (ciclo-hexano/acetato de etilo, 10 : 1).
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
valores de £> em ppm : 1,35 (t. 3H, CH^),
1,40 (d, 6H, CH ), 3,2 (m, IH, CH) 4,4 (q, 2H, 0CH9CH3), 7,12 (d, J = 33 Hz, IH,
CH = CF-), 7,1 - 7,2 (m, 4H, aromático, prot.), 7,7 e 8,6 (m, 2 + 2H, aromat. prot. ) .
MS : m/e = 4 26
C24K21F3N2°2·
Exemplos 2a - 21
Prepararam-se os compostos VIb - VII procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2a (veja-se Tabela 2).
Exemplo 3
Descrição Geral da Maneira de Proceder para a Preparação de
Compostos de Formula Geral VI (X = CN)
Exemplo 3a
2-Flúor-3-/ 4,6-bis-(4-fluorfenil)-2-(l-metil-etil)-pirlmidin-3-ll7~acrflonitrilo
Suspende-se 0,28 gramas (6 milimoles) de hidreto de sódio sob a forma de suspensão a 55% em óleo em 20 ml de THF absoluto. Sob agitação, adicionam-se gota a gota 1,17 gramas (0,95 ml, 6 milimoles) de 2-(0,0-dietil-fósfono)-2-flúor-acetonitrilo (fórmula IX, R = OC2H5,
X = C=Nj preparado como se descreveu na Patente Europeia EP-A-224 417) e agita-se durante quinze minutos. Em seguida, adicionam-se 1,6 gramas (5 milimoles) de 4, 6-bis-(4-fluorfenil)-2-(1-metil-etil)pirimidina-3-aldeído proveniente do Exemplo la. Depois, regula-se a pH 7 com ácido clorídrico 2 N e concentra-se a mistura reaccional em vácuo. Mistura-se o resíduo com 200 ml de acetato de etilo/H^O na proporção de 1 : 1 e separa-se a fase constituida duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se, filtra-se e concentra-se até à secura em vácuo e purifica-se o resíduo numa coluna contendo gel de sílica (ciclo-hexano/acetato de etilo = : 1).
Rendimento : 1,6 gramas (72% da teoria) de cristais amarelos de ponto de fusão igual a 112°C, Via', X = CN;
Rf = 0,49 (isómero Ζ), ciclo-hexano/acetato de etilo = 10:1.
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
valores de è em ppm : 1,4 (5, 6H, CH3),
3,18 (m, ÍH, CH), 6,78 (d, ÍH. J = 32 Hz,
CH = CF), 7,2 - 8,5 (m, 8H, aromát., prot.),
ME = m/s = 361 C22H17F2N3.
Exemplos 3b - 31
Os compostos Vlb' - VII' (X = CN) podem preparar-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 3a.
Ex. Compo sto
VI (X = CO^Et)
Rend
Valor de Rf (2) Ponto de fusão °C (Z)
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica:
ppm=MS m/e =
ΓδΤ
N
75% Pf. 89° Comparar com a descrição do Exemplo 2a
Ex. Composto
TABELA 2
(X = CO Et)
Rend (%)
Valor de Rf (Z) Ponto de fusão oC (Z)
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Pro tónica:
ppm=r4S m/e =
F
84% Rf=O,49
73%
74% Rf=O,46 C24H21F3N2O2 (4
26) C24H23NF2°2 (395)
RfO,51 C26H23F2O2 (424)
TABELA 2 . x
VI (X = CO2St)
Ex. Composto
Rend.
(%)
Valor de Rf (Z) Ponto de fusão C (Z)
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Prótónica:
S ppm=MS m/e = g VIg
71% R =P, 57 C Η N F O (i f 21 22 2 2 2
72) h Vlh i Vii
F
69% Rf=O,55 C25H22F3NO2 (42$)
84% Rf=O,48 C22H21F3°2 (374)
TABELA 2 X
Ρ VI (X = C02Et)
Ex. Composto
Rend, (7Ó)
Valor de Espectro de Rf (Z) Ressonância Ponto ge Magnética fusão °C Nuclear Pro(Z) tónica:
S ppm=MS m/e =
Exemplo 4
Descrição Geral da Maneira de Proceder para a Preparação dos Compostos de Fórmula Geral VII
Exemplo 4a
2Z-l-Hldroxi-2-flúor-3-/~4,6-bis-(4-fluorfenil)-2-(1-metil-etil)-pirimidin-5-il7-propeno-2
Dissolvem-se 12,1 gramas (28,6 milimoles) de 2Z-2-flúor-3-/~4,6-bis-(4-fluorfenil)-2-(l-metil-etil)-pirimidin-3-il7-ac±ilato de etilo (Exemplo 2a) em 200 ml de 0Η2012 absoluto e, a 0°C, sob atmosfera de árgon, adicionam-se gota a gota 52,4 ml (62,4 milimoles) de hidreto cfe di-isobutil-alumínio. Agita-se à temperatura ambiente durante duas horas. Depois de a reacção terminar, decompõe-se o excesso de reagente com 10 ml de isopropanol; depois, adicionam-se 30 ml de água, agita-se durante cerca de l/2 hora e filtra-se sobre uma camada de clarificação de sais de alumínio precipitados. Seca-se o filtrado com MgSO^, filtra-se e evapora-se até à secura. A cromatografia em coluna contendo gel de sílica (ciclo-hexano/acetato de etilo =4:1) origina o composto indicado em título.
Rendimento : 9,8 gramas de cristais brancos (90% da teoria); Vila, ponto de fusão 112 - 114°C C; Rf = 0,2 (ciclo-hexano/acetato de etilo =2 : 1).
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
valores de «5 θ® ppm : 1,38 (d, 6H, CH^),
1,5 (s, 1H, CH), 3,28 (h, 1H, CH), 4,2 (dd,
2H, J = 12 Hz, CH20H), 5,92 (d, 1H, J =
Hz, CH=CP), 7,1-7,2 (m, 4H, aromát.
prot.), 8,55 - 8,65 (m, 2H, aromát., prot.).
Isómero Ε : 3,7 (dd, 2H, J = 20 Hz, CHgOH), 6,35 (d, 1H, J = 16 Hz, Cí^CF).
MS : m/e - 384 C22H19°N2P3·
Exemplos 4b - 41
Os compostos Vllb - VIII foram preparados procedendo de maneira análoga à descrita no Exemplo 4a (comparar com a Tabela 3):
Ex. Composto
Rend,
Valor de Rf (Z) Ponto de fusão°C (Z)
Espectro de Ressonênc ia Magnética Nuclear Pro tónica:
5/ppm=
MS : m/e= b
P
90$ Comparar com a descrição do Exemplo 4a
87% Rf=0,25 C23H21P2N0 (365;
63% Rf=0,42 C22H25P20 (360)
- 45 Ex, Composto
VII
Valor Rf (Z) Ponto fusão (Z) de Espectro de
Ressonância <jle Magnética
C Nuclear Protónica: ã /ppm =
MS : m/e = d
f
P
Rf=0,21 C22H19P3N20(384)
Rf=O,27 C22H21NP0 (353)
Rf=0,31 G24H21P3O (382)
- 46 TABELA 3
CH2OH
VII
Ex. Composto
Rend. Valor de Espectro de Rf (Z) Ressonância Ponto de Magnética fusão °C Nuclear Pro(Z) tónica:
/ppm =
MS : m/e= g Vllg
62% Rf=0,32 CigH20N2E20(33C h Vllh
74% Rf=0,26 C23H20?5N0(383) i Vlli
82%
Rf=0,40 C20Hlg?30 (332)
TABELA 5
Ex. Composto
Rend.
(%)
Valor de Espectro de Rf (Z) Ressonância Ponto de Magnética fusão °C Nuclear Pro(Z) tónica:
-S /ppm =
MS : m/e=
Exemplo 5
Descrição Geral da Maneira de Proceder para a Preparação de
Compostos de Formula Geral III
Exemplo 5a (Variante A)
2Z-2-Flúor-3-/~4, 6-bis- (4-fluorfenil) -2- (1-metil-etil) -pirimidin-3-il 7-propen-2-aldeído
Dissolvem-se 11,3 gramas (97 milimoles) de N-metil-morfolina-N-óxido a 97% (Fluka) em 150 ml de acetona absoluta. A 20 C, adiciona-se, sob agitação, 0,9 grama (0,97 milimole) de cloreto de tris-(trifenil-fosfina)-ruténio(I) (Fluka). Em seguida, adicionam-se gota a gota 9,3 gramas (24,2 milipoles) de 2Z-l-hidroxi-2-fluor-3-/~4, 6-bis-(4-fluorfenil)-2- (1-metil-etilJ-pirimidin-S-il/lpropeno-2 (Exemplo 4a) em 150 ml de acetona absoluta. Agita-se à temperatura ambiente durante vinte horas. Elimina-se o dissolvente em vácuo e filtra-se o resíduo através de gel de sílica (éter dietílico com 1% de NEt ).
Rendimento : 6,4 gramas (67,5% da teoria) de cristais brancos Illa; ponto de fusão : 159 - 162°C;
Rf = 0,89 (ciclo-hexano/acetato de etilo, i 1).
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
valores de 5 em ppm : 1,38 (<3, 6H, CH3),
3,15 (h, 1H, CH), 6,9 (d, 1H, J = 34 Hz,
CH=CF), 7, 1 - 7,25 (m, 8H, aromát. prot.),
7, 6 - 7,7 (m, 2H, aromát. prot.), 8,55 - 8,65 (m, 2H, aromát. prot.), 9,4 (d, 1H, J =
Hz, CHO) .
MS : m/e = 382 C22H17N2F30,
4,
Exemplos 5b - 51
Os compostos Illb - III1 foram preparados procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 5a (compare-se com a Tabela 4).
Os compostos Illa - III1 podem também preparar-se procedendo de acordo com a variante B, como se descreve em seguida no Exemplo 5a.
Exemplo 5a1 (Variante 3)
2Z-2-Flúor-3-/~~4, 6-bis- (4-f luorfenil) - 2- (1-metil-etil) -pirimidin-3-il7-propen-2-aldeído
Dissolvem-se 7,2 gramas (20 milimoles) de 2-fluor-3-/~4, 6-bis-(4-fluorfenil)-2- (1-metil-etil)-pirimidin—3-il7-acrilonitrilo (Exemplo 3a) em 150 ml de THF.
A —10°C, adicionam-se gota a gota 35 ml (40 milimoles) de hidreto de di-isobutil-alumínio (solução 1,2 molar em toluenc e agita-se durante duas horas a frio. Em seguida, regula-se a pH 5 - 6 com ácido clorídrico 1 N e extrai-se com acetato de etilo. As fases constituidas pela solução em acetato de etilo depois de reunidas são lavadas com NaHOO^ até ficarem isentas de ácido, secas com MgSO^, filtradas e concentradas em vácuo. Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica (ciclo-hexano/acetato de etilo = 10 : 1) .
Rendimento : Fracção 16-60 3,1 gramas Illa (isómero E), Rf = = 0,45
Fracção 61-120 3,1 gramas Illa (isómero Ζ),
Rf = O, 27; ponto de fusão í 159 - 162°C.
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica i
Isómero Z, idêntico ao Exemplo 5a (Variante A)
5= 6,92 ppm, J = 34 Hz, CH=CF.
Egpectro de ressonância magnética nuclear protónica :
Isómero E : § = 7,31 ppm, J = 16 Hz, CH=CF.
TABELA 4
CH = Ο
III
Ex. Composto
Rend.
(¢0)
Valor de Rf (Z) Ponto de fusão C (Z)
Espectro d ressonânci magnética nuclear pr tónica:
<5 /ppm=
MS : m/e =
a Illa
67,5$ Comparar com a descrição do Exemplo 5a
F
Ex. Composto
TABELA 4
ο
III
Rend. (/o)
Valor de Espectro de
Rf (Z) ressonância
Ponto 8e magnética
fusão σο nuclear pro-
/ Γ7 \ t ónica:
(Z) /pom =
m/ e MS
e
Rf=0,80 C22HlgNE0.(357)
Rf=0,78 C24HigP3O (380)
TABELA 4
CH = Ο
III
Ex. Composto
Rend. Valor de
K) Rf (2) ' Ponto de fusão °C (Z)
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
/ppm =
MS : m/e =
Iiig
83% Rf=0,90
Ci9 hiQN2P2°(328)
95% Rf=0,82 C25H1QP3NO (381)
91% Rf=O,95 C2OH17P3O (330)
Exemplo 6
Descrição Geral da Maneira de Proceder para a Preparação de t 17
Compostos da Formula Geral IV, com R =
Exemplo 6a éster de 2(S)-Hytra do ácido 4Z-3 (S)-hidroxi-4-f lúor-5-/ 4, 6-bis-(4-fluorfenil)-2-(l-metil-etil)-pirlmidin-3-il 7
-pent-4-eno-carboxílico (Hytra = 2-hidroxi-l,2,2-trifenil-acetato)
A 1, 5 gramas (2,1 ml, 13,5 milimoles) de di-isopropilamina absoluta em 33 ml de THF absoluto adicionam-se-gota a gota, sob agitação, a 0°C, 9, 3 ml de butil-lítio (13,5 milimoles). Em seguida, agita-se ainda mais durante vinte minutos, a 0°C. Em seguida, adicionam-se gota a gota 2,21 gramas (6,6 milimoles) de (S)-(-)-2-hidroxi-l, 2, 2-trifenil-acetato (Merck-Schuchardt) em 50 ml de THF absoluto, à temperatura de -70°C sobre a solução de isopropilamida de lítio. A 0°C, continua-se a agitar até se obter uma solução cor-de-laranja avermelhada límpida. A -65°C, adicionam-se gota a gota 2,4 gramas (6,4 milimoles) de 2Z-2-fluor-3/ 4, 6-bis- (4-fluorfenil)-2- (1-metil-etil) -pirimidin-3-il_/-propeno-2-aldeído (Exemplo 5a) em 20 ml de THF e ag±ta-se
durante uma hora. Em seguida, adicionam-se gota a gota 20 ml de solução de cloreto de amónio semi-saturada, extrai-se por duas vezes com 50 ml de cloreto de metilo e lavam-se os extractos orgânicos duas vezes com água, secam-se com KgSO^, filtra-se e concentra-se até à secura.
Rendimento : 5,2 gramas de cristais brancos (87% da teoria), ponto de fusão 193 - 195°C, Rf = 0,29 (ciclo-hexano/acetato de etilo = 4 : 1) .
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica í valores de S em ppm : 1,30 (dd, 6H, CH^),
1,55 (s, 2H, OH), 2,45 e 2,82 (d, 2H, CH2>/
3,2 (h, 1H, CH), 4,3 - 4,45 (m, 1H, CHOH),
5,95 (a, 1H, J = 38 Hz, CK=CF), 6,74 (s,
1H, CH-CgH,_), 7,0 -7,8 (m, 21H, aromát.
prot.), 8,5 - 8,65 (m, 2H, aromát. prot.).
HS = m/e = 714 C44H37N2F3°4·
Exemplos 6b - 61
Os compostos VIb - VII foram preparados de maneira análoga à gue se descreveu no Exemplo 5a (ver Tabela 5).
TABELA 5
OH Ο
ι ' ρ» ch-ch9-c-o-ch-c I 2 , ι \
ΟΗ
R17
Ex. Composto
Rendo Valor de Espectro de
(%) Rf (Z) Ponto de res sonância magnética
fusão (z) °C nuclear pro tónica :
/ppm = MS : m/e =
a IVa b IVb
87% Comparar com a descrição do Exemplo 6a
91% Rf=O,31
C45H5gP2N04(695)
78% Rf=O,46 C44H41P5O4 (690)
- 58 6 c IVc
TABELA 5
Ex. Composto
(0)
Rf (Z) Ponto de fusão °C (Z)
Espectro de ressonância magnética nuclear pijotónica :
/PP® =
MS : m/e= d IVd
65% Rf=0,27 C44H37F5N204(71
4) e IVe
730 Rf=O,36 C44H3gNE204(683)
920 Rf=O,33 C46H3gE5O4(712) f IVf
- 59 Μ..-Ι
Ex. Composto
TABEΙΑ 5
Rend (%)
Valor de Rf (2) Ponto ge fusão C (Z)
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica : â /ppm =
MS : m/e = g IVg h IVh
69% Rf=O,39 c41K38n2F2O4 ( 660)
77% Rf=O,31 C45K38F3í®4(713)
92% Rf=C,42 C42H37F3C>4 (662) i IVi
- 60 TABELA 5
Ex. Composto
OH ι
CH-CH2·
Η
C-0
It
CH -G /-=
Rend. Valor de Rf (Z) /0 Ponto de fusão °C (Z)
Espectro de ressonância magnética nuclear pro· tónica :
5/ppm =
MS : m/e =
N k IVk
81%
Rf=O, 38 C41H41NP2O4 (649)
1
Exemplo 7
Descrição Geral da Maneira de Proceder para a Preparação de z 17
Compostos de Formula Geral IV, com R = CH^
Exemplo 7a
4Z-3 (S)-Hsdroxi-4-flúor-5-/~4, 6-bis- (4-fluorfenil)-2- (1-metil-etil)-pirimidin-3-il7-'õent-4-eno-carboxilato de metilo
A uma solução de 184 mg (3 milimoles) de sódio em 50 ml de metanol adicionam-se gota a gota 5, 2 gramas (7,3 milimoles) de éster de 2(S)-Hytra do ácido 4S-3(S)-hidroxi-4-flúor-5-/~4, 6-bis- (4-fluorfenil)-2- (1-metil-etil) -pirimidin-3-il/-pent-4-eno-carboxílico (proveniente do Exemplo 6a) em 50 ml de metanol absoluto. Agita-se à temperatura ambiente durante dezasseis horas. Depois de a reacção terminar, adiciona-se 0,5 ml de ácido acético glacial, mistura-se com 30 ml de tolueno e concentra-se até à secura em vácuo. Dissolve-se o resíduo em éter, lava-se duas vezes com água, seca-se a fase éterea com MgSO4, filtra-se e concentra-se até à secura. A filtração sobre gel de sílica com ciclo-hexano/acetato de etilo =4:1 origina o rendimento de 3,25 gramas (97,6% de teoria) de óleo claro de Rf = 0,25 (ciclo-hexano/acetato de etilo =4 : 1).
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
valores de $ em ppm : 1,38 (5, CH^, 6h), 2,05 (s,
IH, OH), 2,4-2,7 (m, 2H, CH2), 3,25 (h, IH, CH),
3,75 (s, 3H, OCHq), 4,5-4,6 (m, IH, CHOH), 6,1 (d, z
IH, J = 38 Hz, CH=CF),7,O5 - 7,2 (m, 4H, aromát. prot. ), 7, 65-7, 75 (m, 2H, aromát.prot.), 8, 55-8, 65 (m, 2H, aromát. prot.).
Í4S : m/e = 456 WzVj·
Exemplos 7b - 71
Os compostos IVm - IVx prepararam-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 7a (veja-se Tabela 6).
TABELA 6
Ex. Composto a IVm b IVn c IVc
OH r
CH-CH„-C-OCH·
«I
97, 6%
N
IV R = CH.
Rend. (%)
Valor de Espectro de
Rf (Z) ressonância
Pnnto de magnética
fusão C nuclear pro-
(Z) tónica :
$ /ppm =
MS : m/e =
Comparar com a descrição
Exemplo 7a
RfO,27 C26H25F2NO3 (43 7) RfO,41 C25H27F3O3 (432) lo
ο lt
CH-CH2-C-OCH3
IV R = CH.
Ex. Composto
Rend. Valor de (%) *f ,(Z) . Ponto de fusão °C (Z)
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
/ppm =
MS : m/e =
IV
IV
u
69% Rf=O, 29 C22H24N2FO3 (402)
92% Rf = 0,27 C26H23F3O3 (455)
IV
72% Rf=O,38 O23H23F3O3 (404)
Exemplo 8
Descrição Geral da Maneira de Proceder para a Preparação de
Compostos de Eórmula Geral V
Exemplo 8a
6Z-3-0xo-5(S)-hidroxi-6-fluor-7-/~4,6-bis-(4-fluorfenil)-2-( l-metil-etilj-pirimidin-^-ilZ-b.ept-fi-eno-carboxilato de butilo terciário
A 2,02 gramas (2,8 ml, 20 milimoles) tc di-isopropilamina em 12,5 ml de THE absoluto, adicionam-se, gota a gota, à temperatura de -70°C, 12,5 ml (29 milimoles) de butil-lítio (solução a 15% em hexano). Agita-se a 0°C durante trinta minutos. Em seguida, arrefece-se até -70°C e adicionam-se gota a gota 2,33 gramas (20 milimoles, 2,7 ml) de acetato de butilo terciário e continua-se a agitar a -70°C durante trinta minutos. Seguidamente, adicionam-se gota a gota 2,3 gramas (5 milimoles) de 4Z-3(S)-hidroxi-4-fluor-5-/~4,6-bis-(4-fluorfenil)-2-(l-metil-etil)-pirimidin-3-il^7-pent-4-eno-carboxilato de metilo (proveniente do Exemplo 7a) em 25 ml de THE absoluto, à temperatura de -70°C. Em seguida, deixa-se aquecer até à temperatura ambiente e mistura-se com 60 ml de solução de cloreto de amónio semi-saturado. Extrai-se por três vezes com 100 ml de cloreto de metileno. Lavam-se os extractos em CH2C12 com água, secam-se com MgSO^, filtram-se e concentram-se até à secura em vácuo.
Rendimento : 3,1 gramas de óleo claro (82% da teoria);
Rf = 0,54 (ciclo-hexano/acetato de etilo =2 : 1).
- 67 Espectro de ressonância magnética nuclear protónica valores de 5 em ppm : 1,38 (d, 6H, GH^),
1,45 (s, 9H, CH5), 1,6 (1H, s, OH), 2,5 2,9 (m, 2H, CH2), 3,2 - 3,4 (m, 2H, CH2),
4,6 - 4,7 (m, 1H, CHOH), 6,1 (s, 1H, J = = 38 Hz, CH=CF), 7,1 - 7,2 (m, 4H, aromát. prot.), 7,65 - 7.75 (m. 2H, aromát. prot.),
8,55 - 8,65 (m, 2H, aromát. prot.).
MS : m/e = 540 C30H31N2P3°4'
Exemplos 8b - 81
Prepararam-se os compostos Vb - VI procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exempl 8a (veja-se Tabela 7).
CH-CH2-C-CH2C02C4Hg-t
V
TABELA 7
OH
Ex. Composto g Vg h Vh i Vi
Ο
II
Rend.
(%)
Valor de Rf (Z) Ponto de fusão °C (Z)
Espectro de ressonância magnética nuclear pro tónica :
/ppm =
MS : m/e =
P
77% Rf=O,57 C31H32F3NO4(53S)
86% Rf=0,68 C28H31P5O4(488)
Ex. Composto
CH-CH2-C-CH2C0204Ho-t
V
H.
Rend. Valor de Rf (Z) Ponto de fusão °C (Z)
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
/ppm =
MS : m/e =
k Vk
C27H55NE2O4(475)
j VI
76% Rf=0.52 C2gH36E2O4(486)
Sxemplo 9
Prescrição Geral da Maneira de Proceder para a Preparação dos Compostos da Fórmula Geral I (R^ = t-C)
Exemplo 9a
6Z-3(R),5(S)-Di-hidroxi-6-fluor-7-/~4,6-bis-(4-fluorfenil)-2-(i-metil-etil)-pirimidin-5-ii7-hept-6-eno-carboxilato de butilo terciário
A uma solução de 5,5 ml· (5,5 milimoles) de trietil-borano (1 mole/litro) em THP absoluto adicionam-se gota a gota 10 mi de metanol no seio de 40 ml de THP absoluto e agita-se à temperatura ambiente durante uma hora . A -70°C, adicionam-se gota a gota 2,5 gramas (5 milimoles) de 6Z-3-oxo-5(S)-hidroxi-6-fluor-7-/~4,6-bis-(4-fluorfenil)-2-(1-metil-etil)-pirimidin-3-il7-hept-6-eno-carboxiiato de butilo terciário (proveniente do Exemplo 8a) no seio de 20 ml de THP absoluto e agita-se durante trinta minutos. Em seguida, adicionam-se 210 mg (5,5 milimoles) de boro-hidreto de sódio e agita-se a mistura a -70°C. Depois de a reacção terminar, adiciona-se a frio 0,5 ml de ácido acético glacial em 3 ml de tolueno e continua-se a agitar durante cinco minutos. Em seguida, adicionam-se, à temperatura ambiente, 50 ml de solução semi-saturada de bicarbonato de sódio e extrai-se com cloreto de metileno. Secam-se os extractos orgânicos com MgSO^, filtra-se, concentra-se em vácuo e filtra-se através de gel de sílica (ciclo-hexano/acetato de etilo = =2:1).
Rendimento : 3,0 gramas de cristais claros (92,3% da teoria), ponto de fusão 148°C, Rf = 0,325 (cicio-hexano/acetato de etilo =2 : 1).
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica valores de ê em ppm : 1,35 (d, 6H, CH^)
1,5 (s, 9H, CH3), 1,42 - 1,6 (m, 2H, CH2),
2,4 (d, 2H, CHgCC^-butilo terciário),
3,3 (h, IH, CH), 3,9 (s, IH, OH), 4.1 (s, OH), 4,12 - 4,28 (m, IH, OHOH), 4,35 - 4,45 (m, IH, CHOH), 6,08 (d, IH, J = 38 Hz, CH=CF), 7,05 - 7,15 (m, IH, aromát. prot.),
7,7 - 7,8 (m, IH, aromát. prot.), 8,55 8,65 (m, 2H, aromát. prot.).
MS : m/e = 540 C3OH31N2F3°4 *
Exemplos 9b - 91
Os compostos Ib - II preparam-se procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exem pio 9a (veja-se Tabela 8).
Ex. Composto a Ia b Ib c Ic
TABELA 8
R1
OH OH
I I
CH-CH2-CH-CH2C02C4H9--fc
Rendo (0)
Valor de Rf (Z) Ponto de fusão °C (Z)
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
<§> /ppm =
MS : m/e =
Comparar com a descrição do Exemplo 9a
Rf=O,33
Rf=0,39
C31H45P2NO4(525) θ3Ο^37^3θ4 (518)
SBSSVS3es*c?
TABELA 8
OH OH
I I
CH-CH2-CH-CH2C02C4H9-t
Ex. Composto
Rend.
(7°)
Valor de Rf (Z) Ponto de fusão °C (Z)
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
S /ppm =
MS : m/e = d Id
9f If
P
73/° Rf=O,37 G5OH33P5N2O4(542)
9e Ie
82/ Rf=0,42 C5OH35P2NO4(511)
69/° Rf=0,28 C32H45P5O4(54O)
- 76 Ex. Composto
R
CH-CH2-CH-CH2CO2C4Hg-t
Rend.
(%)
Valor de Rf (Z) Ponto de fusão °C (Z)
Espectro de ressonância magnética nuclear pr<(> tónica :
/ppm =
MS : m/e =
h
86%
Rf=0,32 C51H54P5NO4(541)
78%
Rf=0,41 C28H53F304(490)
Ex. Composto j lj k Ik
111 ι
Η.
TABELA θ
CH-CH2-CH-CH2CO2C4Hg-t
Rend, (%)
Valor de Rf (Z) Ponto de fusão °C (Z)
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica : δ/ppm =
MS : m/e =
82% Rf=O,39 C2QH5QE2N2O4(5O4)
69% Rf=0,44 C27H37NE204(477)
Exemplo 10
Prescrição Geral da Maneira de Proceder para a Preparação áe Compostos de Fórmula Geral II
Exemplo 10a
Z-6(S)-2-/~4,6-Bis-(4-Fluorfenil)-2-(l-metil-etil)-pirimidin-5-il7-(1-fluor-2-etenil)-4(R)-hidroxi-5,4,5,6-tetra-hidro-2H-piranο-2-οna
Dissolvem-se 2,7 gramas (5 milimoles) de 6Z-3(R)-5(S)-di-hidroxi-6-fluor-7-i/4,6-bis-(4-fluorfenil )-2-(l-metil-etil)-pirimidin-3-il _/-hept-6-eno-carboxilato de butilo terciário (Exemplo 9a) em 50 ml de cloreto de metileno e adicionam-se 3,99 gramas (2,7 ml, 35 milimoles) de ácido trifluor-acático. ã temperatura ambiente, agita-se durante seis horas; em seguida neutraliza-se com solução de hidrogénio-carbonato de potássio e extrai-se duas vezes com éter dietílico. Secam-se os extractos etéreos com MgSO^, filtra-se, concentra-se até à secura e filtra-se através de gel de sílica.
Rendimento ; 1,39 gramas (70 % da teoria) de cristais brancos com o ponto de fusão de 198° C; rotação óptica : ZT_7d5 = -13,2° (CH5OH, C = 1);
Rf = 0,13 (ciclo-hexano/acetato de etilo =2 : 1).
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica valores de 5 em ppm : 1,38 (d, 6H, CH^)
1,55 (s, 1H, OH), 1,8 - 2,0 (m, 2H, CH2),
2,6 - 2,8 (m, 2H, CH2C0), 3, 25 (h, 1H, OH),
4,35 - 4,45 (m, 1H, CHOH), 5,15 - 5,35 (m, 1H, CHCO), 6,1 (d, 1H, J = 35 Hz, CH=CP),
7.1 - 7,2 (m, 4H, aromát. prot., 7,6 -7.75 (m, 2H. aromát. prot.), 8,5 - 8,6 (m, 2H, aromát. prot.).
MS : m/e = 468 G26H23N2P3°3‘
Exemplos 10b - 101
Os compostos Ilb - III foram preparados procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 10a (veja-se Tabela 9).
Ex. Composto a
b
Ilb
TABELA 9
HO. O
E
Rend (/o) lia
II
Valor de Rf (Z) Ponto de fusão °C (2)
Espectro de ressonância magnética nuclear pro tónica : S/ppm =
MS : m/e =
Comparar com a descrição do Exemplo 10a
Rf=0.15 C27H25P2NO3(499)
Espectro de Ressonância
Magnética Nuclear?
1,35 (d, 6H), 1,5-1,95 (m. 2H), 2.55-2.80(m.2H), 3.35(h,lH), 4.55-4.45(m, IH), 5.15-5.25(m, IH), 6.10(d, lH,J=36Hz)
7.1-7.2(m.2H).8.5-8.6 (m,2H),7.45-7.55(m,3H)
Pf.165-167 C
7,65-7.75(m,2H)
TABELA 9
Ex. Composto
R1 Rend. Valor de
Ef (Z) '' ' Ponto de fusão °C (Z)
Espectro de ressonância magnética nuclear pro tónica :
/ppm =
MS : m/e = c
d e
Rf=0,22 C26H27P303 (444)
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear:_ l,08(d,6H),1.85-1.75 e 1.60-1.52 (cada um m,conjuntamente 3H),2.25 e 2.20 cada um s,cada um 3H).
2,56 (dd,J=18Hz, J?=4Hz,lH) 2.7(dd, J1=18Hz,J?=4Hz,lH), 2.87(h,IHj,4.22(mflH),5.05 (m,lH) 6.4-7.1(m,7H)
Rf=0,20 C26H23P3N203(468)
Espectro de Ressonância magnética nuclear
1.44(dd, J=7Hz, 6H), 1.52-1.93(m, 3H); 2.612.84(m, 2H), 3.45(h,lH), 5.2(m. IH) 6.12(d,lH, J=37Hz), 7.00-7.41(m,8H)
Rf=0,16 C26H25NP203 (437)
Espectro de ressonância magnétita nuclear__
1.3(dd,6H),1.5-l,7(m,2H), 2.0-2.3(m,2H), 2.6-2.9 (br s,lH),3.1(h,lH),4.2-4.2 (m,l 5.1-5.2(m,lH),6,12(d, 1H,J=36Hz),6.5(s, IH) 6.9-7.5 (m,9H)
TABELA 9 HO
O
II
Ex. Composto f Hf g Hg
h Ilh
780
Rend.
(0)
Valor de Rf (Z) Ponto de fusão °C (Z)
860 Rf=0,15
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
/ppm =
MS : m/e = θ28^25^3θ3 (466)
Espectro de ressonância magnética nuclear:_ l,3(dd,6H), l,6(s,lH), 1,7-2.0(m,2H),2.55-2.80 (m,2H),3.45(h,lH),5.23 (m,lH),4.2-4 (m,lH), 6.10(d,lH, J=36Hz), 7.1-7.6(m,10K)
720 Rf=0.22 ^23^24^2^2^3(414)
Espectro de ressonância nuclear magnética
1.25(d,6H).1.38(d,6H),
1,75-2.0(m,2H),1.5-1.7 (br s,lH),2.6-2.8(m,2H),
3.1-3.3(m,2H),4.32-4.40 (m,lH) 5.15-5.3(m,lH),
6.02(d,J=36Hz,lH),7.05-7.15(m,2H),7.5-7.65 (m,2H)
Rf=0,16 C27H24NF305(467)
Espectro de ressonância magnética nuclear (análogo ao Exemplo 10b, 7,1 - 8.2(m, 8H))
TABELA 9
Ex. Composto
Rend. Valor de (%) Rf M
Ponto de fusão c (Z)
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica :
/ppm =
MS : m/e =
Rf=°.25 O24H23F3O3 (416)
Espectro de ressonância magnética nuclear
1.1 (d, 6H), 1.55-1.68 e 1.73-1.90 (cada um m, em conjunto 3H) 2.57(dd, J1=17Hz/ J2=4Hz, 1H,
2770 (dd, J =17Hz, J =4Hz, 1H), 2.87(h7 1H), 4.25 (m, 11-i) , 5,05 (m,lH), 6,4-7, 1 (m, 9H)
Rf^,20 C24H28F2N2O3 (430)
Espectro de ressonância magnética nuclear_
Análogo ao Exemplo 10 d, 7,00 - 7,41 (m, 4H),
1.1 (s, 9H
Rf=O,24 C23H27NF2O3 (403)
Espectro de ressonância magnética nuclear_
1.35 e 1.45 (cada um 6H, d) 1.5-1.8(m, 2H) 2.55-2.75 (tn, 2H), 2.6(br s, 1H), 3.3(h,ÍH) 4. 25-4.35 (tn. 1H), 5. 2-5.3 (tn, 1H),4.4 (h, 1H) 6.05 (d, 1H, J=36Hz), 6.5-7.35 (aromát.Protão)
TABELA 9
Rend. Valor de (%) Rf (Z)
Ponto ge fusão C (Z)
Ex. Composto
R·
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica : d /ppm =
MS : m/e =
68%
Rf=0,26 C25H2qF2O5(414)
Espectro de ressonância magnética nuclear :
l,3(dd, 6H), 1.65(s, 1H) 1.7-2.0(m, 2H) 2.552.75(m, 2H), 2.9 em
3.4 (cada um 1H, h)
4.3-4.4 (m. 1H), 5.20 -5.28((h, 1H), 6.08(d,
1H, J=36Hz) 6,95-7.55 (m, 6H)
Exemplo 10 m
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu nos Exemplos anteriores, obtem-se o composto de fórmula II em que R1 significa um radical pirimidina da fórmula
Exemplo 11
Prescrição Geral da Manéira de Proceder para a Preparação de Compostos de Fórmula geral I, em que R = H
Exemplo 11a
Ácido 6Z-3(R),5(S)-di-hidroxi-6-flúor-7-/~4,6-bis-(4-fluorfenil)-2-(1-metil-etil)-pirimidin-5-il7-hept-6-eno-carboxílico
A uma solução de 0,5 grama de 6Z-3(R), 5(S)-di-hidroxi-6-fluor-7-/~4,6-bis-(4-fluorfenil)-2-(1-metil-etil)-pirimidin-3-il/-hept-6-eno-carboxilato de butilo tdrciário (Exemplos 9a) em 5 ml de etanol adiciona-se 1 equivalente de lexívia de hidróxido de sódio aquosa a 10% e agita-se à temperatura ambiente durante três horas e, em seguida, regula-se a pH 3 - 4 a frio com ácido clorídrico 0,5 N, mistu.ra-se com solução saturada de cloreto de sódio e extrai-se por três vezes com acetato de etilo. Secam-se os extractos orgânicos com MgSO^, filtra-se e concentra-se em vácuo.
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica valores de em ppm : (em DMSO) 1,3 (d, 6H, CH3), 1.5 - 1.65 (m, 2H, CH2), 1.75 (s, IH, OH), 2.0 - 2.3 (m, 2H, CH2), 3,3 (h, IH,
CH), 3,7 - 3,9 (m, IH, CHOH), 4,15 - 4,3 (m, IH, CHOH), 6,15 (d, IH, J = 36 Hz, CH=CF), 7,25 - 7,4 (m, 4H, aromát. prot.), 7.8 - 7.9 (tn, 2H, aromát. prot.), 8.45 - 8.55 (m, 2H, arom. prot., 5,5 - 5,9 (largo s,
IH, COOH)
MS : m/e =
Exemplos 11b - 11 1
Sob as mesmas condições de reacção que se descreverem no Exemplo 11a, podem também saponificar-se as lactonas da fórmula geral II (Exemplo 10a), com obtenção dos ácidos carboxilicos livres ou dos seus sais.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - IS Processo para a preparação de ácidos 6-fláor-3,5-di-hidroxi-carboxílicos e dos seus derivados da fórmula geral I e das correspondentes lactonas da fórmula II em que, nas fórmulas gerais I e II, o símbolo R1 significa
    A) o grupo dos radicais aromáticos hexagonais substi tuidos ou os radicais heteroaromáticos de fórmula a, b ou c em que m
    Z significa um radical da fórmula -CH ou um átomo de azo3 4 5 to, R , R e R , independenttmente uns dos outros, signifi cam hidrogénio, um radicai alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada respectivamente com até 6 átomos de C, que eventualmente se encontra substituido no átomo de carbono terminal por um radical cicloalquilo ou cicloalcenilo respectivamente com 3 a 6 átomos de C, um radical de hidrocarboneto com 3 a 7 átomos de C cíclico, saturado ou até duas vezes insaturado ou um radical aromático escolhido do grupo constituido por fenilo, furilo, tienilo e piridinilo que pode ser eventualmente substituido no núcleo por 1 até 3 substituintes iguais ou diferentes escolhidos do seguinte grupo : halogénio, trifluormetilo, alquilo ou alcenilo com até 6 átomos de C, hidroxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de C, carboxi, carbalcoxi com 1 até 6 átomos de C no agrupamento alcoxi,
    B) o grupo dos substituintes heteroaromáticos pentagonais de fórmula em que
    G-E significa as seguintes sequências de átomos
    a) N-C (lH-pirrol-2-ilo),
    b) S-C (2-tienilo),
    c) C-N (lH-pirrol-3-ilo),
    d) C-0 (3-furilo),
    R significa H, alquilo em C^-C^ de cadeia linear, alquilo em C^-Cg de cadeia ramificada, trifluormetilo, halogénio, fenilo que é eventualmente monossubstituido ou dissubstituido por flúor, cloro ou metilo,
    R significa H, alquilo em C-^-C^ de cadeia linear, alquilo em C^-Cg de cadeia ramificada, trifluormetilo, halogénio ou fenilo,
    Q
    R significa H, cicloalquilo pentagonal, hexagonal, heptagonal ou octogonal, alquilo em C^-Cg de cadeia ramificada, fenilo que por sua vez pode ser monossubs tituido ou dissubstituido por alquilo em C-.-C-. haloQ -L 9 génio ou trifluormetilo e R significa H, alquilo em C^-C^ de cadeia linear, alquilo em C^-Cg de cadeia ramificada, cicloalquilo pentagonal, hexagonal, heptagonal ou octogonal, trifluormetilo, fenilo que, por sua vez, pode ser monossubstituido ou dissubstituido por alquilo em G^-C^, halogénio ou trifluormetilo e
    7 9
    R e R conjuntamente significam também um radical com 4 átomos de C não saturado conjugado, de modo que R e R formam um radical aromático condensado, e em que estão ausentes nesses grupos heteroaromáticos os substituintes R' e R qúe, nas correspondentes posições possuem oxigénio e enxofre, ou
    C) o grupo derivado de olefinas substituidas de fórmula
    R
    R na qual rIO, R^ e r!2, independentemente uns dos outros, significam um radical alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de C que, no átomo de carbono da extremidade pode eventual mente ser substituido por um radical cicloalquilo ou cicloalcenilo com respectivamente 3-6 átomos de C, um radical derivado de um hidrocarboneto com 3 - 7 átomos de C saturado ou até duas vezes não saturado ou um radical arpmático escolhido do grupo formado por fenilo, furilo, tienilo ou piridinilo que nc núcleo pode eventualmente possuir 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes escolhidos dos seguintes grupos : halogénio, trifluormetilo, alquilo ou alcenilo cada um com até 6 átomos de C, hidroxi, alcoxi com 1 a 6 átomos de C, carboxi, carbalcoxi com
    1 a 6 átomos de C no agrupamento alcoxi e 2
    R significa hidrogénio, um radical alquilo ou alcenilo de cadeia linear ou ramificada com até 8 átomc de C, um radical benzilo, cujo núcleo pode ser substituido 1 a 2 vezes por halogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de C, um ião de metal alcalino ou um ião amónio HR^R^r-^rIõ em
    14 15 16
    R , R e R são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de G ou hidroxialquilo com 1 a 4 átomos de C, caracterizado pelo facto de
    a) se transformarem aldeídos correspondenteeente substituidos da fórmula III
    - SI -
    CHO
    III na qual
    R^ -tem as significações acima indicadas, nos correspondentes hidroxiésteres da fórmula geral IV na qual
    1 17
    R tem as significações acima referidas e R represente um grupo de protecção ácido apropriado opticamente activo que determina a estereoquimica na posição 3 ou um radical alquilo com 1 a 8 átomos de C,
    b) se transformarem os compostos opticamente activos da fórmula IV com enolatos de ésteres de ácido acético aquirais ou directamente ou depois de prévia transformação nos correspondentes ésteres de alquilo, nos compostos opticamente activos da fórmula V na qual
    R^ tem as significações acima referidas e 18
    R é alquilo com 1 a 8 átomos de C,
    c) se transformarem os hidroxicetoésteres da fórmula
    V nos correspondentes compostos de 6-fIúor-3,5-di -hidroxi da fórmula I na qual r! tem as significações mencionadas para a fórmula
    I e 2
    R é alquilo com 1 a 8 átomos de C e se saponificar um composto assim obtido de maneira a preparar-se um composto da fórmula I, em que R significa um catião metálico, se libertar deste o ácido livre (R = hidrogénio) e eventuaimente se transformar o ácido livre num composto da fórmula 2
    I em que R = alquilo ou alcenilo com até 8 átomos de C, ião amónio, benzilo ou benzilo correspondentemente substituido, e
    d) eventuaimente se transformar um composto da fórmula I assim obtido numa lactona da fórmula II na qual
    R^· tem as significações citadas.
    - 2§ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se isolar um composto da fórpula III
    CHO
    III na qual
    R1 tem as significações referidas para a fórmula I na reivindicação 1.
    - 3^ Processo deracordo com a reiviõdicação 1, caracterizado pelo facto de se isolar um composto da fór mula IV na qual r1 tem as significações indicadas para a fórmula I na rei17 vindicação 1 e R é alquilo com 1 a 8 átomos de C.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado peio facto de se isolar um composto da fórmula V co2r na qual
    R^ tem as significações indicadas na reivindicação 1 para 18 a fórmula I e R é alquilo com 1 a 8 átomos de carbono.
    - 5δ.ίProcesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se isolar um composto da fórmula VI
    H
    P na qual
    R^ tem as significações mencionadas para a fórmula I e
    X é um grupo nitrilo (C=N) ou um grupo éster COOR em que 19
    R é alquilo com 1 a 8 átomos de C.
    I
    - 6ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se isolar um composto da fórmula VII ch2oh
    VII na qual ϊδ tem as significações mencionadas na reivindicação 1 para a fórmula I.
    - 7§ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar um composto da fórmula I, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores numa substância veicular e/ou auxiliar farmaceuticamente aceitável e se conferir à mistura a forma de apresentação apropriada.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 6 de Agosto de 1988, sob o NS. P 38 26 814.0.
    Lisboa, 3 de Agosto de 1989 0 AGENTE OfICIAL DA PBOPKIEDADE INUCSTKIAL
    PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ÁCIDOS 6-FLUOR-3,5-DI
    -HIDROXI-CARBOXlLICOS E SEUS DERIVADOS, DE COMPOSIÇÕES EAR
    MACEUTICAS QUE OS CONTEM E DE PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS
    RESUMO
    A invenção refere-se a um processo para a preparação de ácidos 6-fláor-3,5-di-hidroxi-carboxí licos e dos seus derivados da fórmula geral I co2r2 e das correspondentes lactonas da fórmula II
    H
    P que compreende nomeadamente
    a) transformar-se aldeídos correspondentemente substituidos da fórmula III linaàS^BsE
    R
    I
    CHO
    III nos correspondentes hidroxiésteres da fórmula geral
    IV
    Η
    OH co2r
    IV
    b) transformar-se os compostos opticamente activos da fórmula IV com enoiatos de ésteres de ácido acético aquirais ou directamente ou depois de prévia transformação nos coorespondentes ésteres de alquilo, nos compostos opticamente activos da fórmula V
PT91362A 1988-08-06 1989-08-03 Processo para a preparacao de novos acidos 6-fluor-3,5-di-hidroxi-carboxilicos e seus derivados, e de composicoes farmaceuticas que os contem e de produtos intermediarios PT91362B (pt)

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