NO176476B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av 2-pyridoner samt ketonmellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av 2-pyridoner samt ketonmellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten Download PDFInfo
- Publication number
- NO176476B NO176476B NO894814A NO894814A NO176476B NO 176476 B NO176476 B NO 176476B NO 894814 A NO894814 A NO 894814A NO 894814 A NO894814 A NO 894814A NO 176476 B NO176476 B NO 176476B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- mmol
- pyrid
- ppm
- cdcl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 15
- -1 imino, amino Chemical group 0.000 abstract description 15
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 5
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N azonous acid Chemical class ONO AMEDKBHURXXSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTAGUXZHLJQFPQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-3,5-bis(hydroxymethyl)-1-methyl-6-propan-2-ylpyridin-2-one Chemical compound O=C1N(C)C(C(C)C)=C(CO)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1CO LTAGUXZHLJQFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGQOLILEFWJOLP-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-1-methyl-3-(phenylmethoxymethyl)-6-propan-2-ylpyridin-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC=1C(=O)N(C)C(C(C)C)=C(CO)C=1C1=CC=C(F)C=C1 PGQOLILEFWJOLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADMHZHBUNVEVOR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-3-(methoxymethyl)-1-methyl-6-propan-2-ylpyridin-2-one Chemical compound OCC1=C(C(C)C)N(C)C(=O)C(COC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ADMHZHBUNVEVOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRIQYLBTXALASW-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-2-en-3-amine Chemical compound CC=C(N)C(C)C PRIQYLBTXALASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O NADP(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-O 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- LFSVADABIDBSBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyclopropyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1CC1 LFSVADABIDBSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(C)C XCLDSQRVMMXWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- HZRMTWQRDMYLNW-UHFFFAOYSA-N lithium metaborate Chemical compound [Li+].[O-]B=O HZRMTWQRDMYLNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- GCOCYGLSBKOTBU-ZHACJKMWSA-N n-[(e)-2-diethoxyphosphorylethenyl]cyclohexanamine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)\C=C\NC1CCCCC1 GCOCYGLSBKOTBU-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- JVUYWILPYBCNNG-UHFFFAOYSA-N potassium;oxido(oxo)borane Chemical compound [K+].[O-]B=O JVUYWILPYBCNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N sodium metaborate Chemical compound [Na+].[O-]B=O NVIFVTYDZMXWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K trisodium;[(z)-18-[1,3-bis[[(z)-12-sulfonatooxyoctadec-9-enoyl]oxy]propan-2-yloxy]-18-oxooctadec-9-en-7-yl] sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].CCCCCCC(OS([O-])(=O)=O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(CCCCCC)OS([O-])(=O)=O XREXPQGDOPQPAH-QKUPJAQQSA-K 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- PZRXQXJGIQEYOG-UHFFFAOYSA-N zinc;oxido(oxo)borane Chemical compound [Zn+2].[O-]B=O.[O-]B=O PZRXQXJGIQEYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår terapeutisk aktive, nye, substituerte 2-pyridoner.
Oppfinnelsen angår også ketonmellomprodukter for deres fremstilling.
Det er kjent at fra soppkulturer isolerte laktoriderivater er inhibitorer av 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase) [Mevinolin, EP-A 22 478; US-PS
4 231 938]. Utover dette er også bestemte indol- henholdsvis pyrazolderivater inhibitorer av HMG-CoA-reduktase [EP-A 1 114 027; US-PS 4 613 610]. Det er nu funnet nye substituerte 2-pyridoner med den generelle formel (I)
hvor
R er H
eller R10-CH2-
Rl er H, laverealkyl, fenyllaverealkyl,
R2 er laverealkyl eller eventuelt med laverealkoksy substi-tuert fenyllaverealkyl,
R3 er laverealkyl eller Cs-Cy-cykloalkyl og
R4 er laverealkyl.
De substituerte 2-pyridoner som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse viser en overlegen inhibitorisk virkning på HMG-CoA-reduktase (3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A-reduktase).
De fremstilte 2-pyridoner med den generelle formel (I) har flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i forskjellige stereokjemiske former. Både de enkelte isomerer og også disses blandinger er gjenstand for oppfinnelsen.
2-pyridonene med den generelle formel (I)
der
substituentene har den innledningsvis angitte betydning, fremstilles ved at man reduserer ketoner med den generelle formel (VIII)
der
substituentene har den innledningsvis angitte betydning, og
eventuelt separerer isomerene.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan illustreres ved følgende formelskjema:
Reduksjonen kan skje med de vanlige reduksjonsmidler, fortrinnsvis med slike som er egnet for reduksjon av ketoner til hydroksyforbindelser. Spesielt egnet er reduksjon med metallhydrider eller komplekse metallhydrider i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av et trialkylboran. Foretrukket er reduksjonen med komplekse metallhydrider som for eksempel litiumboranat, natriumboranat, kaliumboranat, sinkboranat, litiumtrialkylhydridoborater, natriumtrialkyl-hydridoboranater, natriumcyanotrihydridoboranat eller litiumaluminiumhydrid. Spesielt foretrukket er det å gjennomføre reduksjon med natriumborhydrid i nærvær av trietylboran.
Som oppløsningsmiddel egner seg de vanlige organiske oppløsningsmidler som ikke endrer seg under de foreliggende reaksjonsbetingelser. Hertil hører fortrinnsvis etre som for eksempel dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller dimet-oksyetan eller halogenhydrokarboner som for eksempel diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, 1,2-dikloretan eller hydrokarboner som for eksempel benzen, toluen eller xylen. Likeledes kan man benytte blandinger av disse oppløsningsmidler.
Spesielt foretrukket er det å gjennomføre reduksjonen av ketongruppen til hydroksygruppe under betingelser der de øvrige funksjonelle grupper som for eksempel alkoksykarbonyl-gruppen ikke forandres. Spesielt egnet for dette er anvendelse av natriumborhydrid som reduksjonsmiddel i nærvær av trietylboran i inerte oppløsningsmidler som fortrinnsvis etre.
Reduksjonen skjer generelt i et temperaturområde fra -80°C til +3C<T>C, fortrinnsvis -78°C til (<T>C.
Oppfinnelsens fremgangsmåte gjennomføres vanligvis ved vanlig trykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre den ved overtrykk eller ved undertrykk, for eksempel innen et område på 0,5 til 5 bar.
Generelt anvendes reduksjonsmidlet i en mengde på 1 til 2 mol, fortrinnsvis 1 til 1,5 mol, beregnet på 1 mol av keto-f orbindelsen.
Under de ovenfor angitte reduksjonsbetingelser skjer vanligvis reduksjonen av karbonylgruppen til hydroksygruppe uten at det skjer noen reduksjon av dobbeltbindingen til enkeltbinding.
Separering av isomerene i stereoisomere enhetlige bestanddeler skjer generelt i henhold til vanlige metoder som for eksempel beskrevet av E.L. Eliel i "Stereochemistry of Carbon Compounds", McGraw Hill, 1962. Foretrukket er herved separering av isomerene på trinnet racemisk ester. Fortrinnsvis blir herved en racemisk blanding av trans-laktoner overført ved behandling enten med D-(+)- eller L-(-)-a-metylbenzylamin i henhold til vanlige metoder til diastereomere dihydroksyamider (lg)
som så kan separeres som vanlig ved kromatografi eller krystallisering i de enkelte diastereomerer. Derpå følgende hydrolyse av de rene diastereomere aminer i henhold til vanlige metoder, for eksempel ved behandling av de diastereomere amider med uorganiske baser som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i vann og/eller organiske oppløsningsmidler som alkoholer, for eksempel metanol, etanol, propanol eller isopropanol, gir de tilsvarende enantiomer-rene dihydroksy-syrer som så, som beskrevet ovenfor, kan overføres ved ring-slutning i de enantiomer-rene laktoner. Generelt gjelder det for fremstilling av oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I) i enantiomer-ren form at konfigurasjonen av sluttprodukt oppnådd i henhold til den ovenfor beskrevne metode, er avhengig av konfigurasjonen i utgangs-stoffene.
Isomersepareringen skal illustreres ved følgende skjema:
De som utgangsstoffer anvendte ketoner (VIII) er også en gjenstand for oppfinnelsen.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsens fremgangsmåte og som har den generelle formel (I), har verdifulle farmakologiske egenskaper og kan anvendes som legemidler. Spesielt er de inhibitorer for 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym-A (HMG-CoA)-reduktase og som følge derav inhibitorer av kolesterolbiosyntesen. De kan derfor anvendes ved behandling av hyperlipoproteinemi, lipoproteinemi eller arteriosklerose. De aktive stoffer bevirker også en reduksjon av kolesterol innholdet i blod.
Enzymaktivitetsbestemmelsene ble modifisert i henhold til G.C. Ness et al., "Archives of Biochemistry and Biophysics" 197. 493-499 (1979). Rico-hannrotter med kroppsvekt 300 til 400 g ble behandlet i 11 dager med altrominpulverfor hvortil det var satt 40 g kolestyramin pr. kg. Efter dekapitering ble leveren fjernet fra dyrene og lagt på is. Leverne ble malt og homogenisert i Potter-Elvejem-homogenisator 3 ganger i 3 volumer 0,1M sakkarose, 0,05M KC1, 0,04M KxHy-fosfat, 0,03M etylendiamintetraeddiksyre, 0.002M ditiotreit (SPE)-buffer pH 7,2. Derefter sentrifugerte man det hele i 15 minutter ved 15 000 g og sedimentet ble kastet. Supernatanten ble sedimentert i 75 minutter ved 100 000 g. Den oppnådde pellet ble tatt opp i et 1/4 volum SPE-buffer, homogenisert en gang til og nok en gang sentrifugert i 60 minutter ved 100 000 g. Den oppnådde pellet ble tatt opp med den 5-dobbelte mengde av sitt eget volum av SPE-buffer, homogenisert og frosset og lagret ved —78°C (= enzymoppløsning).
For utprøving ble prøveforbindelsen (eller Mevinolin som referansesubstans) oppløst i dimetylformamid under tilsetning av 5 volum-# IN NaOH og anvendt med 10 jjI i forskjellige konsentrasjoner i enzymprøven. Prøven ble påbegynt efter 20 minutters forinkubering av forbindelsene med enzymet ved 37° C. Prøvesatsen utgjorde 0,380 ml og inneholdt 4 jjmol glukose-6-fosfat, 1,1 mg rinderserumalbumin, 2,1 pmol ditriotreit, 0,35 jjmol NADP, 1 enhet glukose-6-f osf at-dehydrogenase, 35 jjmol KxHy-fosfat pH 7,2, 20 |il enzym-preparat og 56 nmol 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl koenzym A (glutaryl-3-14C) 100 000 ppm.
Efter inkubering i 60 minutter ved 37°C ble utgangssatsen sentrifugert og 600 jjI av supernatanten ble påført på en 0,7 cm x 4 cm søyle som var fylt med en 5-klorid-anion-utbytter (100-200 mesh). Man vasket efter med 2 ml destillert vann og gjennomløp pluss vaskevannet ble tilsatt 3 ml aquasol og tellet i en LKB-scintillasjonsteller. ICsQ-verdiene ble bestemt efter oppføring av den prosentuale hemming mot konsentrasjonen av forbindelsen i prøven ved intrapolering. For bestemmelse av den relative inhibitoriske potens ble IC5Q-verdien for referansesubstansene mevinolin satt til 1 og sammenlignet med den simultanbestemte ICsg-verdi for prøveforbindelsen.
Måling av kolesterinbiosyntesen efter tilsetning av HMG-CoA-reduktase-inhibitorer.
Hannrotter med kroppsvekt ca. 180 g fikk 16 timer efter forfjerning prøvesubstansen i 10 ml/kg 0,75 %- ig tragant-oppløsning. Kontrollgruppen inneholdt kun bæreren. Til forskjellige tidspunkter efter substansapplikering fikk dyrene 20 jj Ci <14>C-acetat pr. dyr intraperitonealt. Til forskjellige tidspunkter efter <l>^C-acetatinjeksjonen ble dyrene avlivet, leveren fjernet og efter ekstrahering og derpå følgende radioaktivitetsmåling bestemte man kolesterin-synteseratet.
De nye aktive stoffer kan på kjent måte overføres til vanlige formuleringer som tabletter, dragéer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærere eller oppløsningsmidler. Hertil bør de terapeutisk virksomme forbindelser foreligge i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 98 vekt-#, fortrinnsvis 1 til 90 vekt-# av den totale blanding, det vil si i mengder som er tilstrekke-lige til å oppnå det angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles for eksempel ved tilsetning til de aktive bestanddeler av oppløsningsmidler og/eller bærere, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved man for eksempel når det gjelder anvendelse av vann som fortynningsmiddel også kan anvende organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsningsmidler.
Som hjelpestoffer skal for eksempel nevnes vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler som: paraffiner for eksempel jordoljefraksjoner, planteoljer som jordnøtt/sesamolje; alkoholer som etylalkohol eller glycerol, bærere som naturlig stenmel i form av kaolin, leire, talkum eller kritt, syntetisk stenmel som for eksempel høydispers kiselsyre eller silikater; sukkere som rør-, melke- eller druesukker; emulgeringsmidler som polyoksyetylen-fettsyre-ester, polyoksyetylen-fettalkoholeter, alkyl- og arylsulfo-nater, dispergeringsmidler som lignin-sulfittavlut, metyl-cellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon; og smøremidler som magnesiumstearat, talkum, stearinsyre eller natriumlaurylsulfat.
Applikasjonen skjer på vanlig måte, fortrinnsvis oralt, parenteralt, perlingualt eller intravenøst. Når det gjelder den oral anvendelse, kan tablettene selvfølgelig i tillegg til de nevnte bærere også inneholde tilsetninger som natrium-citrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med ytterligere stoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og lignende. Videre kan man også anvende smøremidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum ved tablettering. Når det gjelder vandige suspensjoner, kan de aktive bestanddeler også anvendes sammen med de ovenfor angitte hjelpestoffer og i tillegg forskjellige smaks-forbedrere eller farvestoffer.
Når det gjelder parenteral anvendelse, kan man anvende oppløsninger av de aktive bestanddeler under anvendelse av egnede flytende bærere.
Generelt har det vist seg fordelaktig, ved intravenøs anvendelse, å anvende mengder på ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,01 til 0,5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater, ved oral anvendelse utgjør doseringen ca. 0,01 til 20 mg/kg og fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt.
Allikevel kan det være nødvendig å gå utenfor disse mengder, alt efter kroppsvekt og administreringsmetode, individuell oppførsel overfor medikamentene, typen formulering og tids-punktet henholdsvis intervallet for administreringen.
Således kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig å benytte mindre enn de nevnte mengder, mens mengden i andre tilfelle må overskrides. Når det gjelder applikering av større mengder kan det være å anbefale å administrere disse i enkeltporsjoner i løpet av dagen.
FREMSTILLINGSEKSEMPLER
Eksempel 1
3-aminor4-metyl-pent-2-en-syre-etylester
Til 500 g (3,16 mol) isobutyryleddiksyreetylester i 1500 ml toluen pro analysi settes 10,8 g p-toluensulfonsyre.4H2O, blandingen mettes under omrøring ved romtemperatur med ammoniakk og settes hen over natten. Derefter oppvarmer man med vannseparator og fører kontinuerlig inn ammoniakkgass inntil den beregnede vannmengde er separert (efter 8 timers tilbakeløp 47 ml vann). Man lar det hele avkjøles over natten, suger av det oppståtte bunnfall og vasker med toluen. De forenede toluenfaser vaskes flere ganger med vann, tørkes over natriumsulfat, renses under vakuum og tørkes under høyvakuum.
Kokepunkt: 82-85°C/l torr.
Utbytte: 315 g (63,4$ av det teoretiske, ca. 90 %- ig).
<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,13 (d, 6H); 1,25 (t, 3H); 2,32
(sept., 1H); 4,12 (q, 2H); 4,56 (s, 1H).
Eksempel 2
l-karbometoksy-2-(4-fluorfenyl)-propensyremetylester
229 ml (2 mol) malonsyredimetylester, 223 ml (2 mol) 4-fluorbenzaldehyd, 40 ml piperidin og 103 ml iseddik oppvarmes i 1,5 1 cykloheksan over natten med vannseparator under tilbakeløp. Efter avkjøling til romtemperatur tar man det hele opp i eddikester, vasker med vann, tørker med natriumsulfat og destillerer.
Kokepunkt: 135°C - 140°C (1 mm).
Utbytte: 342,9 g ( 72% av det teoretiske).
<1>H-NMR (CDCI3): S (ppm) = 3,85 (s, 6H); 7,0-7,5 (m, 4H);
7,7 (s, 1H).
Eksempel 3
3,4-dihydro-4-(4-fluorfenyl )-6-isopropyl-(1H)-pyrid-2-on-3,5-dikarboksylsyre-3-metyl-5-etylester
114,3 g (0,48 mol) l-karbometoksy-2-(4-fluorfenyl)-propen-syremetylester, 75,4 g (0,48 mol) 3-amino-4-metyl-pent-2-en-syreetylester, 1 g natriummetylat og 5 ml etanol omrøres i 60 timer ved 140°C badtemperatur og omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt: 124<0>C
Utbytte: 115,4 g (6656 av det teoretiske).
<1>H-NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 1,1-1,3 (m, 9H); 3,55 (d, 1H);
3,75 (s, 3H); 4,1 (q, 2E); 4,2 (sept., 1H); 4,65 (d, 1H); 6,9-7,2 (m, 4H); 7,7 (s, 1H).
Eksempel 4
4- ( 4-fluorfenyl)-6-isopropyl-(1H)-pyrid-2-on-3,5-dikarboksyl-syre-3-metyl-5-etylester
10,8 g (30 mmol ) av forbindelsen fra eksempel 3 og 3,9 g (39 mmol) kromtrioksyd oppvarmes i 100 ml iseddik under tilbake-løp og efter 2 timer tilsettes ytterligere 2 g (20 mmol) kromtrioksyd og det hele oppvarmes over natten under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet destilleres av, resten oppløses i fortynnet saltsyre, vaskes med eter, hvorefter de forenede esterfaser vaskes med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, tørkes med natriumsulfat og kromatograferes over kiselgel 70-230 mesh med eddikester:petroleter 1:1.
Utbytte: 5,5 g ( 51% av det teoretiske).
<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 0,9 (tr, 3H); 1,4 (d, 6H); 3,15
(sept., 1H); 3,6 (s, 3H); 3,9 (q, 2H); 7,0-7,3 (m, 4H); 12,2 (s, 1H).
Eksempel 5
4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-l-metyl-pyrid-2-on-3,5-dikarbok-sylsyre-3-metyl-5-etylester
11,3 g (31 mmol) av forbindelsen fra eksempel 4, 1,2 g (50 mmol) natriumhydrid og 4 ml (62 mol) metyljodid oppvarmes i 50 ml dimetylformamid i 2 timer ved 80°C. Blandingen helles ved romtemperatur i 500 ml vann og ekstraheres med 3 x 150 ml eter. De forenede organiske faser tørkes med vann og natriumsulfat. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum oppnår man 11,1 g.
Råutbytté: 95$ av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDC13): å (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H ); 3,15
(sept., 1H); 3,6 (s, 3H); 4,0 (q, 2H); 4,05 (s, 3H); 7,0-7,3 (m, 4H).
Eksempel 6
4-(4-fluorfenyl )-3-hydroksymetyl-6-isopropyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester
1,48 g (3,95 mmol) av forbindelsen fra eksempel 5 oppløses i 30 ml toluen, avkjøles under nitrogen til —78"C og ved denne temperatur dryppes det til 6,6 ml (10 mmol) av en 1,5 molar oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Man fjerner kjølebadet og omrører i 2 timer ved romtemperatur. Efter hydrolyse med 20 %- ig vandig kalium-natriumtartrat-oppløsning blir den organiske fase separert, den vandige fase vasket tre ganger med toluen og de forenede organiske faser vasket med mettet natriumkloridoppløsning og tørket over natriumsulfat.
Efter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum oppnår man 1,52 g olje som kromatograferes over silikagel med eddikester:petroleter 1:5.
Utbytte: 520 mg (38$ av det teoretiske) og 310 mg (21*) edukt.
^H-NMR (CDC13): § (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H); 2,3
(tr, 1H); 3,1 (sept., 1H); 3,95 (q, 2H); 4,05 (s, 3E); 4,4 (d, 2H); 7,0-7,3 (m, 4H).
Eksempel 7
4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksymetyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester
520 mg (1,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 4 omrøres i 42 mg (1,75 mmol) natriumhydrid og 0,3 ml (4,5 mmol) metyljodid i 4 ml dimetylformamid i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles i isvann, vaskes tre ganger med eter, hvorefter de forenede eterfaser vaskes med vann og mettet natriumkloridoppløsning og tørkes med natriumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet i en rotasjonsfordamper gir 520 mg olje.
Utbytte: 100* av det teoretiske.
<1->H-NMR (CDC13): S (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H); 3,1
(sept., 1H); 3,25 (s, 3H); 3,95 (q, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 7,0-7,3 (m, 4H).
Eksempel 8
4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksymetyl-6-isopropyl-3-metoksymetyl-1-metyl-pyrid-2-on
1,19 g (3,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 7 blir analogt eksempel 5 redusert med 5,2 ml (7,7 mmol) av en 1,5 molar oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Efter kromatografi over silikagel med eddikester:petroleter 1:5 oppnås 730 mg faststoff.
Utbytte: 66* av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDC13): § (ppm) = 1,2 (tr, 1H); 1,3 (d, 6H); 3,2
(s, 3H); 3,4 (sept., 1H); 4,05 (2s, 5H); 4,35 (d, 2H) ; 7,1-7,3 (m, 4H).
Eksempel 9
4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksymetyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-karbaldehyd
Til en oppløsning av 0,7 g (2,2 mmol) av forbindelsen fra eksempel 8 i 120 ml metylenklorid settes 568 mg (2,64 mmol) pyridiniumklorokromat, det hele omrøres over natten ved romtemperatur, man suger av over kiselgur, vasker med 200 ml metylenklorid, suger av over silikagel, vasker efter med 200 ml metylenklorid, tørker med natriumsulfat og oppnår efter fjerning av oppløsningsmidlet i en rotasjonsfordamper 670 mg olje.
Utbytte: 96* av det teoretiske.
<i>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,3 (d, 6H); 3,25 (s, 3H); 4,0
(sept., 1H); 4,08 (s, 2H); 4,10 (s, 3H); 7,1-7,3 (m, 4H); 9,7 (s, 1H).
Eksempel 10
(E)-3-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksymetyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-prop-2-enal
Under nitrogen drypper man til en suspensjon av 59 mg (2,5 mmol) natriumhydrid i 6 ml tørr tetrahydrofuran ved -5°C 804 mg (3,1 mmol) dietyl-2-(cykloheksylamino)-vinylfosfonat oppløst i 6 ml tørr tetrahydrofuran. Efter 30 minutter drypper man ved samme temperatur til 0,65 g (2,05 mmol) av forbindelsen fra eksempel 9 i 15 ml tørr tetrahydrofuran og det hele oppvarmes i 30 minutter under tilbakeløp. Efter avkjøling til romtemperatur blir det hele satt til 200 ml iskoldt vann og ekstrahert med 3 x 100 ml eddikester. De forenede organiske faser vaskes med mettet natriumklorid-oppløsning og tørkes over natriumsulfat. Efter inndamping under vakuum blir resten tatt opp i 5 ml toluen, tilsatt en oppløsning av 0,9 g (7 mmol) oksalsyre-dihydrat i 12 ml vann og oppvarmet i 90 minutter til tilbakeløp. Efter avkjøling til romtemperatur blir fasene separert, den organiske fase vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og dampet inn under vakuum. Resten oppløses i metylenklorid og filtreres over kiselgel.
Utbytte: 560 mg faststoff (79,6* av det teoretiske).
1-H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,3 (d, 6H); 3,25 (s, 3H) ; 3,35
(sept. , 1H); 4,05 (s, 5H); 5,9 (dd, 1H); 7,05-7,3 (m, 5H); 9,35 (d, 1H).
Eksempel 11
Metyl-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksymetyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-hydroksy-3-okso-hept-6-enoat
Under nitrogen drypper man til en suspensjon av 80 mg (3,4 mmol) natriumhydrid i 3 ml tørr tetrahydrofuran ved -5°C, 0,35 ml (3,3 mmol) aceteddiksyremetylester. Efter 15 minutter blir ved den samme temperatur 2,3 ml (3,3 mmol) 15 *-ig butyllitium i n-heksan og 3,3 ml (3,3 mmol) av en 1 molar sinkkloridoppløsning i eter dryppet til og omrørt i 15 minutter. Derefter blir 530 mg (1,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 10 oppløst i 8 ml tørr tetrahydrofuran dryppet til og omrørt i 30 minutter ved -5°C. Reaksjonsoppløsningen blir forsiktig fortynnet med 100 ml mettet, vandig ammonium-kloridoppløsning og blandingen vasket med 3 x 100 ml eter. De forenede organiske faser vaskes to ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og dampes inn under vakuum.
Råutbytte: 760 mg (100* av det teoretiske).
<i>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,25 (m, 6H); 2,45 (m, 2H); 3,2
(m, 4H); 3,4 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (s, 2H);
4,45 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H).
Eksempel 12
Metyl-erytro-(E )-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksy-metyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat
Til en oppløsning av 730 mg (1,6 mmol) av forbindelsen fra eksempel 11 i 13 ml tørr tetrahydrofuran setter man ved romtemperatur 1,9 ml (1,9 mmol) IM trietylboranoppløsning i tetrahydrofuran, leder inn luft i 5 minutter gjennom oppløsningen og avkjøler til -30°C indre temperatur. Man setter til 72 mg (1,9 mmol) natriumborhydrid og langsomt 1,3 ml metanol, omrører i 30 minutter ved -30°C og tilsetter så en blanding av en 5 ml 30 *-ig hydrogenperoksyd og 11 ml vann. Temperaturen lar man så stige til 0°C og man omrører i ytterligere 30 minutter. Blandingen ekstraheres tre ganger med 70 ml eddikester hver gang, de forenede organiske faser vaskes en gang med 10 *-ig kaliumjodidoppløsning, 10 *—ig natriumtiosulfatoppløsning, mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og mettet natriumkloridoppløsning, den tørkes over natriumsulfat og dampes inn under vakuum. Resten kromatograferes på en søyle av 100 g silikagel 230-400 mesh, med eddikester:petroleter 1:2.
Utbytte: 350 mg (47,6* av det teoretiske).
<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,25 (m, 6H); 1,45 (m, 2H); 2,4
(m, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,28 (sept., 1H); 3,75 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (s, 2E); 4,1 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H);
6,25 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H).
Eksempel 13
4- (4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-6-isopropyl-(1H)-pyrid-2-on-5- karboksylsyreetylester
7,02 g (19,45 mmol) av forbindelsen fra eksempel 4 oppvarmes med 1,17 g (29,2 mmol) litiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran i 2 timer under tilbakeløp, hydrolyseres med 20 *-ig vandig kaliumtartratoppløsning og vaskes med eter. De
forenede eterfaser vaskes med vann, tørkes med natriumsulfat og renses efter fjerning av oppløsningsmidlet ved kromatografi over silikagel med metylenklorid:metanol 20:1.
Utbytte: 1,09 g (16,8* av det teoretiske).
iE-NMR (CDC13): S (ppm) = 0,9 (tr, 3H); 1,4 (d, 6H); 3,15
(sept., 1H); 3,9 (q, 2H); 4,05 (tr, 1H); 4,4 (d, 2H); 7,05-7,3 (m, 4H); 12,4 (s, 1H).
Eksempel 14
1,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester
1,6 g (4,8 mmol) av forbindelsen fra eksempel 13, 1,7 ml (17,3 mmol) 2-jodpropan og 2,3 g kaliumkarbonat oppvarmes i 5 timer i 30 ml aceton under tilbakeløp, tas efter filtrasjon og fjerning av oppløsningsmidlet opp i metylenklorid, vaskes med vann, tørkes over natrlumsulfat og kromatograferes over silikagel med metylenklorid:metanol 40:1.
Utbytte: 1,14 g (63* av det teoretiske).
1-H-NMR (CDCI3): S (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,3 (d, 6H); 1,45
(d, 6H); 2,5'(tr, 1H); 3,1 (sept., 1H); 3,95 (q, 4H); 4,35 (d, 2H); 5,5 (sept., 1H); 7,0-7,3 (m, 4H).
Eksempel 15
1,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl )-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester
Analogt eksempel 7 oppnår man ved å gå ut fra 1,1 g (2,93 mmol) av forbindelsen fra eksempel 14, 1,1 ml (17,6 mmol) metyljodid og 155 mg (6,45 mmol) natriumhydrid, 1,04 g olje.
Råutbytte: 91* av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 0,95 (tr, 3H); 1,25 (d, 6H); 1,4
(d, 6H); 3,1 (sept., 1H); 3,25 (s, 3H); 3,95 (q, 2H); 4,1 (s, 2H); 5,45 (sept., 1H); 7,0-7,4 (m, 4H).
Eksempel 16
1,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl )-5-hydroksymetyl-3-metoksy-metyl-pyrid-2-on
Analogt eksempel 8 oppnår man ved å gå ut fra 1,02 g (2,57 mmol) av forbindelsen fra eksempel 15, 680 mg av tittelforbindelsen.
Utbytte: 76,2* av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,15 (tr, 1H); 1,3 (d, 6H); 1,4
(d, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,4 (sept., 1H); 4,05 (s, 2H); 4,35 (d, 2H);
5,4 (sept., 1H); 7,05-7,3 (m, 4H) .
Eksempel 17
1,6-di isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-3-karbaldehvd
Analogt eksempel 9 oppnår man ved å gå ut fra 680 mg (1,96 mmol) av forbindelsen fra eksempel 16, 620 mg av tittelforbindelsen.
Utbytte: 91,6* av det teoretiske.
l-H-NMR (CDCI3): å (ppm) = 1,25 (d, 6H); 1,45 (d, 6H); 3,25 (s, 3E); 4,0 (sept., 1H); 4,05 (s, 2H); 5,5 (sept., 1H); 7,1-7,3 (m, 4H); 9,65 (s, 1H). Eksempel 18 (E )-3-[l,6-di isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-5-yl]-prop-2-enal
Analogt eksempel 10 oppnår man ved å gå ut fra 620 mg (1,8 mmol) av forbindelsen fra eksempel 17, 550 mg av tittelforbindelsen.
Utbytte: 82,5* av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,25 (d, 6H); 1,40 (d, 6H); 3,2
(s, 3H); 3,30 (m, 1H); 4,05 (s, 2H), 5,45 (m, 1H); 5,85 (dd, 1H);
7,0-7,2 (m, 5H).
Eksempel 19
Metyl-(E )-7-[l, 6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-hydroksy-3-okso-hept-6-enoat
Analogt eksempel 11 oppnår man ved å gå ut fra 520 mg (1,4 mmol) av forbindelsen fra eksempel 18, 1,11 g råprodukt.
Råutbytte: 100* av det teoretiske.
<X>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,15-1,45 (m, 12H); 2,4 (m, 2H);
3,25 (m, 4H); 3,45 (s, 2H); 3,75 (s, 3E); 4,05 (s, 2H); 4,5 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 5,4 (m, 1H);
6,3 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H) .
Eksempel 20
Metyl-erytro-(E )-7-[l,6-diisopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat
Analogt eksempel 12 oppnår man ved å gå ut fra 1,05 g (2,16 mmol) av forbindelsen fra eksempel 19, 240 mg olje.
Utbytte: 22,7* av det teoretiske.
ifl-NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,1-1,5 (m, 14H); 2,40 (m, 2H);
3,25 (m, 4H); 3,75 (s, 3H); 4,05 (m, 3H); 4,30 (m, 1H); 5,15 (dd, 1E); 5,40 (m, 1E); 6,25 (d, 1E);
6,95-7,2 (m, 4H).
Eksempel 21
3,5-dihydroksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on
Ved å gå ut fra 3,0 g (8 mmol) av forbindelsen fra eksempel 5 og 26,6 ml (40 mmol) av en 1,5M oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen oppnår man analogt eksempel 6, 2,64 g av tittelforbindelsen.
Råutbytte: 100* av det teoretiske.
<i>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,20 (tr, 1H); 1,35 (d, 6H); 2,40
(tr, 1H); 3,45 (m, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (d, 2H); 4,35 (d, 1H);
7,1-7,3 (m, 4H).
Eksempel 22
4-(4-fluorfenyl )-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-3,5-dikarb-aldehyd
Analogt eksempel 8 oppnår man ved å gå ut fra 2,60 g (8,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 21, 2,13 g av tittelforbindelsen.
Utbytte: 83,3* av det teoretiske.
ifl-NMR ( CDC13 ): S (ppm) = 1,35 (d, 6H); 4,0 (m, 1H); 4,2
(s, 3H); 7,15-7,3 (m, 4H); 9,65 (s, 1H); 9,95 (s, 1H).
Eksempel 23
(E,E)-3,3-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-3,5-diyl]-diprop-2-enal
Analogt eksempel 10 oppnår man ved å gå ut fra 2,13 g (7,1 mmol) av forbindelsen fra eksempel 22, 2,70 g råprodukt.
Utbytte: 100* av det teoretiske.
ifl-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,30 (d, 6H); 3,30 (m, 1H); 4,15
(s, 3H); 5,95 (dd, 1H); 7,0-7,25 (m, 5H); 9,3-9,4 (m, 2H).
Eksempel 24
3,5-di-[metyl-(E)-hydroksy-3-okso-hept-6-enoat-7-yl]-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-l-metyl-pyrid-2-on
Analogt eksempel 11 oppnår man ved å gå ut fra 0,31 g (0,88 mmol) av forbindelsen fra eksempel 23, 1,04 g råprodukt.
Utbytte: 100* av det teoretiske.
<i>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,1-1,4 (m, 6H); 2,3-2,7 (m, 4H);
3,2 (m, 1H); 3,45 (m, 4H); 3,75 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,5 (m, 2H), 5,2 (m, 2H); 6,2 (m, 2H);
6,8-7,2 (m, 4E).
Eksempel 25
3 ,5-di-[metyl-erytro-(E)-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat-7-yl] - 4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on
Analogt eksempel 12 oppnår man ved å gå ut fra 1,04 g (0,88 mmol) av forbindelsen fra eksempel 24, 74 mg efter kromatografi over silikagel med eddikester:petroleter 1:1.
Utbytte: 14,3* av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,25 (m, 6H); 1,6 (m, 4H); 2,45
(m, 4H); 3,20 (m, 1H); 3,75 (2s, 6E); 4,05 (s, 3H); 4,15 (m, 2H);
4,30 (m, 2H); 5,25 (dd, 2H); 6,2 (m, 2E); 6,95-7,15 (m, 4E).
Eksempel 26
3-benzyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester
Analogt eksempel 7 oppnår man ved å gå ut fra 630 mg (1,9 mmol) av forbindelsen fra eksempel 6 og 720 mg benzylbromid, tittelforbindelsen.
Utbytte: 92,2* av det teoretiske.
ifl-NMR (CDCI3): § (ppm) = 0,9 (t, 3E); 1,3 (d, 6H); 3,05
(sept., 1E); 3,95 (q, 2E); 4,03 (s, 3E); 4,2 (s, 2E); 4,4 (s, 2H); 7,0-7,4 (m, 9E).
Eksempel 27
3-benzyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksymetyl-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on
Analogt prosedyren i eksempel 8 oppnår man ved å gå ut fra 700 mg (1,7 mmol) av forbindelsen fra eksempel 26, 520 mg av tittelforbindelsen.
Utbytte: 77,4* av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,32 (d, 6H); 3,4 (sept., 1H);
4,02 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,3 (s, 2H); 4,38 (s, 2H) ; 7,0-7,4 (m, 9H).
Eksempel 28
3-benzyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-karbaldehyd
Analogt eksempel 9 oppnår man ved å gå ut fra 500 mg (1,3 mmol) av forbindelsen fra eksempel 27, 400 mg av tittelforbindelsen.
Utbytte: 78,3* av det teoretiske.
<i>H-NMR (CDC13): 5 (ppm) = 1,25 (d, 6H); 4,0 (sept., 1H);
4,08 (s, 3H); 4,15 (s, 2B); 4,4 (s, 2H); 7,0-7,4 (m, 9H); 9,65 (s, 1H).
Eksempel 29
(E)-3-[3-benzyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-prop-2-enal
Analogt prosedyren i eksempel 10 oppnår man ved å gå ut fra 380 mg (0,97 mmol) av forbindelsen fra eksempel 28, 400 mg av tittelforbindelsen.
Utbytte: 78,3* av det teoretiske.
ifl-NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,28 (d, 6H); 3,32 (sept., 1H);
4,03 (s, 3H); 4,15 (s, 2H); 4,38 (s, 2H); 5,88 (dd, 1H); 7,0-7,4 (m, 10H); 9,35 (d, 1H).
Eksempel 30
Metyl-(E)-7-[3-benzyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-hydroksy-3-okso-hept-6-enoat
Analogt eksempel 11 oppnår man ved å gå ut fra 400 mg (0,76 mmol) av forbindelsen fra eksempel 29, 70 mg av tittelforbindelsen.
Utbytte: 20,9* av det teoretiske.
<1->H-NMR (CDC13): S (ppm) = 1,25 (m, 6H); 2,45 (m, 2H); 3,22
(m, 1H); 3,41 (s, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,15 (s, 2H);
4,4 (s, 2H); 4,48 (m, 1H); 5,18 (dd, 1H); 6,28 (d, 1H); 7,0-7,4 (m, 9B).
Eksempel 31
Metyl-erytro-(E)-7-[3-benzyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat
Analogt eksempel 12 oppnår man ved å gå ut fra 70 mg (0,13 mmol) av forbindelsen fra eksempel 30, 42 mg av tittelforbindelsen som olje.
Utbytte: 60,2* av det teoretiske.
^■H-NMR (CDC13): § (ppm) = 1,1-1,5 (m, 8H); 2,4 (m, 2H);
3,25 (sept., 1H); 3,72 (s, 3H);
4,02 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,15 (s, 2H); 4,3 (m, 1H); 4,42 (s, 2H); 5,2 (dd, 1H); 6,26 (d, 1H);
7,0-7,4 (m, 9H).
Eksempel 32
3-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester
Til en oppløsning av 600 mg (1,8 mmol) av forbindelsen fra eksempel 6 i 20 ml dimetylformamid setter man ved romtemperatur 304 mg (2 mmol) tert-butyldimetylsilylklorid, 262 mg (4 mmol) imidazol og 0,05 g 4-dimetylaminopyridin. Man omrører over natten ved romtemperatur, tilsetter 200 ml vann og innstiller pH-verdien til 3 med IN saltsyre. Blandingen ekstraheres med 3 x 100 ml eter, de forenede organiske faser vaskes en gang med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og dampes inn under vakuum. Resten kromatograferes på en søyle med 150 g silikagel, 70-230 mesh, diameter 4 cm, med eddikester:petroleter 1:9.
Utbytte: 700 mg (87* av det teoretiske).
ifl-NMR (CDCI3): S = 0,0 (s, 6H); 0,85 (s, 9H); 0,95 (t,
3H); 1,3 (d, 6H): 3,1 (m, 1H); 3,95 (q, 2H); 4,0 (s, 2H); 4,35 (s, 3H) ;
7,05 (m, 2H); 7,35 (m, 2H) ppm.
Eksempel 33
Metyl-erytro-(E)-7-[3-tert-butyldimetylsilyloksymetyl)-4-(4-fluorfenyl )-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-5-dihydroksy-hept-6-enoat
Analogt eksempel 32 fremstilles man tittelforbindelsen i henhold til forskriftene fra eksemplene 8 til 12.
1-H-NMR (CDCI3): S = 0,0 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 1,25 (m,
6H); 1,5 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,6 (m, 1H);
3,76 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 4,3 (m, 3H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0-7,3 (m, 4H) ppm.
Eksempel 34
Metyl-erytro-(E )-7[4-(4-fluorfenyl)-3-hydroksymetyl-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat
100 mg (0,18 mmol) av forbindelsen fra eksempel 33 omrøres i en oppløsning av 1 ml IN saltsyre og 9 ml metanol ved romtemperatur over natten. Efter inndamping tas det hele opp med metylenklorid, vaskes med mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørkes og filtreres over silikagel (eddikester : petroleter 1:1).
Utbytte: 46 mg (57* av det teoretiske).
%-NME (CDC13): 5 = 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 2,4 (m,
2H); 3,4 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,7 (s, 3H); 4,05 (s, 3H);
4,1 (m, 1H); 4,35 (m, 3E); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H) ppm.
Eksempel 35
l-karbometoksy-2-fenyl-propensyre-metylester
Analogt eksempel 2 fremstiller man fra benzaldehyd og malonsyredimetylester tittelforbindelsen.
Utbytte: 97,3* av det teoretiske.
Kokepunkt: 131°C/12 mm
<1>H-NMR (CDC13): § = 3,75 (s, 6H); 7,4 (m, 5H) ; 7,8 (s, 1H) ppm.
Eksempel 36
Metyl-erytro-(E)-7-[6-isopropyl-3-metoksymetyl-l-metyl-4-fenyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat
Ved å gå ut fra eksempel 35 fremstiller man i analogi til eksemplene 3 til 12, tittelforbindelsen.
<1->H-NMR (CDCI3): S = 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 2,4 (m, 2H); 2,6 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,5 (m, 1H); 3,7 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,1-7,5 (m, 5H) ppm.
Eksempel 37
3-amino-3-cyklopropyl-prop-2-en-syre-etylester
Analogt eksempel 1 oppnås tittelforbindelsen fra cyklopropyl-karbonyleddiksyreetylester.
Kokepunkt 63°C/0,3 mbar
Utbytte: 24* av det teoretiske.
Eksempel 38
Metyl-erytro-(E)-7-[6-cyklopropyl-4-(4-fluorfenyl)-3-metoksymetyl-l-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat
Ved å gå ut fra eksempel 37 fremstilles tittelforbindelsen i analogi med forskriftene i eksemplene 3 til 12.
ifl-NMR (CDC13 ): S = 0,95 (m, 2H ); 1,15 (m, 2H ); 1,35 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,45 (m, 2H); 2,75 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,5 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 4,1 (m, 1H); 4,3 (m, 1H); 5,5 (dd, 1H); 6,3 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4H) ppm.
I analogi med forskriftene i eksempel 5 ble det ved alky-lering med etyljodid, benzylbromid og 4-metoksybenzylklorid fremstilt de tilsvarende N-alkylderivater som i sin tur i analogi til forskriftene i eksemplene 6 til 12 omsettes til de i det følgende anførte eksempler 39, 40 og 41.
Eksempel 39
Metyl-erytro-(E)-7-[l-etyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat
<1->H-NMR (CDC13): § = 1,2 (m, 6H); 1,4 (m, 5H); 2,45 (m, 2H); 2,7 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,5 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 4,05 (m, 3H); 4,3 (m, 1H); 4,5 (q, 2H); 5,2 (dd, 1H); 6,25 (d, 1H); 7,0-7,2 (m, 4E) ppm.
Eksempel 40
Metyl-erytro-(E)-7-[1-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksymetyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat
<1->H-NMR (CDCI3): S = 1,2 (m, 6H); 1,45 (m, 2H); 2,4 (m,
2H); 2,3 (s, 1H); 3,2 (s, 3H); 3,25 (m, 1E); 3,5 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 4,05 (m, 3H); 4,25 (m, 1H); 5,2 (dd, 1H); 5,5 (s, 2E); 6,25 (d, 1H); 7,0-7,5 (m, 9H) ppm.
Eksempel 41
Metyl-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-3-metoksy-metyl-l-(4-metoksyfenyl)-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat
iE-NMR (CDC13): S = 1,2 (m, 6E); 1,45 (m, 2E); 2,4 (m,
2E); 2,7 (s, 1E); 3,2 (s, 3E); 3,25 (m, 1E); 3,5 (s, 1E); 3,7 (s, 3E);
3,8 (s, 3E); 4,1 (m, 3E); 4,3 (m,
1E); 5,2 (dd, 1E); 5,45 (s, 2E);
6,25 (d, 1E); 6,8-7,5 (m, 8E) ppm.
Eksempel 42 3,4-dihydro-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-(1E)-pyrid-2-on-5-karboksylsyreetylester
20,0 g (55 mmol) av forbindelsen fra eksempel 3 og 3,3 g natriumklorid omrøres i 55 ml dimetylsulfoksyd og 2,5 ml vann i 2V2 time ved 180° C og settes efter avkjøling til isvann. Det oppnådde faststoff suges av og omkrystalliseres fra etanol.
Smeltepunkt: 119-120°C
Utbytte: 12,6 g (75* av det teoretiske).
Eksempel 43
Metyl-erytro-(E )-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-1-metyl-pyrid-2-on-5-yl]-3,5-dihydroksy-hept-6-enoat
Ved å gå ut fra eksempel 42 oppnås tittelforbindelsen analogt forskriftene i eksemplene 4, 5 og 8 til 12.
<1->H-NMR (CDC13): S = 1,2 (d, 6H); 1,5 (m, 2H) ; 2,45 (m,
2H); 3,0 (s, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,6 (s, 1H); 3,7 (s, 3H); 3,95 (s, 3H);
4,1 (m, 1H); 4,4 (m, 1H); 5,25 (dd, 1H); 6,45 (m, 2H); 7,0-7,3 (m, 4H) ppm.
Anvendelseseksempel
Denne serum-kolesterin-senkende virkning av ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser på blodkolesterinverdiene hos hunder ble funnet i flere ukers foringsforsøk. Til dette formål ble stoffene som skulle undersøkes gitt til friske Beagle-hunder i et flere uker langt tidsrom, en gang daglig, i en kapsel sammen med foret, per oralt. Til foret var det i tillegg under hele forsøksperioden, det vil si før, under og efter applikasjonsperioden av stoffet som skulle undersøkes, iblandet kolestyramin i en mengde av 4 g/100 g for som gallesyresekvestreringsmiddel.
To ganger i uken tappet man veneblod fra hundene og serum-kolesterininnholdet ble bestemt med et vanlig prøveutstyr. Serumkolesterinverdiene under applikasjonsperioden ble sammenlignet med serumkolesterinverdier fra tiden før applikasjonsperioden, disse siste tjente som kontroll.
Claims (2)
1.
Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel (I)
hvor R er H eller R10-CH2-
Rl er H, laverealkyl, fenyllaverealkyl,
R2 er laverealkyl eller eventuelt med laverealkoksy substi-tuert fenyllaverealkyl,
R3 er laverealkyl eller C3—Cy-cykloalkyl og
R4 er laverealkyl,
karakterisert ved at man reduserer ketoner med den generelle formel (VIII)
der
substituentene har den ovenfor angitte betydning, og eventuelt separerer isomerene.
2.
Ketoner, karakterisert ved den generelle formel (VIII)
der R er H eller R10-CH2-
Rj er H, laverealkyl, fenyllaverealkyl,
R2 er laverealkyl eller eventuelt med laverealkoksy substi-tuert fenyllaverealkyl,
R3 er laverealkyl eller C3—Cy-cykloalkyl og R4 er laverealkyl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3841991A DE3841991A1 (de) | 1988-12-14 | 1988-12-14 | Substituierte 2-pyridone und pyrid-2-thione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
IT8920861A IT8920861A0 (it) | 1989-06-13 | 1989-06-13 | 2 pirodoni e pirid 2 tioni sostituiti, processo per produrli e loro impiego in medicinali. |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO894814D0 NO894814D0 (no) | 1989-12-01 |
NO894814L NO894814L (no) | 1990-06-15 |
NO176476B true NO176476B (no) | 1995-01-02 |
NO176476C NO176476C (no) | 1995-04-12 |
Family
ID=25875117
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO894814A NO176476C (no) | 1988-12-14 | 1989-12-01 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av 2-pyridoner samt ketonmellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5032602A (no) |
EP (1) | EP0373423B1 (no) |
JP (1) | JP2954954B2 (no) |
CN (1) | CN1032203C (no) |
AT (1) | ATE100086T1 (no) |
CA (1) | CA2005206A1 (no) |
DE (1) | DE58906708D1 (no) |
DK (1) | DK630489A (no) |
ES (1) | ES2061902T3 (no) |
FI (1) | FI92196C (no) |
HU (2) | HUT59907A (no) |
IE (1) | IE63401B1 (no) |
IL (1) | IL92632A0 (no) |
NO (1) | NO176476C (no) |
NZ (1) | NZ231707A (no) |
PT (1) | PT92550B (no) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5308854A (en) * | 1990-06-18 | 1994-05-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of HIV reverse transcriptase |
NZ238576A (en) * | 1990-06-18 | 1994-12-22 | Merck & Co Inc | Pyridinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
AU660132B2 (en) * | 1992-12-21 | 1995-06-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine |
AR008789A1 (es) | 1996-07-31 | 2000-02-23 | Bayer Corp | Piridinas y bifenilos substituidos |
US6867217B1 (en) * | 1999-05-19 | 2005-03-15 | Pharmacia Corporation | Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade |
US6710058B2 (en) * | 2000-11-06 | 2004-03-23 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors |
OA12771A (en) * | 2002-02-14 | 2006-07-04 | Pharmacia Corp | Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase. |
TW200307667A (en) * | 2002-05-06 | 2003-12-16 | Bristol Myers Squibb Co | Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors |
GB0420722D0 (en) * | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
TWI417095B (zh) * | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) * | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
NZ584148A (en) * | 2007-09-14 | 2011-05-27 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones |
KR101520086B1 (ko) | 2007-09-14 | 2015-05-14 | 얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 1´,3´-이치환된-4-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2h,1´h-[1,4´]비피리디닐-2´-온 |
JP5366269B2 (ja) | 2007-09-14 | 2013-12-11 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド. | 1,3−二置換4−(アリル−x−フェニル)−1h−ピリジン−2−オン |
CA2704436C (en) * | 2007-11-14 | 2016-01-05 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
AU2009289784B2 (en) | 2008-09-02 | 2012-03-22 | Addex Pharma S.A. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
RU2517181C2 (ru) | 2008-10-16 | 2014-05-27 | Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов |
CN102232074B (zh) | 2008-11-28 | 2014-12-03 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物 |
SG10201402250TA (en) | 2009-05-12 | 2014-07-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders |
EA020671B1 (ru) | 2009-05-12 | 2014-12-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
EP2661435B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
ES2552455T3 (es) | 2010-11-08 | 2015-11-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 |
US9012448B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-21 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
CN109999033B (zh) | 2014-01-21 | 2022-12-23 | 詹森药业有限公司 | 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途 |
DK3096790T3 (da) | 2014-01-21 | 2019-10-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse |
US10287418B2 (en) | 2015-12-22 | 2019-05-14 | Eastman Chemical Company | Compounds with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including said compounds |
US10428009B2 (en) | 2015-12-22 | 2019-10-01 | Eastman Chemical Company | Methods of making compounds and mixtures having antidegradant and antifatigue efficacy |
US10167252B2 (en) | 2015-12-22 | 2019-01-01 | Eastman Chemical Company | Compounds and mixtures with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including such compounds |
US10260017B2 (en) | 2015-12-22 | 2019-04-16 | Eastman Chemical Company | Compounds and mixtures with antidegradant and antifatigue efficacy and compositions including said compounds |
US10160718B2 (en) | 2015-12-22 | 2018-12-25 | Eastman Chemical Company | Methods of making compounds having antidegradant and antifatigue efficacy |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE758759A (fr) * | 1969-11-12 | 1971-05-10 | Merck & Co Inc | Pyridones anti-inflammatoires |
-
1989
- 1989-11-27 US US07/441,806 patent/US5032602A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-29 DE DE89122067T patent/DE58906708D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-29 ES ES89122067T patent/ES2061902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-29 EP EP89122067A patent/EP0373423B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-29 AT AT89122067T patent/ATE100086T1/de active
- 1989-12-01 NO NO894814A patent/NO176476C/no unknown
- 1989-12-11 NZ NZ231707A patent/NZ231707A/en unknown
- 1989-12-11 IL IL92632A patent/IL92632A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-12-12 PT PT92550A patent/PT92550B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-12 FI FI895925A patent/FI92196C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-12 CA CA002005206A patent/CA2005206A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-13 IE IE398789A patent/IE63401B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-13 DK DK630489A patent/DK630489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-12-14 HU HU91647A patent/HUT59907A/hu unknown
- 1989-12-14 JP JP1322771A patent/JP2954954B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-14 CN CN89109399A patent/CN1032203C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-14 HU HU896603A patent/HU210056B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI92196C (fi) | 1994-10-10 |
PT92550A (pt) | 1990-06-29 |
CN1032203C (zh) | 1996-07-03 |
EP0373423A1 (de) | 1990-06-20 |
HU896603D0 (en) | 1990-02-28 |
CA2005206A1 (en) | 1990-06-14 |
NO894814L (no) | 1990-06-15 |
US5032602A (en) | 1991-07-16 |
DK630489D0 (da) | 1989-12-13 |
DK630489A (da) | 1990-06-15 |
HUT59907A (en) | 1992-07-28 |
FI92196B (fi) | 1994-06-30 |
IL92632A0 (en) | 1990-08-31 |
EP0373423B1 (de) | 1994-01-12 |
NO894814D0 (no) | 1989-12-01 |
ATE100086T1 (de) | 1994-01-15 |
ES2061902T3 (es) | 1994-12-16 |
IE893987L (en) | 1990-06-14 |
NZ231707A (en) | 1992-06-25 |
HU910647D0 (en) | 1991-09-30 |
IE63401B1 (en) | 1995-04-19 |
DE58906708D1 (de) | 1994-02-24 |
HU210056B (en) | 1995-01-30 |
FI895925A0 (fi) | 1989-12-12 |
PT92550B (pt) | 1996-06-28 |
JPH02258766A (ja) | 1990-10-19 |
CN1043501A (zh) | 1990-07-04 |
NO176476C (no) | 1995-04-12 |
JP2954954B2 (ja) | 1999-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO176476B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av 2-pyridoner samt ketonmellomprodukter til bruk ved fremgangsmåten | |
ES2210221T3 (es) | Piridinas sustituidas. | |
US5081136A (en) | 1,2,3-triazole compounds active as inhibitors of the enzyme hmg-coa reductase and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0216785B1 (en) | Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
US5120782A (en) | Substituted pyrrolo-pyridines pharmaceuticals | |
JPH0347167A (ja) | メバロノラクトンの複素環同族体 | |
JPH02250870A (ja) | コレステロール生合成抑制性化合物 | |
DK157543B (da) | Pyrazolanaloge af mevalonolacton og derivater deraf samt deres anvendelse | |
NO881411L (no) | Substituerte pyrroler. | |
US4829081A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
US5034399A (en) | Substituted 1,8-naphthyridines and their use in medicaments | |
US4927851A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
NO890521L (no) | Substituerte pyrimidiner. | |
EP0436851A1 (en) | Compounds active as inhibitors of the enzyme HMG-CoA reductase and pharmaceutical compositions containing them | |
WO1990010624A1 (en) | Pyrimidine type mevalonolactones | |
US5138090A (en) | Substituted biphenyls | |
NO175637B (no) | ||
US5164506A (en) | Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones compounds | |
AU622342B2 (en) | Imino-substituted pyridines | |
US5523460A (en) | 4-fluorobiphenyl derivatives | |
JPH0393773A (ja) | 置換アミノピリジン類 | |
US5393780A (en) | 4-fluorobiphenyl derivatives | |
AU630390B2 (en) | Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments | |
SK6762002A3 (en) | Anti-inflammatory oxo derivatives and hydroxy derivatives of pyrrolizines, and their pharmaceutical use | |
NZ244210A (en) | N-heterocyclylmethyl-substituted-n-n'-disubstituted 5-bisaminomethylene-1,3-dioxane-4,6-dione derivatives and pharmaceutical compositions |