DE3900363A1 - Neue substituierte pyrido(2,3,-d)pyrimidine - Google Patents
Neue substituierte pyrido(2,3,-d)pyrimidineInfo
- Publication number
- DE3900363A1 DE3900363A1 DE3900363A DE3900363A DE3900363A1 DE 3900363 A1 DE3900363 A1 DE 3900363A1 DE 3900363 A DE3900363 A DE 3900363A DE 3900363 A DE3900363 A DE 3900363A DE 3900363 A1 DE3900363 A1 DE 3900363A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- carbon atoms
- substituted
- group
- chain
- straight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft neue substituierte Pyrido(2,3-d)-
pyrimidine, Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung,
ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß aus Pilzkulturen isolierte Lactonderivate
Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-
Coenzym A Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) sind [Mevinolin,
EP-A 22 478; US 42 31 938]. Darüber hinaus sind auch bestimmte
Indolderivate bzw. Pyrazolderivate Inhibitoren
der HMG-CoA-Reduktase [EP-A 11 14 027: US-Patent
46 13 610].
Es wurden nun eine substituierte Pyrido(2,3-d)pyrimidine
der allgemeinen Formel (1),
in welcher
A - für einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die Arylreste gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D - für Wasserstoff, Hydroxy oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 7 gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR¹R² bedeutet,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁵ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano substituiert ist,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ steht,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel
A - für einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die Arylreste gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D - für Wasserstoff, Hydroxy oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 7 gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR¹R² bedeutet,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁵ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano substituiert ist,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ steht,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel
stehen, oder
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und
R - für eine Gruppe der Formel
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und
R - für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet,
und deren Salze gefunden.
worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet,
und deren Salze gefunden.
Bildet R⁹ mit der Carboxygruppe einen Esterrest so ist
hiermit bevorzugt ein physiologisch verträglicher
Esterrest gemeint, der in vivo leicht zu einer freien
Carboxylgruppe und einem entsprechenden physiologisch
verträglichen Alkohol hydrolysiert wird. Hierzu gehören
beispielsweise Alkylester (C₁ bis C₆) und Aralkylester
(C₇ bis C₁₀), bevorzugt (C₁-C₄)-Alkylrester sowie Benzylester.
Darüber hinaus seien die folgenden Esterreste
genannt: Methylester, Ethylester, Propylester, Benzylester.
Steht R⁹ für ein Kation, so ist bevorzugt ein physiologisch
verträgliches Metall- oder Ammoniumkation gemeint.
Bevorzugt sind hierbei Alkali- bzw. Erdalkalikationen
wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumkationen, sowie Aluminium- oder Ammoniumkationen,
sowie nichttoxische substituierte Ammoniumkationen aus
Aminen wie (C₁-C₄)-Dialkylamine, (C₁-C₄)-Trialkylamine,
Prokain, Dibenzylamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin, N-
Benzyl-b-phenylethylamin, N-Methylmorpholin oder N-
Ethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dihydroabiethylamin, N,N′-
Bis-dihydroabiethylethylendiamin, N-Niederalkylpiperidin
und andere Amine, die zur Bildung von Salzen verwendet
werden können.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten
Pyrido(2,3-d)pyrimidine eine überlegene
inhibitorische Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase (3-
Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym A Reduktase).
Im Rahmen der allgemeinen Formel (I) sind Verbindungen
der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib)
in welcher
A, B, D, E, X, Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben, bevorzugt.
A, B, D, E, X, Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben, bevorzugt.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
und (Ib),
in welcher
A - für Thienyl, Furyl, Pyridyl oder Pyrimidyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Phenyl, Phenylsulfonyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzylsulfonyl bedeuten,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht, das gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegeben Bedeutung haben,
B - für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenyloxy oder Phenylthio substituiert ist, wobei die Phenylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
D - für Wasserstoff, Hydroxy oder
- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff oder
- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyimidyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Furyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder -S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch Phenyl substituiert ist, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁵ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Cyano substituiert ist,
- Phenyl bedeutet, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder
- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ steht,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel
in welcher
A - für Thienyl, Furyl, Pyridyl oder Pyrimidyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Phenyl, Phenylsulfonyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Benzylsulfonyl bedeuten,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht, das gegebenenfalls bis zu 4fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegeben Bedeutung haben,
B - für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenyloxy oder Phenylthio substituiert ist, wobei die Phenylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
D - für Wasserstoff, Hydroxy oder
- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff oder
- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyimidyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Furyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder -S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch Phenyl substituiert ist, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁵ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Cyano substituiert ist,
- Phenyl bedeutet, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder
- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ steht,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel
stehen, oder
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und
R - für eine Gruppe der Formel
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und
R - für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, oder
- Phenyl oder ein Kation bedeutet
und deren Salze.
worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet, oder
- Phenyl oder ein Kation bedeutet
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen
Formeln (Ia) und (Ib),
in welchen
A - für Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Phenyl, Phenoxy, Fluor oder Chlor substituiert ist,
B - für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl. tert.- Butyl oder Trifluormethyl steht,
D - für Wasserstoff oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl steht,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff, oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Furyl substituiert ist, oder
- durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch Phenyl substituiert ist, oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel
in welchen
A - für Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Phenyl, Phenoxy, Fluor oder Chlor substituiert ist,
B - für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl. tert.- Butyl oder Trifluormethyl steht,
D - für Wasserstoff oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl steht,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff, oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Furyl substituiert ist, oder
- durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch Phenyl substituiert ist, oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel
stehen,
oder
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe -CH=CH- steht, und
R - für eine Gruppe der Formel
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe -CH=CH- steht, und
R - für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
R⁸ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl bedeutet, und
R⁹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Benzyl bedeutet, oder
- eine Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammonium bedeutet
und deren Salze.
worin
R⁸ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl bedeutet, und
R⁹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Benzyl bedeutet, oder
- eine Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammonium bedeutet
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen substituierten Pyrido(2,3-d)pyrimidine
der allgemeinen Formel (I) haben mehrere asymetrische
Kohlenstoffatome und können daher in verschiedene
stereochemischen Formen existieren. Sowohl
die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen sind
Gegenstand der Erfindung.
Je nach der Bedeutung der Gruppe X bzw. des Restes R
ergeben sich unterschiedliche Stereoisomeren, die im
folgenden näher erläutert werden sollten.
a) Steht die Gruppe -X- für eine Gruppe der Formel
-CH=CH-, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen
in zwei stereoisomeren Formen existieren, die an
der Doppelbindung E-konfiguiert (II) oder Z-konfiguriert
(III) sein können:
(A, B, D, E, Y, Z und R haben die oben angegebene Bedeutung).
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) die E-konfiguriert sind (II).
b) Steht der Rest -R- für eine Gruppe der Formel
so besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome,
nämlich die beiden Kohlenstoffatome an denen die
Hydroxygruppen gebunden sind. Je nach der relativen
Stellung dieser Hydroxygruppen zueinander, können
die erfindungsgemäßen Verbindungen in der erythro-
Konfiguration (IV) oder in der threo-Konfiguration
(V) vorliegen.
Sowohl von den Verbindungen in Erythro- als auch in
Threo-Konfigurationen existieren wiederum jeweils zwei
Enantiomere, nämlich 3R,5S-Isomeres bzw. 3S,5R-Isomeres
(Erythro-Form) sowie 3R,5R-Isomeres und 3S,5S-
Isomeres (Threo-Form).
Bevorzugt sind hierbei die Erythro-konfigurierten
Isomeren, besonders bevorzugt das 3R,5S-Isomere sowie
das 3R,5S-3S,5R-Racemat,
c) Steht der Rest -R- für eine Gruppe der Formel
so besitzen die substituierten Pyrido(2,3-d)pyrimidine
mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome,
nämlich das Kohlenstoffatom an dem die Hydroxygruppe
gebunden ist, und das Kohlenstoffatom an welchem der
Rest der Formel
gebunden ist. Je nach der Stellung der Hydroxygruppe
zur freien Valenz am Lactonring können die substituierten
Pyrido(2,3-d)pyrimidine als cis-Lactone (VI)
oder als trans-Lactone (VII) vorliegen.
Sowohl vom cis-Lacton aus als auch vom trans-Lacton
existieren wiederum jeweils zwei Isomere nämlich das
4R,6R-Isomere bzw. das 4S,6S-Isomere (cis-Lacton),
sowie das 4R,6S-Isomere bzw. 4S,6R-Isomere (trans-
Lacton). Bevorzugte Isomere sind die trans-Lactone.
Besonders bevorzugt ist hierbei das 4R,6S-Isomere
(trans) sowie das 4R,6S-4S,6R-Racemat.
Beispielsweise seien die folgenden isomeren Formen
der substituierten Pyrido(2,3-d)pyrimidine genannt:
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der substituierten
Pyrido(2,3-d)pyrimidine der allgemeinen
Formel (I)
in welcher
A, B, D, E, X, Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
A, B, D, E, X, Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
A, B, D, E, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und
R¹⁰ - für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert, und gegebenenfalls Isomeren trennt.
A, B, D, E, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und
R¹⁰ - für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X = -CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X = -CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert, und gegebenenfalls Isomeren trennt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende
Formelschema erläutert werden:
Die Reduktion kann mit den üblichen Reduktionsmitteln,
bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen
zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden.
Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit
Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten
Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans.
Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen
Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat; Natriumboranat,
Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-
borate, Natrium-trialkyl-hydrido-borananten, Natrium-
cyano-trihydrido-borat oder Lithiumaluminiumhydrid
durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion
mit Natriumborhydrid, in Anwesenheit von Triethylboran
und Methanol durchgeführt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen
nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie
beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran
oder Dimethoxyethan, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie
beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan,
1,2-Dichlorethan, oder Kohlenwasserstoffe
wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol. Ebenso ist
es möglich Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Besonders bevorzugt wird die Reduktion der Ketongruppe
zur Hydroxygruppe unter Bedingungen durchgeführt, bei
denen die übrigen funktionellen Gruppen wie beispielsweise
die Alkoxycarbonylgruppe nicht verändert werden.
Hierzu besonders geeignet ist die Verwendung von Natriumborhydrid
als Reduktionsmittel, in Anwesenheit von
Triethylboran und Methanol in inerten Lösemitteln wie
vorzugsweise Ethern.
Die Reduktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich
von -80°C bis +30°C, bevorzugt von -78°C bis
0°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen bei
Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das
Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen
(z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Im allgemeinen wird das Reduktionsmittel in einer Menge
von 1 bis 2 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol bezogen auf
1 mol der Ketoverbindung eingesetzt.
Unter den oben angegebenen Reaktionsbedingungen wird im
allgemeinen die Carbonylgruppe zur Hydroxygruppe
reduziert, ohne daß Reduktion an der Doppelbindung zur
Einfachbindung erfolgt.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(I), in welchen X für eine Ethylengruppierung steht,
kann die Reduktion der Ketone (III) unter solchen Bedingungen
durchgeführt werden, unter denen sowohl die
Carbonylgruppe als auch die Doppelbindung reduziert
wird.
Darüber hinaus ist es auch möglich, die Reduktion der
Carbonylgruppe und die Reduktion der Doppelbindung in
zwei getrennten Schritten durchzuführen.
Die Carbonsäuren im Rahmen der allgemeinen Formel (I)
entsprechen der Formel (Ic)
in welcher
A, B, D, E, X, Y, Z und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben.
A, B, D, E, X, Y, Z und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Carbonsäureester im Rahmen der allgemeinen Formel
(I) entsprechen der Formel (Id)
in welcher
A, B, D, E, X, Y, Z und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, und
R¹⁰ - für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht.
A, B, D, E, X, Y, Z und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, und
R¹⁰ - für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen im Rahmen
der allgemeinen Formel (I) entsprechen der Formel (Ie)
in welcher
A, B, D, E, X, Y, Z und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, und
M n+ für ein Kation steht, wobei n die Wertigkeit angibt.
A, B, D, E, X, Y, Z und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben, und
M n+ für ein Kation steht, wobei n die Wertigkeit angibt.
Die Lactone im Rahmen der allgemeinen Formel (I) entsprechen
der Formel (If)
in welcher
A, B, D, E, X, Y, Z und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben.
A, B, D, E, X, Y, Z und R⁸ die oben angegebene Bedeutung haben.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der
allgemeinen Formel (Ic) werden im allgemeinen die Carbonsäureester
der allgemeinen Formel (Id) oder die Lactone
der allgemeinen Formel (If) nach üblichen Methoden
verseift. Die Verseifung erfolgt im allgemeinen indem
man die Ester oder die Lactone in inerten Lösemitteln
mit üblichen Basen behandelt, wobei im allgemeinen zunächst
die Salze der allgemeinen Formel (Ie) entstehen,
die anschließend in einem zweiten Schritt durch Behandeln
mit Säure in die freien Säuren der allgemeinen Formel
(Ic) überführt werden können.
Als Basen eignen sich für die Verseifung die üblichen
anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide
oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid,
oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat
oder Natriumhydrogencarbonat, oder Alkalialkoholate wie
Natriumethanolat, Natriummethanolat, Kaliummethanolat,
Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butanolat. Besonders
bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die Verseifung Wasser
oder die für eine Verseifung üblichen organischen Lösemittel.
Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol,
Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, oder Ether
wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische
der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt
werden Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol
oder Isopropanol oder ein Gemisch von Tetrahydrofuran
und Wasser verwendet.
Die Verseifung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich
von 0°C bis +100°C, bevorzugt von +20°C bis
+80°C durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Verseifung bei Normaldruck
durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei Unterdruck
oder bei Überdruck zu arbeiten (z. B. von 0,5 bis 5 bar).
Bei der Durchführung der Verseifung wird die Base im
allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt
von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol des Esters bzw. des
Lactons, eingesetzt. Besonders bevorzugt verwendet man
molare Mengen der Reaktanden.
Bei der Durchführung der Reaktion entstehen im ersten
Schritt die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen
(Ie) als Zwischenprodukte, die isoliert werden können.
Die erfindungsgemäßen Säuren (Ic) erhält man durch Behandeln
der Salze (Ie) mit üblichen anorganischen Säuren.
Hierzu gehören bevorzugt Mineralsäuren wie beispielsweise
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Es hat sich bei der
Herstellung der Carbonsäuren (Ic) hierbei als vorteilhaft
erwiesen, die basische Reaktionsmischung der Verseifung
in einem zweiten Schritt ohne Isolierung der
Salze anzusäuern. Die Säuren können dann in üblicher
Weise isoliert werden.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lactone der Formel
(If) werden im allgemeinen die erfindungsgemäßen Carbonsäuren
(Ic) nach üblichen Methoden cyclisiert, beispielsweise
durch Erhitzen der entsprechenden Säure in
inerten organischen Lösungsmitteln, gegebenenfalls in
Anwesenheit von Molsieb.
Als Lösemittel eignen sich hierbei Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol, Xylol, Erdölfraktionen, oder Tetralin
oder Diglyme oder Triglyme. Bevorzugt werden Benzol,
Toluol oder Xylol eingesetzt. Ebenso ist es möglich, Gemische
der genannten Lösemittel einzusetzen. Besonders
bevorzugt verwendet man Kohlenwasserstoffe, insbesondere
Toluol, in Anwesenheit von Molsieb.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich
von -40°C bis +200°C, bevorzugt von -25°C bis
+110°C durchgeführt.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei Normaldruck
durchgeführt, es ist aber auch möglich, das Verfahren
bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B.
in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Darüber hinaus wird die Cyclisierung auch in inerten organischen
Lösemitteln, mit Hilfe von cyclisierenden bzw.
wasserabspaltenden Agentien durchgeführt. Als wasserabspaltende
Agentien werden hierbei bevorzugt Carbodiimide
verwendet. Als Carbodiimide werden bevorzugt N,N′-Di
cyclohexylcarbodiimid-Paratoluolsulfonat, N-Cyclohexyl-
N′-[2-(N′′-methylmorpholinium)ethyl]carbodiimid oder N-
(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen
Lösemittel. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie
Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Chlorkohlenwasserstoffe
wie Methylenchlorid, Chloroform oder
Tetrachlorkohlenstoff, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol,
Toluol, Xylol oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt
werden Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise
Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff,
oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol,
oder Erdölfraktionen. Besonders bevorzugt werden
Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid,
Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff eingesetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich
von 0°C bis +80°C, bevorzugt von +10°C bis +50°C
durchgeführt.
Bei der Durchführung der Cyclisierung hat es sich als
vorteilhaft erwiesen, die Cyclisierungsmethode mit Hilfe
von Carbodiimiden als dehydratisierenden Agentien einzusetzen.
Die Trennung der Isomeren in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile erfolgt im allgemeinen nach üblichen
Methoden, wie sie beispielsweise von E. L. Eliel, Stereochemistry
of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962 beschrieben
wird. Bevorzugt wird hierbei die Trennung der
Isomeren auf der Stufe der racemischen Ester. Besonders
bevorzugt wird hierbei die racemische Mischung der
trans-Lactone (VII) durch Behandeln entweder mit D-(+)-
oder L-(-)-α-Methylbenzylamin nach üblichen Methoden in
die diastereomeren Dihydroxyamide (Ig)
überführt, die anschließend wie üblich durch Chromatographie
oder Kristallisation in die einzelnen Diastereomeren
getrennt werden können. Anschließende Hydrolyse
der reinen diastereomeren Amide nach üblichen Methoden,
beispielsweise durch Behandeln der diastereomeren Amide
mit anorganischen Basen wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid
in Wasser und/oder organischen Lösemitteln wie
Alkoholen, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol,
ergeben die entsprechenden enantiomerenreinen Dihydroxysäuren
(Ic), die wie oben beschrieben durch Cyclisierung
in die enantiomerenreinen Lactone überführt
werden können. Im allgemeinen gilt für die Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) in enantiomerenreiner Form, daß die Konfiguration
der Endprodukte nach der oben beschriebenen Methode
abhängig ist von der Konfiguration der Ausgangsstoffe.
Die Isomerentrennung soll im folgenden Schema beispielhaft
erläutert werden:
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ketone (VIII) sind
neu.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Ketone der allgemeinen Formel (VIII)
in welcher
A, B, D, E, Y, Z und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)
A, B, D, E, Y, Z und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben,
gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Aldehyde der allgemeinen Formel (IX)
in welcher
A, B, D, E, X und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X)
A, B, D, E, X und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln mit Acetessigester der allgemeinen Formel (X)
in welcher
R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung hat,
in Anwesenheit von Basen umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durch
folgendes Formelschema erläutert werden:
Als Basen kommen hierbei die üblichen stark basischen
Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische
Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium,
sec.Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium,
oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid,
Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethyldisilylamid,
oder Alkalihydride wie Natriumhydrid
oder Kaliumhydrid. Ebenso ist es möglich, Gemische der
genannten Basen einzusetzen. Besonders bevorzugt werden
N-Butyllithium oder Natriumhydrid oder deren Gemisch
eingesetzt.
Eventuell sind Zusätze von Metallhalogeniden wie z. B.
Magnesiumchlirid, Zinkchlorid oder Zinkbromid vorteilhaft.
Besonders bevorzugt ist der Zusatz von Zinkhalogeniden.
Als Lösemittel eignen sich hierbei die üblichen organischen
Lösemitteln, die sich unter den Reaktionsbedingungen
nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie
Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethan,
oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol,
Xylol, Cyclohexan, Hexan oder Erdölfraktionen. Ebenso ist
es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.
Besonders bevorzugt werden Ether wie Diethylether
oder Tetrahydrofuran verwendet.
Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich
von -80°C bis +50°C, bevorzugt von -20°C bis Raumtemperatur
durchgeführt.
Das Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt,
es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck
oder bei Überdruck durchzuführen, z. B. in einem
Bereich von 0,5 bis 5 bar.
Bei der Durchführung des Verfahrens wird der Acetessigester
im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3, bevorzugt
von 1 bis 2 mol, bezogen auf 1 mol des Aldehyds,
eingesetzt.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Acetessigester der
Formel (X) sind bekannt oder können nach bekannten
Methoden hergestellt werden [Beilsteins Handbuch der
organischen Chemie III, 632; 438].
Als Acetessigester für das erfindungsgemäße Verfahren
seien beispielsweise genannt:
Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureethylester,
Acetessigsäurepropylester, Acetessigsäureisopropylester.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe eingesetzten
Aldehyde der allgemeinen Formel (IX) soll im folgenden
beispielhaft für die 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido(2,3-d)-pyrimidine
des Typs (Ia) erläutert werden.
Hierbei werden gemäß im ersten Schritt [A] die 1,2,3,4,
5,8-Hexahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine der allgemeinen
Formel (XI), in welcher R¹¹ für einen Alkylrest mit bis
zu 4 Kohlenstoffatomen steht, in geeigneten Lösemitteln
mit geeigneten Oxidationsmitteln oxidiert. Bevorzugt
werden 1,2,3,4-Hexahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine
in Chlorkohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid,
mit 2,3-Dichlor-4,5-dicyano-p-benzochinon bei
Raumtemperatur, oder mit Chromtrioxid in Eisessig bei
erhöhten Temperaturen, bevorzugt unter Rückflußtemperatur,
zu den 1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidinen
(XII) oxidiert. Im zweiten Schritt [B] werden die
1,2,3,4-Tetrahydro-pyrido(2,3-d)pyrimidine (XII) in
inerten Lösemitteln wie Ethern, beispielsweise Diethylether,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Kohlenwasserstoffen,
beispielsweise Benzol oder Toluol, vorzugsweise
in Tetrahydrofuran oder Toluol, mit Metallhydriden als
Reduktionsmittel, beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid,
Natriumcyanoborhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid
oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat,
in Temperaturbereichen von -70°C bis
+100°C, vorzugsweise von -70°C bis Raumtemperatur, bzw.
von Raumtemperatur bis 70°C je nach verwendetem Reduktionsmittel
zu den Hydroxymethylverbindungen (XIII)
reduziert. Vorzugsweise wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid
in Tetrahydrofuran in einem Temperaturbereich
von -78°C bis Raumtemperatur durchgeführt.
Im dritten Schritt [C] werden die Hydroxymethylverbindungen
(XIII) nach üblichen Methoden zu den
Aldehyden (XIV) oxidiert. Die Oxidation kann beispielsweise
mit Pyridiniumchlorochromat, gegebenenfalls in
Anwesenheit von Aluminiumoxid, in inerten Lösemitteln
wie Chlorkohlenwasserstoffen oder Ethern, vorzugsweise
Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur
oder mit Trifluoressigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid
(Swern-Oxidation) oder aber nach anderen für die
Oxidation von Hydroxymethylverbindungen zu Aldehyden
üblichen Methoden erfolgen. Im vierten Schritt [D]
werden die Aldehyde (XIV) durch Umsetzen mit Diethyl-2-
(cyclohexylamino)-vinyl-phosphonat oder mit 1,3-Dioxan-
2-yl-methyl-triphenylphosphonium-bromid in inerten
Lösemitteln wie Ethern oder Dimethylformamid, bevorzugt
in Tetrahydrofuran in Anwesenheit von Natriumhydrid oder
Natriummethanolat, in einem Temperaturbereich von -20°C
bis +30°C, bevorzugt von -5°C bis Raumtemperatur, in die
Verbindungen (IX) überführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX), in welcher
D die oben angegebene Bedeutung hat, aber nicht für Wasserstoff
steht, können hergestellt werden,
indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (IXa)
in welcher
A, B, E, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
zur Einführung von D, mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise Alkyliodid, beispielsweise Methyljodid, in Anwesenheit von den oben aufgeführten Basen, vorzugsweise Natriumhydrid oder mit aktivierten Olefinen, wie beispielsweise Acrylnitril in den oben erwähnten inerten Lösemitteln, vorzugsweise Tetrahydrofuran alkyliert.
A, B, E, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
zur Einführung von D, mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise Alkyliodid, beispielsweise Methyljodid, in Anwesenheit von den oben aufgeführten Basen, vorzugsweise Natriumhydrid oder mit aktivierten Olefinen, wie beispielsweise Acrylnitril in den oben erwähnten inerten Lösemitteln, vorzugsweise Tetrahydrofuran alkyliert.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der
allgemeinen Formel (XI) sind an sich bekannt oder
können nach üblichen Methoden hergestellt werden [vgl.
Ger. Offen. DE 27 38 153, US 45 96 805; V. Papesch, E. F.
Schroeder, J. Org. Chem. 13, 1879 (1951)].
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln (XI),
(XIII) und (XIV) sind an sich bekannt oder können nach
üblichen Methoden hergestellt werden [Chem. Ber. 101
(2), 512-521; J. Heterocycl. Chem., 22 (2), 345-347;
Khim. Geterosikl. Soedin., (6), 834-837; Farmaco, Ed.
Sci. 37 (4), 247-258].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften
und können in Arzneimitteln eingesetzt werden. Insbesondere
sind sie Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym
A (HMG-CoA) Reduktase und infolge
dessen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese. Sie
können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie,
Lipoproteinämie oder Atheriosklerose eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken außerdem eine
Senkung des Cholesteringehaltes im Blut.
Die Enzymaktivitätsbestimmung wurde modifiziert nach
G. C. Ness et al., Archives of Biochemistry and Biophysics
197, 493-499 (1979) durchgeführt. Männliche
Ricoratten (Körpergewicht 300-400 g) wurden 11 Tage
mit Altrominpulverfutter, dem 40 g Colestyramin/kg Futter
zugesetzt war, behandelt. Nach Dekapitation wurde
den Tieren die Leber entnommen und auf Eis gegeben. Die
Lebern wurden zerkleinert und im Potter-Elvejem-Homogenisator
3mal in 3 Volumen 0,1 m Saccharose, 0,05 m KCl,
0,04 m K x H y Phosphat, 0,03 m Ethylendiamintetraessigsäure,
0,002 m Dithiothreit (SPE)-Puffer pH 7,2, homogenisiert.
Anschließend wurde 15 Minuten bei 15 000 g
zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand
wurde 75 Minuten bei 100 000 g sedimentiert. Das Pellet
wird in 1/4 Volumen SPE-Puffer aufgenommen, nochmals homogenisiert
und anschließend erneut 60 Minuten bei
100 000 zentrifugiert. Das Pellet wird mit der 5fachen
Menge ihres Volumens SPE-Puffer aufgenommen, homogenisiert
und bei -78°C eingefroren und gelagert (=Enzymlösung).
Zur Testung wurden die Testverbindungen (oder Mevinolin
als Referenzsubstanz) in Dimethylformamid unter Zugabe
von 5 Vol.-% 1 n NaOH gelöst und mit 10 µl in verschiedenen
Konzentrationen in den Enzymtest eingesetzt. Der
Test wurde nach 20 Minuten Vorinkubation der Verbindungen
mit dem Enzym bei 37°C gestartet. Der Testansatz
betrug 0,380 ml und enthielt 4 µMol Glucose-6-Phosphat,
1,1 mg Rinderserumalbumin, 2,1 µMol Dithiothreit, 0,35 µMol
NADP, 1 Einheit Glucose-6-Phosphatdehydrogenase,
35 µMol K x H y -Phosphat PH 7,3, 20 µl Enzympräparation und
56 nMol 3 x Hydroxy-3-methyl-glutaryl Conenzym A
(Glutaryl-3-¹⁴C) 100 000 dpm.
Nach Inkubation von 60 Minuten bei 37°C wurde der Ansatz
zentrifugiert und 600 µl des Überstandes auf eine
0,7×4 cm mit einem 5-Chlorid 100-200 mesh (Anionenaustauscher)
gefüllte Säule aufgetragen. Es wurde mit 2 ml
dest. Wasser nachgewaschen und Durchlauf plus Waschwasser
mit 3 ml Aquasol versetzt und im LKB-Scintillationszähler
gezählt. IC₅₀-Werte wurden durch Auftrag der prozentualen
Hemmung gegen die Konzentration der Verbindung
im Test durch Intrapolation bestimmt. Zur Bestimmung der
relativen inhibitorischen Potenz wurde der IC₅₀-Wert der
Referenzsubstanz Mevinolin als 1 gesetzt und mit dem
simultan bestimmten IC₅₀-Wert der Testverbindung verglichen.
| Relative in-vitro-Aktivitäten | |
| Beispiel Nr. | |
| relative Aktivität (Mevinolin = 1) | |
| 8 | |
| 2 | |
| 16 | 6 |
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die
üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten,
Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen,
Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter,
nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe
oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch
wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration
von etwa 0,5 bis 98 Gew.-%, bevorzugt 1 bis 90 Gew.-%,
der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die
ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum
zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt
durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln
und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei
z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel
gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie
Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B.
Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethylalkohol, Glycerin),
Trägerstoffe, wie z. B. natürliche Gesteinsmehle (z. B.
Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle
(z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate),
Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel
(z. B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether,
Alkylsulfonate und Arylsulfonate),
Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen,
Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und
Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure
und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise
oral, parenteral, perlingual oder intravenös. Im Falle
der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich
außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat,
Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen
mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke,
vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen
enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können
die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen
mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen
versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen
der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger
Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei
intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg,
vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht
zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen,
bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa
0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht.
Trotzdem kan es gegebenenfalls erforderlich sein, von
den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges,
vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament,
der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt
bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen,
während in anderen Fällen die genannte obere Grenze
überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren
Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Zu 554 g (3,5 mol) Isobutyrylessigsäureethylester und
434 g (3,5 mol) 4-Fluorbenzaldehyd in 1,8 l Isopropanol
gibt man eine Lösung von 20 ml (0,2 mol) Piperidin und
12 ml (0,21 mmol) Essigsäure in 200 ml Isopropanol. Man
rührt 1 Tag bei Raumtemperatur, engt im Vakuum ein und
destilliert den Rückstand im Hochvakuum.
Ausbeute: 796 g (86% der Theorie) gelbliches Öl
Kp.: 135-140°C (0,2 mbar)
Kp.: 135-140°C (0,2 mbar)
91,6 g (0,5 mol) 6-Amino-1-butyl-uracil und 145,4 g
(0,55 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden in 750 ml
Isopropanol über Nacht am Rückfluß gekocht. Man gibt
noch 39,6 g (0,15 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 zu
und kocht einen weiteren Tag. Der ausgefallene Niederschlag
wird abgesaugt und mit wenig Isopropanol nachgewaschen.
Ausbeute: 143,9 g (67% der Theorie) farblose Kristalle
Schmp.: 214°C (aus Methanol)
Schmp.: 214°C (aus Methanol)
Zu einer Mischung von 21,5 g (50 mmol) der Verbindung
aus Beispiel 2 in 800 ml Dichlormethan gibt man 11,35 g
(50 mmol) 2,3-Dichlor-4,5-dicyano-benzochinon und rührt
1 h bei Raumtemperatur. Man filtriert von einem beigen
Niederschlag ab, wäscht das Filtrat viermal mit Wasser,
trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert
über eine kurze Schicht Aktivkohle und engt das
Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Ether/Petrolether
kristallisiert.
Ausbeute: 20,1 g (94% der Theorie) farblose Kristalle
Schmp.: 129°C
Schmp.: 129°C
Unter Argon gibt man zu einer Suspension von 19,2 g (45 mmol)
der Verbindung aus Beispiel 3 in 400 ml Toluol bei
-75°C langsam 135 ml einer 1molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol, was zu einer klaren Lösung
führt. Nach 1 h gibt man bei derselben Temperatur noch
30 ml Dibutylaluminiumhydrid-Lösung zu, rührt eine weitere
Stunde und läßt dann auf Raumtemperatur erwärmen,
wobei ab -30°C vorsichtig mit 400 ml Wasser und 200 ml
Essigester versetzt wird. Man saugt über Kieselgur ab
und wäscht mit Essigester nach. Nach Phasentrennung
extrahiert man die wäßrige Phase mit Essigester, wäscht
die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchloridlösung,
trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum
ein. Der Rückstand wird in einer Säule (⌀ 6 cm) an 500 g
Kieselgel 230-400 mesh mit Petrolether/Essigester
(2 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 11,8 g (68% der Theorie) farblose Kristalle
Schmp.: 99°C (aus Ether/Petrolether)
Schmp.: 99°C (aus Ether/Petrolether)
8,5 g (22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 werden in
220 ml Dichlormethan gelöst, mit 4,5 g neutralem Aluminiumoxid
und 9,5 g (44 mmol) Pyridiniumchlorochromat
versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert
über ein Kieselgelbett, ohne trocken zu saugen,
wäscht mit Dichlormethan nach und engt das Filtrat im
Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel
230-400 mesh in einer Säule (⌀ 4 cm) mit Petrolether/Essigester
2 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 7,6 g (90% der Theorie) farbloser Feststoff
Schmp.: 179°C
Schmp.: 179°C
Zu einer Suspension von 0,25 g (8,4 mmol) 80%igem Natriumhydrid
in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft
man innerhalb von 10 min bei 0-5°C unter Argon eine
Lösung von 1,15 g (4,4 mol) Diethyl-2-(cyclohexylamino)-vinyl-phosphonat
in 15 ml Tetrahydrofuran. Es wird 15 min
bei 0°C gerührt, innerhalb von 20 min eine Lösung
von 1,5 g (4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 15 ml
Tetrahydrofuran bei 0°C zugetropft, 1 h bei Raumtemperatur
und 20 min unter Rückfluß gerührt. Man kühlt ab,
versetzt vorsichtig mit 50 ml Wasser, extrahiert zweimal
mit Essigester, wäscht die vereinigten organischen Phasen
mit Kochsalzlösung und engt im Vakuum ein. Der Rückstand
wird mit einer Mischung aus 25 ml Toluol, 35 ml
Wasser und 2,6 g (36 mmol) Oxalsäuredihydrat 1 h am
Rückfluß gekocht. Die Phasen werden getrennt, die wäßrige
Phase mit Essigester extrahiert, die vereinigten
organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Den
Rückstand kristallisiert man aus Ether/Petrolether.
Ausbeute: 1,0 g (61% der Theorie) gelblicher Feststoff
Schmp.: 162°C
Schmp.: 162°C
Zu einer Suspension von 0,2 g (6,6 mmol) 80%igem Natriumhydrid
in 8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man
bei 0-5°C tropfenweise 0,7 g (6 mmol) Acetessigsäuremethylester.
Nach 15 min tropft man innerhalb von 10 min
4,9 ml (8 mmol) 15%iges Butyllithium in Hexan zu und
hält weitere 15 min bei 0°C. Dann werden 0,82 g (2 mmol)
der Verbindung aus Beispiel 6 und 10 ml Tetrahydrofuran
zugegeben und 1 h bei 0-5°C gerührt. Anschließend versetzt
man vorsichtig mit 1,2 g (20 mmol) Essigsäure in
20 ml Wasser, extrahiert dreimal mit Essigester, wäscht
die organische Phase mit Kochsalzlösung, trocknet über
Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird
an 40 g Kieselgel 230-400 mesh (⌀ 3 cm) mit Petrolether/Essigester
(2 : 1) bis (1 : 3) chromatographiert.
Ausbeute: 0,14 g (13% der Theorie) gelbes Öl
Rf = 0,3 (Petrolether/Essigester 1 : 1)
Rf = 0,3 (Petrolether/Essigester 1 : 1)
Zu einer Lösung von 126 mg (0,24 mmol) der Verbindung
aus Beispiel 7 in 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt
man 0,29 ml einer 1molaren Lösung von Triethylboran in
Tetrahydrofuran und bläst 5 min Luft durch die Lösung.
Bei -78°C gibt man 11,4 mg (0,3 mmol) Natriumborhydrid
zu, dann tropft man 0,5 ml Methanol zu und hält 1 h bei
-78°C bis -75°C. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen,
wobei ab -30°C 1 ml 30%iges Wasserstoffperoxid und 20 ml
Wasser zugesetzt werden. Es wird viermal mit Essigester
extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit
Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand wird an 15 g Kieselgel (230-400 mesh)
in einer Säule (⌀ 2 cm) mit Petrolether/Essigester
(1 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 52 mg (41% der Theorie) farbloser Feststoff
Schmp.: 171°C
Schmp.: 171°C
Eine Lösung von 27 mg (0,05 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 8 in 1 ml Tetrahydrofuran wird mit 0,5 ml (0,05 mmol)
0,1molarer Natronlauge 2 h bei Raumtemperatur
gerührt. Es wird eingeengt und über Phosphorpentoxid im
Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 22 mg (82% der Theorie) farbloser Feststoff
FAB-MS: 536 (M+H), 558 (M+Na)
FAB-MS: 536 (M+H), 558 (M+Na)
39,5 g (0,28 mol) 6-Amino-1-methyl-uracil und 147,8 g
(0,56 mol) der Verbindung aus Beispiel 1 werden 4 h auf
180°C erhitzt. Dann gibt man weitere 73,9 g (0,28 mol)
der Verbindung aus Beispiel 1 zu und erhitzt nochmals 4 h.
Nach dem Abkühlen wird mit 400 ml Methanol ausgerührt
und abgesaugt.
Ausbeute: 78,2 g (72% der Theorie) gelblicher Feststoff
Schmp.: 277°C
Schmp.: 277°C
Zu einer Suspension von 19,4 g (50 mmol) der Verbindung
aus Beispiel 10 in 1 l Dichlormethan gibt man 11,35 g
(50 mmol) 2,3-Dichlor-4,5-dicyano-benzochinon und rührt
2 h bei Raumtemperatur. Es wird dreimal mit Wasser gewaschen,
die organische Phase mit Natriumsulfat und
Aktivkohle behandelt, filtriert und zur Trockne eingeengt.
Es bleiben 17,5 g (91% der Theorie) farbloser
Feststoff.
Schmp.: 214°C
Aus 13,5 g (35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 und
85,5 ml (128 mmol) einer 1,5 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Toluol erhält man analog dem Verfahren
aus Beispiel 4 ein Produktgemisch aus den oben angegebenen
Verbindungen 12 und 13, das in einer Säule (⌀ 6 cm)
an 400 g Kieselgel 230-400 mesh mit einem Gradienten
aus Petrolether/Essigester (2 : 1) bis (1 : 3)
getrennt wird.
Rf: (Petrolether/Essigester, 1 : 1)
Beispiel 12 = 0,5
Beispiel 13 = 0,2
Beispiel 12 = 0,5
Beispiel 13 = 0,2
Ausbeute:
Beispiel 12 = 2,4 g (20% der Theorie) farbloser Feststoff
Beispiel 13 = 1,9 g (17% der Theorie) farbloser Feststoff
Beispiel 12 = 2,4 g (20% der Theorie) farbloser Feststoff
Beispiel 13 = 1,9 g (17% der Theorie) farbloser Feststoff
Fp.:
Beispiel 12 = 208°C
Beispiel 13 = 197°C
Beispiel 12 = 208°C
Beispiel 13 = 197°C
Analog dem Verfahren für Beispiel 5 erhält man aus 2,1 g
(6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 in 320 ml Dichlormethan
mit 2,4 g Aluminiumoxid und 5,2 g (24 mmol)
Pyridiniumchlorochromat 1,4 g (68% der Theorie) der
Titelverbindung als farblose Kristalle.
Schmp.: 217°C
Analog der Vorschrift für Beispiel 6 werden 0,25 g (8,4 mmol)
80%iges Natriumhydrid, 1,2 g (4,2 mol) Diethyl-2-
(cyclohexylamino)-vinyl-phosphonat und 1,2 g (3,5 mmol)
der Verbindung aus Beispiel 14 in insgesamt 36 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 1 h am Rückfluß
gekocht wird.
Ausbeute: 1,2 g (93% der Theorie) gelbliche Kristalle
Schmp.: 202°C
Schmp.: 202°C
Analog der Vorschriften für Beispiel 7 und 8 erhält man
aus 1,1 g (3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15 140 mg
(10% der Theorie) der Titelverbindung als farblose
Kristalle.
Schmp.: 168°C (aus Ether/Petrolether)
Analog der Vorschrift für Beispiel 5 erhält man aus
1,72 g (5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 ein
Gemisch, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel
mit Dichlormethan/Methanol 40 : 1 getrennt wird.
Ausbeute: 0,83 g (51% der Theorie) farblose Kristalle
Schmp.: 211°C aus Dichlormethan/Ether
Rf = 0,33 (Chloroform/Methanol 20 : 1)
Schmp.: 211°C aus Dichlormethan/Ether
Rf = 0,33 (Chloroform/Methanol 20 : 1)
Als Nebenprodukt werden 0,55 g (34% der Theorie) 5-(4-
Fluorphenyl)-6-formyl-7-isopropyl-1-methyl-4-oxo-1,4-
dihydro-pyrido(2,3-d)pyrimidin als farbloser Schaum
erhalten.
Rf = 0,24 (Chloroform/Methanol 20 : 1)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 6,95-7,1 (m, 4H); 6,2 (d, 1H); 5,18 (dd, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,6 (b, 1H); 3,29 (m, 1H); 3,12 (s, 3H); 2,4 (b, 1H); 2,4 (m, 2H); 1,15-1,45 (m, 2H); 1,15 (m, 6H)
Rf = 0,24 (Chloroform/Methanol 20 : 1)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 6,95-7,1 (m, 4H); 6,2 (d, 1H); 5,18 (dd, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,6 (b, 1H); 3,29 (m, 1H); 3,12 (s, 3H); 2,4 (b, 1H); 2,4 (m, 2H); 1,15-1,45 (m, 2H); 1,15 (m, 6H)
Analog den Vorschriften für Beispiel 15, 7 und 8 werden
aus 0,82 g (2,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17
115 mg (10% der Theorie) farbloser Kristalle erhalten.
Schmp.: 139°C (Dichlormethan/Ether)
Analog der Vorschrift für Beispiel 1 erhält man aus
496,5 g (4 mol) 4-Fluorbenzaldehyd und 576,7 g (4 mol)
Isobutyrylessigsäuremethylester in 1 l Isopropanol mit
22,5 ml Piperidin und 13,5 ml Eisessig 840,7 g (84% der
Theorie) der Titelverbindung als gelbliches Öl.
Sdp.: 150-152°C (4 mbar)
Ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 19 und 6-
Amino-1-ethyl-uracil wird die Verbindung analog den
Vorschriften für Beispiel 10, 11, 4, 14 und 15 als
gelbliche Kristalle erhalten.
Schmp.: 208°C
Analog den Vorschriften für Beispiel 7 und 8 erhält man
aus 1,15 g (3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20 0,5 g
(33% der Theorie) der Titelverbindung als farblosen
Feststoff.
Schmp.: 155°C
Zu einer Suspension von 0,18 g (6 mmol) 80%igem Natrium
hydrid in 10 ml wasserfreiem Tetrahyrofuran tropft man
unter Argon und Eiskühlung eine Lösung von 1,9 g (5 mmol)
der Verbindung aus Beispiel 20 in 15 ml Tetrahy
drofuran. Nach 20 min gibt man 1,1 ml (18 mmol) Methyl
iodid zu und rührt über Nacht bei 50°C. Es wird vorsich
tig mit 50 ml Wasser versetzt, zweimal mit Essigester
extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Koch
salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
zur Trockne eingeengt. Säulenchromatographie ( ⌀ 3 cm)
an 50 g Kieselgel (230-400 mesh) mit Petrolether/Essig
ester (5 : 1) ergibt 1,0 g (51% der Theorie) gelblichen
amorphen Feststoff.
UV (MeOH): R max=304 nm
Analog der Vorschriften für Beispiel 7 und 8 erhält man
aus 1,0 g (2,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22 0,38 g
(30% der Theorie) der Titelverbindung als farblose
Kristalle.
Schmp.: 123°C aus Ether
12,7 g (0,1 mol) 6-Amino-pyrimidin-2,4(1H, 3H)-dion und
50 g (0,2 mol) der Verbindung aus Beispiel 19 werden in
500 ml Dimethylformamid über Nacht bei 140°C gerührt.
Man filtriert heiß von wenig Niederschlag ab, gießt auf
1 l Eiswasser und extrahiert dreimal mit Essigester. Die
organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt und der
Rückstand in Methanol ausgerührt.
Ausbeute: 22,8 g (64% der Theorie) gelbliche Kristalle
Schmp.: 274°C
Schmp.: 274°C
Analog der Vorschrift für Beispiel 11 und Beispiel 4,
wobei hier insgesamt 6,5 mol-Equivalent an Diisobutyl
aluminiumhydrid verwendet werden, wird die Titelver
bindung hergestellt.
Ausbeute: 1,4 g (20% der Theorie) farblose Kristalle
Schmp.: 194°C (Semimethanolat)
Schmp.: 194°C (Semimethanolat)
4,94 g (14,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25, 3,1 g
neutrales Aluminiumoxid und 6,45 g (30 mmol)
Pyridiniumchlorochromat werden analog Beispiel 5
umgesetzt.
Ausbeute: 3,25 g (69% der Theorie) gelblicher Feststoff
Schmp.: 232°C (aus Ether)
Schmp.: 232°C (aus Ether)
Analog dem Verfahren für Beispiel 6 wird aus 0,9 g (30 mmol)
80%igem Natriumhydrid, 2,8 g (10,8 mmol) Diethyl-
2-(cyclohexylamino)-vinyl-phosphonat und 2,95 g (9 mmol)
der Verbindung aus Beispiel 26 die Titelverbindung
hergestellt.
Ausbeute: 1,0 g (31% der Theorie) gelbliche Kristalle
Schmp.: 255°C
Schmp.: 255°C
0,28 g (9,3 mmol) 80%iges Natriumhydrid, 0,97 g (8,4 mmol)
Acetessigsäuremethylester, 8,6 ml (14 mmol)
15%iges Butyllithium und 0,99 g (2,8 mmol) der Ver
bindung aus Beispiel 27 werden analog der Vorschrift für
Beispiel 7 umgesetzt.
Ausbeute: 1,4 g Rohprodukt
Die Titelverbindung wird analog der Vorschrift für
Beispiel 8 aus 1,4 g (2,8 mmol) des Produktes aus
Beispiel 28 erhalten.
Ausbeute: 190 mg (14% der Theorie) farbloser Feststoff
Schmp.: 148°C
Schmp.: 148°C
Analog der Vorschrift für Beispiel 9 wurden aus den
Verbindungen der Beispiele 16, 18, 21, 23 und 29 die in
der Tabelle aufgeführten Beispiele hergestellt.
208 mg (0,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 werden
in 10 ml Wasser gelöst, mit 0,4 ml (0,4 mmol) 1 N Salz
säure und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen trocknet man über
Magnesiumsulfat, engt im Vakuum ein und kocht den
Rückstand in 15 ml Toluol 18 h am Wasserabscheider. Nach
dem Einengen chromatographiert man an 20 g Kieselgel
(230-400 mesh) in einer Säule (Durchmesser 2 cm) mit
Petrolether/Essigester (1 : 1).
Ausbeute: 140 mg (73% der Theorie) amorpher farbloser
Feststoff
¹H-NMR (CDCl₃): w=1,25-1,7 (m, 11H, CH(CH₃)₂, CH₂-CH₃, O-CH-CH₂-C(OH)); 2,03 (d, 1H, OH); 2,5-2,7 (m, 2H, CH₂-C=O); 3,8 (s, 1H, N-CH₃); 3,9 (m, 1H, CH- (CH₃)₂); 4,2 (m, 1H, CH-O); 4,5 (q, 2H, N-CH₂); 5,1 (m, 1H, CH-O); 5,35 (dd, 1H, Olefin-H); 6,3 (d, 1H, Ole fin-H); 6,95-7,15 (m, 4H, Aroma ten-H)
¹H-NMR (CDCl₃): w=1,25-1,7 (m, 11H, CH(CH₃)₂, CH₂-CH₃, O-CH-CH₂-C(OH)); 2,03 (d, 1H, OH); 2,5-2,7 (m, 2H, CH₂-C=O); 3,8 (s, 1H, N-CH₃); 3,9 (m, 1H, CH- (CH₃)₂); 4,2 (m, 1H, CH-O); 4,5 (q, 2H, N-CH₂); 5,1 (m, 1H, CH-O); 5,35 (dd, 1H, Olefin-H); 6,3 (d, 1H, Ole fin-H); 6,95-7,15 (m, 4H, Aroma ten-H)
Claims (10)
1. Substituierte Pyrido(2,3-d)pyrimidine der allge
meinen Formel (1)
in welcher
A - für einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hy droxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebe nenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen substituiert sind, oder
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradket tiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Aryl sulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Halo gen, Hydroxy, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die Arylreste gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlen stoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D - für Wasserstoff, Hydroxy oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substi tuiert ist,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebe nenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkyl silyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlen stoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR¹R² bedeutet,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeu tung haben,
R⁵ - Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano sub stituiert ist,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deutet, welches durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeu tung haben,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ steht,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel stehen, oder
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und
R - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoff atomen bedeutet, und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet,
und deren Salze.
A - für einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hy droxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebe nenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen substituiert sind, oder
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradket tiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Aryl sulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Halo gen, Hydroxy, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die Arylreste gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlen stoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D - für Wasserstoff, Hydroxy oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substi tuiert ist,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebe nenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkyl silyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlen stoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR¹R² bedeutet,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeu tung haben,
R⁵ - Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano sub stituiert ist,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deutet, welches durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeu tung haben,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ steht,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel stehen, oder
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- steht, und
R - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoff atomen bedeutet, und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet,
und deren Salze.
2. Substituierte Pyrido(2,3-d)pyrimidine nach Anspruch 1
der Formeln (Ia) und (Ib)
in welcher
A - für Thienyl, Furyl, Pyridyl oder Pyrimidyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Phenyl, Phenylsulfonyl, ge radkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Benzyl oder Benzylsulfonyl bedeu ten,
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet, oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht, das gege benenfalls bis zu 4fach gleich oder verschie den substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegeben Bedeutung haben,
B - für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Azido, Trifluor methyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenyloxy oder Phenylthio substituiert ist, wobei die Phenylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kön nen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
D - für Wasserstoff, Hydroxy oder
- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gege benenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff oder
- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gege benenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, gerad kettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyrimidyl, Pyr rolyl, Pyrrolidinyl, Furyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder -S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch Phenyl substitu iert ist, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeu tung haben,
R⁵ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hy droxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Cyano substituiert ist,
- Phenyl bedeutet, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeu tung haben,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder
- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ steht,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel stehen,
oder
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-steht, und
R - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeutet,
und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet, oder
- Phenyl oder ein Kation bedeutet
und deren Salze.
A - für Thienyl, Furyl, Pyridyl oder Pyrimidyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Phenyl, Phenylsulfonyl, ge radkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Benzyl oder Benzylsulfonyl bedeu ten,
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet, oder
- für Phenyl oder Naphthyl steht, das gege benenfalls bis zu 4fach gleich oder verschie den substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegeben Bedeutung haben,
B - für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Azido, Trifluor methyl, Methylthio, Methylsulfonyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Phenyloxy oder Phenylthio substituiert ist, wobei die Phenylreste bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kön nen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
D - für Wasserstoff, Hydroxy oder
- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gege benenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff oder
- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das gege benenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, gerad kettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Pyrimidyl, Pyr rolyl, Pyrrolidinyl, Furyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder -S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder durch Phenyl substitu iert ist, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeu tung haben,
R⁵ - Wasserstoff, geradkettiges oder verzweig tes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hy droxy, Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Cyano substituiert ist,
- Phenyl bedeutet, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeu tung haben,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder
- Phenyl bedeutet, das durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ steht,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel stehen,
oder
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-steht, und
R - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeutet,
und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen oder Benzyl bedeutet, oder
- Phenyl oder ein Kation bedeutet
und deren Salze.
3. Substituierte Pyrido(2,3-d)pyrimidine nach den An
sprüchen 1 und 2,
worin
A - für Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeuten,
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen, welche ihrerseits durch Trifluor methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Phenyl, Phenoxy, Fluor oder Chlor substituiert ist,
B - für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.Butyl oder Trifluormethyl steht,
D - für Wasserstoff oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.Butyl steht,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff, oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebe nenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Phenyl oder Furyl substituiert ist, oder
- durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch Phenyl substituiert ist,
oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel stehen,
oder
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R⁸ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl bedeutet,
und
R⁹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder
- ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet
und deren Salze.
worin
A - für Thienyl, Furyl oder Pyridyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder ver schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Phenyl, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen bedeuten,
- für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden substituiert ist durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen, welche ihrerseits durch Trifluor methyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Phenyl, Phenoxy, Fluor oder Chlor substituiert ist,
B - für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.Butyl oder Trifluormethyl steht,
D - für Wasserstoff oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.Butyl steht,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff, oder
- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebe nenfalls durch Fluor, Chlor, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlen stoffatomen, Phenyl oder Furyl substituiert ist, oder
- durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder durch Phenyl substituiert ist,
oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel stehen,
oder
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe -CH=CH- steht,
und
R - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R⁸ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl bedeutet,
und
R⁹ - Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder Benzyl bedeutet, oder
- ein Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumion bedeutet
und deren Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von substituierten
Pyrido(2,3-d)pyrimidinen der Formel (I)
in welcher
A - für einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hy droxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebe nenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen substituiert sind, oder
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist geradket tiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Aryl sulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Halo gen, Hydroxy, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die Arylreste gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlen stoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D - für Wasserstoff, Hydroxy oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebe nenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkyl silyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoff atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR¹R² bedeutet,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeu tung haben,
R⁵ - Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano sub stituiert ist,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deutet, welches durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeu tung haben,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹-R¹ bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ steht,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel stehen, oder
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-steht, und
R - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlen stoffatomen bedeutet,
und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlen stoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet,
und deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
A, B, D, E, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R¹⁰ - für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X=-CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X=-CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomere trennt.
A - für einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus steht, der bis zu 4 Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann und der gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hy droxy, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und
- Wasserstoff, Aryl oder Arylsulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkylsulfonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die letztgenannten Reste gegebe nenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlen stoffatomen substituiert sind, oder
- eine Gruppe der Formel -COR³ bedeutet,
worin
R³ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlen stoffatomen oder Phenyl bedeutet,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden substituiert ist geradket tiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen, welche ihrerseits durch Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenoxy substituiert sein können, oder durch Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Aryl sulfonyl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
B - für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Halo gen, Hydroxy, Cyano, Azido, Trifluormethyl, Alkylthio, Alkylsulfonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl, Aryloxy oder Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei die Arylreste gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Tri fluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlen stoffatomen substituiert sein können, oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -COR³ substituiert ist,
worin
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Amino substituiert ist,
D - für Wasserstoff, Hydroxy oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
E - die oben angegebene Bedeutung von A hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, oder
- für Wasserstoff oder
- Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das gegebe nenfalls durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, durch einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹R², -OR⁴, -COR⁵ oder S(O) n -R⁶ substituiert ist,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ - Wasserstoff oder
- geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Trialkyl silyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
- Trialkylsilyl mit bis zu 10 Kohlenstoff atomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh lenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, welches seinerseits durch Halogen, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -COR⁷ bedeutet,
worin
R⁷ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -NR¹R² bedeutet,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeu tung haben,
R⁵ - Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Phenyl, Halogen oder Cyano sub stituiert ist,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deutet, welches durch Halogen, Amino, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ bedeutet,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeu tung haben,
n - eine Zahl 0 oder 2 bedeutet,
R⁶ - geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch Halogen, Hydroxy, Phenyl oder eine Gruppe der Formel -NR¹R² substituiert sein kann,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen be deutet, das durch Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro oder Amino substituiert sein kann, oder
- eine Gruppe der Formel -NR¹-R¹ bedeutet, wenn n für die Zahl 2 steht,
worin
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,
oder
E - für eine Gruppe der Formel -NR¹R² oder -OR⁴ steht,
worin
R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
Y und Z gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe der Formel stehen, oder
Y - für eine Thiocarbonylgruppe steht,
X - für eine Gruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder -CH=CH-steht, und
R - für eine Gruppe der Formel steht,
worin
R⁸ - Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlen stoffatomen bedeutet,
und
R⁹ - Wasserstoff oder geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlen stoffatomen bedeutet, das durch Phenyl substituiert sein kann, oder
- Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Kation bedeutet,
und deren Salze,
dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel (VIII) in welcher
A, B, D, E, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R¹⁰ - für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
reduziert,
im Fall der Herstellung der Säuren die Ester verseift,
im Fall der Herstellung der Lactone die Carbonsäuren cyclisiert,
im Fall der Herstellung der Salze entweder die Ester oder die Lactone verseift,
im Fall der Herstellung der Ethylenverbindungen (X=-CH₂-CH₂-) die Ethenverbindungen (X=-CH=CH-) nach üblichen Methoden hydriert,
und gegebenenfalls Isomere trennt.
5. Substituierte Pyrido(2,3-d)pyrimidine nach Anspruch 1
zur Bekämpfung von Krankheiten.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens ein substituier
tes Pyrido(2,3-d)pyrimidin nach Anspruch 1.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach
Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Stoffe
nach Anspruch 1 gegebenenfalls mit Hilfe von übli
chen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete
Applikationsform bringt.
8. Verwendung der substituierten Pyrido(2,3-d)pyrimi
dine nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimit
teln.
9. Verwendung der substituierten Pyrido(2,3-d)pyrimi
dine nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arneimit
teln zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Lipo
proteinämie oder Arteriosklerose.
10. Verwendung der substituierten Pyrido(2,3-d)pyrimi
dine nach Anspruch 1 zur Bekämpfung von Krank
heiten.
Priority Applications (21)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3900363A DE3900363A1 (de) | 1989-01-07 | 1989-01-07 | Neue substituierte pyrido(2,3,-d)pyrimidine |
| AU46988/89A AU618158B2 (en) | 1989-01-07 | 1989-12-19 | New substituted pyrido(2,3-d)pyrimidines |
| NO89895217A NO895217L (no) | 1989-01-07 | 1989-12-22 | Substituerte pyrido(2,3-d)pyrimidiner. |
| ES89123894T ES2063107T3 (es) | 1989-01-07 | 1989-12-23 | Nuevas pirido (2,3-d) pirimidinas substituidas. |
| EP89123894A EP0378850B1 (de) | 1989-01-07 | 1989-12-23 | Neue substituierte Pyrido(2,3-d)pyrimidine |
| DE89123894T DE58907412D1 (de) | 1989-01-07 | 1989-12-23 | Neue substituierte Pyrido(2,3-d)pyrimidine. |
| AT89123894T ATE103917T1 (de) | 1989-01-07 | 1989-12-23 | Neue substituierte pyrido(2,3-d)pyrimidine. |
| US07/460,212 US5075311A (en) | 1989-01-07 | 1990-01-02 | Hmg-coa reductase inhibiting substituted pryido (2,3-d) pyrimidines |
| IL9297090A IL92970A (en) | 1989-01-07 | 1990-01-04 | 3,5-Dihydroxy-7- acids (D-3-pyrimidine-6-yl) (alkanoic and 6-alkanoic acids are converted, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
| FI900038A FI900038A (fi) | 1989-01-07 | 1990-01-04 | Nya substituerade pyrido(2,3-d)pyrimidiner. |
| NZ232013A NZ232013A (en) | 1989-01-07 | 1990-01-04 | Substituted pyrido(2,3-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions |
| PT92793A PT92793A (pt) | 1989-01-07 | 1990-01-05 | Processo para a preparacao de pirido(2,3-d)pirimidinas substituidas |
| CA002007233A CA2007233A1 (en) | 1989-01-07 | 1990-01-05 | New substituted pyrido (2,3,-d) pyrimidines |
| DK003290A DK3290A (da) | 1989-01-07 | 1990-01-05 | Substituerede pyrido(2,3-d)pyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse i laegemidler |
| IE900058A IE900058L (en) | 1989-01-07 | 1990-01-05 | New substituted pyrido(2,3-d)pyrimidines |
| HU9049A HUT53640A (en) | 1989-01-07 | 1990-01-05 | Process for producing new, substituted pyrido(2,3-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions containing them |
| DD90336962A DD291325A5 (de) | 1989-01-07 | 1990-01-05 | Verfahren zur herstellung von substituierten pyrido(2,3-d)pyrimidinen |
| ZA9075A ZA9075B (en) | 1989-01-07 | 1990-01-05 | New substituted pyrido(2,3-d)pyrimidines |
| KR1019900000152A KR900011768A (ko) | 1989-01-07 | 1990-01-06 | 신규 치환 피리도 [2,3-d] 피리미던 |
| JP2000905A JPH02247179A (ja) | 1989-01-07 | 1990-01-06 | ピリド（２，３―ｄ）ピリミジン類、その製法および用途 |
| CN90100125A CN1043938A (zh) | 1989-01-07 | 1990-01-06 | 新的取代的吡啶并[2，3-d]嘧啶类化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3900363A DE3900363A1 (de) | 1989-01-07 | 1989-01-07 | Neue substituierte pyrido(2,3,-d)pyrimidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3900363A1 true DE3900363A1 (de) | 1990-07-12 |
Family
ID=6371719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3900363A Withdrawn DE3900363A1 (de) | 1989-01-07 | 1989-01-07 | Neue substituierte pyrido(2,3,-d)pyrimidine |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD291325A5 (de) |
| DE (1) | DE3900363A1 (de) |
| ZA (1) | ZA9075B (de) |
-
1989
- 1989-01-07 DE DE3900363A patent/DE3900363A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-01-05 DD DD90336962A patent/DD291325A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-05 ZA ZA9075A patent/ZA9075B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA9075B (en) | 1990-10-31 |
| DD291325A5 (de) | 1991-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0325130B1 (de) | Substituierte Pyridine | |
| EP0373423B1 (de) | Substituierte 2-Pyridone und Pyrid-2-thione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| DE4022414A1 (de) | Substituierte pyrrolo-pyridine | |
| DE19709877A1 (de) | 1,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinon-derivate | |
| EP0287890A1 (de) | Substituierte Pyrrole | |
| EP0325129B1 (de) | Disubstituierte Pyridine | |
| EP0378850B1 (de) | Neue substituierte Pyrido(2,3-d)pyrimidine | |
| EP0391185B1 (de) | Substituierte 1,8-Naphthyridine | |
| EP0330057A2 (de) | Substituierte Pyrimidine | |
| EP0300278A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Pyrrolen | |
| EP0468258B1 (de) | Substituierte Pyrido-oxazine | |
| DE3826814A1 (de) | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte | |
| DE3929507A1 (de) | Substituierte amino-pyridine | |
| DE3905908A1 (de) | Substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE3900363A1 (de) | Neue substituierte pyrido(2,3,-d)pyrimidine | |
| DE3925636A1 (de) | Imino-substituierte pyridine | |
| DE3909378A1 (de) | Substituierte biphenyle | |
| DE3823045A1 (de) | 3-desmethyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung sowie zwischenprodukte | |
| EP0334147A1 (de) | Disubstituierte Pyrrole | |
| DE3805913A1 (de) | Substituierte pyrimidine | |
| DE3801406A1 (de) | Substituierte pyridine | |
| DE3841991A1 (de) | Substituierte 2-pyridone und pyrid-2-thione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln | |
| DE3825611A1 (de) | Substituierte annellierte pyrrole, verfahren sowie zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und ihre verwendung in arzneimitteln, insbesondere als hmg-coa-reduktase-inhibitoren | |
| EP0352575A2 (de) | Substituierte anellierte Pyrrole | |
| DE3809860A1 (de) | Disubstituierte pyrrole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal | ||
| 8165 | Unexamined publication of following application revoked |