HUT53640A

HUT53640A - Process for producing new, substituted pyrido(2,3-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HUT53640A
Application number: HU9049A
Authority: HU
Inventors: Walter Huebsch; Rolf Anderbauer; Peter Fey; Thomas PHILLIPS; Hilmar Bischoff; Dieter Petzinna; Delf Schmidt; Guenter Thomas
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1989-01-07
Filing date: 1990-01-05
Publication date: 1990-11-28
Also published as: EP0378850A2; CA2007233A1; EP0378850B1; NO895217L; US5075311A; FI900038A0; HU900049D0; NO895217D0; DE58907412D1; ES2063107T3; CN1043938A; IL92970A0; IL92970A; AU618158B2; EP0378850A3; DK3290A; AU4698889A; NZ232013A; KR900011768A; PT92793A

Description

A találmány tárgya eljárás uj szubsztituált pirido/2,3-<i/ piridinek, a vegyűletek közbenső termékei és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Ismeretes, hogy gombakultúrákból izolált lakton-származékok a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktáz inhibitorai (HMG-CoA-reduktáz) (Mevinolin, 22 478 számú európai és 4.231.938 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ismeretesek továbbá bizonyos indol-származékok, illetve pirazol-származékok is, mint a IIMG-CoA-reduktáz inhibitorai (1.114.o27 számú európai és 4.613.61ο számú amerikai szabadalmi leírás.

Uj (I) általános képletű szubsztituált pirido/_2,3-d/pirimidineket állítottunk elő, ahol

A jelentése 5-7 tagú heterociklusos gyűrű, amely legfeljebb heteroatomot, mégpedig kénatomot, oxigénatomot, vagy nitrogénatomot tartalmazhat és amely adott esetben legfeljebb háromszorosan szubsztituálva lehet azonos, vagy különböző módon halogénatommal, hidroxicsoporttal, trifluor-metilcsoporttal, egyenes- vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxi-, vagy alkoxi-karbonil-

2 csoporttal, 6-lo szénatomos arilcsoporttal, vagy -NR R általános képletű csoporttal, amelyben

R és R jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, 6-lo szénatomos aril- vagy arilszulfonilcsoport, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy leágazó láncú alkil- vagy alkilszulfonilcsoport, ahol az utóbbi csoportok adott esetben 6-lo szénatomos arilcsoporttal lehetnek helyettesítve, vagy • ♦ · ’ · ····· , _ • · · · · .

.· ......·

.... : ··:· ....

- 3 3

-COR általános képletű csoport, amelyben

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb szénatomos alkil- vagy alkoxiesoport, vagy fenilcsoport,

6-lo szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 5-ször azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb lo szénatomos alkil-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal, melyek helyettesítve lehetnek trifluor-metil-, hidroxil, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy fenoxicsoporttal, vagy

6-lo szénatomos aril-, ariloxi-, aril-tio- vagy aril-szulfonilcsoporttal, amely·helyettesitve lehet halogénatommal,

2 nitro-, ciáno-, trifluor-metil-, benziloxi- vagy -NR R általános képletű csoporttal, vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, ahol

2 R és R jelentése a fenti,

B jelentése 3-8 szénatomosos cikloalkilcsoport, trifluormetil, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal, hidroxi-, ciáno-, azido-, trifluor-metilcsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkil-tio, alkilszulf onil- vagy alkoxicsoporttal, vagy 6-lo szénatomos aril-, ariloxi- vagy aril-tiocsoporttal. Az arilcsoportok adott esetben helyettesítve lehetnek legfeljebb 3-szor azonos vagy különböző módon halogénatommal, ciáno-, trifluor-metil-, • · · · “

trifluor-metoxicsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio- vagy alkil12 3 szulfonilcsoporttal, vagy -NR R vagy -COR általános képletü csoporttal, ahol r! , és jelentése a fenti vagy 6-lo szénatomos arilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal, ciáno-, nitro-, trifluormetilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal, vagy aminocsoporttal,

D jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy

3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal, hidroxil- vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal,

E jelentése azonos a fenti A jelentésével és ezzel azonos, vagy ettől különböző lehet, vagy jelenthet hidrogénatomot, vagy lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkenilsoporttal,

6-lo szénatomos arilcsoporttal, 5-7-tagu, legfeljebb 4 hetero atomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklussal, vagy -NR^R^, -0r\ -COR^ vagy

-S(0) -R általános képletű csoporttal, ahol

2

R és R jelentése a fenti, jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb lo szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet hidroxilcsoporttal, vagy legfeljebb lo szénatomos alkilrészt tartalmazó trialkil-szililcsoporttal, halogénatommal, vagy 6-lo szénatomos arilcsoporttal, lehet továbbá legfeljebb lo szénatomos trialkil-szililcsoport, vagy 3-8 szénatomos ciklo-alkilcsoport, vagy 6-lo szénatomos arilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, ciáno-, nitro- vagy aminocsoporttal, vagy

-COR általános képlett! csoport, ahol

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsport, 6-lo szén

12, atomos aril-, vagy -NR R általános képletű csoport, ahol

2

R és R jelentése a fenti,

jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, halogénatommal, vagy ciánocsoporttal, lehet továbbá 6-lo szénatomos arilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, amino-, hidroxil-, nitro- vagy ciáno12 4 csoporttal, vagy -NR R vagy -0R általános képletű csoport, ahol r!, és R^ jelentése a fenti

n értéke Ο vagy 2,

R° jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb lo szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítve lehet halogén12 atommal, hidroxil-, fenil- vagy -NR'R általános képletű

1,2, csoporttal, ahol R és R jelentése a fenti,

6-lo szénatomos arilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, hidroxil-, ciáno-, nitro- vagy aminocsoporttal, vagy lehet -NR^R², ahol n értéke 2, ahol R^ és R²jelentése a fenti, vagy

E jelentése -NR^R² vagy -0r\ ahol r! , R² és R⁴ jelentése a fenti,

Y és Z azonos vagy különböző és jelentésük -CO, vagy CHg, vagy

Y jelentése tio-karbonilcsöpört,

X jelentése -CHg-CHg- vagy -CH=CH- és

R jelentése

R⁸ ¹ 9

-CH-CH₂-C-CH₂-C00R^y vagy

OH OH

Q (1) általános képletű csoport, ahol R° hidrogénatomot, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb lo szénatomos alkil- csoportot jelent és R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb lo szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy 6-lo szénatomos arilcsoport, vagy egy kation, előállítottuk továbbá ezen vegyületek sóit.

«· ···· ···· · • ·

- 7 g

Ha R a karboxilcsoporttal észtercsoportot képez, akkor ez előnyösen fiziológiailag elfogadható észtercsoport, amely in vivő könnyen hidrolizál szabad karboxilcsoporttá és megfelelő fiziológiailag elfogadható alkohollá. Ide tartoznak például az 1-6 szénatomos alkilészterek és 7-lo szénatomos aralkil-észterek, előnyösen 1-4 szénatomos alkil-észterek, például benzil-észter. Ezenkívül a következő észtereket nevezzük meg. metil-észter, etil-észter, propil-észter, benzil-észter.

g

Ha R jelentése kation, akkor előnyösen fiziológiailag elfogadható fém- vagy ammónium-kation. Előnyösek az alkáli- ill. alkáliföldfém-kationok, például nátrium-, kálium-, magnéziumvagy kálciumkationok, valamint alumínium- vagy ammónium-kationok, továbbá nem toxikus szubsztituált ammóniumkationok, például aminokből, például 1-4 szénatomos dialkil-aminból, 1-4 szénatomos trialkil-aminból, prokainból, dibenzil-aminból, N,N’~ -dibenzil-etilén-diaminból, N-benzil-fi -feniletil-aminból, N-metil-morfolinból, vagy N-etil-morfolinból, 1-efenaminból, dihidro-abietil-aminból, N,N'-bisz-dihidro-abietil-etiléndiaminból, N-rövid szénláncu alkil-piperidinből és más aminokból származó kationok, melyeket sók képzésére használhatunk.

Meglepő módon a találmány szerint előállított szubsztituált pir ido/_2,3-d/pir imidinek jobb inhibitor-hatást fejtenek ki a HMG-CoA-reduktázra (3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A reduktáz) a technika állásához képest.

Az (I) általános képletű vegyületekhez tartoznak az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, X, Y, Z és R jelentése a fenti.

• · • ·*· ···· · • ·

• · · »·

Előnyösek azok a (la) és (lb) általános képletű vegyületek, ahol

A jelentése tienil-, furil-, piridil- vagy pirimidilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet legfeljebb 3 azonos vagy különböző fluor-, klór- vagy brómatómmal, hidroxil-, trifluor-metil-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonilc’soporttal,

2 fenilcsoporttal, vagy -NR R általános képletű csoporttal, ahol «

2

R és R azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, fenil-, fenil-szulfonil-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkil-szulfonil- csoport, benzil- vagy benzil-szulfonilcsoport, -COR általános képletű csoport, ahol R egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport ,_ vagy fenilcsoport, vagy fenil- vagy naftilcsöpört, amely adott esetben legfeljebb azonos vagy különböző szubsztituenssel lehet helyettesít- ve, mégpedig egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal, melyek önmagukban is helyettesítve lehetnek trifluor-metil-, hidroxil-, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy fenoxicsoporttal, vagy fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfonilcsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatómmal, nitro-, ciáno-, trifluor1 2 metil-, benziloxi- vagy -NR R általános képletű csoporttal.

• · ····· ·· · • · · · ««·· • « » 9 · 9 • · ····· · · ···· · · ·· · ♦ ·

- 9 1 2 lehet helyettesítve, ahol R és R jelentése a fenti, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport,

B jelentése ciklo-propil-, ciklo-butil-, ciklo-pentil- vagy ciklo-hexilcsoport, trifluor-metil-, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb lo szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet fluor-_s klór- vagy brómatómmal, hidroxil-, ciáno-, azino-, trifluor-metil-, metil-tio-, metil-szulfonil-, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy fenil-, fenoxivagy fenil-tiocsoporttal, ahol a fenilcsoportok is helyettesítve lehetnek legfeljebb 2 azonos vagy különböző fluor-, klór- vagy brómatommal, ciáno-, trifluor-metil-, trifluormetoxicsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, vagy alkilszulfonilcsoporttal, vagy

3

-NR R vagy -COR általános képletű csoporttal, ahol

3

R , R és R jelentése a fenti, vagy lehet fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal lehet szubsztituálva ,

D jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy ciklo-propil-, ciklo-butil-, ciklo-pentil vagy ciklo-hexilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb lo szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil- vagy legfeljebb 5 szénatomos alkoxicsoporttal, • · ·« · • · • · ····· · · ···· · · ·· ··· t

- Ιο A jelentése a fenti A jelentésének felel meg, ezzel azonos, vagy ettől különböző, vagy lehet hidrogénatom, vagy ciklopropil-, ciklo-butil-, ciklo-pentil- vagy ciklo-hexilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb lo szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet fluor-, klór- vagy brómatómmal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb szénatomos alkenilcsoporttal, fenil-, pirimidil-, pirrolil-,

2 pirrolidinil-, furil- vagy tiazolilcsoporttal, vagy -NR R , -0r\ -COR^, vagy^-S(O)_n-R^ általános képletű csoporttal, ahol 12 4

R és R jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, fluor-, klórvagy brómatommal, vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva,

7 vagy -COR , ahol R jelentése egyenes, vagy elágazó láncú,

2 legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy -NR R ,

2 ahol R és R jelentése a fenti, ς

R'' jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil-, fenilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, vagy ciánocsoporttal, fenilcsoport is lehet, amely önmaga is helyettesítve lehet fluor-, klór- vagy brómatommal, amino-, hidroxil-, nitro- vagy ciánocsoporttal, vagy lehet -NrIr^ vagy -0r\ ahol r\ R^ és R^ jelentése a fenti, n értéke 0 vagy 2,

R jelentése egyenes, vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil-, ciáno-, nitro- vagy aminocsoporttal ·· ·· ···· • · · · · · · • · ····· · · • ··· · · · · ··· lehet szubsztituálva, vagy

-NrIr^, ha n értéke 2, ahol R^ és R^ jelentése a fenti, vagy

E jelentése -NR^R^ vagy -0r\ ahol

124

R , R és R jelentése a fenti,

Y és Z azonos vagy különböző és lehet CO vagy CHg. vagy

Y lehet tio-karbonilcsooort,

X jelentése -CHq-CI^- vagy -CH=CH-és

R jelentése

R⁸

-CH-CHp-C-CHp-COOR^vagy l \

OHOH (1) általános képletű csoport, ahol g

R° jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport és

R^ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, vagy fenilcsoport vagy egy kation és ezen vegyületek sói.

Különösen előnyösek azok a (la) és (lb) képletű vegyületek, ahol

A jelentése tienil-, furil- vagy piridilcsoport, mely adott esetben legfeljebb 2-szer azonos, vagy különböző módon lehet szubsztituálva fluor-, klór- vagy brómatómmal, hidroxil-, trifluor-metil-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-,

2 vagy fenilcsoporttal, vagy -NR’R általános képletű cső• · ·· · • · ····· · · ···« · · ·♦ ···

- 12 porttal, ahol

2

R és R azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fenilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 3 azonos vagy különböző szubsztituenssel lehet helyettesítve, mégpedig egyenes, vagy elágazó, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, melyek önmagukban helyettesítve lehetnek trifluor-metil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, fenil- vagy fenoxicsoporttal, vagy lehet továbbá helyettesítve fenil-, fenoxi-, fluor- vagy klóratommal, vagy lehet egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport,

B jelentése ciklo-propil-, ciklo-butil-, ciklo-pentil- vagy ciklo-hexil-, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc.-butil- vagy trifluo-metilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben fluor-szubsztituált,

D jelentése hidrogénatom, vagy ciklo-propil-, ciklo-pentil- vagy ciklohexil-csoport, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc.butilcsoport,

E jelentése ugyanaz mint a fenti A, ezzel azonos, vagy ettől különbözhet, vagy lehet hidrogénatom, vagy ciklo-propil-, ciklo-pentil- vagy ciklo-hexilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet fluor- vagy ·« klóratommal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoporttal, fenil- vagy furilcsoporttal, vagy ·* *··· · * · ·

4

-NR R vagy -OR általános képletű csoporttal, ahol r! és jelentése a fenti, *

R hidrogénatom, vagy egyenes, vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilvagy fenilcsoporttal, vagy jelentése -NR^'R²,*' ahol

2

R és R jelentése a fenti, azonos vagy s Z különböző és lehet CO vagy CHg, vagy jelentése tio-karbonilcsöpört, jelentése -CH=CH- és jelentése

-CH-CH₂-C-CH₂-C00R⁹ vagy

OH

OH (1) általános képletű csoport, ahol g

R° jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, vagy tere.bútilesöpört és g

R jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tere.butil- vagy benzilcsoport, vagy nátrium-, kálium-, kálcium-, magnézium- vagy ammóniumion és n vegyületek sói.(I) általános képletű szubsztituált pirido/2,3-d_/pirimidinek • · ·« · • · • · ·«··· · · • *·· · · · · · · ·

- 14 több aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és ezért különböző sztereokémiái formákban fordulhatnak elő. A találmány kiterjed az egyes izomerek és ezeknek elegyei előállítására egyaránt.

X illetve R csoport jelentése szerint különböző sztereoizomerek adódnak, melyeket az alábbiakban közelebb megvilágítunk:

a) ha X jelentése -CH=CH-, akkor a vegyületek két sztereoizomer formában fordulhatnak elő, melyek a kettőskötésben E-kon- figurációjuak (II), vagy Z konfigurációjuak (III).

(A, B, D, E, Y, Z és R jelentése a fenti.)

Előnyösek a (II) képletű E-konfigurációju vegyületek.

b) ha R jelentése

R⁸ ' ·9

-CH-CH_o-C-CH_o-C00R^y , akkor íí

OHOH az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, mégpedig az a két szénatom, amelyeken a hidroxilcsoport kapcsolódik. Ezen hidroxilcsöpörtok egymáshoz viszonyított állása alapján az uj vegyületek a (IV) képletü eritro- és a (V) képletű treo-konfigurációban fordulhatnak elő.

Az eritro-, valamint a treo-konfigurációju vegyületek szintén két enantiomer formájában fordulhatnak elő, mégpedig a 3R,5Sizomer, illetve a 3S,5S-izomer (eritro-forma), valamint a 3R,5R-izomer és a 3S,5S-izomer (treo-forma) alakjában.

·· ···· 9 ·· · • · ♦ · t · ·· • · · · · · · • · ······ ♦ ·«·· * « ·· «··

- 15 Előnyösek az eritro-konfigurációju izomerek, különösen előnyös a 3R,5S-izomer, valamint a 3R,5S-3S,5R-racemát.

ha az R-csoport (1) képletű csoportot jelent, akkor a szubsztituált pirido/2,3-d/pirimidinek legalább két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, mégpedig arról a szénatomról van szó, amelyen a hidroxilcsoport kötődik és arról a szénatomról, amelyhez a (2) képletű csoport kapcsolódik. A hidroxilcsoport és a lakton-gyűrűn lévő szabad vegyérték egymáshoz viszonyított állása szerint a szubsztituált pirido/2,3-d/pirimidinek a (VI) képletű cisz-laktonok, vagy a (VII) képletű transz-laktonok formájában fordulhatnak elő.

A cisz-laktonból valamint a transz-laktónból is szintén kettő izomer létezik, mégpedig a 4R,6R-izomer, illetve a 4S,6S-izomer (cisz-lakton), valamint a 4R,6S-izomerek, illetve 4S,6R-izomerek (transz-lakton). Előnyös izomerek a transz-laktonok. Különösen’ előnyösek a 4R,6S-izomerek (transz), valamint a 4R,6S-4S,6Rracemát.

Példaképpen a következő izomer-formájú szubsztituált pirido /2,3-d/pirimidineket említjük:

a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, 1, m, n, o, p-képletü vegyületek.

Az (I) általános képletű szubsztituált pirido/_2,3-d/pirimidineket, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű ketont, ahol A, B, D, Ε, Y és Z jelentése a fenti, és R^° jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilosoport - redukálunk, • · · · * · · • · ·««· · · ♦ ··« <* · · ·· ··«

- 16 és sav előállítása esetén az észtert elszappanositjuk, a lakion előállítása esetén a karbonsavat ciklizáljuk, a sók előállítása esetén a sót, vagy a laktont elszappanositjuk, az X helyén -CHgCHg-csoportot tartalmazó etilén-vegyületek előállításánál az X helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó éténvegyületeket ismert módon hidrogénezzük és adott esetben az izomereket elválasztjuk.

A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti.

A redukciót szokásos redukálószerekkel, előnyösen olyanokkal végezhetjük, melyek ketonok hidroxil-vegyületékké redukálásánál ismeretesek, különösen megfelelnek a redukcióhoz a fémhidridek, vagy komplex fémhidridek inért oldószerekben, adott esetben trialkil-borán jelenlétében. A redukciót előnyösen komplex fémhidridekkel, például litium-boranáttal, nátriumboranáttal, kálium-boranáttal, cink-boranáttal, litium-trialkil-hidro-boráttal, nátrium-trialkil-hidrid-boronátokkal, nátrium-ciáno-trihidro-boráttal vagy litium-aluminium-hidriddel végezzük. Különösen előnyösek a redukcióhoz a nátrium-bórhidrid, trietil-borán és metanol jelenlétében.

Oldószerként a szokásos szerves oldószereket használjuk, melyek a reakció-körülmények között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán vagy dimetoxi-etán, vagy hidrogén-halogenidek, például diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklór-etán, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol. Ezen oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.

«« ···· · ·* * • · · · Ο 9 ♦· • « · · ·· · • · ···· · · · ··*· « » *· ···

- 17 A redukciót különösen előnyösen olyan körülmények között végezzük a keton-csoport hidroxilcsoporttá redukálásakor, melyek során a szokásos reakcióképes csoportok, például az alkoxikarbonilcsoport nem változik. Erre különösen alkalmas a nátrium-bórhidrid redukálószer alkalmazása trietil-borán és metanol jelenlétében, inért oldószerben, például éterekben.

A redukciót rendszerint -80°C-on és +30°C-on, előnyösen -78°C és 0°C között végezzük.

A találmány szerinti eljárást általában atmoszferikus nyomáson hajtjuk végre, az eljárást azonban az atmoszferikus nyomásnál alacsonyabb, vagy magasabb nyomáson is végezhetjük, például o,5 - 5 bar között.

A redukálószert általában 1-2 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk, 1 mól kéto-vegyületre vonatkoztatva. A fenti körülmények között általában a karbonilcsoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk anélkül, hogy a redukciót a kettőskötésen egyszerű kötéssé alakítanánk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X etiléncsoportot jelent, a (III) általános képletű ketonokat olyan körülmények között redukálhatjuk, melyek között a karbonilcsoport és a kettőskötés egyaránt redukálódik.

A karbonilcsoport és a kettőskötés redukcióját két különálló lépésben is végrehajthatjuk.

A (I) általános képletű karbonsavak az (Ic) képletű vegyületekQ nek felelnek meg, ahol A, B, D, E, X, Y, Z és R jelentése a fenti.

- 13 A (I) általános képletű karbonsav-észterek az (Id) képletű vegyületeknek felelnek meg. ahol o

A, B, D, Ε, X, Y. 7i és R° jelentése a fenti és

R^·⁰ jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek sóit az (la) képlettel jellemezhetjük, ahol

A, B, D, Ε, X, Y, Z és Βθ jelentése a fenti és

Mⁿ⁺ kationat jelent, ahol n az értéküséget szabja meg.

A (I) általános képletű laktonokat az (If) képlettel jellemezhetjük, ahol

A, B. D, Ε, X, Y, Z és R® jelentése a fenti.

Az (Ic) általános képletű. karbonsavak előállításához általában (Id) általános képletű karbonsav-észtereket, vagy (If) általános képletű laktonokat használunk és ezeket ismert módon elszappanositjuk. Az elszappanositást általában úgy végezzük. hogy az észtert vagy a laktont inért oldószerben ismert bázissal kezeljük és általában először az (le) általános képletű só keletkezik, amelyet ezután egy második lépésben savval kezelve az (Ic) képletű szabad savat kapjuk.

Bázisként a szokásos szervetlen bázisokat használhatjuk az elszappanositáshoz. Előnyösek az alkáli-hidroxidok vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, vagy alkáli-karbonátok, például nátriumvagy kálium-karbonát, vagy nátrium-hidrogén-karbonát, vagy alkáli-alkoholátok, például nátrium-etanolát, nátrium-metanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát vagy kálium-tere.butanolát.

- 19 Különösen előnyös a nátrium-hidroxid vagy kálium-hídroxidOldószerként az elszappanositáshoz használhatunk vizet, vagy az elszappanositásnál használatos szerves oldószereket. Előnyösek az alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy étereké, például tetrahidrofurán, vagy dioxán, vagy dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. A nevezett oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk különösen előnyösek az alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, vagya tetrahidrofurán és viz elegye.

Az elszappanositást általában 0°C - 100°C, előnyösen 20-80°C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az elszappanositást atmoszferikus nyomáson végezhetjük, de ennél alacsonyabb, vagymagasabb nyomáson is dolgozhatunk, például o,5-5 bar nyomáson.

Az elszappanositásnál a bázist 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben használjuk 1 mól észterre, illetve laktonra vonatkoztatva. Különösen előnyösek a reagensek moláros menynyiségben.

A reakció során az első lépésben az (le) képletű sók keletkeznek közbenső termékként, amelyeket izolálhatunk. Az (Ic) képletű savakat az (le) képletű sók szervetlen savas kezelésével kapjuk. Ide tartoznak előnyösen az ásványi savak, például klór-hidrogén, hidrogén bromid, kénsav vagy foszforsav. Az (Ic) képletű karbonsavak előállításánál előnyösnek mutatkozott az elszappanosítási bázikus elegyet egy második lépésben a sók izolálása nélkül megsavanyitani. A savakat ismert módon • · ····· ·· · • · · · · · · · • · · · · · · « · ····· · · • · · · · · ·· ···

- 2ο izolálhatjuk .

Az (If) képletű laktonok előállításához általában (Ic) képletű karbonsavakat ciklizálunk ismert módon, például a megfelelő sav inért szerves oldószerekben, adott esetben molekulaszita jelenlétében történő melegítésével.

Oldószerként előnyösek a szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, ásványolaj-frakciók, vagy tetralin, diglimek vagy triglimek. Előnyösek a benzol, toluol vagy xilol. Ugyanúgy használtak a nevezett oldószerek elegyei is, különösen · előnyösek a szénhidrogének, különösen a toluol molekulaszita jelenlétében.

A ciklizálást általában -4o°C - +2oo°C, előnyösen -25°C +llo°C közötti hőmérsékleten végezhetjük.

Általában atmoszferikus nyomáson dolgozunk, de az eljárást ennél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is végezhetjük (például o,5-5 bar közötti tartományban.)

A ciklizálást végezhetjük inért szerves oldószerekben is ciklizáló, illetve vizlehasitó szerek segítségével. Vizlehasitószerként előnyösek a karbodiimidek, előnyösen N,N'-diciklohexi1-karbodiimid-páratoluol-szülfonát, N-ciklo-hexil-N’-/2(N ’ ' -metil-morf olinium)eti_lkarbodiimid , vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-karbodiimid-hidroklórid.

Oldószerként a szokásos szerves oldószereket használhatjuk, előnyösen étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, vagy dioxánt, vagy klórozott szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot, vagy szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt vagy ásványiolaj frakciókat. Különösen előnyösek a klórozott szén···· • · ·· · · · · • · · · · · · • · ····· · · •··· · · ·· ···

- 21 hidrogének, például metilén-klorid, kloroform, vagy széntetraklorid vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, vagy ásványolaj frakciók. Különösen előnyösek a klórozott szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform, vagy szén-tetraklorid.

A reakciót általában o°C - 8o°C, előnyösen lo - 5o°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A ciklizálásnál előnyösnek mutatkozik a ciklizálási módszert karbodiimid dehidratáló szerek jelenlétében végrehajtani.

Az izomerek sztereoizomer egységes komponensenként történő szétválasztását általában ismert módszerekkel végezzük, például E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 szerint. Ennek során előnyösen a racém észter fokán választjuk külön az izomereket. Különösen előnyöse a (VII) képletű transz-lakton racém elegy kezelése vagy D-(+)vagy L-(-)-<á - metil-benzil-aminnal és igy az (lg) képletű diasztereomer dihidroxi-amidokat kapjuk, melyeket ismert módon kromatográfiásan vagy kristályosítással választunk külön az egyes diasztereomerekké. Ezt követően a tiszta diasztereomer amidokat hidralizáljuk ismert módon, például szervetlen bázissal, például nátriumhidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal kezeljük vízben és/vagy szerves oldószerben, például alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban és a megfelelő (Ic) képletű enantiomer-tiszta dihidroxi savakat kapjuk, melyeket a fent leirt módon ciklizálással alakíthatunk enantiomer-tiszta laktonokká. Általában az (I) általános képletű vegyületek enantiomer-tiszta formájá·· ····· ·· • · · · · « · • ♦ · · · * • · ····· · ····· ♦ ·· · nak előállítására az érvényes, hogy a végtermékek konfigurációja a fent leirt módszer szerint a kiindulási anyagok konfigurációjának függvénye.

Az izomerek elválasztását a 2. reakcióvázlat szemlélteti.

A kiindulási anyagként használt (VIII) képletű ketonok újak. Előállításuk úgy történik, hogy egy (IX) általános képletű aldehidet, ahol A, B , D, E, Y és Z jelentése a fenti inért oldószerben (X) képletű acet-ecet-észterrel, ahol r!° jelentése a fenti - reagáltatunk bázisok jelenlétében.

A találmány szerinti eljárást például a 3. reakcióvázlat mutatja be.

Bázisként a szokásos erősen bázikus vegyületek jöhetnek szóba.

Előnyösek a lítium szerves vegyületek, például N-butil-litium, szec.bútil-litium, tere.butillitium vagy fenil-litium, vagy amidok, például litium-diizo-propil-amid, nátrium-amid vagy kálium-amid, vagy litium-hexametil-diszilil-amid, vagy alkáli hidridek, például nátriumhidrid vagy káliumhidrid. A fenti bázisok elegyeit is alkalmazhatjuk, különösen előnyös a n-butil-litium, vagy nátrium-hidrid vagy ezek elegye.

Esetleg fémhalogenideket is adhatunk hozzá, például magnéziumkloridot, cink-kloridot vagy cink-bromidot, különösen előnyös a cink-halogenidek alkalmazása.

Oldószerként a szokásos szerves oldószerek felelnek meg, melyek a reakciós körülmények között nem változnak, ilyenek előnyösen az éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxan, vagy dimetoxi-etán, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, • · ····· ·· • · · · · · · • · · · ·♦ • · ···· · · ···· · · «· ♦ xilol, ciklo-hexán, hexán vagy ásványolaj frakciók. A fenti oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk, különösen előnyösen étereket, például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt használunk. A reakciót általában -8o°C +5o°C, előnyösen -2o°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

Az eljárást általában atmoszferikus nyomáson végezzük, de ennél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is dolgozhatunk, például o,5-5 bar tartományban.

Az acet-ecet-észte'rt általában 1-3, előnyösen 1-2 mól menynyiségben használjuk, 1 mól aldehidre vonatkoztatva.

A (X) általános képletű kiindulási acet-ecet-észterek ismertek, vagy ismert módon előállíthatók. (Beilstein's Handbuch dér organischen Chemie III, 632; 438.)

Acet-ecet-észterként a találmány szerinti eljáráshoz példaképpen a következőket nevezzük meg: acet-ecetsav-metil-észter, acet-ecet sav-etil-észter·, acet-ecet sav-propil-észter , acetecet sav-i zopropi 1-észter .

A kiindulási anyagként használt (IX) általános képletű vegyületeket például a 4. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő és ezt az eljárást az (la) képletű 1,2,3,4-tetrahidro-pirido/_2,3-d/-pirimidinek előállításának mintáján világítjuk meg.

Az első A lépésben az 1,2,3,4,5,8-hexahidro-pirido/2,3-d/pirimidint, melynek képlete (XI) és ahol jelentése legfeljebb szénatomos alkilcsoport, megfelelő oldószerben és megfelelő oxidálószerrel oxidálunk. Előnyösen 1,2,3,4-hexahidro-pirido /2,3-d/pirimidint klórozott szénhidrogénben, például metilénkloridban reagáltatunk. 2,3~diklór-4,5-diciáno-p-benzo-kinonnal • · * szobahőmérsékleten, vagy króm-trioxiddal • · ·4 • · · · · · • ····· · « • · · · · · · jégecetben magasabb hőmérsékleten, előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten és az oxidáció során (XII) képletű

1.2,3,4-tetrahidro-pirido/_2,3-d/ pirimidint kapunk.

A második B lépésben a (XII) pirido/2,3-d/pirimidint inért oldószerben, például éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban, elő nyösen tetrahidrofuránban, vagy toluolban fémhidriddel mint redukálószerrel, például litium-aluminium-hidriddel, nátrium ciáno-borhidriddel, nátrium-aluminium-hidriddel, diizobutil-aluminium-hidriddal vagy nátrium-bisz-(2-meoxi-etoxi)-dihidroalumináttal redukálunk -7o°C - +loo°C, előnyösen -7o°C - szobahőmérséklet, illetve szobahőmérséklet - 7o C hőmérsékleten az alkalmazott redukálószer szerint és (XIII) képletű hidroxi metil-vegyületeket kapunk. A diizobutil-aluminium-hidriddel végzett reakciót előnyösen tetrahidrofuránban végezzük -78°C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten és egy harmadik C lépésben a (XIII) képletű hidroxi-metil vegyületeket ismert módon (XIV) képletű aldehiddé oxidáljuk. Az oxidációt például piridinium-klór-kromáttal, adott esetben aluminium-oxid jelenlétében inért oldószerben, például klórozott szénhidrogénben vagy éterben, előnyösen metilén-kloridban, vagy tetrahidrofuránban végezzük szobahőmérsékleten vagy trifluor-ecetsav-anhidriddel és dimetil-szulfoxiddal (Swern-féle oxidáció) vagy más ismert módon végezzük a hidroxi-metil-vegyületek aldehiddé oxidálását···· ··«« · «· ♦ • · < · »♦ • · · · · · • ····· · * • · · · ··«

- 25 Egy negyedik D lépésben a (XIV) képletű aldehidet dietil-2(ciklo-hexil-amino)-vinil-foszfonáttal reagáltatjuk vagy 1,3-dioxán-2-il-metil-trifenil-foszfonium-bromiddal inért oldószerben, például éterben vagy dimetil-formamidban, előnyösen tetrahidrofuránban nátrium-hidrid vagy nátrium-metanolát jelenlétében -2o°C - +3o°C, előnyösen -5°C - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten és (IX) képletű vegyületet kapunk.

A (IX) képletű vegyületeket, ahol D jelentése a fenti, de hidrogénatomtól eltérő, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IXa) képletű vegyületet, ahol A, B, E, Y és Z jelentése a fenti, D bevezetésére alkil-halogeniddel, előnyösen alkil-jodiddal, például metál-jodiddal reagáltatunk a fent felsorolt bázisok egyikének, előnyösen nátrium-hidridnek jelenlétében, vagy aktivált olefinnel alkilezzük, például akril-nitrillel a fent megadott inért oldószerek egyikében, előnyösen tetrahidrofuránban.

A (XI) általános képletű kiindulási anyagok önmagukban ismertek, vagy ismert módon előállíthatók lásd például 27 38 153 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratot, 4 596 8o5 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást, V. Papesch, E. F. Sehroeder, J. Org. Chem. 13 > 1879 (1951); T. Kishikawe, H. Yuhi, Chem. Pharm. Bull. Bánd 14, 1365-137o (1966).

A (XII), (XIII) és (XIV) általános képletű kiindulási vegyületek önmagukban ismertek, vagy ismert módon előállíthatók: /Chem. Bér. lol (2), 512 - 521; Heterocycl. Chem., 22 (2) 345 - 347; Khim. Geterosikl. Soedin., (6), 834 - 837; Farmaco, Ed. Sci. 37 (4), 247 - 258./ ···· • · «4 • · · · · • « · · · « · • · · · ·· ·* ·

- 26 Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és ezért gyógyszer-készítményekben hatóanyagként alkalmazhatók. Különösen alkalmasak a 3hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktáz inhibitoraiként és ennek következtében gátolják a koleszterinbioszintézist. Ezért hiper-lipoproteinémia, lipoproteinémia vagy arterioszklerózis kezelésére alkalmazhatók. Ezenkívül a vér koleszterintartalmát is csökkentik.

Az enzimaktivitás-meghatározást G.C. Ness és társai módszere alapján végezzük: Archives of Biochemistry and Biophysics 197, 493 - 499 (1979). Himnemü 3oo - 4oo g testsulyu, Rico-patkányokat 11 napig altrominpor-táplálékkal kezelünk, melyhez 4o g kolesztiramint adagolunk 1 kg takarmányra vonatkoztatva.

A lefejezés után az állatok máját kivesszük és jégre tesszük.

A májakat feldaraboljuk és háromszor homogenizáljuk 3

Potter-Elve jem-homogenizátorban térfogat o,l mól Saccharose, o,o5 mól káliumklorid, o,o4 mól tetraecetsav és o,oo2

K H foszfát, o,o3 mól etiléndiaminx y ditiotreit SPEpuffer elegyben (ph 7,2).

Ezt követően 15 percig üledéket eltávolítjuk.

centrifugáljuk 15ooo g mellett és az

A maradékot 75 percig ülepítjük loo ooo g mellett. A pelletet 1/4 térfogat SPE-pufferbe fel vesszük, mégegyszer homogenizáljuk, majd ismét centrifugáljuk

6o percig loo ooo g mellett. A pelletet ötszörös térfogatú SPE-pufferbe felvesszük, homogenizáljuk és -78°C-on befagyasztjuk és tároljuk. (Enzimoldat)

A teszteléshez a tesztvegyületeket vagy mevinolin referenciaanyagot dimetil-formamidban feloldunk 5 térfogat% 1 n nátrium·· ··♦· · ·· · • · · · « · ·· • · · « ·· t • · ··«·· · « ···· · * ·· ···

- 27 hidroxid hozzáadása közben és lo ul térfogatot különböző koncentrációkban alkalmazunk az enzim-teszthez. A tesztet 2o perc előinkubálás után indítjuk az enzimmel 37°C-on. A tesztanyag ο , 38o ml és 4 ,umól glukóz-6-foszfátot 1,1 mg marhaszér ium-albumin , 2,l„umól dit io-treit et, o,35 jumól NADP-t, 1 egység glukóz-6-foszfát-dehidrogenázt és 35 ,umól Κ_χΗ^foszfátot (ph = ,2) 2o /ul enzim-készítményt és 56 nmól 3 -hidroxiX -3-metil-glutaril-koenzim A-t tartalmaz (glutaril-3-¹⁴C) loo ooo dpm.

6o perc inkubálás után 37°C-on az anyagot centrifugáljuk és

6oo ,ul felüluszót o,7 x 4 cm-es 5-kloriddal (loo-2oo mesh anioncserélő) töltött oszlopra visszük. 2 ml desztillált vízzel mossuk és mosóvízzel és 3 ml aquasollal elegyítjük és LKBszcintillációs számlálóval megszámoljuk. Az ΙΟ^θ értékeket a százalékos gátlási érték és a vegyület koncentrációi közti összefüggésből intrapolálással határozzuk meg. A relatív gátló hatás meghatározásához a referencia-anyagként használt mevinolin értékét egynek vesszük és összehasonlítjuk az egyidejűleg meghatározott teszt-vegyület ΙΟ^θ értékekkel.

Relatív in vitro hatás

Példaszám_______________________relatív hatás

2

6

Az uj hatóanyagokat ismert módon a szokásos készítményekké alakíthatjuk, ilyenek a tabletta, drazsé, pirula, granulátum, aerosol, szirup, emulzió, szuszpenzió és oldat és inért nem ···· · «· • · 4 • · 4 · 4 • MJ« · · ·

4 · · 44·

- 28 toxikus, gyógyászatilag megfelelő hordozókat, vagy oldószert alkalmazunk. A gyógyhatású anyagot o,5 - 98 tömeg%, előnyösen l-9o tömeg% koncentrációban használjuk az ossz elegyre vonatkoztatva a megadott dózis-játéktér eléréséhez kielégítő menynyiséget használunk.

A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóval, adott esetben emulgeálószer és/ vagy diszpergálószer segítségével elkeverjük és ha vizet használunk higitóanyagként, akkor adott esetben szerves oldószert is használunk segédoldószerként.

Segédanyagként használunk például vizet, nem-toxikus szerves oldószereket, például paraffinokat, például ásványolaj-frakciókat, növényi olajokat, például földimogyoró és szezámolajat, alkoholokat, például etilalkoholt és glicerint, hordozókat, például természetes kőliszteket, például kaolint, agyagot, talkumot, krétát, szintetikus kőlisztet, például nagydiszperzitásu kovasavat, szilikátokat, cukrot, például nyers cukrot, tejcukrot, szőlőcukrot, emulgeálószert, például polioxi-etilénzsirsav-észtert, polioxi-etilén-zsiralkohol-étert, alkilszulfonátokat és aril-szulfonátokat, diszpergálószerként, például lignin- és szulfitlugokat, metilcellulózt, keményítő és polivinil-pirrolidont és csúszást elősegítő szert, például magnézium-sztearátot, talkumot, sztearinsavat és nátriumlauril-szulfátot.

Az adagolás ismert módon, előnyösen orálisan, parenterálisan, perlingualisan vagy intravénásán történik. Orális alkalmazás esetén a tabletták természetesen a fenti hordozókon kívül további adalékokat is tartalmazhatnak, például nátrium-citrátot, ·· ···· V < · ·

- 29 kálcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, különböző egyéb anyagokkal együtt, mint amilyenek a keményítő, előnyösen burgonyakeményitő, zselatin, stb. Ezenkívül csúszást elősegítő szert,például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is adagolhatunk a tablettázáshoz. Vizes szuszpenziók esetén a hatóanyagokat a fent megadott segédanyagokon kívül különböző izjavitó vagy színezékkel is összekeverhetjük. Parenterális adagolásnál a hatóanyag oldalát megfelelő folyékony hordozók alkalmazásával készítjük el.

Általában előnyösnek mutatkozott intravénás adagolásnál ο,οοί 1 mg/kg, előnyösen o,ol - o,5 mg/testsulykg alkalmazása hatásos eredmény eléréséhez, orális adagolásnál a dózis o,ol 2o mg/testsulykg, előnyösen o,l-lo mg/testsulykg.

Szükséges lehet adott esetben eltérni a fenti mennyiségektől, mégpedig a testsúly és az alkalmazás mód, valamint a gyógyszerrel szembeni egyéni viselkedés alapján, a készítmény kikészitési formája, az adagolás időpontja függvényében. Bizonyos esetekben kielégítő a fentmegadott minimális menynyiségnél kevesebb is, mig más esetben a fenti felső határt túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek adagolásánál ajánlatos lehet több egyszeri dózis adagolása naponta.

Előállítási példák

1. példa

E , Z-2-etoxi-karbonil-l-(^zi—f luor-fenil)-4-me ti l-pent-l-en-3-on (3) képletű vegyület * · ····« · « « • * · · · · ·« • · · · · · · • · ····· · · ···· · · ·· ««·

- 3ο 554 g 3,5 mól izobutiril-ecetsav-etil-észter és 434 g 3,5 mól

4-fluor-benzaldehid 1,8 1 izopropanollal készített elegyéhez

2o ml o,2 mól piperidin és 12 ml o,21 mmól ecetsav 2oo ml izopropanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 napig keverjük szobahőmérsékleten, vákuumban bepároljuk és a maradékot magas-vákuumban desztilláljuk.

Termelés: 796 g 86 % sárga olaj Forráspont: o,2 mbar nyomáson 135 - 14o°C.

2, példa ‘

1-butil-6-etoxi-karboni1-5-(4-fluor-fenil)-7-izopropi1-2,4-dioxo-1,2,3,4,5,8-hexahidro-pirido(2,3-d)pirimidin (4) képletű vegyület

91.6 g o,5 mól 6-amino-l-butil-uracil és 145,4 g o,55 mól

1. példa szerinti vegyület 75o ml izopropanollal készített elegyét egész éjjel forraljuk visszafolyató hütő alatt. Még

39.6 g o,15 mól 1. példa szerinti vegyületet adunk hozzá és még egy napig forraljuk. A kivált csapadékot leszivatjuk és kevés izopropanollal mossuk.

Termelés: 143,9 g 67 % színtelen kristály

O.p.: 214°C metanolból

3. példa l-butil-6-etoxi-karbonil-5-(4-fluor-fenil)-7-izopropil-

2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin (5) képlet ü vegyület

21,5 g 5o mmól 2. példa szerinti vegyület 8oo ml diklór-metánnal készített elegyéhez 11,35 g 5o mmól 2,3-diklór-4,5-diciáno-

- 31 benzokinont adunk és 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A beige színű csapadékot leszűrjük, a szűrletet négyszer mossuk vízzel a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és egy kevés aktív szénen keresztül leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és petrol-éter elegyéből kristályosítjuk.

Termelés: 2o,l g 94 % színtelen kristály O.p.: 129°C.

4. példa l-butil-5-(4-fluor-fenil)-6-hidroxi-meti1-7-izopropi1-

2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin (5) képletű vegyület

Argon áramban 19,2 g 45 mmól 3. példa szerinti vegyület 4oo ml toluollal készített szuszpenziójához -75°C-on lassan hozzáadjuk 135 ml diizobutil-aluminium-hidrid toluollal készített 1 mólos oldatát és tiszta oldatot kapunk, majd egy óra múlva ugyanezen a hőmérsékleten még hozzáadunk 3o ml dibutil-aluminiumhidridet, egy további óra hosszat keverjük és szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, miközben -3o°C-tól óvatosan 4oo ml vízzel és 2oo ml ecet-észterrel elegyítjük. Kieselguron keresztül leszivatjuk, ecet-észterrel mossuk. A fázis szétválasztás után a vizes fázist ecet-észterrel extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid oldattal extraháljuk. Nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot egy 6 cm átmérőjű oszlopon 5oo g 23o-4oo mesh Kieselgélen kromatografáljuk petrol-éter és ecet-észter 2:1 arányú elegyét használva.

Termelés: 11,8 g 68 % színtelen kristályok

O.p.: 99°C éter és petroléter elegyéből átkristályositva.

5. példa l-butil-5-(4-fluor-fenil)-6-formi1-7-izopropi1-2,4-dioxo-

1.2.3.4- tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin (7) képletű vegyület

8,5 g 22 mmól 4. példa szerinti vegyületet 22o ml diklórmetánban oldunk 4,5 g semleges aluminiumoxiddal és 9,5 g mmól piridinium-klór-kromáttal elegyít,iuük és egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Kieselgél-ágyon keresztül leszűrjük, anélkül, hogy szárazon leszivatnánk diklór-metánnal mossuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 15o g 23o-4oo mesh nyilásméretü Kieselgélen kromatografáljuk 4 cm átmérőjű oszlopon petroléter és ecet-észter 2:1 arányú elegyével.

Termelés: 7,6 g 9o % színtelen szilárd anyag

Op.: 179°C

6. példa (E)-3-/l~butil-5-(4-fluor-fenil)-7-izopropi1-2,4-dioxo-

1.2.3.4- tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimldin-6-il_L/prop-2-enal (8) képletű vegyület o,25 g 8,4 mmól 8o %-os nátrium-hidrid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához lo perc alatt 0-5°C-on argon áramban 1,15 g 4,4 mól dietil-2-(ciklo-hexil-amino)-vinil-foszfonát 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. 15 percig keverjük 0°C-on, majd 2o perc alatt hozzácsepegtetünk egy az 5. példa szerint előállított 1,5 g 4 mmól vegyületet 15 ml tetrahidrofuránban 0°C-on, egy óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 2o percig visszafolyató hütő alatt keverjük. Lehűtjük, óvatosan 5o ml vízzel elegyítjük, kétszer extraháljuk ecet-észterrel és az egyesített szerves

- 33 fázisokat konyhasó-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk.

A maradékot 25 ml toluol, 35 ml viz és 2,6 g 36 mmól oxálsavdihidrát elegyével forraljuk egy óra hosszat visszafolyató hütő alatt. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist ecetészterrel extraháljuk az egyesített szerves fázisokat konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és petrol-éter elegyéből kristályosítjuk.

Termelés: l,o g 61 % sárga szilárd anyag

O.p.: 162°C

7. példa

Metil-(E)-7-/.l-butil-5-(4-f luor-f enil)-7-izopropi 1-2,4-dioxo-

1,2,3,4-tetrahidro-pirido ( 2,3-d)pirimidin-6-il_L/5-hidroxi-3oxo-hept-6-enoát (9) képletű vegyület o,2, g 6,6 mmól 8o %-os nátrium-hidrid 8 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 0-5°C-on hozzácsepegtetünk o,7 g 6 mmól acet-ecetsav-metil-észtért. 15 perc múlva lo perc leforgása alatt 4,9 ml 8 mmól 15 %-os butillitium hexános oldatát csepegtetjük hozzá és további 15 percig 0°C-on tartjuk az elegyet. Ezután o,82 g 2 mmól 6.példa szerinti vegyületet és lo ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és 1 óra hosszat keverjük 0 - 5°C-on. Ezt követően óvatosan 1,2 g 2o mmól ecetsavat adunk hozzá 2o ml vízben, háromszor extraháljuk ecet-észterrel, a szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

A maradékot 4o g 23o-4oo mesh nyilásközü 3 cm átmérőjű kova···· ·

- 34 sav gél oszlopon kromatografáljuk és eluálószerként petroléter és ecet-észter 2:1 - 1:3 arányú elegyét használjuk.

Termelés: o,14 g 13% sárga olaj

Rf = ο,3(petrol-éter/ecet-észter 1:1)

8. példa

Met il-eritro-(E)-7-/_l-but il-5-( 4-f luor-f enil)-7-i zopropi 1-2,4-dioxo-1,2,3,4-t et rahidro-pirido ( 2,3-d)-pirimidin-6-il_L/ -3,5-dihidroxy-hept-6-enoát (lo) képletű vegyület

126 mg o,24 mmól 7. példa szerinti vegyület 4 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához o,29 ml 1 mólos trietil-borán tetrahidrofurános oldatot adunk és az oldaton keresztül 5 percig levegőt fuvatunk keresztül. -78°C-on hozzáadunk 11,4 mg o,3 mmól nátrium-bórhidridet, majd o,5 ml metanolt csepegtetünk hozzá és egy óra hosszat -78 - -75°C-on tartjuk. Hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, eközben -3o°C-tól 1 ml 3o %-os hidrogénperoxidot és 2o ml vizet adunk hozzá. Négyszer extraháljuk ecet-észterrel, az egyesített szerves fázisokat konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett száritjuk és bepároljuk. A maradékot 15 g kovasav gélen (23o-4oo mesh) 2 cm átmérőjű oszlopon kromatografáljuk petrol-éter és ecetészter 1:1 arányú elegyével.

Termelés: 52 mg 41 %-os színtelen szilárd anyag

O.p.: 171°C ·· ···· · • · ·

9. példa

Eritro-(Ε)-7-/1-butil-5-(4-fluor-fenil)-7-izopropi1-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d )pirimidiη-6-i1/-3,5-dihidroxi-hept-6-en-karbonsav-nátriumsó (11) képletű vegyület mg o,o5 mmól 8. példa szerinti vegyület 1 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát o,5 ml o,o5 mmól egy mólos nátronlúggal keverjük 2 óra hosszat szobahőmérsékleten. Bepároljuk és foszfor-pentoxid felett vákuumban szárítjuk

Termelés: 22 mg 82 %-os színtelen szilárd anyag

FAB-MS: 536 (M+H), 558 (M+Na)

10. példa

6-etoxi-karbonil-5-(4-fluor-fenil)-7-izopropil-l-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4,5,8-hexahidro-pirido(2,3-d)pirimidin (14) képletű vegyület

39,5 g o,28 mól 6-amino-l-metil-uracilt és 147,8 g o,56 mól

1. példa szerinti vegyületet 4 óra hosszat melegítünk 18o°C-on. Ezután további 73,9 g o,28 mól 1. példa szerinti vegyületet adunk hozzá és még 4 óra hosszat melegítjük. Lehűtés után

4oo ml metanollal keverjük el és leszivatjuk.

Termelés: 78,2 g 72 % sárga szilárd anyag

O.p.: 277°C

11. példa

6-etoxi-karbonil-5-(4-fluor-fenil)-7-izopropi1-1-meti1-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirírnidin (15) képletű vegyület ······· ·· · • · · · · « · · • · · · ·· f • · ····· · · ···· · « ·· ···

19,4 g 5o mmól lo. példa szerinti vegyület 1 1 diklór-metánnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 11,35 g 5o mmól

2.3- diklór-4,5-diciáno-benzokinont és 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Háromszor mossuk vízzel, a szerves fázist nátrium-szulfáttal és aktív szénnel kezeljük, szűrjük és szárazra pároljuk. 17,5 g 91 % színtelen, szilárd anyagot kapunk. O.p.: 214°0.

12. és 13- példa

5-(4-fluor-feni1)-6—hidroxi-meti1-7—i zopropi1 — 1—meti1-2, 4— -dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin (12) képletű vegyület

5-(4-fluor-fenil)-6-hidroxi-metil-7-izopropi1-1-meti1-4-oxo-

-1,2,3,4-tetrahidro-piri.do( 2.3-d)pirimidin (13) képletű vegyület

1.3- 5 g 35 mmól 11. példa szerinti vegyületből és 85,5 ml

128 mmól 1,5 mólos diizobutil-aluminium-hidrid toluolos oldatából a 4. példa szerinti eljárás analógiájára a fenti (12) és (13) vegyületek elegyét kapjuk, amelyet 6 cm átmérőjű

4oo g 23o-4oo mesh nyilásközű kovasav gélen kromatografálunk petrol-éter és ecet-észter 2:1 - 1:3 arányú elegyével választjuk külön.

Rf: Petrol-éter/ecet-észter 1:1 12. példa o,5

13. példa o,2

Termelés: 12. példa 2,4 g 2o % színtelen szilárd anyag

13. példa 1,9 g 17 % színtelen szilárd anyag

O.p.: 12. példa 2o8°C

13. példa 19?°C • · ·.»·»· ·· • · · · · · • · · · ·· • · ···«· · • ··· · · ··

14. példa

5-(4-fluor-fenil)-6-formi1-7-izopropi1-1-meti1-2,4-dioxo-

-1,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin (16) képletű vegyület

Az 5. példa analógiájára 2,1 g 6 mmól 12. példa szerinti vegyületből 32o ml diklór-metánban 2,4 g aluminiumoxiddal és

5,2 g 24 mmól piridinium-klórkromátból 1,4 g 68 % cim szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.

O.p. : 217°C.

15. példa (E)-3-5-(4-fluor-fenil)-7-izopropil-1-metil-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin-6-il/prop-2-enal (17) képletű vegyület

A 5. példa analógiájára o,25 g 8,4 mmól 8o %-os nátriumhidridet 1,2 g 4,2 mól dietil-2-(ciklohexil-amino)-vinilfoszfonát és 1,2 g 3,5 mmól 14. példa szerinti vegyületet összesen 36 ml vízmentes tetrahidrofuránban reagálhatunk és az elegyet közben 1 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraljuk.

Termelés: 1,2 g 93 % sárgás kristályok

O.p.: 2o2°C

16. példa

Metil-eritro-(E)-7-/5- (4-f luor-f enil )-7-izopropil-l-met il-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimindin-6-i1/-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát (18) képletű vegyület ·· ···· 9 ·· · · · ♦ · · • » · · ·· · • · ····«· · ···· · · ·· ·«·

- 38 A 7. és 8. példa analógiájára 1,1 g 3 mmól 15. példa szerinti vegyületből 14o mg lo % cim szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.

O.p.r 168°C éter és petrol-éter elegyéből kristályosítva.

17. példa

5-(4-fluor-fenil)-6-formi1-7-izopropi1-1-metil-4-oxo-l,2,3,4tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin (19) képletű vegyűlet

Az 5. példa szerint 1,72 g 5 mmól 13. példa szerinti vegyületből egy elegyet kapunk, amelyet oszlop-kromatográfiásan kieselgélen választunk el diklór-metán és metanol 4o:1 arányú elegyével.

Termelés: o,83 g 51 % színtelen kristályok

O.p.: 211°C diklórmetán és éterből átkristályositva

Rj = o,33 kloroform és metanol 2o:l arányú elegyében Melléktermékként o,55 g 34 % 5-(4-fluor-fenil)-6-formil-7-izopropil-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-pirido(2,3-d)pirimidint kapunk színtelen hab formájában.

Rf = o,24 kloroform és metanol 2o:l arányú elegyében ¹H-NMR(CDC1₃): (í = 6,95 - 7,1 (m, 4H); 6,2 (d, IH);

5,18 (dd, IH); 4,25 (m, IH); 4,o7 (m, IH); 3,75 (s, 3H); 3,6 (b, IH);

3,29 (m, IH); 3,12 (s, 3H); 2,4 (b,

IH); 2,4 (m, 2H); 1,15 - 1,45 (m,

2H); 1,15 (m, 6H).

·· ···<*· ·· · • · · · * «* · · • * · « ·· · • · ····· · ···· · · «« ·*·

18. példa

Met il-er itro-(2)-7-/.5-(4-f luor-f enil )-7-izo propi 1-1-meti 1-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin-6-i1./-3,5dihidroxi-hept-6-enoát (20) képletű vegyület

A 15. 7. és 8. példák előírása szerint o,82 g 2,5 mmél 17.

példa szerinti vegyületből 115 mg lo % színtelen kristályt kapunk.

O.p.: 139°C diklór-metán/éter

19. példa

E/Z-l-(4-fluor-fenil)-2-metoxi-karbonil-4-metil-pent-l-én-3-on (21) képletű vegyület

Az 1. példa szerint 496,5 g 4 mól 4-fluor-benzaldehidből és

576,7 g 4 mól izobutiril-ecetsav-metil-észtérből 1 1 izopropanolban 22,5 ml piperidinnel és 13,5 ml jégecettel 84o,7 g 84 % cim szerinti vegyületet kapunk sárgás olaj formájában.

Forráspont: 15o - 152°C (4 mbar)

2o . példa (E)-3-/_l-etil-5-(4-fluor-fenil)-7-izopropi1-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin-6-il/prop-2-enál (22) képletű vegyület

A 19. példa szerinti vegyületből kiindulva, valamint 5-amino-1-etil-uracilból a lo, 11, 4, 14 és 15· példák szerint kapjuk a cim szerinti vegyületet sárgás kristályok formájában.

O.p.: 2o8°C.

·«·«··« ··9 •4 · ··»·· • · * · ·· · a · ····· ·« ···· · 9 99999

- 4ο -

21. példa

Meti1-eriírο-(Ε)-7-/1-éti1-5-(4-fluor-fenil)-7-izopropi1-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin-6-iV-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát (23) képletű vegyület

A 7. és 8. példa szerint 1,15 g 3 mmól 2o. példa szerinti vegyületből o,5 g 33 % cim szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.

O.p.: 155°C.

22. példa

E-3-/l-eti1-5-(4-fluor-fenil)-7-izopropi1-3-meti1-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin-6-il_L/-prop-2-enál (24) képletű vegyület o,18 g 6 mmól 8o %-os nátrium-hidrid lo ml vízmentes tetrahidrof uránnal készített szuszpenziójához argon áramban és jeges hűtés közben 1,9 g 5 mmól 2o. példa szerinti vegyület 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk cseppenként.

2o perc múlva 1,1 ml 18 mmól metil-jodidot adunk hozzá, egész éjjel keverjük 5o°C-on, majd óvatosan elegyítjük 5o ml vízzel, kétszer extraháljuk ecet-észterrel, az egyesitett szerves fázisokat konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 3 cm átmérőjű oszlopon oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk 5o g 23o-4oo mesh nyilásközű kieselgélen petroléter és ecet-észter 5:1 arányú elegyével. 1 g 51 % sárgás amorf szilárd anyagot kapunk.

UV (MeOH): A max. = 3o4 nm ·· ··>·· · ·· • · ♦ · w ♦ • · · · ·· • · ···· 5 · ·«·· · « *

23. példa

Metil-eritro-(E)-7-/1-eti1-5-(4-fluor-fenil)-7-izopropi1-3-metil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin-6-Ϊ1/-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát (25) képletű vegyület

A 7. és 8. példa szerint kapjuk 1 g 2,5 mmól 22. példa szerinti vegyületből a o,38 g 3o % cim szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában.

O.p.: 123°C (éterből kristályosítva)

24. példa

5-(4-f luor-fenil)-7-izopropi 1-6-metoxi-karboni 1-2,4-dioxo-1,2,3,4,5,8-hexahidro-pirido(2,3-d)pirimidin (26) képletű vegyület

12,7 g o,l mól 6-amino-pirimidin-2,4(1H,3H)-diont és 5o g o,2 mól 19. példa szerinti vegyületet 5oo ml dimetil-formamidban keverünk egész éjjel 14o°C-on. Forrón leszűrjük a forró csapadékról 1 liter jeges vizbe öntjük és háromszor extraháljuk ecet-észterrel. A szerves fázisokat vákuumban bepároljuk és a maradékot metanollal kikeverjük.

Termelés: 22,8 g 64 % sárga kristályok

O.p.: 274°C.

25. példa

5-(4-fluor-fenil)-6-hidroxi-meti1-7-izopropi1-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-piridő(2,3-d)pirimidin (27) képletű vegyület

A 11. és 4. példa szerint járunk el, összesen 6,5 mól-ekvivalens diizobutil-aluminium-hidridet használunk és a cim szerinti ·· *··· · ·· · • is V · *· • · · · ·· · • · ···* · · · ··· · · ·· ··· vegyületet kapjuk.

Termelés: 1,4 g 2o % színtelen kristály

O.p.: 194°C (szemimetanolát)

26. példa

5-(4-fluor-feni1)-6-forrni1-7-izopropi1-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin (28) képletű vegyület

4,94 g 14,3 mmól 25- példa szerinti vegyület, 3,1 g semleges aluminiumoxid ' és 5,45 g 3o mmól piridinium-klór-kromát elegyét reagáltatjuk az 5. példa szerint.

Termelés: 3,25 g 69 % sárga szilárd anyag

O.p.: 232°C (éterből kristályosítva)

27. példa (E)-3-/5-(4-fluor-f enil)-7-izopropil-2,4-dioxo-l ,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin-6-il/prop-2-enál (29) képletű vegyület

A 6. példa analógiájára o,9 g 3o mmól 8o %-os nátrium-hidridből 2,8 g lo,8 mmól dietil-2-(ciklo-hexil-amino)-vinil-foszfonátból és 2,95 g 9 mmól 26. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a cim szerinti vegyületet.

Termelés: 1 g 31 % sárga kristályok

O.p.: 255°C

28. példa

Metil-(E)-7-/.5-(4-f luor-f enil)-7-izopropil-2,4-dioxo-l ,2,3,4tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin-6-il_L/-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoát (30) képletű vegyület

- 43 ν· ·»·· ·» »· · • · · · V · ·· • · · · ·· · • · ···· · · · ···· · · ·· ···

0,28 g 9,3 mmól 8o %-os nátrium-hidrid ο,97 g 8,4 mmól acetecetsav-metil-észter 8,6 ml 14 mmól 15 %-os butil-litium és o,99 g 2,8 mmól 27. példa szerinti vegyület elegyét a 7. példa analógiájára reagáltatjuk.

Termelés: 1,4 g nyers termék

29. példa

Metil-eritro-(E)-7-/_5-(4-f luor-f enil )-7-izopropi 1-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahidro-pirido( 2,3-d)pirimidin-6-il/-3,5-dihidroxihept-6-enoát (31) képletű vegyület

A cim szerinti vegyületet a 8. példa szerint kapjuk 1,4 g

2,8 mmól 28. példa szerinti termékből.

Termelés: 19o mg 14 % színtelen szilárd anyag

O.p.: 148°C

A 9. példa analógiájára a 16, 18, 21, 23, 29, 44, 5o és 53. példák termékeiből az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk.

• · ·

ffl	a	0	d	0	0	0	0
			Z	z	Z	Z	Z	z	z	z
			4	4	♦	+	♦	♦	4	4
			X	X	X	X	X	X	X	X
						*->		V/
			aj	CM	o		CM	CO	CM	CM
			o	O	ci		O	CM	Ί·	O
			in	in	in	tn	tn	in	in	in

		E	!		·-·	··	♦«·	•p
		□			<*·.		z—			z-*
		P -p	X	X	X	X	X	X	X	X
		V	4	4	♦	4-	4	4-	4	4·
		CJ	X	X	X	X	X	X	X	X
		co
		Ül o X rí		o	©	CM	o		o	o
		1 =	θ'	©	o	CM	©	o	CM
		£D :o <X -P	*r	n*	in	in	'ty	in	in	in
		Lu

				-Z			Jsí	.X.	JZ
			• P	•P	•P	•P	•P	•P	•P	qp
			ι—H	rp	rp	rp	rP	rp	rp	P
			E	E	E	E	E	E	E	o
			o	CJ	o	o	O	o	O	E
		z-s	_Q	_o	n	X3	£>	JO	n	ra
		o
			σ*	cn	CM		n		©
				©	CM		o	©
		•			▼H	•P	CM	v-4
		n.
		o
				CM
				X
			1	/^u\	1	1	II	I	I
		>-
										Π
								Cl	Cl	u
CD					n	ω		X	X	^Y
-H		LU	n	Cl	X	X		U	u	I
CD			X	X	o	o		CM	CM	CM
ι—H			u	o	CM	CM	X	X	X	X
O					X	X		u	O	Cl
0)					o	u		¹	1	1
CJ
>
						Cl			Cl
-P CD		a	X	X	X	X	X		X
					CJ		X	u	X
□.
'CD

to
o	-P	CD
c	CO
'CO r-H Γ0	N 'CO <—1		Y	Y	Y	Y	Y Y	Y	Y
•P	o
c-H	'CU	G3
'CO	-P	XJ E	o	4p	CM	ci		in	o	K
<		'CD N	cn	ci	ci	cn	Cl	Cl	Cl	Ci
HH	i-H	o_ ω

- 45 38. példa

Transz-6 - {2-/1-éti 1-5 - (4-fluorfenil)-7-izopropil-3-metil-2,4 dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)-pirimidin-6-il/-etilén^

-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-on (32) képletű vegyület

2o8 mg (o,4 mmól) 33. példa szerinti vegyületet feloldunk lo ml vízben, hozzáadunk o,4 ml (o,4 mmól) 1 N sósavat és ötször extraháljuk diklórmetánnal. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot 15 ml toluolban 18 óra hosszat melegítjük vizelválasztón. Bepárlás után az elegyet 2o g 23o-4oo mesh nyilásközü Kieselgélen kromatografáljuk 2 cm átmérőjű oszlopon és petroléter és ecetészter 1:1 arányú elegyét használjuk. Termelés: 14o míg (73 %) amorf színtelen szilárd anyag ¹H-NMR (CDC1₃):^= 1,25 - 1,7 (m, UH, CH(CH₃)_2>

CH₂-CH₃, 0-CH-CH₂-C(0H))_; 2,o3 (d,

1H, OH); 2,5 - 2,7 (m, 2H, CH₂-C=0);

3,8 (s,lH, N-CH₃); 3,9 (m, 1H, CH(CH₃)₂); 4,2 (m, 1H, CH-0); 4,5 (q, 2H, N-CH₂); 5,1 (m, 1H, CH-O); 5,35 (dd, 1H, Olfefin-H); 6,3 (d, 1H, Olefin-H); 6,95 - 7,15 (m, 4H, aromások-H).

39. példa

E, 2-l-Ciklopropil-3-(4-fluorfenil)-2-metoxi-karbonil-prop-2-én-l-on (33) képletű vegyület • · ·

- 46 Az 1. példa analógiájára 282,4 g (2 mól) 3-ciklopropil-3-oxo-propionsav-metil-észterből /W.F. Berkowitz, A.A. Ozorio, J.

Org. Chem. 36, 3787-92 (1971)/ és 26o,4 g (2,1 mól) 4-fluorbenzaldehidből 43,2 g 87 % cim szerinti vegyűletet kapunk, amely o,2 mbar nyomáson 14o-48°C-on forr.

40. példa (E)-3-/7-ciklopropil-l-etil-5-(4-fluorfenil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin-6-il/prop-2-enál (34) képletű vegyület

A 6-amino-l-etil-uracilból és a 36. példa szerinti vegyületből kiindulva 24,11,4,5 és 15. példa szerint kapjuk a cim szerinti vegyűletet, amely 236°C-on olvad.

41. példa

Metil-eritro-(E)-7/7-ciklopropil-l-etil-5-(4-fluor-fenil)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidropirido(2,3-d)pirimidin-6-il/-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát (35) képletű vegyület

A cim szerinti vegyűletet a 7. és 8. példák szerint kapjuk, a 4o. példa szerinti vegyületból kiindulva.

Termelés: 32 op. 123°C (Diklór-metán, petrol-éter)

A 2. táblázatban felsorolt vegyületeket a 24, 11, 4 és 5.példák szerint állítjuk elő, az 1. vagy 19. példák szerinti vegyületek ből.

• · · ·

- 47 2. táblázat általános képletű vegyületek

Példaszám γ f Op. (°C)

42	M	u	253° C
43	>=o	-(CH₂)₂CH₂	156° C
44		-ch₂ch₃	217°C

45. példa

E-3-/7-ciklopropil-l-etil-5(4)-fluor-feril)-3-metil-2,4-dioxol,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)piri-nidin-6-il/prop-2-enal (36) képletű vegyület .

A vegyületet a 22. példa szerint a 4o. oélda szerinti termékből állítjuk elő.

Termelés: 56 %, Op.: 147°C

46. példa l-Allil-5-(4-fluor-fenil)-6-formil-7-izcpropil-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin (37) képletű vegyület o,22 g (6,5 mmol) 8o %-os nátrium-hidridet jeges hűtés közben hozzáadjuk 2,13 g (6,5 mmól) 26. példa szerinti vegyület

2o ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához és lo percig keverjük szobahőmérsékleten, amig az egész fel nem oldódik.

Ekkor o,79 g (6,5 mmól) allil-bromidot csepegtetünk hozzá és óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet 5o ml jeges vízre öntjük és 2 x 5o ml ecetészterrel extraháljuk.

• · • · ····· · · • · · · · · · » ♦ · ·

- 48 A szerves fázisokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 60 g kovasav gélen (23o-4oo mesh) kromatografáljuk. Oszlop-átmérő 4 cm, eluálószer petroléter és ecetészter 2:1 arányú elegye.

Termelés: o,95 g (4o %) színtelen kristály,

Op.: 154°C (éter és petroléter elegyéből kristályosítva.)

47. példa

5-(4-fluor-fenil)-6-formil-l,6-diizo-propil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro(2,3-d)pirimidin (38) képletű vegyület

A vegyületet a 26. példa szerinti vegyületből és izo-propiljodidból kapjuk a 43. példa analógiájára, 18 óra hosszat 5o°C-on tartjuk az elegyet.

Termelés: 36 %, Op.: 197°C.

48. példa l-Benzil-5-(4-fluorT-fenil)-6-formil-7-izo-propil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro(2,3-d)pirimidin (39) képletű vegyület

A 46. példa analógiájára 26. példa szerinti vegyületből és benzil-bromidból kapjuk.

Termelés: 37 %, Op.: 237°C.

49. példa l,7-dibenzil-5-(4-fluor-fenil)-6-formil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro(2,3-d)pirimidin (40) képletű vegyület

- 49 A vegyületet a 48. példa előállítása során második termékként kapjuk. Kieselgél-kromatográfiásan petroléter és ecetészter segítségével izoláljuk.

Termelés: 24 amorf szilárd színtelen anyag ¹H-NMR (CDCl₃):</= 1,3 (d, 6H), 3,95 (hept, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,67 (s, 2H), 7,15-7,5 (m,

H), 9,6 (s, 1H),

A 3. táblázatban felsorolt vegyületeket a 7,8 és 15. példa analógiájára állitjuk elő.

·· · ·

	04					X
	X			in		cj
	cj		X	X		1
			sO	ω		09	ΰ
ΙΛ	X		u	o	in	X	X
S	u		1	1	X	CJ	0»
OJ	1		OJ	OJ	sű	1	u
O 1	CJ X	T	X o	X u	o 1	ce X	¹
	u		1	1		CJ

3. táblázat

IC általános képletű vegyületek

1	1	c	N
							CD
						i-4	\|
						OJ	o
						C	o
						•CU	CM
				in		UJ
				X		XÜ	-p
				o		4->	OJ
n				CJ		•rH	X.
X				1			Ό
o	X	X	X	OJ X	X X	r—1	e
				X			u
				CJ		»o	OJ

óra hosszat szobahőmérsékleten.

X *··· • · · » · 4 « • * ····· · « ♦ ♦ · * · β »t ···

58. példa

4-Fluor-benzoil-ecetsav-etil-észter (41) képletű vegyület liter dietil-éterbe 21,7 g (o,72 mól) 8o %-os , 2o %-os ásványolajat tartalmazó nátriumhidridet mérünk be és ezután 85,5 g

127 ml o,72 mól dietil-észtert adunk hozzá. Az oldatban forrási hőmérsékleten 4 óra hosszat egy loo g (o,72 mól) 4-fluoracetofenon 3oo ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük, erős mechanikus keverő szükséges és nyúlós kása keletkezik. Ezután még egy óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd 5°C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten nitrogén áramban először 5o ml ecetsav és loo ml dietil-éter oldatát csepegtetjük hozzá, majd 5oo ml vizet csepegtetünk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist mégegyszer extraháljuk 2 x 4oo ml dietil-éterrel és az egyesitett éteres fázisokat nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egy rövid Vigreux-oszlopon keresztül desztilláljuk.

Termelés: 93 g (6o %)

Forráspont: o,4 hgmm nyomáson 99-lo2°C.

59. példa

2-(4-fluor-benzoil)-4-metil-pent-2-én-karbonsav-etil-észter (42) képletű vegyület

21o g (1 mól) 4-fluorbenzoil-ecetsav-etil-észter és 144 g (2 mól) 2-metil-propanol loo ml izopropanollal készített oldatát 7 ml piridinnel és 5 ml ecetsavval keverjük egész éjjel • · · · ♦ · • ····* ♦ te

5o°C-on. Teljes reagáltatásu után az elegyet kb. 15 Torr nyomásonbepároljuk és a nyersterméket, amely 27o g - 85 %-os, további tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk .

60. példa l-Etil-7-(4-fluor-fenil)-6-formil-5-izopropil-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahidro(2,3-d)pirimidin (43) képletű vegyület

Az 59. példa szerinti vegyületből kiindulva 6-amino-l-etil-uracilból a 24,3,4 és 5. példák analógiájára kapjuk a cim szerinti vegyületet.

Op.: 216°C

61. példa

Metil-eritro-(E)-7/l-etil-7-(4-fluor-fenil-5-izopropil-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahidro-pirido(2,3-d)pirimidin-6-il/-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát (44) képletű vegyület

A cim szerinti vegyületeta 7. és 8. példák szerint a 6o. példa szerinti veyületből kapjuk.

Termelés: 3o%,

Op: 157°C.

62. példa

A találmány szerint előállított vegyületek szérium-koleszterincsökkentő hatását a vér-koleszterin-értékekre kutyák esetében több hetes etetési kísérlettel állapítottuk meg. A vizsgálandó ·>· ···« · ·· · ·· ·* · ♦ · · • · * · · · · « · ····· · 9

- 53 anyagot több hetes időtartamon keresztül naponta egyszer adagoltuk egy kapszulában egészséges Beagle kutyáknak a táplálékkal együtt, az adagolás p.o. történt. A takarmányhoz ezenkívül az egész kísérleti periódus alatt, azaz előtte, alatta és az alkalmazás után a vizsgálandó anyag mellé kolesztiramint is kevertünk 4 g/loo g takarmány mennyiségben mint epesav-elválasztó szert. Hetente kétszer vénás vért vettünk a kutyáktól és kereskedelemben forgalomban lévő Testkittel enzimes után határoztuk meg a szérum-koleszterint. A koleszterinszint értékeket összehasonlítottuk az alkalmazási időszak alatt, az alkalmazás előtti időszak, azaz a kontroll szérium-koleszterin értékeivel.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű szubsztituált pirido/2,3-d/ ff* pirimidinek - ahol

A jelentése 5-7 tagú heterociklusos gyűrű, amely legfeljebb

- hetercatomot, mégpedig kénatomot, oxigénatomot, vagy nitrogénatomot tartalmazhat és amely adott esetben legfeljebb háromszorosan szubsztituálva lehet azonos, vagy különböző módon halogénatommal, hidroxicsoporttal, trifluor-metilcsoporttal, egyenes- vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxi-, vagy alkoxi-karbonil1 2 csoporttal, 6-lo szénatomos arilcsoporttal, vagy -NR R általános képletű csoporttal, amelyben

1 2

R és R jelentése azonos vagy különböző és lehet hidrogénatom, 6-lo szénatomos aril- vagy arilszulfonilcsoport, legfeljebb 8 szénatomos, egyenes vagy leágazó láncú alkil- vagy alkilszulfonilcsoport, ahol az utóbbi csoportok adott esetben 6-lo szénatomos arilcsoporttal lehetnek helyettesítve, vagy ·· ·· ·« · · · · · · • · · · · · * • · ······ * «··· β · «· ··

- 55 3

-COR általános képletű csoport, amelyoen

R³ jelentése egyenes vag7 elágazó láncú, legfeljebb

8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy fenilcsoport,

6-lo szénatomos arilcsoport, amely adott esetben 5-ször azonos vagy különböző módon lehet szubsztituálva, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb lo szénatomos alkil-, alkil-tio-, alkil-szulfonil-, alkoxi- vagy alkoxi-karconilcsoporttal, melyek helyettesítve lehetnek triflucr-metil-, hidroxil, legfeljebb 5 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy fenoxicsoporttal, vagy

6-lc szénatomos aril-, ariloxi-, aril-tio- vagy aril-szul- fonilcsoporttal, amely helyettesizve lehet halogénatommal,

1 2 nizro-, ciáno-, trifluor-metil-, 0Θηζί1ο:·:ί- vagy -NR R általános képletű csoporttal, vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, ahol

R¹ és R² jelentése a fenti,

B jelentése 3-8 szénatomosos cikloalkilcsoport, trifluormeuil, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal, hidroxi-, ciár.o-, azido-, trifluor-metilcsoporttal, legfeljebb 8 szénatomos alkil-tio, alkilszulfonil- vagy alkoxicsoporttal, vagy 6-lo szénatomos aril-, ariloxi- vagy aril-tiocsoporttal. Az arilcsoportok adott esetben helyettesítve lehetnek legfeljebb 3-szor azonos vagy különböző módon halogénatommal, ciáno—, trifluor-metil-, • · · « · · · · · · · • · *· · · r

- 56 trifluor-metoxicsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio- vagy alkil12 3 szulfonilcsoporttal, vagy -NR R vagy -COR általános képletű csoporttal, ahol r\ R² és R⁸ jelentése a fenti, vagy 6-lo szénatomos arilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal, ciáno-, nitro-, trifluormetilcsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb

8 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal, vagy aminocsoporttal,

D jelentése hidrogénatom, hidroxilcscport, vagy

3-3 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal, hidroxil- vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal,

E jelentése azonos a fenti A jelentésével és ezzel azonos, vagy ettől különböző lehet, vagy jelenthet hidrogénatomot, vagy lehet 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkenilsoporttal,

6-lo szénatomos arilcsoporttal, 5-7-tagu, legfeljebb 4 heteroatomot, mégpedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó heterociklussal, vagy -NR^R², -OR^, -COR^ vagy

-S(0) -R° általános képletű csoporttal, ahol ·· · t · • · • · ····· · · ···· » · ·» ···

- 57 1 2

R és R jelentése a fenti,

R jelentése hidrogénatom, vágyegyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb lo szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet hidroxilcsoporttal, vagy legfeljebb lo szénatomos alkilrészt tartalmazó trialkil-szililcsoporttal, halogénatommal, vagy ó-lo szénatomos arilcsoporttal, lehet továbbá legfeljebb lo szénatomos trialkil-szililcsoport, vagy 3-8 szénatomos ciklc-alkilcsoport, vagy

6-lo szénatomos arilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, ciáno-, nitro- vagy aminocsoporttal, vagy

-COR általános xépletü csoport, ahol

R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsport, 6-lo szén- .

1 2 atomos aril-, vagy -NR R általános kepletü csoport, ahol

R és R jelentése a fenti,

R jelentése hi.drogér.azom, vagy egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilcsoporttal, fenilcsoporttal, halogénatommal, vagy ciánocsoporttal, lehet továbbá

6-lo szénatomos arilcsoport, amely helyettesítve lehet halogénatommal, amino-, hidroxil-, nitro- vagy ciáno-

12 4 csoporttal, vagy -NR R vagy -0R általános képletű csoport, ahol r\ R^ és R^ jelentése a fenti, ···· · • · • · • · • · · «· ·· • · ·· • · *· n értéke Ο vagy 2, jelentése egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb lo szénatomcs alkilcsoport, amely helyettesítve lehet halogén1 2 atommal, hidroxil-, fenil- vagy -NR R általános képletű

1 2 csoporttal, ahol R és R jelentése a fenti, ő-lo szénatomos arilcsoport, amely helyettesítve lehet '.alcgénatc.al, hidroxil-, ciánc-, nitro- vagy aminocsoport?al, vagy lehet -NR¹?.². ahol n értéke 2, ahol R¹ és R²jelentése a fenti, vagy

E jelentése -NE^R² vagy -OR^, ahol

R² és R⁴ jelentése a fenti,

Y és Z azonos vagy különbőz’ és jelentésük -CO, vagy CH₂, vagy

Y jelentése tio-karbonilcsoport,

X jelentése -CH₂-CH_?- vagy -CH=CH-és

R jelentése

R⁸

Iq

-CH-CH₂-C-CH₂-C00R^y vagy {I

CHOH

Q (1) általános képletű csoport, ahol R° hidrogénatomot, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb lo szénatomos alkilq csoportot jelent és R jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb lo szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy 6-lo szénatomos arilcsoport, vagy egy kation, és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VIII) általános képletű ketont, ahol A, B, D, E, Y és Z jelentése a fenti, és R^⁰ jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport - redukálunk, és sav előállítása esetén az észtert elszappanositjuk, a lakton előállítása esetén a karbonsavat ciklizáljuk, a sók előállítása esetén a sót, vagy a laktont elszappanositjuk, az X helyén -Ch^C^-csoportot tartalmazó etilén-vegyületek előállításánál az X. helyén -CH=CH- csoportot tartalmazó eténvegyületeket ismert módon hidrogénezzük és adott esetben az izomereket elválasztjuk.

• · ·*«« e • ·
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (la) és (Ib) általános képletű szubsztituált pirido/2,3-d/pirimidinek - ahol

A jelentése tienil-, furil-, piridil- vagy pirimidilcsoport, amely adott esetben helyettesítve leheu legfeljebb 3 azonos vagy különböző fluor-, klór- vagy brőiratommal, hidroxil-, trifluor-metil-, egyenes vagy elágazó Láncú, legfeljebb

6 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoii-karbonilcsoporttal,

1 2 fenilcsoporttal, vagy -NR R általános képletű csoporttal, ahol ^c

Ι 2

R és R^ azonos vagy különböző és leher hidrogénatom, fenil-, fenil-szulfonil-, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkil-szulfonil-
3 csoport, benzil- vagy benzil-szulfonilcsoport, -COR általános képletű csoport, ahol R egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoport, vagy fenilcsoport, vagy fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben legfeljebb
4 azonos vagy különböző szubsztituenssel lehet helyettesítve, mégpedig egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal, melyek önmagukban is helyettesítve lehetnek trifluor-metil-, hidroxil-, legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy fenoxicsoporttal, vagy fenil-, fenoxi-, fenil-tio-, fenil-szulfonilcsoporttal, fluor-, klór- vagy brómatommal, nitro-, ciáno-, trifluor1 2 metil-, benziloxi- vagy -NR R általános képletű csoporttal • c··

- 61 lehet helyettesítve, ahol R^X és R“ jelentése a fenti, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilc s : ρ o r t,

B jelentése ciklo-prcpil-, ciklo-butil-, ciklo-pentil- vagy ciklo-hexilcsoport, zzifluor-metil-, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb

1: szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesit0 ve lehet fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil-, ciáno-, ezino-, trifluor-metil-, metil-ti~-, metil-szulfenil-, legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy fenil-, fenoxivegy fenil-tiocsopcrttal, ahol a fenilcsoportok is helyettesiévé lehetnek legfeljebb 2 azonos vagy különböze fluor-, klór- vagy brómatommal, ciáno-, trifluor-metil-, trifluormemoxicsoporttal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb ó szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, vagy alkilszulf cnilcsoporttal , vagy

12 3

-5Ξ R vagy -COR általános képletű csoporttal, ahol

2 3
5*, R és R jelentése a fenti, vagy lehet fenilcsoport, amely adott esetben fluor- vagy klóratommal lehet szubszzituálva,

D jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, vagy ciklo-propil-, ciklo-butil-, ciklo-pentil vagy ciklo-hexilesoport, egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb lo szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil- vagy legfeljebb 5 szénazomos alkoxicsoporttal, »· ···« • · » · * · ·· • · · · ·· · • · ♦··· · · · • ♦♦ · t · ··> ♦ · ·

- 62 E A jelentése a fenti A jelentésének felel meg, ezzel azonos, vagy ettől különböző, vagy lehet hidrogénatom, vagy ciklopropil-, ciklo-butil-, ciklo-pentil- vagy ciklo-hexilcsoport. egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb lo szénatomos alkilcsoport, amely adott esetten helyettesítve lehet fluor-, klór- vagy brómatómmal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb
6 szénatomos alkenilcsoporztal, fenil-, pirimidil-, pirrolil-,

1 2 pirrolidinil-, furil- vagy tiazolilcsoporttal, vagy -NR R , -0R⁴, -CCr5, vagy ,τβζΟ) -R^ általános képletű csoporttal, ahol 12 4

R és R jelentése a fenti, R jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, fluor-, klórvagy brómatommal, vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva,
7 7 vagy -COR , ahol R jelentése egyenes, vagy elágazó láncú,

1 2 legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy -NR R ,

1 2 ahol R és R jelentése a fenti,

R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljecb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidroxil-, fenilcsoporttal, fluor-, klór-, brómatommal, vagy ciánocsoporttal, fenilcsoport is lehet, amely önmaga is helyettesítve lehet fluor-, klór- vagy brómatommal, amino-, hidroxil-, nitro- vagy ciánocsoporttal, vagy lehet -NR^Xr2 vagy -0r\ ahol R^X, R^ és jelentése a fenti, n értéke 0 vagy 2,

R° jelentése egyenes, vagy elágazó láncú, legfeljebb

8 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal, hidroxil-, ciáno-, nitro- vagy aminocsoporttal ♦*·

- 63 - lehet szubsztituálva, vagy -^3¼². ha n értéke 2, ahol R¹ és R² jelentése a fenti, E vagy jelentése -NR¹R² vagy -0R⁴, ahol R¹, R² és R⁴ jelentése a fenti, Y és Z azonos vagy különböző és lehet CO v agy CH₂. vagy Y lehet tio-karbonilcsooort, X jelentése -CHp-CH?- vagy -CH=C2- és R jelentése R⁸ I 9 -ZH-CHp-C-CHp-COOR* vagy í r :h oh

(1) általános képletű csoport, ahol

H³ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport és

R^ jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, vagy fenilcsoport vagy egy kation és

Sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás szubsztituált pirido/2,3-d/ pirimidinek és sói - ahol

A jelentése tienil—, furil- vagy piridilcsoport, mely adott esetben legfeljebb 2—szer azonos, vagy különböző módon lehet szubsztituálva fluor-, klór- vagy brőmatommal, hidroxil—, trifluor-metil-, metil-, etil-, metoxi-, etoxi-, vagy fenilesoporttal, vagy -NR¹R² általános képletű oso·· ·♦·· · ·· • · i · · ·

9 · · » ·· • · ···· · · »··· · · ·» porttal, ahol

Ί p

R¹ és R“ azonos vagy különböző, és lehet hidrogénatom, fenilosoporm, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb

4 szér.atomcs alkilcsoport, vagy fenilcscport, amely adott esetben legfeljebb 3 azonos vagy külcnbcz szűzsztituenssel lehet helyettesítve, mégpedig egyenes, vagy elágazó, legfeljebb 5 szénatomos alkil- vagy alkcxicscportóal, melyek önmagukban helyettesítve lehetnek trifluor-metil-, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, fenil- vagy fenoxicsoporttal, vagy lehet továbbá helyettesítve fenil-, fer.oxi-, fluor- vagy kiórátómmal, vagy lehet egyenes vagy elágazó láncú legfeljebb 4 szénatomos alkilesepert,

B jelentése oiklo-propil-, ciklo-butil-, ciklo-pentil- vagy ciklo-hexil-, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc.-butil- vagy trifluo-metilcsoport, vagy fenilcscport, amely adott esetben fluor-szubsztituált,

D jelentése hidrogénatom, vagy ciklo-propil-, ciklo-pentil- vagy ciklohexil-csoport, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy terc.butilcsoport,

E jelentése ugyanaz mint a fenti A, ezzel azonos, vagy ettől különbözhet, vagy lehet hidrogénatom, vagy ciklo-propil-, ciklo-pentil- vagy ciklo-hexilcsoport, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet fluor- vagy ·· ···♦ · 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99

9 9 9999 9 9

9999 9 9 99

- 65 klóratommal, egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomos alkenilcsoporttal, fenil-·vagy furilcsoporttal, vagy í p 4

-'ÍR R vagy -0R általános képletű csoporttal, ahol

1 -2

R és .1 jelentése a fenti, *

R⁴ hidrogénatom, vagy egyenes, vagy elágazó láncú, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet hidrcxilvagy fenilcsoporttal, vagy

E jelentése -NR^R^, ahol

1 2

R~ és R jelentése a fenti, azonos vagy

Y és Z különböző és lehet CO vagy CH_?, vagy

Y jelentése tio-karbonilcsoport,

X jelentése -CH=CH- és

R jelentése

R⁸ ¹ 9

-CH-CH₂-C-CH₂-C00R^y vagy

OH OH (1) általános képletű csoport, ahol

Q

R jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, vagy tere.butilcsoport és

R jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tere.butil- vagy benzilcsoport, vagy nátrium-, kálium-, kálcium-, magnézium- vagy ammóniumion — előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfeleli kiindulási anyagokat reagáltatjuk.

• · ····

Λ »

- 66 ·· ···

4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját - ahol A, B, D, E, Y és Z jelentése az 1. igénypont szerinti gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.