NO176476B

NO176476B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av 2-pyridoner samt ketonmellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten

Info

Publication number: NO176476B
Application number: NO894814A
Authority: NO
Inventors: Peter Fey; Rolf Angerbauer; Walter Hubsch; Thomas Philipps; Hilmar Bischoff; Dieter Petzinna; Delf Schmidt; Gunther Thomas
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1988-12-14
Filing date: 1989-12-01
Publication date: 1995-01-02
Also published as: FI92196C; PT92550A; CN1032203C; EP0373423A1; HU896603D0; CA2005206A1; NO894814L; US5032602A; DK630489D0; DK630489A; HUT59907A; FI92196B; IL92632A0; EP0373423B1; NO894814D0; ATE100086T1; ES2061902T3; IE893987L; NZ231707A; HU910647D0

Description

Foreliggende oppfinnelse angår terapeutisk aktive, nye, substituerte 2-pyridoner.

Oppfinnelsen angår også ketonmellomprodukter for deres fremstilling.

Det er kjent at fra soppkulturer isolerte laktoriderivater er inhibitorer av 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase) [Mevinolin, EP-A 22 478; US-PS

4 231 938]. Utover dette er også bestemte indol- henholdsvis pyrazolderivater inhibitorer av HMG-CoA-reduktase [EP-A 1 114 027; US-PS 4 613 610]. Det er nu funnet nye substituerte 2-pyridoner med den generelle formel (I)

hvor

R er H

eller R10-CH2-

Rl er H, laverealkyl, fenyllaverealkyl,

R2 er laverealkyl eller eventuelt med laverealkoksy substi-tuert fenyllaverealkyl,

R3 er laverealkyl eller Cs-Cy-cykloalkyl og

R4 er laverealkyl.

De substituerte 2-pyridoner som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse viser en overlegen inhibitorisk virkning på HMG-CoA-reduktase (3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A-reduktase).

De fremstilte 2-pyridoner med den generelle formel (I) har flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i forskjellige stereokjemiske former. Både de enkelte isomerer og også disses blandinger er gjenstand for oppfinnelsen.

2-pyridonene med den generelle formel (I)

der

substituentene har den innledningsvis angitte betydning, fremstilles ved at man reduserer ketoner med den generelle formel (VIII)

der

substituentene har den innledningsvis angitte betydning, og

eventuelt separerer isomerene.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved følgende formelskjema:

Reduksjonen kan skje med de vanlige reduksjonsmidler, fortrinnsvis med slike som er egnet for reduksjon av ketoner til hydroksyforbindelser. Spesielt egnet er reduksjon med metallhydrider eller komplekse metallhydrider i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av et trialkylboran. Foretrukket er reduksjonen med komplekse metallhydrider som for eksempel litiumboranat, natriumboranat, kaliumboranat, sinkboranat, litiumtrialkylhydridoborater, natriumtrialkyl-hydridoboranater, natriumcyanotrihydridoboranat eller litiumaluminiumhydrid. Spesielt foretrukket er det å gjennomføre reduksjon med natriumborhydrid i nærvær av trietylboran.

Som oppløsningsmiddel egner seg de vanlige organiske oppløsningsmidler som ikke endrer seg under de foreliggende reaksjonsbetingelser. Hertil hører fortrinnsvis etre som for eksempel dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller dimet-oksyetan eller halogenhydrokarboner som for eksempel diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, 1,2-dikloretan eller hydrokarboner som for eksempel benzen, toluen eller xylen. Likeledes kan man benytte blandinger av disse oppløsningsmidler.

Spesielt foretrukket er det å gjennomføre reduksjonen av ketongruppen til hydroksygruppe under betingelser der de øvrige funksjonelle grupper som for eksempel alkoksykarbonyl-gruppen ikke forandres. Spesielt egnet for dette er anvendelse av natriumborhydrid som reduksjonsmiddel i nærvær av trietylboran i inerte oppløsningsmidler som fortrinnsvis etre.

Reduksjonen skjer generelt i et temperaturområde fra -80°C til +3C<T>C, fortrinnsvis -78°C til (<T>C.

Oppfinnelsens fremgangsmåte gjennomføres vanligvis ved vanlig trykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre den ved overtrykk eller ved undertrykk, for eksempel innen et område på 0,5 til 5 bar.

Generelt anvendes reduksjonsmidlet i en mengde på 1 til 2 mol, fortrinnsvis 1 til 1,5 mol, beregnet på 1 mol av keto-f orbindelsen.

Under de ovenfor angitte reduksjonsbetingelser skjer vanligvis reduksjonen av karbonylgruppen til hydroksygruppe uten at det skjer noen reduksjon av dobbeltbindingen til enkeltbinding.

Separering av isomerene i stereoisomere enhetlige bestanddeler skjer generelt i henhold til vanlige metoder som for eksempel beskrevet av E.L. Eliel i "Stereochemistry of Carbon Compounds", McGraw Hill, 1962. Foretrukket er herved separering av isomerene på trinnet racemisk ester. Fortrinnsvis blir herved en racemisk blanding av trans-laktoner overført ved behandling enten med D-(+)- eller L-(-)-a-metylbenzylamin i henhold til vanlige metoder til diastereomere dihydroksyamider (lg)

som så kan separeres som vanlig ved kromatografi eller krystallisering i de enkelte diastereomerer. Derpå følgende hydrolyse av de rene diastereomere aminer i henhold til vanlige metoder, for eksempel ved behandling av de diastereomere amider med uorganiske baser som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i vann og/eller organiske oppløsningsmidler som alkoholer, for eksempel metanol, etanol, propanol eller isopropanol, gir de tilsvarende enantiomer-rene dihydroksy-syrer som så, som beskrevet ovenfor, kan overføres ved ring-slutning i de enantiomer-rene laktoner. Generelt gjelder det for fremstilling av oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I) i enantiomer-ren form at konfigurasjonen av sluttprodukt oppnådd i henhold til den ovenfor beskrevne metode, er avhengig av konfigurasjonen i utgangs-stoffene.

Isomersepareringen skal illustreres ved følgende skjema:

De som utgangsstoffer anvendte ketoner (VIII) er også en gjenstand for oppfinnelsen.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte og som har den generelle formel (I), har verdifulle farmakologiske egenskaper og kan anvendes som legemidler. Spesielt er de inhibitorer for 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym-A (HMG-CoA)-reduktase og som følge derav inhibitorer av kolesterolbiosyntesen. De kan derfor anvendes ved behandling av hyperlipoproteinemi, lipoproteinemi eller arteriosklerose. De aktive stoffer bevirker også en reduksjon av kolesterol innholdet i blod.

Enzymaktivitetsbestemmelsene ble modifisert i henhold til G.C. Ness et al., "Archives of Biochemistry and Biophysics" 197. 493-499 (1979). Rico-hannrotter med kroppsvekt 300 til 400 g ble behandlet i 11 dager med altrominpulverfor hvortil det var satt 40 g kolestyramin pr. kg. Efter dekapitering ble leveren fjernet fra dyrene og lagt på is. Leverne ble malt og homogenisert i Potter-Elvejem-homogenisator 3 ganger i 3 volumer 0,1M sakkarose, 0,05M KC1, 0,04M KxHy-fosfat, 0,03M etylendiamintetraeddiksyre, 0.002M ditiotreit (SPE)-buffer pH 7,2. Derefter sentrifugerte man det hele i 15 minutter ved 15 000 g og sedimentet ble kastet. Supernatanten ble sedimentert i 75 minutter ved 100 000 g. Den oppnådde pellet ble tatt opp i et 1/4 volum SPE-buffer, homogenisert en gang til og nok en gang sentrifugert i 60 minutter ved 100 000 g. Den oppnådde pellet ble tatt opp med den 5-dobbelte mengde av sitt eget volum av SPE-buffer, homogenisert og frosset og lagret ved —78°C (= enzymoppløsning).

For utprøving ble prøveforbindelsen (eller Mevinolin som referansesubstans) oppløst i dimetylformamid under tilsetning av 5 volum-# IN NaOH og anvendt med 10 jjI i forskjellige konsentrasjoner i enzymprøven. Prøven ble påbegynt efter 20 minutters forinkubering av forbindelsene med enzymet ved 37° C. Prøvesatsen utgjorde 0,380 ml og inneholdt 4 jjmol glukose-6-fosfat, 1,1 mg rinderserumalbumin, 2,1 pmol ditriotreit, 0,35 jjmol NADP, 1 enhet glukose-6-f osf at-dehydrogenase, 35 jjmol KxHy-fosfat pH 7,2, 20 |il enzym-preparat og 56 nmol 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl koenzym A (glutaryl-3-14C) 100 000 ppm.

Efter inkubering i 60 minutter ved 37°C ble utgangssatsen sentrifugert og 600 jjI av supernatanten ble påført på en 0,7 cm x 4 cm søyle som var fylt med en 5-klorid-anion-utbytter (100-200 mesh). Man vasket efter med 2 ml destillert vann og gjennomløp pluss vaskevannet ble tilsatt 3 ml aquasol og tellet i en LKB-scintillasjonsteller. ICsQ-verdiene ble bestemt efter oppføring av den prosentuale hemming mot konsentrasjonen av forbindelsen i prøven ved intrapolering. For bestemmelse av den relative inhibitoriske potens ble IC5Q-verdien for referansesubstansene mevinolin satt til 1 og sammenlignet med den simultanbestemte ICsg-verdi for prøveforbindelsen.

Måling av kolesterinbiosyntesen efter tilsetning av HMG-CoA-reduktase-inhibitorer.

Hannrotter med kroppsvekt ca. 180 g fikk 16 timer efter forfjerning prøvesubstansen i 10 ml/kg 0,75 %- ig tragant-oppløsning. Kontrollgruppen inneholdt kun bæreren. Til forskjellige tidspunkter efter substansapplikering fikk dyrene 20 jj Ci <14>C-acetat pr. dyr intraperitonealt. Til forskjellige tidspunkter efter <l>^C-acetatinjeksjonen ble dyrene avlivet, leveren fjernet og efter ekstrahering og derpå følgende radioaktivitetsmåling bestemte man kolesterin-synteseratet.

De nye aktive stoffer kan på kjent måte overføres til vanlige formuleringer som tabletter, dragéer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærere eller oppløsningsmidler. Hertil bør de terapeutisk virksomme forbindelser foreligge i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 98 vekt-#, fortrinnsvis 1 til 90 vekt-# av den totale blanding, det vil si i mengder som er tilstrekke-lige til å oppnå det angitte doseringsspillerom.

Formuleringene fremstilles for eksempel ved tilsetning til de aktive bestanddeler av oppløsningsmidler og/eller bærere, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved man for eksempel når det gjelder anvendelse av vann som fortynningsmiddel også kan anvende organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsningsmidler.

Som hjelpestoffer skal for eksempel nevnes vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler som: paraffiner for eksempel jordoljefraksjoner, planteoljer som jordnøtt/sesamolje; alkoholer som etylalkohol eller glycerol, bærere som naturlig stenmel i form av kaolin, leire, talkum eller kritt, syntetisk stenmel som for eksempel høydispers kiselsyre eller silikater; sukkere som rør-, melke- eller druesukker; emulgeringsmidler som polyoksyetylen-fettsyre-ester, polyoksyetylen-fettalkoholeter, alkyl- og arylsulfo-nater, dispergeringsmidler som lignin-sulfittavlut, metyl-cellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon; og smøremidler som magnesiumstearat, talkum, stearinsyre eller natriumlaurylsulfat.

Applikasjonen skjer på vanlig måte, fortrinnsvis oralt, parenteralt, perlingualt eller intravenøst. Når det gjelder den oral anvendelse, kan tablettene selvfølgelig i tillegg til de nevnte bærere også inneholde tilsetninger som natrium-citrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med ytterligere stoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og lignende. Videre kan man også anvende smøremidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum ved tablettering. Når det gjelder vandige suspensjoner, kan de aktive bestanddeler også anvendes sammen med de ovenfor angitte hjelpestoffer og i tillegg forskjellige smaks-forbedrere eller farvestoffer.

Når det gjelder parenteral anvendelse, kan man anvende oppløsninger av de aktive bestanddeler under anvendelse av egnede flytende bærere.

Generelt har det vist seg fordelaktig, ved intravenøs anvendelse, å anvende mengder på ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,01 til 0,5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater, ved oral anvendelse utgjør doseringen ca. 0,01 til 20 mg/kg og fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt.

Allikevel kan det være nødvendig å gå utenfor disse mengder, alt efter kroppsvekt og administreringsmetode, individuell oppførsel overfor medikamentene, typen formulering og tids-punktet henholdsvis intervallet for administreringen.

Således kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig å benytte mindre enn de nevnte mengder, mens mengden i andre tilfelle må overskrides. Når det gjelder applikering av større mengder kan det være å anbefale å administrere disse i enkeltporsjoner i løpet av dagen.

FREMSTILLINGSEKSEMPLER

Eksempel 1

3-aminor4-metyl-pent-2-en-syre-etylester

Til 500 g (3,16 mol) isobutyryleddiksyreetylester i 1500 ml toluen pro analysi settes 10,8 g p-toluensulfonsyre.4H2O, blandingen mettes under omrøring ved romtemperatur med ammoniakk og settes hen over natten. Derefter oppvarmer man med vannseparator og fører kontinuerlig inn ammoniakkgass inntil den beregnede vannmengde er separert (efter 8 timers tilbakeløp 47 ml vann). Man lar det hele avkjøles over natten, suger av det oppståtte bunnfall og vasker med toluen. De forenede toluenfaser vaskes flere ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, renses under vakuum og tørkes under høyvakuum.

Kokepunkt: 82-85°C/l torr.

Utbytte: 315 g (63,4$ av det teoretiske, ca. 90 %- ig).

<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,13 (d, 6H); 1,25 (t, 3H); 2,32

(sept., 1H); 4,12 (q, 2H); 4,56 (s, 1H).

Eksempel 2

l-karbometoksy-2-(4-fluorfenyl)-propensyremetylester

229 ml (2 mol) malonsyredimetylester, 223 ml (2 mol) 4-fluorbenzaldehyd, 40 ml piperidin og 103 ml iseddik oppvarmes i 1,5 1 cykloheksan over natten med vannseparator under tilbakeløp. Efter avkjøling til romtemperatur tar man det hele opp i eddikester, vasker med vann, tørker med natriumsulfat og destillerer.

Kokepunkt: 135°C - 140°C (1 mm).

Utbytte: 342,9 g ( 72% av det teoretiske).

<1>H-NMR (CDCI3): S (ppm) = 3,85 (s, 6H); 7,0-7,5 (m, 4H);

7,7 (s, 1H).

Eksempel 3

3,4-dihydro-4-(4-fluorfenyl )-6-isopropyl-(1H)-pyrid-2-on-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-etylester

114,3 g (0,48 mol) l-karbometoksy-2-(4-fluorfenyl)-propen-syremetylester, 75,4 g (0,48 mol) 3-amino-4-metyl-pent-2-en-syreetylester, 1 g natriummetylat og 5 ml etanol omrøres i 60 timer ved 140°C badtemperatur og omkrystalliseres fra etanol.

Smeltepunkt: 124<0>C

Utbytte: 115,4 g (6656 av det teoretiske).

<1>H-NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 1,1-1,3 (m, 9H); 3,55 (d, 1H);

3,75 (s, 3H); 4,1 (q, 2E); 4,2 (sept., 1H); 4,65 (d, 1H); 6,9-7,2 (m, 4H); 7,7 (s, 1H).

Eksempel 4

4- ( 4-fluorfenyl)-6-isopropyl-(1H)-pyrid-2-on-3,5-dikarboksyl-syre-3-metyl-5-etylester

10,8 g (30 mmol ) av forbindelsen fra eksempel 3 og 3,9 g (39 mmol) kromtrioksyd oppvarmes i 100 ml iseddik under tilbake-løp og efter 2 timer tilsettes ytterligere 2 g (20 mmol) kromtrioksyd og det hele oppvarmes over natten under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet destilleres av, resten oppløses i fortynnet saltsyre, vaskes med eter, hvorefter de forenede esterfaser vaskes med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, tørkes med natriumsulfat og kromatograferes over kiselgel 70-230 mesh med eddikester:petroleter 1:1.

Utbytte: 5,5 g ( 51% av det teoretiske).

<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 0,9 (tr, 3H); 1,4 (d, 6H); 3,15

(sept., 1H); 3,6 (s, 3H); 3,9 (q, 2H); 7,0-7,3 (m, 4H); 12,2 (s, 1H).

Eksempel 5

4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-l-metyl-pyrid-2-on-3,5-dikarbok-sylsyre-3-metyl-5-etylester

11,3 g (31 mmol) av forbindelsen fra eksempel 4, 1,2 g (50 mmol) natriumhydrid og 4 ml (62 mol) metyljodid oppvarmes i 50 ml dimetylformamid i 2 timer ved 80°C. Blandingen helles ved romtemperatur i 500 ml vann og ekstraheres med 3 x 150 ml eter. De forenede organiske faser tørkes med vann og natriumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum oppnår man 11,1 g.

Råutbytté: 95$ av det teoretiske.

<1>H-NMR (CDC13): å (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H ); 3,15

(sept., 1H); 3,6 (s, 3H); 4,0 (q, 2H); 4,05 (s, 3H); 7,0-7,3 (m, 4H).

Eksempel 6

4-(4-fluorfenyl )-3-hydroksymetyl-6-isopropyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester

1,48 g (3,95 mmol) av forbindelsen fra eksempel 5 oppløses i 30 ml toluen, avkjøles under nitrogen til —78"C og ved denne temperatur dryppes det til 6,6 ml (10 mmol) av en 1,5 molar oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Man fjerner kjølebadet og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Efter hydrolyse med 20 %- ig vandig kalium-natriumtartrat-oppløsning blir den organiske fase separert, den vandige fase vasket tre ganger med toluen og de forenede organiske faser vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørket over natriumsulfat.

Efter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum oppnår man 1,52 g olje som kromatograferes over silikagel med eddikester:petroleter 1:5.

Utbytte: 520 mg (38$ av det teoretiske) og 310 mg (21*) edukt.

^H-NMR (CDC13): § (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H); 2,3

(tr, 1H); 3,1 (sept., 1H); 3,95 (q, 2H); 4,05 (s, 3E); 4,4 (d, 2H); 7,0-7,3 (m, 4H).

Eksempel 7

4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksymetyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester

520 mg (1,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 4 omrøres i 42 mg (1,75 mmol) natriumhydrid og 0,3 ml (4,5 mmol) metyljodid i 4 ml dimetylformamid i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i isvann, vaskes tre ganger med eter, hvorefter de forenede eterfaser vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning og tørkes med natriumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet i en rotasjonsfordamper gir 520 mg olje.

Utbytte: 100* av det teoretiske.

<1->H-NMR (CDC13): S (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H); 3,1

(sept., 1H); 3,25 (s, 3H); 3,95 (q, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 7,0-7,3 (m, 4H).

Eksempel 8

4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksymetyl-6-isopropyl-3-metoksymetyl-1-metyl-pyrid-2-on

1,19 g (3,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 7 blir analogt eksempel 5 redusert med 5,2 ml (7,7 mmol) av en 1,5 molar oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Efter kromatografi over silikagel med eddikester:petroleter 1:5 oppnås 730 mg faststoff.

Utbytte: 66* av det teoretiske.

<1>H-NMR (CDC13): § (ppm) = 1,2 (tr, 1H); 1,3 (d, 6H); 3,2

(s, 3H); 3,4 (sept., 1H); 4,05 (2s, 5H); 4,35 (d, 2H) ; 7,1-7,3 (m, 4H).

Eksempel 9

4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksymetyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-karbaldehyd

Til en oppløsning av 0,7 g (2,2 mmol) av forbindelsen fra eksempel 8 i 120 ml metylenklorid settes 568 mg (2,64 mmol) pyridiniumklorokromat, det hele omrøres over natten ved romtemperatur, man suger av over kiselgur, vasker med 200 ml metylenklorid, suger av over silikagel, vasker efter med 200 ml metylenklorid, tørker med natriumsulfat og oppnår efter fjerning av oppløsningsmidlet i en rotasjonsfordamper 670 mg olje.

Utbytte: 96* av det teoretiske.

H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,3 (d, 6H); 3,25 (s, 3H); 4,0

(sept., 1H); 4,08 (s, 2H); 4,10 (s, 3H); 7,1-7,3 (m, 4H); 9,7 (s, 1H).

Eksempel 10

(E)-3-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksymetyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-prop-2-enal

Under nitrogen drypper man til en suspensjon av 59 mg (2,5 mmol) natriumhydrid i 6 ml tørr tetrahydrofuran ved -5°C 804 mg (3,1 mmol) dietyl-2-(cykloheksylamino)-vinylfosfonat oppløst i 6 ml tørr tetrahydrofuran. Efter 30 minutter drypper man ved samme temperatur til 0,65 g (2,05 mmol) av forbindelsen fra eksempel 9 i 15 ml tørr tetrahydrofuran og det hele oppvarmes i 30 minutter under tilbakeløp. Efter avkjøling til romtemperatur blir det hele satt til 200 ml iskoldt vann og ekstrahert med 3 x 100 ml eddikester. De forenede organiske faser vaskes med mettet natriumklorid-oppløsning og tørkes over natriumsulfat. Efter inndamping under vakuum blir resten tatt opp i 5 ml toluen, tilsatt en oppløsning av 0,9 g (7 mmol) oksalsyre-dihydrat i 12 ml vann og oppvarmet i 90 minutter til tilbakeløp. Efter avkjøling til romtemperatur blir fasene separert, den organiske fase vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og dampet inn under vakuum. Resten oppløses i metylenklorid og filtreres over kiselgel.

Utbytte: 560 mg faststoff (79,6* av det teoretiske).

1-H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,3 (d, 6H); 3,25 (s, 3H) ; 3,35

(sept. , 1H); 4,05 (s, 5H); 5,9 (dd, 1H); 7,05-7,3 (m, 5H); 9,35 (d, 1H).

Eksempel 11

Metyl-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksymetyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-hydroksy-3-okso-hept-6-enoat

Under nitrogen drypper man til en suspensjon av 80 mg (3,4 mmol) natriumhydrid i 3 ml tørr tetrahydrofuran ved -5°C, 0,35 ml (3,3 mmol) aceteddiksyremetylester. Efter 15 minutter blir ved den samme temperatur 2,3 ml (3,3 mmol) 15 *-ig butyllitium i n-heksan og 3,3 ml (3,3 mmol) av en 1 molar sinkkloridoppløsning i eter dryppet til og omrørt i 15 minutter. Derefter blir 530 mg (1,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 10 oppløst i 8 ml tørr tetrahydrofuran dryppet til og omrørt i 30 minutter ved -5°C. Reaksjonsoppløsningen blir forsiktig fortynnet med 100 ml mettet, vandig ammonium-kloridoppløsning og blandingen vasket med 3 x 100 ml eter. De forenede organiske faser vaskes to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og dampes inn under vakuum.

Råutbytte: 760 mg (100* av det teoretiske).

H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,25 (m, 6H); 2,45 (m, 2H); 3,2

(m, 4H); 3,4 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (s, 2H);

4,45 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H).

Eksempel 12

Metyl-erytro-(E )-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksy-metyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat

Til en oppløsning av 730 mg (1,6 mmol) av forbindelsen fra eksempel 11 i 13 ml tørr tetrahydrofuran setter man ved romtemperatur 1,9 ml (1,9 mmol) IM trietylboranoppløsning i tetrahydrofuran, leder inn luft i 5 minutter gjennom oppløsningen og avkjøler til -30°C indre temperatur. Man setter til 72 mg (1,9 mmol) natriumborhydrid og langsomt 1,3 ml metanol, omrører i 30 minutter ved -30°C og tilsetter så en blanding av en 5 ml 30 *-ig hydrogenperoksyd og 11 ml vann. Temperaturen lar man så stige til 0°C og man omrører i ytterligere 30 minutter. Blandingen ekstraheres tre ganger med 70 ml eddikester hver gang, de forenede organiske faser vaskes en gang med 10 *-ig kaliumjodidoppløsning, 10 *—ig natriumtiosulfatoppløsning, mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og mettet natriumkloridoppløsning, den tørkes over natriumsulfat og dampes inn under vakuum. Resten kromatograferes på en søyle av 100 g silikagel 230-400 mesh, med eddikester:petroleter 1:2.

Utbytte: 350 mg (47,6* av det teoretiske).

<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,25 (m, 6H); 1,45 (m, 2H); 2,4

(m, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,28 (sept., 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (s, 2E); 4,1 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H);

6,25 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H).

Eksempel 13

4- (4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-6-isopropyl-(1H)-pyrid-2-on-5- karboksylsyreetylester

7,02 g (19,45 mmol) av forbindelsen fra eksempel 4 oppvarmes med 1,17 g (29,2 mmol) litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran i 2 timer under tilbakeløp, hydrolyseres med 20 *-ig vandig kaliumtartratoppløsning og vaskes med eter. De

forenede eterfaser vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og renses efter fjerning av oppløsningsmidlet ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:metanol 20:1.

Utbytte: 1,09 g (16,8* av det teoretiske).

iE-NMR (CDC13): S (ppm) = 0,9 (tr, 3H); 1,4 (d, 6H); 3,15

(sept., 1H); 3,9 (q, 2H); 4,05 (tr, 1H); 4,4 (d, 2H); 7,05-7,3 (m, 4H); 12,4 (s, 1H).

Eksempel 14

1,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester

1,6 g (4,8 mmol) av forbindelsen fra eksempel 13, 1,7 ml (17,3 mmol) 2-jodpropan og 2,3 g kaliumkarbonat oppvarmes i 5 timer i 30 ml aceton under tilbakeløp, tas efter filtrasjon og fjerning av oppløsningsmidlet opp i metylenklorid, vaskes med vann, tørkes over natrlumsulfat og kromatograferes over silikagel med metylenklorid:metanol 40:1.

Utbytte: 1,14 g (63* av det teoretiske).

1-H-NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H); 1,45

(d, 6H); 2,5'(tr, 1H); 3,1 (sept., 1H); 3,95 (q, 4H); 4,35 (d, 2H); 5,5 (sept., 1H); 7,0-7,3 (m, 4H).

Eksempel 15

1,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl )-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester

Analogt eksempel 7 oppnår man ved å gå ut fra 1,1 g (2,93 mmol) av forbindelsen fra eksempel 14, 1,1 ml (17,6 mmol) metyljodid og 155 mg (6,45 mmol) natriumhydrid, 1,04 g olje.

Råutbytte: 91* av det teoretiske.

<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,25 (d, 6H); 1,4

(d, 6H); 3,1 (sept., 1H); 3,25 (s, 3H); 3,95 (q, 2H); 4,1 (s, 2H); 5,45 (sept., 1H); 7,0-7,4 (m, 4H).

Eksempel 16

1,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksymetyl-3-metoksy-metyl-pyrid-2-on

Analogt eksempel 8 oppnår man ved å gå ut fra 1,02 g (2,57 mmol) av forbindelsen fra eksempel 15, 680 mg av tittelforbindelsen.

Utbytte: 76,2* av det teoretiske.

<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,15 (tr, 1H); 1,3 (d, 6H); 1,4

(d, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,4 (sept., 1H); 4,05 (s, 2H); 4,35 (d, 2H);

5,4 (sept., 1H); 7,05-7,3 (m, 4H) .

Eksempel 17

1,6-di isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-3-karbaldehvd

Analogt eksempel 9 oppnår man ved å gå ut fra 680 mg (1,96 mmol) av forbindelsen fra eksempel 16, 620 mg av tittelforbindelsen.

Utbytte: 91,6* av det teoretiske.

l-H-NMR (CDCI3): å (ppm) = 1,25 (d, 6H); 1,45 (d, 6H); 3,25 (s, 3E); 4,0 (sept., 1H); 4,05 (s, 2H); 5,5 (sept., 1H); 7,1-7,3 (m, 4H); 9,65 (s, 1H). Eksempel 18 (E )-3-[l,6-di isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-5-yl]-prop-2-enal

Analogt eksempel 10 oppnår man ved å gå ut fra 620 mg (1,8 mmol) av forbindelsen fra eksempel 17, 550 mg av tittelforbindelsen.

Utbytte: 82,5* av det teoretiske.

<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,25 (d, 6H); 1,40 (d, 6H); 3,2

(s, 3H); 3,30 (m, 1H); 4,05 (s, 2H), 5,45 (m, 1H); 5,85 (dd, 1H);

7,0-7,2 (m, 5H).

Eksempel 19

Metyl-(E )-7-[l, 6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-hydroksy-3-okso-hept-6-enoat

Analogt eksempel 11 oppnår man ved å gå ut fra 520 mg (1,4 mmol) av forbindelsen fra eksempel 18, 1,11 g råprodukt.

Råutbytte: 100* av det teoretiske.

<X>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,15-1,45 (m, 12H); 2,4 (m, 2H);

3,25 (m, 4H); 3,45 (s, 2H); 3,75 (s, 3E); 4,05 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 5,4 (m, 1H);

6,3 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H) .

Eksempel 20

Metyl-erytro-(E )-7-[l,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat

Analogt eksempel 12 oppnår man ved å gå ut fra 1,05 g (2,16 mmol) av forbindelsen fra eksempel 19, 240 mg olje.

Utbytte: 22,7* av det teoretiske.

ifl-NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,1-1,5 (m, 14H); 2,40 (m, 2H);

3,25 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 4,05 (m, 3H); 4,30 (m, 1H); 5,15 (dd, 1E); 5,40 (m, 1E); 6,25 (d, 1E);

6,95-7,2 (m, 4H).

Eksempel 21

3,5-dihydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on

Ved å gå ut fra 3,0 g (8 mmol) av forbindelsen fra eksempel 5 og 26,6 ml (40 mmol) av en 1,5M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen oppnår man analogt eksempel 6, 2,64 g av tittelforbindelsen.

Råutbytte: 100* av det teoretiske.

H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,20 (tr, 1H); 1,35 (d, 6H); 2,40

(tr, 1H); 3,45 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (d, 2H); 4,35 (d, 1H);

7,1-7,3 (m, 4H).

Eksempel 22

4-(4-fluorfenyl )-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-3,5-dikarb-aldehyd

Analogt eksempel 8 oppnår man ved å gå ut fra 2,60 g (8,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 21, 2,13 g av tittelforbindelsen.

Utbytte: 83,3* av det teoretiske.

ifl-NMR ( CDC13 ): S (ppm) = 1,35 (d, 6H); 4,0 (m, 1H); 4,2

(s, 3H); 7,15-7,3 (m, 4H); 9,65 (s, 1H); 9,95 (s, 1H).

Eksempel 23

(E,E)-3,3-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-3,5-diyl]-diprop-2-enal

Analogt eksempel 10 oppnår man ved å gå ut fra 2,13 g (7,1 mmol) av forbindelsen fra eksempel 22, 2,70 g råprodukt.

Utbytte: 100* av det teoretiske.

ifl-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,30 (d, 6H); 3,30 (m, 1H); 4,15

(s, 3H); 5,95 (dd, 1H); 7,0-7,25 (m, 5H); 9,3-9,4 (m, 2H).

Eksempel 24

3,5-di-[metyl-(E)-hydroksy-3-okso-hept-6-enoat-7-yl]-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-l-metyl-pyrid-2-on

Analogt eksempel 11 oppnår man ved å gå ut fra 0,31 g (0,88 mmol) av forbindelsen fra eksempel 23, 1,04 g råprodukt.

Utbytte: 100* av det teoretiske.

H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,1-1,4 (m, 6H); 2,3-2,7 (m, 4H);

3,2 (m, 1H); 3,45 (m, 4H); 3,75 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,5 (m, 2H), 5,2 (m, 2H); 6,2 (m, 2H);

6,8-7,2 (m, 4E).

Eksempel 25

3 ,5-di-[metyl-erytro-(E)-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat-7-yl] - 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on

Analogt eksempel 12 oppnår man ved å gå ut fra 1,04 g (0,88 mmol) av forbindelsen fra eksempel 24, 74 mg efter kromatografi over silikagel med eddikester:petroleter 1:1.

Utbytte: 14,3* av det teoretiske.

<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,25 (m, 6H); 1,6 (m, 4H); 2,45

(m, 4H); 3,20 (m, 1H); 3,75 (2s, 6E); 4,05 (s, 3H); 4,15 (m, 2H);

4,30 (m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 6,2 (m, 2E); 6,95-7,15 (m, 4E).

Eksempel 26

3-benzyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester

Analogt eksempel 7 oppnår man ved å gå ut fra 630 mg (1,9 mmol) av forbindelsen fra eksempel 6 og 720 mg benzylbromid, tittelforbindelsen.

Utbytte: 92,2* av det teoretiske.

ifl-NMR (CDCI3): § (ppm) = 0,9 (t, 3E); 1,3 (d, 6H); 3,05

(sept., 1E); 3,95 (q, 2E); 4,03 (s, 3E); 4,2 (s, 2E); 4,4 (s, 2H); 7,0-7,4 (m, 9E).

Eksempel 27

3-benzyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksymetyl-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on

Analogt prosedyren i eksempel 8 oppnår man ved å gå ut fra 700 mg (1,7 mmol) av forbindelsen fra eksempel 26, 520 mg av tittelforbindelsen.

Utbytte: 77,4* av det teoretiske.

<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,32 (d, 6H); 3,4 (sept., 1H);

4,02 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,3 (s, 2H); 4,38 (s, 2H) ; 7,0-7,4 (m, 9H).

Eksempel 28

3-benzyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-karbaldehyd

Analogt eksempel 9 oppnår man ved å gå ut fra 500 mg (1,3 mmol) av forbindelsen fra eksempel 27, 400 mg av tittelforbindelsen.

Utbytte: 78,3* av det teoretiske.

H-NMR (CDC13): 5 (ppm) = 1,25 (d, 6H); 4,0 (sept., 1H);

4,08 (s, 3H); 4,15 (s, 2B); 4,4 (s, 2H); 7,0-7,4 (m, 9H); 9,65 (s, 1H).

Eksempel 29

(E)-3-[3-benzyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-prop-2-enal

Analogt prosedyren i eksempel 10 oppnår man ved å gå ut fra 380 mg (0,97 mmol) av forbindelsen fra eksempel 28, 400 mg av tittelforbindelsen.

Utbytte: 78,3* av det teoretiske.

ifl-NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,28 (d, 6H); 3,32 (sept., 1H);

4,03 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,38 (s, 2H); 5,88 (dd, 1H); 7,0-7,4 (m, 10H); 9,35 (d, 1H).

Eksempel 30

Metyl-(E)-7-[3-benzyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-hydroksy-3-okso-hept-6-enoat

Analogt eksempel 11 oppnår man ved å gå ut fra 400 mg (0,76 mmol) av forbindelsen fra eksempel 29, 70 mg av tittelforbindelsen.

Utbytte: 20,9* av det teoretiske.

<1->H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,25 (m, 6H); 2,45 (m, 2H); 3,22

(m, 1H); 3,41 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,15 (s, 2H);

4,4 (s, 2H); 4,48 (m, 1H); 5,18 (dd, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,0-7,4 (m, 9B).

Eksempel 31

Metyl-erytro-(E)-7-[3-benzyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat

Analogt eksempel 12 oppnår man ved å gå ut fra 70 mg (0,13 mmol) av forbindelsen fra eksempel 30, 42 mg av tittelforbindelsen som olje.

Utbytte: 60,2* av det teoretiske.

^■H-NMR (CDC13): § (ppm) = 1,1-1,5 (m, 8H); 2,4 (m, 2H);

3,25 (sept., 1H); 3,72 (s, 3H);

4,02 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,15 (s, 2H); 4,3 (m, 1H); 4,42 (s, 2H); 5,2 (dd, 1H); 6,26 (d, 1H);

7,0-7,4 (m, 9H).

Eksempel 32

3-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester

Til en oppløsning av 600 mg (1,8 mmol) av forbindelsen fra eksempel 6 i 20 ml dimetylformamid setter man ved romtemperatur 304 mg (2 mmol) tert-butyldimetylsilylklorid, 262 mg (4 mmol) imidazol og 0,05 g 4-dimetylaminopyridin. Man omrører over natten ved romtemperatur, tilsetter 200 ml vann og innstiller pH-verdien til 3 med IN saltsyre. Blandingen ekstraheres med 3 x 100 ml eter, de forenede organiske faser vaskes en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og dampes inn under vakuum. Resten kromatograferes på en søyle med 150 g silikagel, 70-230 mesh, diameter 4 cm, med eddikester:petroleter 1:9.

Utbytte: 700 mg (87* av det teoretiske).

ifl-NMR (CDCI3): S = 0,0 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 0,95 (t,

3H); 1,3 (d, 6H): 3,1 (m, 1H); 3,95 (q, 2H); 4,0 (s, 2H); 4,35 (s, 3H) ;

7,05 (m, 2H); 7,35 (m, 2H) ppm.

Eksempel 33

Metyl-erytro-(E)-7-[3-tert-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-(4-fluorfenyl )-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-dihydroksy-hept-6-enoat

Analogt eksempel 32 fremstilles man tittelforbindelsen i henhold til forskriftene fra eksemplene 8 til 12.

1-H-NMR (CDCI3): S = 0,0 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 1,25 (m,

6H); 1,5 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,6 (m, 1H);

3,76 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 4,3 (m, 3H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0-7,3 (m, 4H) ppm.

Eksempel 34

Metyl-erytro-(E )-7[4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat

100 mg (0,18 mmol) av forbindelsen fra eksempel 33 omrøres i en oppløsning av 1 ml IN saltsyre og 9 ml metanol ved romtemperatur over natten. Efter inndamping tas det hele opp med metylenklorid, vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørkes og filtreres over silikagel (eddikester : petroleter 1:1).

Utbytte: 46 mg (57* av det teoretiske).

%-NME (CDC13): 5 = 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 2,4 (m,

2H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,7 (s, 3H); 4,05 (s, 3H);

4,1 (m, 1H); 4,35 (m, 3E); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H) ppm.

Eksempel 35

l-karbometoksy-2-fenyl-propensyre-metylester

Analogt eksempel 2 fremstiller man fra benzaldehyd og malonsyredimetylester tittelforbindelsen.

Utbytte: 97,3* av det teoretiske.

Kokepunkt: 131°C/12 mm

<1>H-NMR (CDC13): § = 3,75 (s, 6H); 7,4 (m, 5H) ; 7,8 (s, 1H) ppm.

Eksempel 36

Metyl-erytro-(E)-7-[6-isopropyl-3-metoksymetyl-l-metyl-4-fenyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat

Ved å gå ut fra eksempel 35 fremstiller man i analogi til eksemplene 3 til 12, tittelforbindelsen.

<1->H-NMR (CDCI3): S = 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 2,6 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,7 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,1-7,5 (m, 5H) ppm.

Eksempel 37

3-amino-3-cyklopropyl-prop-2-en-syre-etylester

Analogt eksempel 1 oppnås tittelforbindelsen fra cyklopropyl-karbonyleddiksyreetylester.

Kokepunkt 63°C/0,3 mbar

Utbytte: 24* av det teoretiske.

Eksempel 38

Metyl-erytro-(E)-7-[6-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-metoksymetyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat

Ved å gå ut fra eksempel 37 fremstilles tittelforbindelsen i analogi med forskriftene i eksemplene 3 til 12.

ifl-NMR (CDC13 ): S = 0,95 (m, 2H ); 1,15 (m, 2H ); 1,35 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,45 (m, 2H); 2,75 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,5 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,1 (m, 1H); 4,3 (m, 1H); 5,5 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H) ppm.

I analogi med forskriftene i eksempel 5 ble det ved alky-lering med etyljodid, benzylbromid og 4-metoksybenzylklorid fremstilt de tilsvarende N-alkylderivater som i sin tur i analogi til forskriftene i eksemplene 6 til 12 omsettes til de i det følgende anførte eksempler 39, 40 og 41.

Eksempel 39

Metyl-erytro-(E)-7-[l-etyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat

<1->H-NMR (CDC13): § = 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 5H); 2,45 (m, 2H); 2,7 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,5 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 4,05 (m, 3H); 4,3 (m, 1H); 4,5 (q, 2H); 5,2 (dd, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4E) ppm.

Eksempel 40

Metyl-erytro-(E)-7-[1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat

<1->H-NMR (CDCI3): S = 1,2 (m, 6H); 1,45 (m, 2H); 2,4 (m,

2H); 2,3 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, 1E); 3,5 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 4,05 (m, 3H); 4,25 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 5,5 (s, 2E); 6,25 (d, 1H); 7,0-7,5 (m, 9H) ppm.

Eksempel 41

Metyl-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksy-metyl-l-(4-metoksyfenyl)-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat

iE-NMR (CDC13): S = 1,2 (m, 6E); 1,45 (m, 2E); 2,4 (m,

2E); 2,7 (s, 1E); 3,2 (s, 3E); 3,25 (m, 1E); 3,5 (s, 1E); 3,7 (s, 3E);

3,8 (s, 3E); 4,1 (m, 3E); 4,3 (m,

1E); 5,2 (dd, 1E); 5,45 (s, 2E);

6,25 (d, 1E); 6,8-7,5 (m, 8E) ppm.

Eksempel 42 3,4-dihydro-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-(1E)-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester

20,0 g (55 mmol) av forbindelsen fra eksempel 3 og 3,3 g natriumklorid omrøres i 55 ml dimetylsulfoksyd og 2,5 ml vann i 2V2 time ved 180° C og settes efter avkjøling til isvann. Det oppnådde faststoff suges av og omkrystalliseres fra etanol.

Smeltepunkt: 119-120°C

Utbytte: 12,6 g (75* av det teoretiske).

Eksempel 43

Metyl-erytro-(E )-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat

Ved å gå ut fra eksempel 42 oppnås tittelforbindelsen analogt forskriftene i eksemplene 4, 5 og 8 til 12.

<1->H-NMR (CDC13): S = 1,2 (d, 6H); 1,5 (m, 2H) ; 2,45 (m,

2H); 3,0 (s, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,6 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,95 (s, 3H);

4,1 (m, 1H); 4,4 (m, 1H); 5,25 (dd, 1H); 6,45 (m, 2H); 7,0-7,3 (m, 4H) ppm.

Anvendelseseksempel

Denne serum-kolesterin-senkende virkning av ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser på blodkolesterinverdiene hos hunder ble funnet i flere ukers foringsforsøk. Til dette formål ble stoffene som skulle undersøkes gitt til friske Beagle-hunder i et flere uker langt tidsrom, en gang daglig, i en kapsel sammen med foret, per oralt. Til foret var det i tillegg under hele forsøksperioden, det vil si før, under og efter applikasjonsperioden av stoffet som skulle undersøkes, iblandet kolestyramin i en mengde av 4 g/100 g for som gallesyresekvestreringsmiddel.

To ganger i uken tappet man veneblod fra hundene og serum-kolesterininnholdet ble bestemt med et vanlig prøveutstyr. Serumkolesterinverdiene under applikasjonsperioden ble sammenlignet med serumkolesterinverdier fra tiden før applikasjonsperioden, disse siste tjente som kontroll.

Claims

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I) hvor R er H eller R10-CH2- Rl er H, laverealkyl, fenyllaverealkyl, R2 er laverealkyl eller eventuelt med laverealkoksy substi-tuert fenyllaverealkyl, R3 er laverealkyl eller C3—Cy-cykloalkyl og R4 er laverealkyl, karakterisert ved at man reduserer ketoner med den generelle formel (VIII) der substituentene har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt separerer isomerene.

2. Ketoner, karakterisert ved den generelle formel (VIII) der R er H eller R10-CH2- Rj er H, laverealkyl, fenyllaverealkyl, R2 er laverealkyl eller eventuelt med laverealkoksy substi-tuert fenyllaverealkyl, R3 er laverealkyl eller C3—Cy-cykloalkyl og R4 er laverealkyl.