JP2006510716A5 - - Google Patents

Claims (29)

1. 構造式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１は：
   （１）アリール、
   （２）アリール−Ｃ_１〜４アルキル、
   （３）ヘテロアリール、
   及び
   （４）ヘテロアリール−Ｃ_１〜４アルキル
   から選択され、その際、各アルキルは、Ｒ^ａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^ｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^２は：
   （１）Ｃ_１〜１０アルキル、
   （２）Ｃ_３〜１０シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、
   （３）シクロヘテロアルキル、
   （４）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、
   （５）アリール、
   （６）アリール−Ｃ_１〜４アルキル、
   （７）ヘテロアリール、
   及び
   （８）ヘテロアリール−Ｃ_１〜４アルキル
   から選択され、その際、各アルキルは、Ｒ^ａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^ｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^３は：
   （１）水素、
   及び
   （２）Ｃ_１〜４アルキル、
   から選択され、その際、各アルキルは、Ｒ^ａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^４は：
   （１）水素、
   及び
   （２）Ｃ_１〜４アルキル
   から選択され、その際、各アルキルは、Ｒ^ａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
   Ｒ^５は：
   （１）Ｃ_１〜１０アルキル、
   （２）Ｃ_２〜１０アルケニル、
   （３）Ｃ_３〜１０シクロアルキル、
   （４）Ｃ_３〜１０シクロアルキル−Ｃ_１〜１０アルキル、
   （５）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜１０アルキル、
   （６）アリール−Ｃ_１〜１０アルキル、
   （７）ジアリール−Ｃ_１〜１０アルキル、
   （８）アリール−Ｃ_２〜１０アルケニル、
   （９）ヘテロアリール−Ｃ_１〜１０アルキル、
   （１０）−ＯＲ^ｄ、
   （１１）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、
   及び
   （１２）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ
   から選択され、その際、アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、Ｒ^ａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく、また、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^ｂから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよいが、但し、Ｒ^５は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨではなく；
   Ｒ^６は：
   （１）Ｃ_１〜４アルキル、
   （２）Ｃ_２〜４アルケニル、
   （３）Ｃ_２〜４アルキニル、
   （４）−ＯＲ^ｄ、
   （５）ハロゲン、
   （６）−ＣＮ、
   及び
   （７）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ
   から選択され、その際、アルキル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ^ａから独立して選択される１〜４の置換基で場合により置換されていてもよく；
   各Ｒ^ａは、独立して：
   （１）−ＯＲ^ｄ、
   （２）−ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、
   （３）ハロゲン、
   （４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、
   （５）−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｃＲ^ｄ、
   （６）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
   （７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
   （８）−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、
   （９）−ＣＮ、
   （１０）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
   （１１）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、
   （１２）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、
   （１３）−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、
   （１４）−ＣＦ_３、
   （１５）−ＯＣＦ_３、
   及び
   （１６）シクロヘテロアルキル
   から選択され；
   各Ｒ^ｂは、独立して：
   （１）Ｒ^ａ、
   （２）Ｃ_１〜１０アルキル、
   （３）オキソ、
   （４）アリール、
   （５）アリールＣ_１〜４アルキル、
   （６）ヘテロアリール、
   及び
   （７）ヘテロアリールＣ_１〜４アルキル
   から選択され；
   Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、独立して：
   （１）水素、
   （２）Ｃ_１〜１０アルキル、
   （３）Ｃ_２〜１０アルケニル、
   （４）シクロアルキル、
   （５）シクロアルキル−Ｃ_１〜１０アルキル、
   （６）シクロヘテロアルキル、
   （７）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜１０アルキル、
   （８）アリール、
   （９）ヘテロアリール、
   （１０）アリール−Ｃ_１〜１０アルキル、
   及び
   （１１）ヘテロアリール−Ｃ_１〜１０アルキル、
   から選択されるか、又は、Ｒ^ｃとＲ^ｄは、それらが結合している原子と一緒に、４〜７員でさらに酸素、硫黄及びＮ−Ｒ^ｇから独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含んでいるヘテロ環式環を形成しており、ここで、各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、置換されていなくてもよいか又はＲ^ｈから選択される１〜３の置換基で置換されていてもよく；
   各Ｒ^ｇは、独立して、Ｃ_１〜１０アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃから選択され；
   各Ｒ^ｈは、独立して：
   （１）ハロゲン、
   （２）Ｃ_１〜１０アルキル、
   （３）−ＯＣ_１〜４アルキル、
   （４）−Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１〜４アルキル、
   （５）−ＣＮ、
   （６）−ＣＦ_３、
   及び
   （７）−ＯＣＦ_３
   から選択され；
   ｍは、０、１及び２から選択される］
   で表される化合物、又はその製薬上許容される塩。
2. Ｒ^４が：
   （１）水素、
   及び
   （２）メチル
   から選択される、請求項１に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
3. Ｒ^４が水素である、請求項２に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
4. Ｒ^３が、水素、メチル及びエチルから選択される、請求項２に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
5. Ｒ^３がメチルである、請求項３に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
6. Ｒ^１が：
   （１）フェニル、
   （２）フェニル−Ｃ_１〜４アルキル、
   （３）ピリジル、
   及び
   （４）ピリジル−Ｃ_１〜４アルキル
   から選択され、その際、各フェニル及びピリジルは、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、シアノ及びメトキシから選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、また、各ピリジルは、場合によりＮ−オキシドとして存在していてもよい、請求項４に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
7. Ｒ^１が、置換されていないフェニルであるか、又は、ハロゲン置換基若しくはシアノ置換基で置換されているフェニルである、請求項５に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
8. Ｒ^２が：
   （１）イソプロピル、
   （２）イソブチル、
   （３）ｎ−プロピル、
   （４）ｎ−ブチル、
   （５）シクロプロピルメチル、
   （６）シクロブチルメチル、
   （７）シクロペンチルメチル、
   （８）シクロヘキシルメチル、
   （９）フェニル、
   （１０）ベンジル、
   （１１）フェニルエチル、
   （１２）３−フェニルプロピル、
   （１３）２−フェニルプロピル、
   及び
   （１４）ピリジルメチル
   から選択され、その際、各シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、メトキシカルボニル及びメトキシから選択される１又は２のＲ^ｂ置換基で場合により置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物、及び、製薬上許容される塩。
9. Ｒ^２が４−クロロベンジルである、請求項７に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
10. Ｒ^６が：
    （１）メチル、
    （２）ヒドロキシル、
    （３）ハロゲン、
    及び
    （４）−ＣＮ
    から選択される、請求項９に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
11. Ｒ^５が：
    （１）Ｃ_１〜８アルキル、
    （２）Ｃ_２〜８アルケニル、
    （３）シクロヘテロアルキル−Ｃ_１〜８アルキル、
    （４）アリール−Ｃ_１〜８アルキル、
    （５）ジアリール−Ｃ_１〜４アルキル、
    （６）アリール−Ｃ_２〜８アルケニル、
    （７）ヘテロアリール−Ｃ_１〜８アルキル、
    （８）−ＯＲ^ｄ、
    及び
    （９）−ＮＲ^ｃＲ^ｄ
    から選択され、その際、各アルキル又はアルケニルは、Ｒ^ａから独立して選択される１又は２の置換基で場合により置換されていてもよく、各シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、それぞれ、Ｒ^ｂから独立して選択される１〜３の置換基で場合により置換されていてもよく、また、シクロヘテロアルキルは、ピロリジニル、２Ｈ−フタラジニル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ベンゾオキサピニル、モルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル及びピペリジニルから選択され；アリールは、フェニル及びナフチルから選択され；ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリニル、イソオキサゾリル、インドリル及びチアゾリルから選択される、請求項９に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
12. Ｒ^５が：
    （１）−ＯＲ^ｄ又はＮＲ^ｃＲ^ｄで置換されているＣ_１〜８アルキル、
    （２）ＯＲ^ｄ又はＮＲ^ｃＲ^ｄで置換されているＣ_２〜８アルケニル、
    及び
    （３）フェニル−Ｃ_１〜８アルキル（ここで、フェニルは１〜３のＲ^ｂ置換基で置換されている）
    から選択される、請求項１０に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
13. Ｒ^５が：
    

    

    である、請求項１２に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
14. Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−１，２−ジメチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−シアノ−２−フェニル−１−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１，２−ジメチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル］プロピル｝−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド；
    １−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−３−［２−（フェニル）エチル）尿素；
    １−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−３−［２−（４−クロロフェニル）エチル）尿素；
    １−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−３−メチル−３−［２−（フェニル）エチル）尿素；
    １−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−３−［１−（４−クロロフェニル）エチル）尿素；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−フェニルブタンアミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−フルオロ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−１−エチル−シクロブタンカルボキサミド；
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−１−フェニル−シクロブタンカルボキサミド；
    及び
    Ｎ−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−メチル］プロピル｝−２−フェニル−ブタンアミド、
    から選択される請求項１に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
15. 請求項１に記載の化合物を含む、カンナビノイド−１受容体が介在する疾患を治療するための医薬組成物。
16. カンナビノイド−１受容体が介在する前記疾患が、精神病、記憶障害、認識力障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性障害、脳血管障害、頭部外傷、不安性障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、精神分裂病、薬物乱用障害、便秘症、慢性腸偽閉塞、肝硬変、喘息、肥満、及び、過剰な食物摂取に関連する別の摂食障害から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. カンナビノイド−１受容体が介在する前記疾患が、過剰な食物摂取に関連する摂食障害である、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 過剰な食物摂取に関連する前記摂食障害が、肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 過剰な食物摂取に関連する前記摂食障害が肥満である、請求項１８に記載の医薬組成物。
20. 肥満のリスクを有する個人において肥満を予防するための医薬組成物であって、該個人１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの請求項１に記載の化合物を含む、前記組成物。
21. 請求項１に記載の化合物と製薬上許容される担体を含有している組成物。
22. カンナビノイド−１受容体が介在する疾患の治療を必要としているヒト患者における該疾患を治療するのに有用な薬物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
23. カンナビノイド−１受容体が介在する前記疾患が、精神病、記憶障害、認識力障害、偏頭痛、神経障害、神経炎症性疾患、脳血管障害、頭部外傷、不安性障害、ストレス、癲癇、パーキンソン病、精神分裂病、薬物乱用障害、便秘症、慢性腸偽閉塞、肝硬変、喘息、肥満、及び、過剰な食物摂取に関連する別の摂食障害から選択される、請求項２２に記載の使用。
24. カンナビノイド−１受容体が介在する前記疾患が、過剰な食物摂取に関連する摂食障害である、請求項２３に記載の使用。
25. 過剰な食物摂取に関連する前記摂食障害が、肥満、神経性過食症及び強迫性摂食障害から選択される、請求項２４に記載の使用。
26. 過剰な食物摂取に関連する前記摂食障害が肥満である、請求項２５に記載の使用。
27. 肥満のリスクを有する個人における肥満を予防するための薬物を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
28. 下記：
    

    

    である請求項１に記載の化合物、及び、その製薬上許容される塩。
29. 請求項２８に記載の化合物及び製薬上許容される担体を含有している組成物。