PT92793A - Processo para a preparacao de pirido(2,3-d)pirimidinas substituidas - Google Patents

Description

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0 invento diz respeito a novas piritíoC2?3“d>pirimidi·-· nas, e a intermediários para a sua preparação? sua preparação s seu uso em medicamentos»

Sabe-ss que os derivados lactona isolados das culturas fungicidas são inibítíores de redutass 3-hidroxi-3--fneiiI~glutaril~ --cosnzima A íredutase HÍIB-CoA) EmevinDlin5 EP~A 22=4785 US 4=231»9383= Além disso certos derivados indo! ou derivadas piracol são inibidorss de redutass HMB-CoA ΪΕΡ--Α 1,= 114 = 02/5 Patente US 4=613=6103»

Novas pirido(253-d)pirimidinas substituídas ds formula

A

-R E

na qual A representa um heterociclo com 5 a 7 elementos que pode conter até 4 heteroátomos provenientes da série que compreende enxofre* oxigénio ou asoto e que ê opcionalments mona-suostituido a iri-substituido por substituintes iguais ou diferentes provenientes da série que compreende halogénso» hidroxilo* trifluoromstilo, alquilo* alcoKi ou alcoxicarbonilo ds cadeia linear ou ramifiçadas cada um dos quais tem até

8 âtomos ds carbono, arilo com 6 a 10 átomos de 1 2 carbono ou por um grupo que tem a fórmula -iMi-rR s na qual R" s R-1" sao iguais ou diferentes e representam hidrogénio, arilo ou arilsulfonilo com 6 a 10 átomos ds carbono ou alquila ou alquilsulfonila de cadeia linear ou ramificada qus t®i até 8 átomos de carbono;i onde os radicais mencionados em último lugar são substituidos opcionalmente por arilo que tem & a 1© átomos de carbono, ou _ Ύ. representam um grupo com a fórmula --•CUR'-', na qual ff R’"’ ·-- representa alquilo ou aicoxi de cadeia linear ou ramificada com o rnáKima ds 8 átomos de carbono ou íenilo, - representa arilo com 6 a 1Θ átomos de carbono, que é opcionalmente mono-substítuitío a penta—substituido por substituintes iguais ou diferentes provenientes da série que compreende alquilo» alquiliio, aiquilsulfonilo, aicoxi oou alcoKicarbonilo de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um até 10 átomos de carbono, os quais, por sua vs?, podem ser substituídos por trifluoromeiilo, hidroxilo, aicoxi que têm até ó átomos de carbono, fenilo ou fenoxi, ou ser substituídos por arilo, ariloxi, ariltio ou arilsulfonilo com 6 a 1® átomos de carbono, ou por halogêneo, nitro, ciano, trifluorometila, benciloKi ou um grupo que tem a fórmula ---NRA ~R2, na qual R“ s R" tem os significados acima mencionados, ou ~ representa alquila linear ou ramificado, tendo cada um até 8 átomos de carbono, ~ representa cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono.

- representa trifluoromstiIo ou alquila tíe cadeia linear ou ramificada que tem até 12 átomos de carbono? que é opcionalmente substituída par balogênic5 hidrófilas cisno? aiido? trifluorometilo? alquiltio? alquilsulfonilo ou sícdkí que tlím cada um até 8 átomos ds carbono ou por arilo? ariloxi ou ariltio que tfm à a 1© átomos de carbono? onde os radicais arilo podem ser opcionalmente mono-substituida a tri-substituidos por substituintes iguais ou diferentes provenientes da séria que compreende halogèneo? ciano? trifluorometilo? trifluorometoKi3 alquilo? alcoxi? alquiltio ou alquilsulfonilo de cadeia linear ou ramificada que t'@m cada um até 8 átomos de carbono? ou é substituído por um 12 3 grupo que tem a fórmula -Mi R' ou -CuR"? nas quais 1 2 _3 R 5 R e K t's'm o significado anterionsents indicado» representa arilo com ò a 1© átornos de carbono? que ê opcionalmente substituído por balogéneo? ciarm? nitro? trifluorometilo? alquilo? aicaxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada? que t§m cada um até 8 átomos ds carbono ou amino? representa hidrogénio? oxidrilo ou cicloalquilo ds cadeia linear ou raniificada que t£m cada um até 12 átomos de carbono? que ê opcionalmente substituído por halogéneo? hidroxilo ou aleoxi que fe§m até 8 átomos da carbono? tem q significado anteriormente mencionado para A e é igual ou diferente oeste? ou representa hidrogénio ou representa cicloalquilo que tem 3 a 8 átomos de carbono, representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 12 átomos de carbono? que é opcionalmente substitui..... do par halogénio? alcsnilo de cadeia linear ou ramificada

que tem ate S átomos, arilo qus t-em ó a i® átomos de csrba-· no« por um heterociclo com 5 a 7 elementos que tem até 4 hetsroàtomos provenientes da série qus compreende acato, oxigénio ou enxofre ou por um grupo que tem £ fórmula -NR1R2, ”0R4, -COR*2 ou -SCO) -RP, n R'1 e R4 - nas quais " R-’" tfm o significado anteriormsnte mencionado, representa hidrogénio ou - alquilo da cadeia linear ou ramificada que tem até 1Θ átomos de carbono, que é opcionalmente substituído por hidroKilo, trialquilsililo com 1Φ átomos de carbono no máximo na posição alquilo, ou halogéneo ou arilo com 6 a 1® átomos de carbono, representa trialquilsililo com 3 a 8 átomos de carbono ou arilo com á a 1® átomos de carbono, que, por sua vec podem ser substituídos por halogéneo, ciano, nitro ou amino, ou - representa um grupo com a fórmula -COR'* , na qual R‘ — representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 8 átomos de arhono, arilo com & a 10 átomos de _ i o carbono ou o grupo -NK~R~, no qual

_ 1 O R" e R"" tê‘m o significado antsriormsnte mencionado, fC~ - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 8 átomos de carbono, o qual é apeio— naxmente substituído por hidroxilo, fenilo, halogéneo ou ciano, - representa arilo que tem 6 ai® átomos de carbono o qual pode ser substituído par halogéneo, amino, hidroxilo, nitro ou dano, ou -representa um grupo que tem a fórmula -NRAFr‘~ ou --ORto nas quais 1 o ,a R~*RJ' e n'~ ttm o significado anteriormente mencionado* n - representa u«i número 8 pu 2. - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 1% átomos ds carbono* que pode ser substituído por halogénso* hidroKilo* fenilo ou um grupo com a férmula 1 " v -P4R*R*·, na qual i o 9Γ © K”"' tsfíi o significado anteriormente mencionado* -representa arilo com 6 a W átomos de carbono* que pode ser substituído por halogénso* hidroKilo* ciano= nitro ou amino* ou 1 2 -representa um grupo com a fórmula -NK“K' * ss π representar o número 2* 1 '7 na qual R‘"' e R*“ tem o significado anteriormente mencionado* ou 1 2 a b - representa um grupo que tem a fórmula -NR R ou -0R'* nas quais 1 _ -7 a. R~* h~ e ' tfm o significado anterior* Y e Z são iguais ou diferentes © - representam um grupo qus tem a fórmula 0 » \ —C- ou CH.~. Y ~ representa um grupo tiocarbonilo* X - representa um grupo que tem a fórmula -CH0-CH^“ ou ~CH=CH~ * R - representa um grupo que tem a fórmula -CH-CH2-C-CH2-COOR1 ου

OH OH

/ nas quais P: FT - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 1@ átomos ds carbono,

Q K' - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 1Θ átomos ds carbono5 o qual pode ser substituído por íenilo, ou - representa ari.lo tendo 6 a l-@ átomos ds carbono ou um catião, s os seus sais foram agora descobertos» 1

Be R forma um radical ester com o grupo carboKx, então um radical ester fisiologicamente tolerável» o qual é facilmente hidrolisado in vivo para obter um grupo carboxi e um álcool correspondente fisiologicamante tolerável, é de preferencia subentendido» Isto inclui» por exemplo, alquil esteres CC» a C»> X ca s aralquil esteres <C7 a CÍA)5 de preferencia alquil esteres (C1 a 0Λ) e bensil esteres» Alem disso» podemos mencionar os radicais ester seguintes% metil esteres, etil esteres, propil esteres e bens11 esteres»

O

Se Fr' representa um catiSo, então subentende-se de preferencia um eatílo metálico fisioiogicamente tolerável ou catião amónio» Os catiSes preferidos para este fim são catiSes de metal alcalino ou catiSes de metal alcalino terroso tal como, por exemplo, catiSes de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, e também catiSes de aluminio ou amónio, e catiSes não tóxicos de aminas i *

J

i * J

substituídos por aminas tal coma (01~0Λ )~dialquilaminas5 (0.,-0^)-~trialquilaminas5 procaina, dibsnzilamina5 N5N'-dibsnziIstilene-diafífina·, N-benzil-B-fenilstil-asnina, N-metilmorfolina ou N-etil--siarfalina5 i-afsnamina5 dihIdroabistiIamina3 H?H‘ -bis--dihidrc5-abistiIstilenotíiamina3 M-alquiloiperidina inferior e outras aminas as quais podem ser usadas para a farmação ds sais =

Burprssndsntesisnts5 as piridoí 2 ?3--d > pirimidínas substituídas ds acordo com o invento apresentam unia acçSo inibidora superior sobre a redutase MliG-CoA (retíutase 3-hidroKi-3~metil — --glutaril-coenzimâ A)=

Mo contexto da fórmula geral (I>? os compostos de fórmula geral (Ia) s Cita)

nas quais B y DE 5 X 3 Y 3 Z e R tem o significado acima isncionado, slo os preferidos*

Os compostos preferidos sSd os de fórmula geral Cia) s Ííb) y nas quais A - representa tienilo, furilo, piridilo ou piritnidilo, cada

um dos quais é opcionalmente mono-substituido a tri-substi- tuido por substituintes iguais ou diferentes provenientes das séries que compreendem flúor* cloro* bromo* hidroKilo* trifluorometilo* alquilo de cadeia linear ou ramificada* aícoxi ou alcoxicarbonilo que têm cada um até 6 átomos de 1 " carbono* temia* ou por um grupo que tem a fórmula --NH H™* na qual 1 r? R“ s R'1" sao xguaxs ou tíxterentss s -· representam hidrogénio* fenilo* fenilsulfonilo* alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alquilosulfonilo que tem até é átomos de carbono* ou henzilo ou benzilsulfonilo* - representam um grupo que tem a fórmula —COR’-1 * na qual 7 R" - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi que têm até 6 átomos de carbono ou fenilo* ou - representa fenilo ou naftilo* caca um dos quais opcional-mente mono-substi tuido a ta tra-substi tuido por substituir* tss de cadeia linear ou ramificada* iguais ou diferentes* provenientes da séria que compreende alquilo* sIcokí ou alcoKicarbonilo* tendo cada um deles até 8 átomos de carbono* que podem* por sua vez* ser substituídos por trifluaro-metilo* hitíroxiio* sIcokí que tem até 4 átomos de carbono* fenilo ou fsnoKi* ou è substituído por fenilo* fenoxi * feníltio* fenilsulfcni-1c* flúor* cloro* bromo* nitro* ciana, trifluoromstilo* benziloxi ou por um grupo que tem a fórmula -NR^R-* na qual R · s R^· tem os significados acima mencionados* ou ~ representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono* cic lopent.il o ou B - representa ciclaprapilo* ciclotautilo* ciclo-hexilo*

- representa trifluoromefcilo ou alquilo de cadeia linear du ramificada que tem até i© átomos de carbono^ que é opcionsl- mente substituído por flúor,, clero» bromo,, hidroxilo» ciano,, acido,, trifluorometilo9 metilixo* meti1su1foni1o? alconi que tem até 6 átomos tie carbono ou por fanilo» fsnxloxi ou feniltiOj em que os radicais fenilo podem ser mono-substi- tuitíos ou di-substituidos por substituintes iguais ou diferentes provenientes das séries que compreendem flúor» cloro» bromo» ciano3 trif luorometilo,, trif luoranistoxi» alquilo de cadeia linear ou ramificada,, sIcdkí,, alquiltio ou aiquilsulfonilo que t'i'm cada uis até é átomos de carbono» ou •i 2 é substituído por um grupo que tsm a fórmula -NR^R' ou -COR·"1,, na qual _ 1 Ο Λ K" » H“ s R" tsm os significados acima mencionados,, ou - representa fenilo,, que é opcionalmente substituído por flúor ou cloro» - representa hidrogénio» hidroxilo ou representa ciclopropilo, cíclobutilo» ciclopsntilo ou ciclo-hexiloj ··· representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 1© átomos de carbono,, que é opcíonalmente substituído por flúor,, cloro» bromo5 hidroxilo ou alcoxi que tsm até 6 átomos de carbono - tem o significado indicado acima para A sé igual ou diferente deste» ou - representa hidrogénio ou - representa cicíopropilo3 ciclobutilo» ciclopsntilo ou ciclo-hexiloj - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que tsm até 10 átomos da carbono5 que ê apcicnalmente substituído por flúor» cloro5 bromo» alcenilo de cadeia linear ou ramificada que tem até α átomos de carbono, fenilo,. qirimidilo5 pirrolilo, pirrolidinila, furilo oa iiacolilo, 1 _ ·? _ _ 4 ___.Fi ou par u.iTí grupa qus tem a fórmula -NR H”s -uK 3 -i:uR“ ou "S (G) -R&, n na qual 1 2 R" s R tem o significado snisnorments mdic3dDs ã R ‘ - representa hidrogénio ou - alquilo de cadeia linear ou ramificada qus tem até 8 átomos3 que é opcionalmente substituído por hidronilOj flúor, cloro5 bromo ou por fenilo, ou - representa um grupo que tem a fórmula --COR' 5 na qual R/ -- representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 6 átomos de carbono» fenilo ou um 1 2 grupo que tem a fórmula --WR R' ,

Fia qual i _ 7 K" e H“ tem o significado anterxorsente indicado, s R“ - representa hidrogénio, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 6 átomos de carbono, qus é opcionalmente substituído por hídroKilo» fenilo, flúor, cloro» bromo ou cianos - representa fenilo que, por sua vsz5 pode ser substituído por flúor, cloroj bromo, smino, hidroKilo, nitro ou ciano, ou i r? s. - representa um grupo que tem a fórmula -NR“R ' ou -0R% na qual 1 '7 4 R", R·1' e R ‘ ttm o significado anteriormente mencionado, n representa um número I αα 2,

A R" - representa alquilo de cadsxa linear ou ramificada qus tfm até 8 átomos de carbono ou, - fenilo qus pode ser substituído por flúor, cloro, bromo, hitíroxiloj cianos nitro ou amina, ou - representa um grupo que tem a fórmula -Mi-rRte se n representar d número 2»

% X / na qual í ' -7= R" s R~ têsYi o significado antsrxonnsnte mencionado ou i 2 ~ã í£ -·· representa um grupo que tem a Tòrmula --NR^R ou ~UK 3 nas quais _ '* _ o ã. H'% H“ e K t«m o sxgnifxcado antenorments nssnciDnsoos Y e Z sio iguais ou diferentes s - representa um grupo que tem a fórmula ou Y - representa um grupo tiocarbonilo5 X - representa um grupo que tem a fórmula ou -CH=CH“ e R - representa um grupo que tem a fórmula

R8

CH OH -ch2-coor9 na qual p

Rw ~ representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 8 átomos de carbonos s

« Q tV - representa hidragênio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 8 átomos de carbono ou bensilo, ou -- representa fenilo ou um catiSo e os seus sais =

Os coinpostDs particularmante preferidos sSo os tís fórmulas gerais Cia) s CIb>* na qual A -- representa iienilo* furi lo ou piridilo* que ê opcional mente morm-substituido ou di---substituida por substituintes iguais ou diferentes pertencentes às séries que compreendem flúor* cloro* bromo* hidroxilo* trifluorometilo* mstilo* etilo* metoKi* etoKi ou fenilo* ou por um grupo que tem a fórmula -WR”R"* na qual

•i O R”· e R*" slo iguais ou diferentes e representam hidrogénio* fenilo ou alquilo os cadeia linear ou ramificada que tem até 4 átomos de carbono* - representa fenilo que é opcionalmente mono-substituído a tri-substituído por substituintes iguais ou diferentes provenientes das séries que compreendam alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi* tendo cada um até 6 átomos de carbono* que podem* por sua vez* ser substituídos por trifluorometilo* hidroxilo* metoxi* etoxi* proqoxi* fenilo ou ísromí* ou é substituído por fenilo* fenoxx* flúor ou cloro* ou - representa alquilo da cadeia linear ou ramificada* que ttm até 4 átomos de carbono* B - representa ciclopropílo* ciclobutilo* ciclopentilo ou ciclo-hexilo* " representa mstilo* etilo* propilo* isopropilo* butilo* tare π butilo ou trifluoromeiilo* representa fenilo* que é opcionalmente substituído por flúor* D representa hidrogénio ou -· representa ciclopropilo* ciclopentilo ou ciclabexilo* - representa metilo* etilo* propilo* isopropilo* butilo ou tsrc„ butilo*

Ε - tem ο significado anteriormante para A a ê igual ou diferente destes ou - representa hidrogénio, ou "· representa ciclopropilo, ciclcpentilo ou ciclo-hsKilo, --· representa alquilo de cadeia linear ou ramificada qus tem até 8 átomos de carbono, que ê opcionalmente substituído por flúor, cloro, alcenilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 4 átomos de carbono, fsnilo ou furilo, ou •i ‘ "> - é substituído por um grupo qus tem a fórmula ~NR“R~ ou -0R4, na qual i v R" e R'“ t@m o significativo antsriortsnte mencionado, _ & H - representa hidrogénio ou - alquilo Ge cadeia linear ou ramificada que tem até á átomos de carbono, que é opcionalments substituído por hidroKilo ou por fenilo, ou. 1 ~? t “ representa um grupo que tem a fórmula ™NR"R“,

na qual 1 V R" s K“ ttfm o significada anteriormente mencionado, Y s Z sSo iguais ou diferentes e - representam um grupo que tem a fórmula

\

Cfu / "

GU Y --- representa um grupo tiocarbonílo, X -- representa um grupa ~-CH-CH~ e R -· representa um grupo que tem a fórmula ο 5o

-çh-ch2-ç-ch2-coor9

I I

OH OH ou na qual

Ru “ representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, Ísopro- pi “ 1 d, butilo, isobuti.lo ou terc= butilo

G R' - representa hidrogenxo» metilo, eíxlo, propxio, isopro-pilo, butilo, isobutilo, terc„ butilo ou bsnzilo, ou - representa um ilo sódio, potássio, cálcio, magnésio ou amónio e os seus sais»

As pirido<253-d)pirifliidinas de. fórmula geral (I) de acordo com o invento tem vários átomos de carbono assimétricos e podem portanto existir em várias formas estsreoquimicas» 0 invento diz respeito a ambos os isómeros individuais e ás suas misturas»

Dependendo do significado do grupo X ou do radical R, obtem-se estarsoisómeros diferentes, os quais se pretendem ilustrar em mais detalhe a seguirg a) ss o grupo -X- representar um grupo de fórmula -CH™CH-, os compostos de acordo com o invento podem existir em duas formas estereoisoméricas as quais podem tsr a configuração E íll) ou a configuração Z (ΪΙΧ) na dupla ligaçãos λ

Β Ε

forma Ε Α

Β Ε (III) forma Ζ (A si Β? 05 Ε= Υ3 Ζ ε R tsm α significado acima mencionado) = lis compostos preferidos de fórmula geral (I) slo os qus tsm a configuração E ÍII)= o) Se o radical ~-R~- representar um grupo de fórmula

os compostos ds fórmula gsrsl (I) tem pelo manos dois átomos ds carbono assimétricos, nomsãdamsnts os dois átomos ds carbono aos quais sstlo ligados os grupos hidroxilo= Dependendo da posição relativa destes grupos hidroxilo uns em relação aos outros? os compostos tíe acordo com o invento podam estar presentes na configuração Clv) ou na configura-çãc? threo ív) . D-N^z

A

-CH-CH2-C-CH2-C00R9 OH OH B forma eritro (IV)

E

A

B E

OH OH forma treo (V)

Por sua vez, eMisteo dois enantiómeros sm ambos os compostos na configuração eritro e na configuração threo, nomeadsmsnte o isóffisro~3Rs5S ou o isómero-3S55R C forma eritro) a α isómsro~-3R,5R e o isàmero---3B555 (forma threoK

Para este fim, os isómeros na configuração srtro são preferidos, de preferencia em particular o isámero-3R,5S e o racemato~3R , 5S-3S , 5R , c) No radical -R- representa um grupo de fórmula

as pirido(2?3-d)piriínidirias tem pelo menos dois átomos da carbono ssimélricos, nomeadamente o átomo de carbono ao qual está ligado o grupa hidroMilo, e a átama de carbono ao qual está iiagado o radical de -fórmula

Dependendo da posição do grupo hidronilo em relação à valência livre no anel lacionar, as piridoC2?3“-d)pirimidinas substituídas podem estar presentes como cis-lactonas íVI) ou como trans-lactonas <VIí)»

Par sua vss, existam dais isómeros de cada uma das configurações cis-lactona e trans~lactona? nomeadamsnte d isóma-rc~4R;,òR cu o isófflero4S?6S (cis-lactona)P a o isémero 4R„àS au o isámsro 4S5òR (trans—lactona)« Os isémsros preferidos sMo as trans-1acionas, 0 isómero-AR,6S (trans) e o racsmato 4R v é;S-4S » &R são parixeularmente preferidos para este fim==

Por exempla, podemos mencionar as formas isoméricas seguintes das pirido(2?3-d)pirimidinas substituidass

A

9

9 E

A OH OH

D- D

E Ε Β OH ΟΗ

-COOR9 C00R9 Β OH ΟΗ

C00R9 C00R9

Além dissoy foi descoberto um processa para a preparação das pirido(253-d)pir-imitíinas substituirias de fórmula geral <ϊ>

TXT I - E

-R

B (I) na qual à:, B5 D= Ey X3 Yj Z s R tem o significado acima meneionadoy o qual è csractsrissdo pelo facto das cstonss de fórmula geral CvIII)

D-N^Z' YN* E ^C^CHsCH-CH-CH^-C-CHo-COOR10

OH 3 (VIII) na qual

As Bi.· D„ Ey Y e 2 tem o significado acima mencionado? •a RAV - representa alquilo tendo até 6 átomos de carbono* são reduzidos, no caso da preparação aos ácidos os esteres são hidrolisados5 no caso da preparação das lactonas os ácidos carbonilicos são ciclisadosy

na caso da preparação dos sais ou os esteres ou as Lactonas são hidrolisadas» no caso da preparação dos compostos de etileno (X = -CH^-CH^-) os -d compostos de sisna (X = —CH=CH-; são hidrogenados de acordo com os métodos usuais, e, se apropriado, os isómeros são separados» O processo de acordo com o invento pode ser ilustrado pela equação seguintes

r

ch3

Hidrólise

r

ch3

A reduelo poda ser efectuada usando os agentes de redução usuais, de preferencia os que slo apropriados para a redução ds estonas em compostas hidroxi, Para este fim é particularmente apropriada a redução usando hidretos metálicos ou hidretas metálicas camplenas em solventes inertess se for preciso na presença de um trialquilborano, De preferencia* a redução à efectuada usando hidretas metálicos complexos tal como* por exemplo* borohidreto de litio* borohidreto de sódio* borchidreto de potássio* borohidreto da zinco* trialquiiborahidreios ds litio* triaiquilborohidretos de sódio* cianoborohidreto de sódio ou hidrsto de alumínio e litio, Muito particularmente preferido* a redução é efectuada usando borohidreto de sódio na presença de tristiIborano s metanol.

Solventes apropriados para este fim são os solventes orgânicos usuais os quais naa mudam nas condiçSes da rsacçlo. Estes incluem de preferencia éteres tal como* por exemplo* éter diefcilico* dioxano* tstrahidrofurano ou dimatoxietano* ou hidra-carbonetos halogenados tal como* por exemplo* diclorometano* tricloromstano* tetrac1orametáno? 1,2—dicloraetana9 ou hidrocar-foonetos tal como* por exemplo* benzeno* tolueno ou xileno, É do mesmo modo possivel empregar misturas dos solventes mencionadas.

Particularmente de preferencia* a redução do grupo catona no grupo hidroxi é efectuada sob condíçóss nas quais os grupos funcionais usuais tal como* por exemplo* o grupo slcoxi— carbonilo não varia, 0 uso ds borohidreto de sódio como agente de redução na presença de trietiIborano e metanol em solventes martas tal como* de preferencia* éteres é particularments preferível para este fim, A reducção é em geral efectuada numa gama ds temperaturas de -~8$*C a +3D°C:, de preferencia -78°C a ©0G =

0 processa de acorda com o invento é em geral efestuado â pressão atmosférica» No entanto, ê também possível realizar o processo a pressão reduzida ou a pressão elevada (por exemplo na gama de ®,5 a 5 har).

Em geral, o agente de redação á empregado numa quantidade de i a 2 moles, de preferencia de 1 a 1,5 moles, em relação a 1 mole do composto esto»

Sob as condições de reacçlo acima mencionadas, o grupo carbonilo é em geral reduzido no grupa hidroxilo ssíu existir a redução da dupla ligação na ligação simples, A fira de preparar os compostos de fórmula geral (I), nos quais % representa um grupo etileno, a redução das cetortas (1115 pode ser efectuada nas condições em que ambos a grupa carbonilo e a dupla ligação.

Além disso, é também possível efectuar a redução da grupo carbonilo e a redução da dupla ligação em duas etapas separadas»

Os ácidos carboKxlicos no contexto da fórmula qsral (1) correspondem à formula <!c> >8

OH

OH (Ic) na qual A? D= h» X5 Y? Z e ¥C~‘ tem o significada acima mencionada*

Os esteres de ácido carboxilico no contBKto da fórmula geral (Σ) correspondem à formula (Id)

OH OH R8 -çh-ch2-c-ch2-coor10 (Id) na qual A5 B? D* Es Xs Y5 Z e U~ tem o significado acima mencionado* e _ 1 0 H'" - representa alquilo tendo até 6 átomos de carbono*

Os sais das compostos no contexto da fórmula geral (1) de acordo com o invento correspondem á fórmula Cie)

λ

(ie) na qual __ A5 B5 D, b.5 Xs Y5 Z s K~ tem o significado acima mencionado,, s rln 1 representa um catião? onde n indica a valência»

As lactonas no cantsKto da fórmula geral <Π correspondem á formula (If)

(If) na qual

,S A» D? h5 X3 Y3 Z s R“ tem o significado acima mencionado» A fim ds preparar os ácidos carbonilicos de fórmula geral (Ic) de acordo com o inventa5 os esteres ds ácido \ carboxilico tís fórmula gerai (Id) ou as lactonas de fórmula geral í If > são em geral hidrolicadas de acordo com os métodos usuais» A Hidrólise é em geral efactuada por tratamento dos esteres ou das lactonas em solventes inertes com bases usuais» resultando inicialmente os sais de fórmula geral (le),, os quais podem ser subssqusntsmente convertidos numa segunda etapa por tratamento com ácido nos ácidos livres de fgórmula gerai CIc>»

Bases próprias para hidrólise são as bases inorgânicas usuais» Estas incluem de preferencia hidróxidos de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino terroso tal como? por exemplo» hidróxido de sódio,, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário» ou carbonatos de metal alcalino tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou hidrogsno carbonato de sódio,, ou aicóxi-dos de metal alcalino tal como etóxido da sódio» metóxido da sódio5 metóxido de potássio» etóxido de potássio ou isc» butóxido de potássio» De preferencia particular empregam~se hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio»

Solventes apropriados para hidrólise sao água ou os solventes orgânicos usuais para hidrólise» Estes incluem de preferencia álcoois tal como metanol,, etanoi„ propanolP ísopropa-nol ou butanoi? ou eteres tal como tetrahidrofurano ou dioxano, ou dirnstllformamida ou dimetil sulfóxido» é também possivel empregar misturas dos solventes mencionados» De preferencia particular usamos,-, álcoois tal como metanol 5. etanoi,, propanol ou isopropanol ou uma mistura de ieirahidrofurano e água» A hidrólise é em geral efactuada numa gama de temperaturas ds a -fí0€>°C,, de preferencia de*2€>0C a -Η3Θ°0„

Em qerai, a hidrólise é efectuada à pressão atmosférica » No entanto, é também possível trabalhar a pressão reduzida ou pressão elevada ípor exemplo de Θ„5 a 5 bar).

Quando se efectua a hidrólise a base è em geral empregada numa quantidade de í a 3 moles,, de preferencia de 1 a 1,5 moles5 em relação a 1 mole do esier ou lactona. De preferencia particular ê a uso de quantidades molares dos reagentes»

Quando se efectua a reacção5 os sais dos compostos Cie) de acordo com o invento formam-se na primeira etapa como intermediários os quais podem ser isolados. Os ácidos (Sc) de acordo com o invento sito obtidos por tratamento dos sais ííe) com os ácidos inorgânicos usuais» Estes incluem de preferencia ácidos minerais tal como, por exemplo,, ácido clorídrico,, ácido feromidrico, ácido suifurico ou ácido fosfórico. Provou-se vantajoso a este respeito na preparação dos ácidos carboxilicos (Ic) a acidificarão da mistura básica reagente da hidrólise numa segunda etapa se® isolar os sais. Os ácidos podem ser a seguir isolados da maneira usual= A fim de preparar as lactonas de fórmula (If) de acordo com o invento» os ácidos carboxilicos (Ic) de acordo cora o invento são em geral ciclizadas de acordo com os métodos usuais, por exemplo por aquecimento da ácido correspondenta em solventes orgânicos inertes» se apropriado na presença de um peneiro molecular„

Solventes apropriados para este fim são hidrocarbonetos tal como benzeno, tolueno, xileno,, fracçSes de óleo mineral, ou tetralina ou diglima ou triglima. São de preferencia empregados henzeno,, tolueno ou xileno» E' também possível empregar misturas dos solventes mencionados» Hidrocarbonetos, em particular

tolueno,, na presença de um peneira molecular são em particular preferivelmente usados. A ciclizaçlo è e<n geral sfectusda numa gama de temperaturas de -4#°C a ·ί-2®®ο05 de preferencia de -25 °C a ·ϊ-ϋ©ο0η A eicíização é em geral eíectuada è pressão atmosférica 5 mas é também possível efectuar o processo a pressão reduzida ou a pressão elevada (por exemplo na gama de ®s5 a 5 bar).

Além disso, a cidizaçSo é também efectuada em solventes orgânicos inertes? com a ajuda de agentes de ciclisaglo ou agentes desidratantes. As carbodiimidss são de preferencia usadas como agentes de desidratação para este fim. M.M'-dicielohsxiicar-bodiifliida para to 1 uenosu 1 f ona ta ,, M-ciclohexi 1-N' -C2-C meti 1 mor f o 3. i-nium)etilJcarbodiimida ou cloreto de M-<3—dimetílaminopropilí—N1--etilcarbodiimida são de preferencia empregados como carbodiimi-das.

Solventes apropriados para este fim são os solventes orgânicos usuais. Estes incluem de preferencia éteres tal como éter dietilicDg tetrahidrofurano ou dioK&no5 ou hidrocarbonetos clorinados tal como cloreto de metileno? clorofórmio ou tetracloreto de carbono. ou hidrocarbonetos tal como benzsnoP tolueno. xileno ou fracçSes de óleo mineral. Hidrocarbonetos clorinados tal como,: por exemplo. cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono? ou hidrocarbonetos tal como henzeno. tolueno. xileno ou fracçSes de éleo mineral são particularments preferidos. Hidrocarbonetos clorinados tal como3 por exemplo., cloreto de metilsnog clorofórmio ou tetracloreto de carbono são de preferencia particularmente empregados.

A rsacção é em geral efsctuada numa gama de temperaturas de ®°C a -f-80°C? de preferencia de -H0°C a -H5®°Cc

Quando efsctuamos a ciclicação, provou-se vantajosa empregar o método de ciciicaçao com a ajuda de earbodiimidas come agentes dssidratsntes= A decomposição dos isómeros nos constituintes ssterso— isomericamente uniformes é em geral efsctuada por métodos usuais tal como sSo por exemplo descritos por E=L» EIiel? Stsrsochsmis-try of Carbori Compounds5 HcSra^ Hill5 1962= ft decomposição dos isómeros na etapa de sstsr racêmico é preferida para este fiou A mistura racéraica das trans-lactonas <VII) ê de preferencia psrticulsrmsnte convertida neste caso por tratamento quer com D— <-!-·>~ ou com L-C-í-a-iiiatilbsnsilamina pelos métodos usuais nas dihidroKiaraidas diastereméricas dg)

(ig) as quais podem ser decompostas nos uiastereoisàmeros individuais como é usual por cromatoqrafia ou cristalisaçao» A hidrólise subsequente das amidas diastsrsoméricas puras pelos métodos usuais5 por exemplo por tratamento das amidas diastereoméricas com bases inorgânicas tal como hidróxido ds sódio ou hidróxido ds potássio em água e/ou solventes orgânicos tal como álcoois, por

sKSiTspla metanol? etanol, prapanol ou isopropanol s origina os correspondentes ácidos dibidroni ensntiomericamente puros <Ic) os quais podei» ser convertidos nas iactonas enantiomericamante puras por ciciisaslo como acima descrito. Em geral, è verdade que para a preparação dos compostos ds fórmula geral <1) de acordo com o invento na forma enantíomericamente pura que a configuração dos produtos finais de acordo com os métodos acima descritos é dependente da configuração das substancias de partida,

Pretende-se ilustrar a decomposição dos isómeros a titulo ds eKempIo no esquema seguintes

F

As cefconas < VIII5 empregadas como substancias de partida sSo novas.

Um processo para a preparação das cstonas de fórmula geral (Ví í I) ds acordo com o invento

(VIII) na qual 1 i'í A» B? D5 E.; Y:, Z e R*~ tem α significado acima mencionado,, foi descoberto o qual é caracterizado pelo facto dos aldeídos de fórmula gsral <IX)

(IX) na qual — _ _ '1 Ã3 B3 D, Y3 L ε K"'" tem o significado acima mencionada9 reagem em solventes inertes com esteres acstoacéticos de fórmula -geral <X) ο h3c-c-ch2-coor10 na qual 1 {?( R”" tem o significado acima mencionado* na presença de bases. 0 processo de acordo com o invento pede ser ilustrado* por SKsmpioa pela equação seguintes

F

CH3

Bases apropriadas para este fim são os compostos básicos fortes usuais. Estes incluem de preferencia compostos organolitio tal como, por exemplo. M-fautil-litio* sec. butil~litio3 tec» butii-Iitio ou fsnil-litio» ou amidas tal como,; por sxempioB diisopropílamida de Iitios amida de sódio ou amida de potássio» hexamsiilsililsmida ds litio5 ou hidretos de metal alcalino tal como hidrsto ds sódio ou hidrsto ds potássio» É também possível empregar misturas das bases mencionadas»

Emprega-se de preferencia em particular N-butil-litio ou hidrsto de sódio ou uma sua mistura»

AdiçSss ds haletos metálicos tal como,, por sxsmploP cloreto de magnésio» cloreto ds cinco ou brometo ds cinco» A adição de haletos tíe cinco é particularmente preferida»

Solventes apropriados para este fim são os solventes orgânicos usuais ds quais não mudam sob as condições de reacçSo» Estes incluem ds preferencia éteres tal como éter dietilico,, tetrahidrofuranDg dioxano ou dimetoKÍetanos ou hidrocarbonetos tal como benseno» toluen.Og xílenos ciclohs>;anos hexano ou frac-çSes de óleo mineral» é também possivel empregar misturas dos solventes iBeneionadas» Empregam-se ds preferencia em particular éteres tal como éter dietilico ou tetrahidrofarano» A reacção â em geral efectuada numa gama tíe temperaturas de ~80°C a -?-5®0CP de preferencia de -20°C até à temperatura ambiente» 0 processo é em geral sfeetuado á pressão atmosfárica? mas é também possivel efectuar o processo a pressão reduzida ou pressão elevada5 por exemplo na gama ds ©s5 a S bar»

Quando efestuamos o processo o éster acetoacético é em geral empregado numa quantidade de 1 a 3» ds preferencia de 1 a 23 moissy em relação a 1 mole do aldeido»

Os ésteres acstoacéiico de fórmula (X) empregados como substancias de partida são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos LBeilstsin's Handbuch der Organischsn Chemie <BeiIstsinrs Handbook of Orqanic Chemistry) 111 ^ 632;; 4383 =

Exemplos tis ésteres acetoacêtico para o processo de acorda com o invento que se podem mencionar sãos acetoacetato de mstiio5 acstaacetato de atilo» acstoacetato tis propilo e acetaa-cstato tíe isopropilo. A preparação dos aldeídos de fórmula geral (IX) empregados como substancias ds partida pretende ilustrar-se a seguir a titulo de exemplo por 1P2P354~tetrahidrD-piridoC2s3~d)pirimidinas do tipo CIa5 = EAIÍ

(XIII) (XIV)

(IX)

A este respeitos as 1 ,2,3,,4,SsS-hexahidrGpiridoCZpS-d)- _ 1 1 pxrxmxtíxnas de fórmula geral \XI/S nas quaxs K representa um radical alquilo tendo até 4 átomos de carbono,, são onidadas em solventes apropriados usando agentes de oxidação apropriados como na primeira etapa lhj, De preferencia, 152,,3,,4---hsHahidro~piridD-(2,3-d)pirimidinas em hidrocarbonetos elorinados tal como, por exemplo,, cloreto de snetileno* são oxidados com 2?3-dicloro~455--••diciano-p-foenz oq u i non a è temperatura ambiente,, ou com trióxido de crómio em ácido acético glacial a temperaturas elevadas, de preferencia à temperatura de refluxo, para obtermos as 132:,354--tetrahidro-piridoC2?3-d>pirimidinas (XII)= Na segunda etapa CBj, as í =25334-”tetrahidro-piridoC253--d)pirimitíinas (ΧΙΣ) são reduzidas em solventes inertes tal como éteres, por exemplo éter dietilico, tetrahidrofurano ou dioxana? ou em hidrocarbonetos,, por exemplo bsnssno ou tolueno5 de preferencia em tetrahidrofurano ou tolueno, usando hidretos metálicos como agentes de redução,, por exemplo hidrato de litio e alumínio, cianoborohidreto de sódio, hidreto de sódio e alumínio,, hidreto de tíiisobutxlaluminio ou bis-(2-metDKÍstoxi )-dihidroaluminato de sódio,, numa gama de temperaturas de -7©°C à temperatura ambientes ou da temperatura ambiente até 7Θ°0 dependendo do agente de redução usado para obtermos os compostos hidroximetilo (XI 11),= A redução é de preferencia efectuada usando hidreto de dilsobutilaluminio em tetrahidrafurano numa gama de temperaturas de -78 °C até á temperatura ambiente. Na terceira etapa lCj? os compostos hidroximeti-io (XíII) são oxidados pelos métodos usuais para obtermos os aldeídos <XIv>„ A oxidação pode ser efectuada;, por exemplo, com cloroformato de pirídina3 se apropriado na presença de alumina5 em solventes inertes tal como hidrocarbonetos elorinados ou éteres, de preferencia cloreto de meti leno ou tetrahidrofuranoà temperatura ambiente ou com anidrido trifluoroacético e dimetil sulfóxido (oxidação Swern) ou então por outros métodos usuais para a oxidação de compostos hídroximetilo em aldeídos. Na quarta atapa CDj, gs aldsitíos <XIV> alo convertidos nos compostos <!K> por rsacçSo com dietil 2— (cicIahe;<iIamino>-vinii-fosfonato oti com brometo de 133“tiioxano~2-“il-metil-trifsniltQsfénio em solventes inertes tal corno éteres ou dimetll formamida, as preferencia em tetrahidrofurano na presença de hidreto de sódio ou etóKida da sódio, nuraa gama de temperaturas de -20 °C a -t30°C, de preferencia de --5°C até à temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula geral (IX) 5 nos quais D tem o significado acima mencionado, mas não representa hidrogénio, podem ser preparados a partir da alquilaçSo dos compostos de fórmula geral (IXa)

na qual A, β, E, Y s Z tem o significado acima mencionado, para introduzir D, usando haletos de alquilo, da preferencia ioclsto tís alquilo, por exemplo iodeto de meti lo, na presença das bases acima mencionadas, de preferencia hidrato de sódio ou usando definas activadas, tal como, por exemplo, acrilonitrilo nos solventes inertes acima mencionados, de preferencia fcetrahidrofu-rano.

Us compostos de fórmula geral (XI) empregados como substancias dfs partida sSo conhecidos per se ou podem ser preparados por métodos usuais Lcompare a Berman

E.F. Oífenlegingsschrift De 2=/38=ÍbÕ5 US 4„oVô»8©5;i V» Papssch5 Schrosdsr» 5]e Oro» Chem» |_33 1879 (1951)- T« Kishihav^s, K» Yuhi, Chem. Pharm. volume 14, 1365-137© (1966)1=

Os compostos de partida de fórmulas gerais CXII), CXIIl) = (XIV) são conhecidos psr se ou podem ser preparados por métodos usuais [Chem* Ber. 1012 (2), 512 - 521ρ J» Heterocycl« Chsm» 3 22 (2) = 345 - 347p Khim» Seterosikl = Soedin» 3 834 - 837 = FsnnacD, Ed,; Sei» 37 <4), 247 - 2583»

Os compostos de fórmula geral (!) tís acordo com o invento possuem propriadades farmacológicas uteis e podem ser empregados em medicamentos» Em particular» eles sio inibidorss da redutase 3—hiriroxi-S-metilglutaril-coensima A CHíiB-CoA) e, como resultado disto, inibidores de biosxntess de colesterol» Eles podem portanto ser empregados para o tratamento de hyper1ipopro-ieinsemia, 1ipoproteinaemia ou aterosclerose» As substancias activas de acordo com o invento causam adicionalmente um abaixa-mento do teor de colesterol no sangue» A determinação da actividads enzima foi efectuada conforme modificada por S.C» Nsss st al», Archives of Biochemistry and Biophysics 197» 493 - 499 E19793» Ratos macho

Rico (peso do corpo 3©# ~ 4©β g) foram tratados durante 11 dias com ração altromin em pó á qual juntamos 4© g de colsstramina/kg de ração adicionada» Após decapitação, o figado foi removido das animais e colocado em gelo» Os ficados foram pulverizados s homogsniçados 3 veses em 3 volumes de sacarose 0,1 m, KC1 ©50S m» fosfato de KVHV © = ©4 m» ácido etilenodiaminotetra-acêtico © = ©3 m, ditiotreitol ©,©©2 m tampão ESPEj pH 7,2 num hocnogenizador Potter-EIvejem» A mistura foi a seguir eentrifugada a 15=©©© g durante 15 minutos s o sedimento foi rejeitado» A parte sobrens-dante foi sedimentada a í©§=©0© g durante 75 minutos» 0 pelet é processado em 1/4 volumes de tampão SPE3 homogenisacio uma vez mais e a seguir os novo osntrífugatío a g durante 6® minutas» 0 pelet é processado usando uma quantidade de 5 vezes o seu volume de tampao SPE* hocnogenicado s gelado s armazenado a -78°C í~ solução encima)»

Para testa* os compostos as teste (ou mevinolin como substancia de referencia) foram dissolvidos em dimetllformamida com a adição de 5 voL-X de NaOH í N e, usando 1@ μΐ = empregado no teste encima em várias concentrações» 0 teste começou após prs-incubsçSo dos compostos com o encima a 37°C durante 2® minutos» 0 conjunto em teste era ®,,38® ml s continha 4 pmol de g l icose-ò-f osf ato * 1*1 de albumina de soro de boi 5 2*1 psnol de ditiotreitol? ®?35 pmol de NADP? 1 unidade de giicose-ò-fosfato dssidrogísnase* 35 jimol ds fosfato de K..H . pH 7,2,= 2® μΐ de λ y preparação enzima e 56 nmol ds 3~hidroKÍ-3~-í!íetil-glutaril“SDsnci- 1 & ma A tgIutaryl-3-“ ‘O 1®0»®0@ dpm»

Após incubação durante 6® minutos a 37*0» a conjunto foi csntrifugado e 6®® μΐ da parte sobrsnadante foram aplicadas a uma coluna de enchimento de ®»7 κ 4 cm com 5-clorsto 1®®~2®© mesh (permutação aniónica)» A coluna foi sufosequentemente lavada com 2 ml de água destilada e juntamos 3 ml de Aquasol ás supurações Hísis água ds lavagem s contamos num contador ds cintilações LKB» Os valores 10=^ foram determinados por interpolação na representação em gráfico da percentagem de inibição em função da concentração do composto em teste» A fim ds determinar a potência inibidors relativa* o valor Ϊda substancia de referencia mevinolin foi fino em 1 s comparado com o valor 10=;^ simultaneamente determinado do composto de teste»

Actividsdes relativas in vitro

Exemplo No. actividads relativa __________Cmevinolin = i)__ 8 2 í & ò

As novas substancias activss podem ser convertidas numa maneira conhecida nas formulações usuais, tal como pastilhas, pastilhas revestidas, pílulas, grânulos, aerosois, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, usando excipientes ou solventes inertes, nlo tóxicos. farmaceuticamente aceitáveis. Para este fim, o composto terapeuticasnente activo deverá s® cada caso estar presente numa concentração de cerca de θ,5 a 98 % em peso, de preferencia 1 a 9® % em peso, da mistura total, i.s. em quantidades que são suficientes a fim de obtermos a gama de dosagem indicada.

As formulações são preparadas, por exemplo, por extensão do composta activa com solventes e/ou excipientes, se apropriada usando emulsionantss e/ou tí ispersantes, onde, por exemplo, no caso do uso de égua coma um diluente, se apropriado os solventes orgânicos podem também ser usados como solventes auxiliares.

Exemplos de auxiliares que se pode® mencionar são? égua, solventes orgânicos nao tóxicos, tal como parafinas Cpor exempla fracções de óleo mineral), óleos vegetais ípor exemplo amendoim/óleo de sesafíio), álcoois Cpor exemplos álcool etílico, glícsrol), excipientes, tal como, por exemplo, minerais naturais moldas Cpor exemplo caulinos, argilas, talco, cal), minerais

sintéticos moídos <por exemplo silica altamente dispersa,, silica-tos)5 açucaras Cpor exemplo sacarose,, lactose e dextrose},, smulsionantss ípor exemplo ésteres polistileno de ácido gordo5 éteres polioxietileno ds álcool gordo,, aiquil sulfonatos s aril sulfanatos),, agentes dispersantss Cpor exemplo licores excedentes ds linhinosulfito,. metiIceluioseP amido e polivinilpirrolidona) s lubrificantes Cpor exemplo estsarato de magnésio? talco? ácido esteárico e lauril sulfato de sódio) ,= A admnistraçtóO é efectuada na maneira usual? de preferencia oralmente? parentsralmsnta3 per1ingualmente ou íntravsno-saraents.- Mo caso de admnistraçSo oral? as pastilhas podem claro está conter também adiçSes? tal como citrato de sódio? carbonato de cálcio e fosfato dicálcico juntamente com vários aditivos,; tal como amido? de preferencia fécula da batata? gelatina e análogos além dos excipientes mencionados* Além disso* os lubrificantes? tal como estsarato de magnésio? lauril sulfato de sódio e talco podem ser adicionalmente usados para a formação de pastilhas,. Mo caso de suspensões aquosas* podemos adicionar vários aumentadores ds aroma ou corantes aos compostos activos além dos auxiliares acima mencionados*

No caso da admnistraçSo parenteral? podesiios usar soluções dos compostos activos que utilizam excipientes líquidos apropriados *

Em geral* provou-se vantajoso na admnistraçSo intravenosa admnistrar quantidades de cerca de ®,;@® 1 a 1 mq/kq=, de preferencia cerca de ®?®S a ®?5 mg/kg de peso do corpo para atingir resultados efactivos? e para admnistraçSo oral a dosagem é cerca de ®?01 a 2® mg/kg? preferivelmente ®?1 ai® mg/kg de peso do corpo*

Apesar dista pode ser necessário sair das quantidades mencionadas., dependendo dos pesos do corpo ou do tipo de via de admnistraçlOj, do comportamento individual em rslaçSo ao medica-mentof a maneira da sua formulação e d ponto em tempo ou intervalo a que a admnistraçao tem lugar*

Assim nalguns casos pode ser suficiente o uso cie menos da que a quantidade minima praviamants mencionada3 enquanto noutros casos o limite superior mencionado pode ser excedido* No caso da admnisiraçlo de quantidades maiores5 pode ser aconselhável dividir estas num numero de doses individuais durante o dia* E.,Z~2~EtoKicarboni 1-1- C 4—f luorofeni 1 > -4-meti 1 -pen t-l-en-3-ons /CCCCH,CHn :h=- “ 3 \ ; o

Uma saluçSo ds 2€> ml (Φ?2 mal) ds piperidina s 12 ml (0521 minai) de ácido acético em 2<&® ml ds isopropanol é adicionada a 554 q (3S5 mal) ds acstato stil hutiril s 434 g (335 mol) ds 4-fiuorobenzaldeido em lfS 1 de isopropanol., A mistura é agitada á temperatura ambiente durante 1 dia s concentrada in vácuo? s o resíduo é destilado em vácuo elevado.,

Rendimentos 796 g ÍS6% do teórico) ds ólsa amarelada bp» s 135 - 14®°C (052 mbar)

SagaalflJS Í"“ButIl™6~-0tDKicarbDnii-D--(4-f luorof&nil >-7-isopropAl~234“dioKO— 1 s 2 5 3 „ 4;i 5?8~haKahidro-pirida< 253-d ) pirimidina

F

ch3

Aquecemos 91 ,,ò g <©3S mol) de 6-amino~í-hutil~uracil e 14S54 g (0555 sol) do composto do Enemplo i a rsflu>:o durante a noite em 730 ml de isopropanol. Juntamos roais 39,ó g (0,15 mal) da composto do Exempla 1 e a mistura é fervida durante mais um dia= 0 precipitado que se deposita ê filtrado com sucção e subsequentemente lavado com um pouco de isopropanol»

Rendimento5 143P9 g <67% do teórico) de cristais incolores sí» p« s 214 °C (a partir do metanol)

1 “Butil”'6“-etDKÍcarbonil“5” í 4-f luorofenil ί-7-isopropi 1-1:-4-0χοκο— i 52,,3?4-tstrahidro"-pirido(2 = 3~d)pirimidina

F

CH3

Juntamos 11,35 g (5© tnntcl > de 253-dicloro-4=5~diciano-bsnzoquinona a uma mistura da 21 *5 g (5© wl) da composto do Exemplo 2 sm 8ΦΘ ml de diciorometsno e a mistura é agitada à tampsratura ambienta durante 1 h= A solução é filtrada de um $precipitado beqes o filtrado é lavado quatro vezes com àguas a fase organica é saca sobre sulfata de sódio* filtrada através ds uma camada fina ds carvSo e o filtrado é concentrado in vácuo, 0 rssidao é cristalizado a partir da éfcer/êtsr de petróleo. Rendimentos 2©5i g C94% do teórico) de cristais incolores nu p=s 129 °C luorofenil )-6-hidroKim©ti I-/--isopropil“234-dioKD“ •~i 5 2 5 354-tstrahidrO“piridoí 2» 3~d ) pirimidina

F

ch3

Juntamos lentamente 135 ml de uma solução i molar cie hidreta de diisobutilaiuroinia em talueno sob argon a uma suspensão de Í9,2 g ¢45 romol) do composto do Exemplo 3 em 40Θ ml de taluano a --75-:C5 o que leva a uma solução límpida» Após 1 hora,, juntamos mais 3© ml de solução de hidreto de dibutilaluminio à mesma temperatura,, a mistura è agitada durante mais uma hora e a seguir deitada a aquecer à temperatura ambiente? adicionando cuidadosamsnte 4©© ml de áqua e 2©ô ml de acetato ds etilo a ~·3Θ°0,, A mistura ê filtrada com sucção através de kieselguhr e subsequentemente lavada com acetato ds etilo» Após separação da fase ? a fase aquosa é sk traí da com acetato de etilo,, e o conjunto das fases organicas é lavado cora solução ds clorato de sódio? seco sobre sulfato de sódio e concentrado in vácuo» O residuo é cromatografado numa coluna í# 6 cm) sobre 500 g de mesh 230---400 de sílica gel usando éter aa petróieo/acetato de etilo (2sl>.. Rendimentos 115S g (68% do teórico) de cristais incolores m,: p»? 99 °C Ca partir de éter/éter de pstáieo)

Exemplo 5 1 --Buí i 1 -5“ C 4-f luorof eni 1) ~ò~iormi Ι-7-isDpropi 1-2 ? 4-diDHO-i „ 2 5 3 ¥ 4~--tetrabidro-pirido C 2 s 3-d)pirimidina

F

0

Dissolvemos 8sb g (22 mmol) do composto do Exemplo 4 em 220 ml de diclorometano» juntamos 4sS g da alumina neutra e 9S5 g (44 mmol> de clorocromato de piridinio e a mistura è agitada à temperatura ambienta durante i hora» A mistura έ filtrada através de uma camada de silica gelt sem sucção tís ar5 e subsequentemente íavada com diclorosnetano3 e o filtrada ê concentrado â secura in vscuo. 0 rssiduo è cromatografado sobre 150 g de mesh 230-40Θ de siiica gel numa coluna (# 4 cm) usando éter ds patréleo/acetaío de etilo 2¾ 1 *

Rendimentos 7?è g (90% do teórico) os sólida incalar ffl. p.s 179 °C (t.> --3-- l l -Bu 111 --5-- < 4~ f 1 uorofen i 1) -7- i soprapi 1-Ζ54“ξϋοκο-132?3?4-“tstrahidra-piridoí 233-d }piriffiidin-il jprap-~2~snal

F

CHO

Uma solução de 1,15 g (4=4 mol) de dietil 2-(ciclo-heKÍlsmina)~-vinil~-fasfanata em 15 ml de tstrahidrofurano è adicionada gota a gota durante 1Θ min a 6 - 5°C sob srgon a ama suspensão de 0,25 g <834 mmal) de hidreto de sódio com B®% de concentração em 15 ml de tetrahidrofurano anidro^ A mistura é agitada a ®°C durante 15 miπ„ e juntamos gota a gota uma solução de 1;,5 g <4 πκηοΐ) do composto do Exemplo 5 em 15 ml de tetrahidrafurano a ô°C durante 2Θ min» s a mistura é agitada à temperatura ambiente durante lhe sob refluxo durante 2Φ min = A mistura έ arrefecida* juntamos cuidadosamsnts 5® ml de água» a mistura é extraída duas vezes com acetato de etilo= s o conjunto das fases α-rganicas ê lavado com solução de cloreto de sódio s m λ

concentrado in vácuo0 resíduo é aquecido sob refluxo com uma mistura de 25 ml de tolueno,, 35 ml de água e 2=,6 g (36 mmol) de ácido OMálicG díhidrata-da durante 1 h, As fases são separadas* a fase aquosa é extraida com acetato de etilo5 e o conjunto das fases organicas é lavado com solução ds cloreto ds sédio3 seco sobre sulfato da magnésio e concentrado in vácuo, 0 residuo é cristalicado a partir de éter /éter de petróleo.

Rendimentos 1g <61% do teórico) de sólido amarelado ír , ρ, s 162 °C

Exemplo 7 fleti 1 (Eϊ-7-£ l-buti 1 -5- í 4~f luorof sni 1)-7-isopropi 1-2,4-dioKO- -1,253,4—tetrahidro-pirido(25 3-d)pirimidin-6-il3™5“hidroxi~3-ox·-o-He ρ t-6-sn oa to

F

ch3

Juntamos gota a gota θ37 g <6 mmol) de acetoacetato de meti lo a & - 5°C a uma suspensão de @52 g (6,6 minol) de hidreto ds sódio com B0 x ds concentração em S ml tíe ietrahlflrofurano

anidra» Após 15 min, juntamos gota a gota 4,9 ml (8 mmol) de butil-litio com 15% de concentração em hexano durante 1Θ min s a mistura ê mantida a ®°C durante mais 15 min» Juntamos anilo Θ,82 g ¢2 minol) do composto do Exempla ha iô sl de tetrahidrafurano e a 0íisturs é agitada a €* - 5C’C durante í h» Juntamos a seguir cuidadasamente 1,2 g (2® mmol) de ácido acético em 2® ml ds água, sendo a mistura exiraida tres vezes com acetato ds etilo, s fase arganxca ê lavada com soluçla de cloreto ds sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo» 0 residuo é cromatografado sobre 4Θ g de mesh 23&-4Φ® ds silica gel \φ 3 cm) usando petrólso/acetato de etilo C2sl> a i i s3> =

Rendimentos ®,14 g (13% do teórico) ds óleo amarelado R-i: = 0S3 (éter de petrólso/acetato de etilo is 15

Metil sritro CE)™7-l l~hutii-5-C4— f luorofenil )~/'-isapropil~2s4--dioxo-1,2,3,4—tstrahidro“piridoí2g3-d)pirimidin-ò-il3-3,5-dihi-d roH i --hep t-ó-enoa to

F

COOCHg

Juntamos θ529 ml de uma solução 1 molar os trietilbora-no em tetrahidrofurano a uma solução de 126 mg <0,24 mmol> do composto do Exemplo 7 em 4 ml de tetrahidrofurano anidra s o ar á borbulhado através da solução durante 5 min= Juntamos 11,4 mg C#53 mmol) de borohidreta de sódio a —78*CS e a seguir juntansos gota a gota 0,5 ml de metanol e a mistura é mantida de ~78°C a -75°C durante ih« Daixa-se a seguir aquecer à temperatura ambiente,, adicionando, a ~30OCS 1 ml de peróxido de hidrogénio a 3Θ% e 2Θ ml ds água» A mistura é extraída quatro vetes com acetato de atilo, e o conjunto das fases organicas ê lavado com solução de cloreto ds sódio, seco sobre sulfato de sódio s concentrado» 0 rssiduo ê cromatografado sobre 15 g de silica gel (23® — 4ΘΘ fflssh) numa coluna í# 2 cm) usando éter de petróleo/acetato tíe etilo C151) »

Rendimentos 52 mg (41% do teórico) de sólido incolor m» p» s 171 °C

Sal da sódio da ácido eritro {E>“7-El-butiI-5~C4-íluorofeniI}~7~ -•isapropil-"25 4-dioMO-l !;2?3y 4-istrahidro-piridDí 2S 3-tí ) pirimidin--· è”i!3~3?5-dihidroxi-hept-ó-end carbosilico

F

COO©Na©

Uma solução de 27 mg (©,©5 mmol) do composto do Exemplo 8 em j. ml de tstrahidrofurarrn é agitada com ®?5 mi C0S®5 mmcl> d® uma solução de hidróxido de sódio @si molar à temperatura ambiente durante 2 h» A mistura é concentrada e seca sobre pentóxiao fosforoso em vácua=

Rendimentos 22 mg C32% do teórico) de sólido incolor FfiB-MS 2 536 (M+H), 558 (M+Na) 6~E1om icarboni1-5-i4-fluorofeniI>-/--Í5opropil~2j,4-dÍDxo-l?2?3?4? 53 8-hsxshidro-pirido (253—d) pirimidina

F

Aquecemos 39*5 g \®?2B mol) do ó-aminD-i-metil-urací1 s 147,8 g í@356 moi > tío composto do Exemplo 1 a Ι8Θ °C durante 4h = Juntamos a seguir 73 ? 9 g (Φ?28 moí) do composto do Exemplo 1 e a mistura é aquecida cie novo durante 4 h= Após arrefecimento;, a mistura é agitada vigorosamente com 4Θ® ml de metanol a o precipitado é filtrado com sucção,

Rendimentos 78P2 g (72% do teórico) cls sólido amarelado m. ρ= s 277 °C

Exemplo _11 ò'“EtoKÍcarboniI~"b-C4-”f luoroTsnil>-/-isopropi1-1-metiI-254-dioKo— 1 5 2?3s4--tetrahidro“piridoí 2S3—d ) p^irimidina

F

ch3 1 l!

Juntamos 11,,3¾ g (b® mmol) de 23ó“dicloro-4s5~diciano-· benzoquinona a uma suspensão de 19=,4 g (5® mmol) do composta do Exemplo 1® em 1 1 de diclorometano e a mistura é agitada á

temperatura ambiente durante 2 h„ é a seguir lavada tres vssss com àgua5 e a fase organica é tratada com sulfato de sódio s cavSo estivo, filtrada e concentrada à secura,, Restaram 17,5 g (91% do teórico) de sólido incolor, m. p. s 214 °C

Exemplo 12 e fc.;:gjnpio 15 5~ < 4“F 1 uar of er* i 1 >-6~hidroKÍiRetil-7-i5DprDpil“Í-mstil-z54-dio5íD·- -i 4-tstrahidra-piridoí2„3-d)pirifiiidina

3- (4-FliíQr-Dtsnil >~6“hidrDKÍmstiI-/-isopropil~í~snstii-4-diDK,o-~l ?2?3s4-"tstrahÍQro--piridoí233-d) pirimidina F_

Um produto mistura dos compostos acima mencionados 12 s i3r, o qual é separado numa coluna <# 6 cm) sobre 4Θ® g de mesh 23® -·· 4®@ de silica gel usando um gradiente de éter de peiró-· leo/scetato de etilo (2 = 1) a í1s3> 9 ê obtido a partir de 13*5 g (35 mfiíol) do composto do E>íemplo lí e 85,5 ml (128 mmol) de uma solução 1 ,,5 π de hidreto de diisobutil alumínio em tolueno analogamente ao processo do Exemplo 4= R^. s (éter de petróleo/acetato de etilo* 1 si > Ex. 12 = 0*5

Ex. 13 = 4,2

Rendimento s tx= 12 = 2 s 4 g (20% do teórico) de SÓlidO incolor Ex. 13 = 1*9 g (17% do teórico) de SÓlidO incolor m-p.ã Ex = 12 - 2Θ8 *e Ex. 13 = í 97 °c Í»®bd1o_14 5-· (4-FIuorof snil) -6-f ormi l-7--isopropi l-l-meti l~2;i4~díoxo~· -1,2 = 3,4--tetrahidro-pirido C2,:3~d) pirimidina

F

Ubtivsmos 1,4 g (ésB % ao teórico) do composto em titulo na forma de cristais incolores a partir de 2si g <ò mmol) do * *

compostcs do Exempla 12 em 32© ml de diclorometano usando 2..4 g de slumina e 5S2 g (24 mmol) de clorocromato ds qiridlna analogamente ao processo do Exemplo 5= m. p. s 2í7°C

Exemplo 15 íE)-3-15-(4-FluorDfenil )-&-formil“7-isopropil-Í-Hietil-2g4-diDXD-·· 1 = 2 5 3 =, 4-1s t ra h i d ro~p i r i d o (2 3-d) p i r i m i d i n -6 - i 1 J pr o p-2—en a 1

F

Analogamente ao processo do Exemplo 6>:. fasemos reagir ©,25 q íQ54 mmcl) de hidreto ds sódio com 8€% de concentraçSo5 i..2 g (4,2 mol) de dietil 2-(ciclohexilainino)-vinil-fosfonato s i,2 g (3.,5 mmol) do composto do Exempla 14 num total de 36 ml ds tstrahidrofurano anidro, sendo a mistura aquecida sob refluxo durante 1 h.

Rendimentos ip2 g (93% do teórico) ds cristais amarelados m, p= s 2@2 °C

Metil eritro-<E >“7E5~ < 4-fluorofenii)-7-isopropi1-1-meti1-2, 4-dio~ Άθ-l?2 = 3? A-tetrahidrD-piridoí253-d)pirimidin-6-il3-3s5-dihidro-

κ :L-~hí5pt“á“snoatD

F

Analogamente ao processo do EKesnplo 7 e 8? obtivemos 14® mg < do teórica) do composto em titulo na forma de cristais incolores a partir de 1=1 g (3 mmol) do composto do Exemplo 15 = m= p= s 168 °C < a partir de êter/éter de petróleo)

5-C 4-FIuorDtanil>~ó~formil-Z-isopropil-i-metiΙ-4-οκο—ΙΡ25354~ -••t©trshidrD--piridaC233---d) pirimidin

F

Analogamente ao processo do Exemplo 5S obtivemos uma mistura;, a qual é separada por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando diclorometano/mstanol 40si5 a partir de 1,.72 g <5 mmol) do composto do Exemplo 13 =

Rendimento κ ®9S3 g (51 % do teórico) de cristais incolores is* p= s 2il°C a partir de diclorometano/éter R.s 0P33 (clorofórmio/metanol 2©sl)

Como sufa~produto? obtivemos 0S55 g (34 % do teórico) de 5--· (4—f 1 uorofeni 1) -ó--formi 1 -7-isopropx 1-1 —meti 1 *-4·~οκο-~i 4--dihidro--pirido(2,3~d)pirimidina na forma de espuma incolor»

R, = 0,= 24 Ccloroférmio/mstânol 2ãsl) i γ '‘H-NMR<CDC1 -») s§ = 6,95 - 7,1 (m, 4H) s 6S2 Cd9 1H)? 5,18 <dd9

O tm § 4,25 ím, ÍH) § 4,07 Cs5 1H) s 3,75 ts, 3H) 5 3,6 íbs 1H)p 3929 <m5 1H>5 3,12 Cs, 3H>? 2,4 íb5 1H5 ρ 2,4 (ίη? 2H) § 1,15 - 1,45 Cm, 2H) 5 1,15 ím, 6H).

EilêiMMJii

Metil eri tro-< E)-7-C 5-< 4-f1uorof ert i1)~7“isopropi1-1-meti1-4-okd- -1 g2s3g 4-tstrahidro-piridD(2g3”d) pirimidin—6-il J--3,5-dihidroxi-h-” spt-6-enoato

F

Analogamente ao processo dos Exemplos 15, 7 e 6, obtivemos 115 mg <10% do teárico) ds cristais incolores a partir ds 0,82 g (2,5 mmol) do composto do Exemplo 17» nu p„ s 139 °C < diclorometano/èter) Ε / Ζ· 1 C 4-F1 uorofeni 1) -2~mstoκicarbon i 1 -4—meti I ~pen t-1 -en—3—ona F-

/COOCH3 H = C^

çH 0

Analogamente ao processo das Exemplas 15 obtivemos 640=,7 g <134% do teórico) do composto em título na forma de um óleo amarelado a partir de 576==7 g <4 moi) de mstil isobutiril--acetato em 1 1 de ísopraosnol usando 2255 ml de piperidins s Í3,5 ml ds ácido acético glacial» b. p. s 15® - 152 °C < 4 mtiar) <Ε)-3--15-(4--f luorofanil)-7~i5opropi 1-2?4-dicwío- -192,3?4-tetrahi-

drcs--pirido(253~d)pirimitíin-a--i 1iprop-2-snaI

F

ch3

Partindo do composto do Exemplo 19 e è-aminD-í-eti1~ -uracilj o composto é obtido na forma de cristais amarelados analogamente aos processos do Exemplo ίΦ9 115 4S 14 e 15= m. p. s 208*C=

Ms ti 1 eri trD" (Ε>~7·~Ε5-~ ξ 4--f luorof eni 1) -7~isopropi i ~2 P 4-dioKO·-- -•1 ?2533 4“tstrahidro---piritío< 23 3---d) pirimidin-ò-i 1 j~355--dihidroxi-~h-ept-à-snoato

F

ch3 obtivemos titula a

Analogamente ao processo dos Exemplos 7 e S3 ®5S g <33% do teórico) de sólido incolor do composto em partir de 1515 g (3 mmol) do composto do Exemplo 2Θ =

VV fa.;·; amplo ÍE)-···> II l-Etil--5-C4-f luorofenil )-/-isopropil-3-snstil-2?4-dioKO” -is 2,3 s 4-te trah id ro-p i r ido < 2 9 3-d)pirimid in-ó-i13 prop-2-ena1

F

CH3

Uma solução de 1»9 g (5 mmol) do composto do Enemplo 2® em 1.5 ®i da tstrahidrofurana é adicionada gota a gota sob argon a com arrefecimento com gelo a uma suspensão de Θ,, 18 g <6 mmol) ds hidrata de sódio com 8®% de concentração em ίθ ml ds tefcrahidro™ furano anidro. Após2@ min, juntamos 1,1 ml (18 ramol) de iodsfco ds instilo s a mistura ê agitada durante a noite a 30*0=, Juntamos cuidadosamente 5@ ml de água, a mistura é entraida duas vezes com acetato de atilo, s o conjunto das fases orgsnicas é lavado com solução de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio e concentrado à secura. A cromafcoqrafia de coluna <# 3 cm) sabre 5Θ g de silica gel (23Θ—4ΘΘ mssh) usando éter de petróleo/acetato de stila ΐ5s1) originou 1,® g <51 % do teórica) de sólido amorfo amarelados» UV CHsOH) g \ isaiu ~ 3Θ4 nm

hcamelo 5-3 :

Metil eritro-CE)-7-E1-eti1~5-í4-f1uorofeniI)-7-isopropi1--S-meti1~ -••2 5 4-dÍGXo-í 5 2 „ 3 5 4-tstrahidro-piridoí 2S 3—d ) piriaíidin-6-i 1 3--3,,3--dihidroKi-nept-ò-enoato

F

ch3

Analogamente ao processo dos Exemplos 7 s S? obtivemos 0 = 38 g <30% da teórico) de cristais incolores do composto em titulo a partir tíe !·.,€> g <2S5 mmol) do composto do Exemplo 22 = m= pn π 123 °C a partir de éter

Exemplo 24 5- C 4-F 1 uo r d f en i 1 }-~7-isoprapi I-è-metoxicarboni Γ- 254·“ΰ1οκο~1 ?23-3 = 4“ 5 s 8-tetrabidro-pir ido(2 53-d)pirimidina

F

Agitamos durante a noite a 14Θ °C sm 5ΘΘ ml de dimetii-fGriiiaíHÍda5 J.2g7 g (β51 mal) de 6-afl»ino-pirimidina--254< lH?3H)-dio-via e 50 g \θ32 mol > do composto do Exemplo 19 = A mistura é filtrada a quente de um pequeno precipitada* dietada sm 11 ds água gelada e ©Ktraida tres vezes com acetato de ©tilo» As fases organicas sSo invácuo s α rssiduo è vxgorosamsnts agitado sm metanol=

Rendimentoit 2 = 8 g <64% do teórico) de cristais amarelados 5-(4~Fluorofenii )-6-hidrDKÍmeti 1 -7-isopropi 1 -2g4-diaKo- -i 52?-ís4--~ietrahidro~piridoí253~d) pirimidina

F

0 composto em titulo é preparado analogamente sd processo tío Exemplo lie Exemplo 4S usando neste caso um total de 6S5 equivalentes molares ds hidrato de diisobutilsluminio= Rendimentos 134 q (2Θ% do teórico) de cristais incolores i?i« 13» s 194 °C Csemi-metóxido) 5.....C4-FluDrofenil >--é- f orm iϊ- V·-isoprop i 1 -24-di o xo-! :s2í3?4-tstrahi-- áro-pirid <2„3“d) piriniidina

F

3 μ y ds piridina 4594 g C i4„3 mmol) do composto do Exemplo 259 alumina nsutra s 6?45 g (3® mmol) ds cloracramata ds rssgsm analogamente ao Exemplo 5=

Rendimentos 3 = 25 g (69% do teórico) ds sólido amarelado m» p= s 232 °C (a partir de ©ter) ε.ϋΐΐΜΐ£™ϋ. (Sr.) --3- Ε 5™ (4-h 1 uor dt eni 1) -7-i sopropi 1 -2 ? 4-d i dmo™ 1 s v „ 3 ? 4-te t rahid r-c?-pirida(2s3--d ) pirimidin—ó-i1 lprop-2~enal

F

0 composto sm titulo á preparado a partir de &„9 g (3Φ mmal) de hidreto de sódio com 8‘3% de cemsentraçSa5 258 g (í®?8 sismo 1) de distil 2~-(cicIohexi!amino>--vinil--i:osfQnatD s 2,,95 q (9 íiimol) do composto do Exemplo 2ó analogamente ao prescesso do Exemplo 6 =

Rendimentos o (31% do teórico) de cristais amarelados

nu P= s 255 °C

Me t i 1 CE) ---7- L 5- í4- f 1 uorofsn i 1) -7- i soprop i 1—2 ? 4-d ioKD-Í5233s4-te·” trahidrQ-pirido<25 3—d) pirimidin—6—i 1 j-S-hidroxi”3-oxo~hapt~-è-•-snoato

F

es2S g (953 mrnol) de hidreto de sédio com 8Θ % de cancentração? ®?97 g 83=,4 ramol) de acetoacetato de meti lo =, 8 =,6 ml <14 mmol) de butil-Iitio com 15 % de concentração e ®s99 g C258 mmol) do composto do Exemplo 27 reagem analogamente sa processo da Exemplo 7=

Rendimento;! 1.,4 g de produto em bruto

He ti i eritro- (E) --7—£5— \ 4--í iuorof eni 1> -T-isopropi 1 ~2, 4~-βχοχο·~1~- ,, 2,3, 4-tetrahidrQ-pirid í 2,3~d > pirimidin—ó—il 3~3 , 5--dihidroxi--hepi~· -ò-enDato

F

0 composto em titulo é obtido analogamente ao processo do Exemplo 8 a partir ds 1,4 g (2=8 mmol) do produto do Exemplo 28 »

Esndifflentos 19® mg (14 % do teórico) ds sólido incolor m» p» s 148 °C

Os exemplos apresentados na Tabela 1 foram preparados analogamente ao processo da Exemplo 9 a partir dos compostos dos Exemplos 16, 18„ 21, 23, 29, 44, 5® s 53=

9 αζ Ο ο ο υ

(Η (Ο I—1 (1) Λ rd tn α *“> «-Η α α 0 0 « 0 0 0 0 0 Ζ Ζ ζ Ζ Ζ Ζ Ζ Ζ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ Σ Γ r Σ Σ Σ Σ Σ W W w w w 00 Ν Ο Μ 33 Ν Ν Ο ο Π *τ Ο Ν ο ιΛ ιΛ ΙΛ 1Λ ΙΓ> ιΓ) υ·> ·« .· ·« .* .« »* (0 μ. *·* Λ Σ X X Ζ X X X I ι ♦ ♦ ♦ ♦ + ♦ ♦ » £ X £ r Σ z ζ Ζ Ζ < S*» W w w w — 'α. Ο 9 Ν Ο Ό - C > 33 Ο Ν » Ξ Ν Ν * <τ Λ νΛ Λ -0 u-) - 1 1 ("\ ί I 1 6* y Ç-I I S § 1 Ε ! S w W* 9 ί * Ν Π C0 CM Ν Ν μ* η ο X Ν α

trsns-"à-í2”t 1-E ti 1---5-( 4---f iuorof enil )-7-Í3oprDpi i-3~i?isti i~2 » 4-dio·-xo-~l ?2?3?4~tetrahidra--pirido(2?3~d> pirimidin-à-il 3--etenil ?s--4~hid-· roxi-3 ;í 4 5 5 5 é-tstrariitírD“2H“-piran-2~Dna

ch3

Dissolvemos 2€>8 mg (Θ.4 mmol) do composto do Exemplo 33 siii 1Φ ml de água, juntamos 0,4 ml CD54 mmol) de ácido clorídrico 1 N e extraímos cinco vezes com diclorometano* 0 conjunto das fases organicas ê seco sobre sulfato de magnésio e concentrado in vacuo, e o residuo é fervido em 15 ml de tolueno nuí?5 separador de água durante 18 h» Após concentração, o residuo é cromatografado sobre 2@ g de silica gel (23Θ--4Θ0 mesh) numa coluna (diâmetro 2 cm) usando áter de petróleo/acetato de etilo C :i = 1) =

Rendimentos 14Θ mg (73% do teórico) de sólido amorfo incolor iH-NMR (CDCl-5.} ?. S = 1,25 - 1,7 ím, Í1HS CHíCfcL.)^ CH-.-CH-., 0-CH-ÇH2-C(QH))| 2,®3 (d, 1H, OH)? 2,5 - 2,7

Cm, 2H, Cr-u-OO) s 3,8 <s, 1H, rí-CH-.) % 3,9 \m, 1H, ÇH~ i CH-y > ^ > ρ 4,2 Cm, 1H, Ο ώ ÇH-O)§ 4,5 Cq, 2H, N-CH„);; 5,1 Cm, 1H, CH-O) l 5,35 C dd, 1H, olefina-H)s 6,3 Cd, 1H, Dlefina-H)u 6,90 - /,1o Cm, 4H, aromático-H). feHMBla.„39 E , 2-1-Cic loprcpi 1-3·" (4-f 1 uoroíeni1) -2~ms t ο κ i c a r bon i I - ρ rop-2-sn~ -i-ona

Analogamente ao EKsmpio í, obtivemos 43,2 g CB77) do composto em titulo com b« p» < 140-48°C/®,2 snbar) a partir ds 282.4 g C2 mol) tís metil 3~ciclopropil-3-OKopropionato [M, F«

Bsrkowits» A» fit Osorio, J= Org* Chsm = 36, 3787-92 (1971)3 e 260.4 g Í2,Í mol) de 4-fluorobensaldsido= (Ε) --3.....C7~-CiclDprDpil”-i-etil"D™(4-f luorofenil )-^?4--uídko-“Í s2s354-··· -tstrahidro--piridoC2?3-d) pirimidin-6-il j---prop~2---enal

F

ch3

Partindo de 6~amino-1-eti1-urac i1 e o composto do Exemplo 36 =, o coiKposto em titulo é analogamente preparado seguindo os processos dos Exemplos 24 P 11 ? 4iS 5 s 15 =

Ponto de fusão o 236°C

Ma til sritro CE>--7—£7—ciclopropii-i-eti^S—(4-f luDrofsnil-"2s4‘ -dioMO-l. ? 23 5 4-tetrahidropirido (2 5 3--d) pirimidin-6-il j-35 5-dihi--d r ο κ i ·· hspt-é-enoato

ch3 0 composto em titulo é obtido a partir do composto do Exempla 4Θ sm analogia com as processos dos Exemplos 7 e 3 = Rendimento § 32% do teórico3 ponto de fusão 123°C ídicloromatano» éter do petróleo)»

Os compostos apresentados na Tabela 2 foram preparados por analogia com os processos dos Exemplos 24s 11» 4 s 5 partindo dos compostos dos Exemplos 1 ou 19s

42 X η 253° C 43 )=0 -<CH2)2CH2 156° C 44 X -ch2ch3 217° C <E}~3“--L7“CicIaprDpil —1-eti l-o-<4-f iuorof en.il >—-i—m®til-2?4-dioKD-- 1 ?233;; 4-~ietrahidro---piridoí2=;3---d) pirimidin~à”il 3-prop~2-”©nal

ch3

CHO

Exemplo 0 composto é preparado a partir do composto do 4Θ analogamente ao processo do Exemplo 22=,

Rendimentos 56% do teórico* ponto de fusão 147°C«

l~'Hl i I --£·" C 4-f luorof sni 1) -6~f orai 1 ~ /-isopropi 1~2 ? 4-d íqko-1 ,2=3,4--tetrahidrG—piridoC 2, 3—d) piriíiiidina

F

CH

II ch2

Juntamos €?,2 g (6,5 mmol > os hidreto ds sódio com 8®% as concentração com srrefecimenta por gela a uma suspensão ds 2,13 g (6,5 mmol) do composto do EKempIo 26 em 2® mi ds dimstíi™ forraamida» A mistura á agitada à temperatura ambiente durante 1® min até se ter dissolvido tudo*

Juntamos então Θ579 g (6,5 mmol) ds brometo ds alila gota a gota e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 h.-. Deitamos a seguir em 5® ml de água gelada s a mistura é sktraída duas vezes com 5® ml de acetato de siilo= As fases organicas slo lavadas com solução saturada de cloreto ds sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas= O resíduo é croeato-grafado sobre 6® g ds silica gel (23Θ-4®® mesh)5 numa coluna com 4 cm ds diâmetro usando éter de peiróleo/acetato de etilo (2gl)= Rendimento 3 ®,95 g (4® %> ds cristais incolores ds pontes ds fusão 154 °C ( a partir do éter, éter de petróleo) <,

E síi!='"^ 1 =”- -¾ "? 5~<4~Fluorofenil)-é—formil-l6-d i isopropil-2 ? 4-d íoko-152?3P4-“tstrahldro-piridoí 2,3"d) pirinsidina

0 composto é obtido a partir do composto do Exemplo 26 e iodsto de isopropilo analogamente ao processo do Exemplo 435 sendo a mistura mantida a 50°C durante Í8 h«

Rendimento s 36 % do teórico5 ponto de fusSo Í97 *0»

Exemolo 48 :l-Bsn?.il~5-C4-f luorof snll >-6-formi 1 -7-isopropiI-2?4-dioKO~â 5-2?3„ 4—tet.rahidrD-piridDÍ253“d) pirimidins

F

Analogamente ao processo do fcxemplo 46 a partir do composta tio Exemplo 26 e brometo de bensilo,

Rendimento s 37 % do teórico, ponto de fusMo 237 °C=

Exemplo.....49 1, 7-Dí bens 11-5- <4~f luorof eni 1) -6-farnu. l“7~isopropi l-2?4-dioKO-l 2,3,4~tstrahidra~pirida(2,3-ti)pirimidina

F

0 composto é obtido ns. preparaçlo do Exemplo 48 como um segundo produto., é isolado por cromatoqrafia de sílica gel usando éter de petróleo/acetato de stilo.

Rendimento s 24% do teórico., sólido incolor amorfo XH—NHR CCDC1_> s S = 1*3 (d, ÓH), 3*95 íhept* 1H>* 5*13 <s* 2H) , 5*67 (s* 2H)* 7,15-7*5 14 H), 9*6 ís, 1H) .

Os compostos apresentados na Tabela 3 foram preparados por analogia aos processos dos Exemplos 7* 8 a 15=

η

COOCH Ο 73 -Η Ό * X 9 '0 (0 w' Ρ Ρ « φ d α o 0 α-μ • 7-1 m (0 ε Ρ η Ρ 0 Ρ Ο Ν s Ν Μ <r 0 73 0) Ε νΟ η Ν 23 Λ Ε d α, (ΰ Η «Ή «—< (0 (0 Ε

Μ X υ II "Õ s> ο Γ) £ υ 1 Μ -Ο Λ 22 υ U Λ X •τ· U 1 1 22 U Ν !Μ 1 ν ο 1 u υ I _Ν ΰ Υ ϋ 1 G 1 U ν ·*» υ Ν (1) •Η 4-> •Η •η /ίΰ Ρ 2 -C (0 m 73 (ti 2 -μ υ ο ή φ -Ρ d (0 Μ d Φ 73 Ο ί(0 d Ο > 73 (ti Ο -μ ο -Η CN cn (0 0) 73 η α „·*>

υ I ÍM ττττττττ Ο iíti ονΦ U Η (ti Ο Ο φ -μ d ρ d os ρ -μ Hl Ε *· Ο Γ' 4-1 m d 73 Ο Ο 0) Η Ρ 73 α α te Ε 73 <ΰ Ο -Η X 4-1 W Μ d (0 (0 Ο Ε d 73 ty Φ 73 ΓΟ (0 Γ-1 Φ & (0 Εη X Ο W ζ 0**ΝΠΤΤΙΛ*ΛΝ ΛίΛΛίΛΐηΐ/ΊΐΛΛ Ο Ο (ti (ία -η ε !>β 3 (ti 'φ d Ρ t? (0 Ο Φ α ρ -ρ Φ 73 C Ρ ·Η φ αχ;·Η Λ (0 Φ Ε Ζ 73 (0 «

feãiisaÍÊL..i2S

Acetato de etil 4~fluorobenzoiIo

QC 2>Hc

Passisos 21 ;,7 g <®,72 mol) ds hidrsto ds sódio (concentração de 8Θ %5 óleo mineral 2Θ %) num litro cl© éter dieiiiieo p. a, s juntamos a seguir 85,5 g (127 ml3 Θ572 mol) de carbonato de distilo* -Juntamos a seguir gota a gota uma solução de 1ΘΘ g C®?72 mol> de 4-fluoroacstofsnona sm 3®θ ml de éter dietilico a esta solução em vaporização durante um periodo de 4 horas Cé necessário um agitador mecânico eficientes forma-se uma suspensão viscosa)* A mistura é a seguir aquecida sob refluxo durante mais uma hora5 s a seguir arrefecida a cerca de 5°C e uma solução de 5Θ ml de ácido acético e ΪΘ® ml de Eí^O é primeiro adicionada gota a gota a esta temperatura sob N„= Juntamos a seguir gota a gota 50® ml de H.-0 e a fase organica separa-se* A fase aquosa é SKtraida de novo com -Et.-,O (2 κ 400 ml), e o conjunto das fases etéreas é lavado com solução de NaHCO^.* seco sobre rigSO* e concentrado* 0 resíduo é destilado através de uma coluna curta de VigreuK*

Rendimento s 93 g (60 lí b» p„ 0,4 mm 99--Í02°C = fcxgffiaLS-Ii htil 2-(4—f luorobensoi1)~4-meti1-pent-2-eno--carbox i1ato //

O0C2H5

0 CH Λ

Uma soiuçSo de 210 g Ci mol) da acetato de atil 4—fIua— robentoilo s 144 g C2 mol) da 2-mstilpropanDl sSo agitados durante a noite a 5Θ°0 em 1Θ0 ml de isopropanoi contendo 7 ml de piridins e 5 ml de ácido acético» Apés a rsacçSo completa» a mistura é concentrada a cerca de 15 Torr e o produto em bruto (270 g "· 85% do teórico) reage de novo sem purificação adicional»

Exeroslo 6Θ i-Eti 1-7-·· (4-f luorof eni 1) — ò~f ormi 1 -5~isopropi 1-2 P 4~αχοχο--·ί P 2 s 3»4--••tetrahitíro-"pirido(2s3-d 5 pirimidina

0 composta em titula é preparada analogamente ás raacçõs» dos Exemplos 24* 3* 4 e 5 partindo do composto do Exemplo 59 com fc-amino-i-etil-uracil«

Panto de fusão s 216°C £xêSíEÍ°_M.

He ti 3. ar i tr o·E>-7- C i-et i 1-7·-C 4-fluorofsni1 >—ó-íormil-S-isopro- pi 1—24-'dioxo-l =.2 = 354--teírahidropiridoC2„3~d) pirimidin-ó-i 1 3-3==5--d i hi d ro x i-hsρt-é-enoato

OH OH

3 0 composto em titulo é obtido a partir do composto do Exemplo 6® analogamente aos processos dos Exemplos 7 a 8= Rendimento s 3Θ% do teórico.; ponto de fusão o 157°C = h acção de abaixamento do colesterol no soro devido aos compostos de acordo com o inventa nos velares da colesterol do sangue em cies foi descoberta e® experiencias ds alimentação com várias semanas de duração* Para este fi®5 a substancia a ser investigada foi administrada juntamente com a ração p„ o., uma vez ao dia numa cápsula a cães Beagis saudáveis durante um período de * Λ

várias semanas* A colestiramina <4 α/ίθθ g de raçSc) cama a sequestrante de ácido gálico foi adicional mente misturada com a raçSc durante toda o periodo eKperimental5 e = aniss, durante s apás o periodo de admnistraçlo da substancia sob investigação* | 0 sangue venosa foi retirado dos eaes duas vszss por semana e o colesterol do soro foi determinado ensimaticamente usando um teste comercial por kit* Os valores do colesterol do soro durante o periodo de admnistraçlo foram comparados com os valores da colesterol do sara antes do periodo de admnistraçlo I (controlos)* i

Claims (2)

1. RE IV. I Np I CAgff £,S g 13- - Processo para a preparação de piridoC25-Í"d}piri— midinas que ttm a fórmula geral (I)

   (I) na qual h ~ representa um heterociclo com 5 a 7 elementos que pode conter até 4 heteroátoioos provenientes da séria que compreende enxofre, oxigénio ou azoto e que é opcionalmente mono—subs— tituido a tri-substituido por substituiutas iguais ou diferentes provenientes da série que compreende halogéneo, hidroKilOs trifluarometilos alquilo, aícoxi ou alcoxicarbo···" nilo de cadeia linear ou ramificada, cada um dos quais tem até S átomos de carbono, ariio com à a SS átomos ds carbono 1 o ou por um grupo que tem a fórmula -NR"R", na qual R" e são iguais ou diferentes ® representam hidrogénio, arilo ou arilsulfonilo com é> a i® átomos ds carbono ou alquilo ou alquilsulfonilo ds cadeia linear ou ramificada que i®m 8 átomos de carbono, onde os radicais mencionadas em último lugar são substituídos opcionalmente por arilo que tem é a II átomos de carbono, ou ” representam um grupo com a fórmula -"COR0, na qual R"·’ representa alquilo ou alcoxi tíe cadeia linear ou ramificada com o máximo tíe 8 átomos de carbono ou fenilo, representa arilo com 6 a II átomos de carbono, que é opcionalmente mona—substituitío a penta—substituído por substituintes iguais ou diferentes provenientes da série que f X

   compreende alquilo, alquiltio, alquilsulfonilo, alcoxi pou alcaxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada, tendo cada um atá 1Φ átomos de carbono, cs quais, por sua vsz= podem ser substituídos por trifluorometilo, hidroKÍlo? aleoni qus fêm até 6 átomos de carbono,, fsnilo ou fsnoxi, ou ser substituídos por arilo? arilas-íi* ariltio ou srilsulfonilo com 6 ai® átomos ds carbono,, ou por halogénso, nitro,, ciano, trifluoroffietiloj, bensiloxi ou um grupo qus tem a fórmula ~NR”--R~ O Li representa alquilo linear ou ramifiçado5 tendo cada um até 8 átomos ds carbono* B ~ representa cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono5 - representa trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 12 átomos ds carbono5 que ê opcionalmente substituído por halogénio, hidroxilo, ciano, acido, trifluorometilo, alquilsulfonilo ou alcoxi que ttm cada um até 8 átomos de carbono ou por arilo, ariloxi ou ariltio qus t®m h a 1Θ átomos ds carbono, onde os radicais arilo podem ser opcionalmente mono—substituído a tri-suhsti— tuidos por substítuintss iguais ou diferentes provenientes tía série que compreende bslogénsa, cisno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alcoxi, alquiltio ou alquilsul-fonilo ds cadeia linear ou ramificada qus fc'ê'm cada um até 8 átomos de carbono, ou á substituído por um grupo que tem a fórmula ~mlFC ou -COR'", nas quais 1 *“? „ "*? R'% R*- e ttm o significado anteriormente indicado, representa arilo com 6 a ίθ átomos ds carbono, que é opcionalmente substituído por halogénso, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linsar ou ramificada, que ttm cada um até 8 átomos de carbono ou amino.

   u ~ representa hidrogénio, oxidrilo ou cicloalquilo de cadeia linear ou ramificada que t®m cada um até 12 átomos de carbono, que è opcionalmente substituído por halogéneo, hidronílo ou alcoxi que tfm até 8 átomos de carbono, E - tem o significado anteriormente mencionado para A s é igual ou diferente deste, ou representa hidrogénio ou representa cicloalquilo que tem 3 a 8 átomos de carbono, representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 12 átomos de carbono, que é opcionalmsnte substituído por halogénia5 alcenilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 8 átomos, arilo que tem 6 a 1© átomos de carbono, por um heterociclo com 5 a 7 elementos que tem até 4 heteroátomos provenientes da série que compreende asoto, oxigénio ou enxofre ou por um grupo que tem a fórmula -WE1R2s ~0R4, -COR* ou ~SiO>r~Rò, nas quais i 2 i-Γ' s K tém o significado anteriorments mencionado, K ‘ - representa hidrogénio ou - alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem atâ 1© átomos de carbono, que é opcionalmente substituído por hidroxilo, trialquilsililo com 1© átomos de carbono no máximo na posição alquilo, ou halogéneo ou arilo com 6a 1Θ átomos de carbono, representa trialquilsi1íIo com 3 a 8 átomos de carbono ou arilo com 6a í© átomos de carbono, que, por sua vez podem ser substituídos por halogéneo, ciano, nitro ou amino, ou representa um grupo com a formula -COR/, na qual R' ~ representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que

   tem até 8 átomos ds arbonor, arilo com é a 1Θ étomas ds _ 1 J7 carbono ou o grupa ~NH”H“S no qual R" s R"“ t§'m o significado anteriormente mencionado» R'*5 ·- representa hidrogénio ou alquilo ds cadeia linear ou raraificada qus teen até 0 átomos ds carbono? o qual cá opcional mente substituído por hidroKilo, fenilos halogéneo ou v~. - - ! ω 3 — representa arilo que tem 6 a lô átomos de carbono o qual pode ser substituído por halogéneo». amino5 hidra>cila3 nitro ou cianoj ou _ i _2 __â -representa um grupo qus tem a fórmula —NH~H ou -UR ' .. nas quais 1 Ο Λ R”5R" s R ' ttm o significado anteriormente mencionado5 n - representa um número & ou 25 R“ - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até iô átomos da carbono» que pode ser substituído por halogéneoj hidroKilo5 fenilo ou um grupo com a fórmula i ·? “NR-R“, na qual 1
2. 2 H“ e R t'ém o significado anteriormente sencionsdo, -representa arilo com 6 a W átomos ds carbono» que pode ser substituída por halogéneo» hidroKÍloP ciano^ nitro du amiRD5 ou i o -representa um grupo com a fórmula —NR“R ? ss n representar o número 23 1 *“· na qual R~ s R“ tem o significado anteriormente mencionado» E - representa um grupo qus tem a fórmula -NR1Ri£ ou -OR;% nas quais i o ã R% H“~ e ‘ o significado anterior» Y e Z slo iguais ou diferentes s - representam um grupo que tem a fórmula Υ - representa um grupo tiocarbonilog X - representa um grupo que tem a fórmula ou R ~ representa um grupo que tem a fórmula

   nas quais ρ R ' ~ representa hidrogénio du alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até Ϊ.Θ átomos de carbono, 9 H ~ representa hidrogénio du alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 1Θ átomos de carbono3 as quais podem ser substituídos por fenilo, ou um catilos e dos seus ssis5 caractarizado por se reduzirem cetonas que t@m a fórmula geral CVIII) 0

   na qual (VIII)

   Α* Β= D, Ε? Υ ε Ζ tfm os significados mencionados anisriormsnts* & Riv ~ representa alquilo que tem até 6 átomos de carbono* no caso da preparação dos ácidos* se hidrolisam os ésteres* ou as 1acionas» no caso da preparação dos compostos etileno <X= •-Ch^-CH^-í * se hidrolisarem os compostos eteno ÍX= ”CH=CH—) ds acordo com processos correntes* e* se for apropriado* se separarem isómeros. - Processo de acordo com a reivindicação i* carac™ terizado por se preparar pirido\253~d)-pirimidinas substituídas que t©m as fórmulas (la) e Cíb) A

   E B 7 I ççc E nas quais (Ia) (Ib) A - representa tienilo* furiio* piridilo ou pirimidilo, cada um dos quais é opcionalmente mono-substituído a tri~substi~ tuido por substítuintes iguais ou diferentes provenientes das séries que compreendem flúor* cloro* bromo* hidroni. la* triíluoromstilo* alquilo de cadeia linear ou ramificada* alcoíii ou a 1 cοκicarboni 1 α que tfm cada um até 6 átomos de i O carbono* fsnilo* ou por um grupo que tem a fórmula --MR"R' * na qual i _ o K" e H" sSq iguais ou diferentes e ~ representam hidrogénio* fsnilo* fenilsulfonilo* alquilo ds cadeia linear ou ramificada ou alquilosulfonilo que tem até 6 átomos ds carbono* ou benzi lo ou benziIsulfonilo* -- representam um grupo que tem a fórmula -COR°? na qual λ «

   R'~ ·· reprssanta alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi que tên\ até 4 átomos de carbono ou fenilo, - representa fenilo ou naftilo, cada um dos quais opcional-mente mona-substituida a tetra-substituido por substituintss de cadeia linear ou ramificada, iguais ou diferentes, provenientes da série que compreende alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo, tendo cada um deles a té- S átomos de carbono, que podem, por sua vez, ser substituídos por trifluoro-metilo, hidroxilo, alcoxi que tem até 4 átomos de carbono, fenilo ou fenoxi, ou é substituído por fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfoní-lo, flúor, cloro, broma, nitra, ciana, trifluorometilo, 1 v benzxloxi ou por um grupo que tem a fórmula -ΝΒ“Κ~, representa alquilo de cadeia linear ou ramificada com é átomos de carbono, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou cicio-hexila, — representa trifluoromstila ou alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem atá 1Φ átomos de carbono, que á opcional-mente substituído por flúor, cloro, bromo, hidroxilo, ciano, azido, trifluorometilo, roetiltio, metilsulfonilo, alcoxi que tem até 6 átomos de carbono ou por fenilo, fsniloxi ou feniltio, em que os radicais fenilo podem ser mono-substi-tuidos ou di-substítuidos por substituintss iguais ou diferentes provenientes das séries que compreendem flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi, aiquiitio ou aiquxisuitonilo que t'ê'm cada um até 4 átomos ds carbono, ou •I ·”* ou é substituído por um grupa que tem a fórmula -NR^R" -COR3, Λ A

   representa fenilo* que é opcionalmente substituído por flúor ou cloro5 D - representa hidrogénio* hidroxilo ou representa ciclopropilo* ciclobutilo* ciclopentilo ou ciclo-hexilo* - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até ΐ.@ átomos de carbono * que á opcionalmen ta substituído par flúor* claro* bromo* hidroxilo ou alcoxi que tem até é átomos de carbono E -· tem o significado indicado acima para A e â igual ou diferente deste* ou -· representa hidrogénio ou representa ciclopropilo* ciclabutilo* ciclopentilo ou cicla-hexilo* - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 1Θ átomos de carbono, que é opcionalmente substituído por flúor* cloro* bromo* alcenilo de cadeia linear ou ramificada qus tem atá à átomos ds carbono* fenilo* pirimi-d i1o * pirrolilo* pirrolidinilo, furi lo ou iiasolílo* ou por ·£ O /1 BÇ .··_ um qruoo qus tem a fórmula -NE"E"" * -DE'V* -COE’"' ou -SCO) -E... ' n na qual i o E"‘ e E“‘ tUm o significado anteriormente indicado* & E ' - representa hidrogénio ou alquila de cadeia linear ou ramificada qus tem até SI átomos* que ê opcionalmente substituído por hidroxilo* flúor* cloro* bromo ou por fenilo* ou - representa um grupo que tem a fórmula -COE'* na qual Fí' - representa alquilo ds cadeia linear ou ramificada que tem até 6 átomos de carbono* fenilo ou um grupo que tem a fórmula -ΙμΕλΕ“* na qual ... '·; o- H~ o 1-Γ" tem o significado anteriormenie indicado* =: K’-1 - representa hidrogénio* ou alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até & átomos ds carbono* qus é * Λ

   opcionalmente substituída par hidroKilo* fsnilcu flúor5 cloro,, bromo ou ciano5 -rspresenta fenilo que5 por sua vsz, pode ser substituída por flúor., cloro, bro@Q? asninoe HidroKÍlos nitro ou ciano, ou i _2 4 representa u«s grupo que tem a fórmula -NR"H ou --0R na qual i _ ã H“íí K'~ ε K ‘ têm o significado anteriormenfce mencionado* n - representa o número β ou 23 -· representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que até 8 átomos de carbono ou5 - fenilo que pode ser substituída par f!úors ciora5 bramos hidroKÍlo;i dano» nitro ou araino 5 ou _ i o - representa um grupo que tem a fórmula ~NK“R 5 se n representar o número 2g na qual 1 2 R e R“ o significado anterior-mente mencionado ou •S O £ E ~ representa um grupo que tem a fórmula -NR^R^ ou -0R % nas quais 1 t_'? a R“tC~ e R ‘ têm o significado anteriormente mencionado5 Y e Z são iguais ou diferentes a - representa um grupo que tem a fórmula

   0 It -c ou V - representa um grupo tiocarbonilo„ X - representa um grupo que tem a fórmula ou -CH-CH- -=i- .P<« e R - representa um grupo que tem a fórmula ο

   CH-CH2-C'CH2-COOR °° Òh οη na qual K" -· representa hidrogénio ou alquilo de cadeia 1 inear ou ramificada que tens até 8 átomos de carbono^ _9 H‘ - representa hidrogénio ou alquilo as cadeia linear ou ramificada que tem até 8 átomos de carbono ou bensi io;: ou representa fenilo ou um eatião e os seus sais. 3ã n - Processo de acordo com as reivindicações is 2S caractsrisado por se preparar pirido(2s3--tí)pirimidinas substituídas na qual A “ representa tieniio, farilo oa piridila3 que é opcional- mente mono-substituido ou tíi-substituido por substituintes iguais ou diferentes pertencentes às séries que compreendem flãor5 cloro, bromo? hidroxilo,, trifluoromstilo3 meiila=, atilo, metoKi» etoxi oa fsnilo3 ou por u?n grupo que tem a fórmula -NR1R2, na qual _ ; ·"> K’1 e R*· sSo iguais ou diferentes e ~ representam hidrogénio, fenilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 4 átomos de carbono, - representa fenilo que é opcionalmente mono-substituído a tri-substitu£do por substituintes iguais ou diferentes provenientes das séries que compreendem alquilo de cadeia linear ou ramificada ou alcoxi·, tendo cada um até 6 átomos 4

   de carbono3 que podem? por sua vez, ser substituídos por trifluorometilo, hidroKÍlo5 metoxi.; etoxi, propoxi, fenilo ou fsnoxij ou é substituído por fenilos fenoxi? flúor ou c:3.oro3 ou representa alquilo de cadeia linear ou ramificada., que têm até 4 átomos de carbono, B - representa ciclopropilo* ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-bexilo5 - representa metilog etilo, propilo, isopropilog butilo5 tercbutilc? ou trifluoroínstilo, -· representa fenilo, que è opcional mente substituído por flúor3 D - representa hidrogénio ou - representa cicloprDpilo5 ciclopentilo ou ciclahexilo5 - representa mstilo5 etilo? propilo, isopropilo, butilo ou terc, butilo5 E - tem o significado snteríormente para A e é igual ou diferente deste, ou -representa hidrogénio, ou representa cicloprcpiloj eiclapentilo ou ciclo-hexilo., - representa alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 8 átomos de carbono5 que é opcionalmente substituída por flúor5 cloro., alcenilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 4 átomos de carbono3 fenilo ou furilo, ou *1 - è substituído par um grupo que tem a fórmula -NR^K^ ou 0E13 na qual i 2 K“ e H têm o sugnificativo anteriormente mencionado5 1 κ ‘ - representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada que tem até 6 átomos de carbono, que ê opcionalmente substituído por hidroxilo ou por fenilo. r κ

   - alquilo de cadeia linsar ou ramificada qus tem até é átomos ds carbono, qus ê opcional mente substituído por hidroMílo ou por fanilo, ou _ _ 1 _ 2 h ~ representa um grupo que tem a fórmula -Nh_h , na qual _ 1 v K e K' tSffl o significado antenorments mencionado, Y s Z sSo iguais ou diferentes s ~ representam um grupo que tem a fórmula 0 !! \ —C~ ou CHL ou Y - representa um grupo tioearfaonilo, X - representa um grupo -CH=CH-s R -· representa um grupo que tem a fórmula

   R8 I 9 -CH-CH2-C-CH2-C00R* OO I I OH OH no qual r8 _ pilo isopro— representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo ou tercbutilo K' ..... representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopro— pilo, butilo, isobutilo, terc„ butilo ou bensilo, ou - representa um iSo sódio, potássio, cálcio, magnésio ou amónio s os seus sais» - 1½ - * 41 = - Processo para a preparação de um medicamente que cantem pelo rosnas uma pirido\253~d)pirimidina substituída ds acorda com a reivindicação 15 caracteriaado por substâncias de acordo com a reivindicação 1 serem preparadas numa forma apropriada para administração,; ss for apropriado com a ajuda de auxiliares s sxcipxsntes de uso corrente,, 51= - Método para o tratamento de doenças nomsadsmente da hiparlipaproleinêroia ou arterioesclerase9 caractericado por se administrar a um paciente piritíQ(2s3-d)pirimidinas ds acordo com a reivindicação 1,, numa gama de dosagem de ®S®®1 a 1 mgs por kg ds peso corporal,, no caso da administração intravenasa =, ou ds ©,;0i a 2® mgs kg de peso corporal s no caso da administração oral,. Lisboas 5 de Janeiro ds 199®

   i- pereira da cruz Asents SBsíai da Proprfedsás Industria) *?UA viCTGf? C©3D®N, 10.A> u. 1200 LISBOA