JPS60226875A - シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼに対する二重酵素阻害剤としてのＮ‐アルケニル‐３‐ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕チオフエン‐２‐カルボキサミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゾチオフェン類、特に特異な２−エナミ
ド側鎖を有する３−ヒドロキシベンゾチオフェン類、た
とえば Ｉ に関するものである。

これらの新規なベンゾチオフェン類は、有効なシクロオ
キシゲナーゼお工び５−リポキシゲナーゼの阻害剤であ
ることが見い出されており、そのため炎症ならびにその
他のプロスタグランジン／ロイコトリエンが介在する病
気の治療に有用である。また、これらは特に病理学的損
傷を伴う眼内圧上昇（ｅｌｅｖａｔｅｄｉｎｔｒａｏｃ
ｕｌａｒ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　）の治療に有用であるこ
とも見い出されている。さらに、これらは有用な細胞防
御剤（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ　
）である。

アラキドン酸の酸素添加反応により誘導される種々の有
効な生物学的媒介（ｍｅｄｉａｔｏｒｓ）のうち、プロ
スタグランジンとロイコトリエンとは各種の病気に結び
つけられてきた。注目すべきことに、プロスタグランジ
ンの生合成は、炎症、関節炎の状態（たとえば慢性関節
リウマチ、変形性関節症、痛風など）、転置、炎症性の
腸の病気（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｂｏｗｅｌｄｉ
ｓｅａｓｅ　）　、および痛みの原因であることが明ら
かにされてきた。さらに、ロイコトリエンの生成は直接
的な過敏症反応（ｉｍｍｅｄｉａｔｅｈｙｐｅｒｓｅｎ
ｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　）　お工び前
炎症効果（ｐｒｏ−４ｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｅｆｆ
ｅｃｔｓ　）　に関係づけられてきた。アラキドン酸は
２つの主要な酵素的経路（ｅｎｚｙｍｉｃ　ｐａｔｈｗ
ａｙ　）によって酸素添加反応を受けることが明らかに
された： （１）酵素シクロオキシゲナーゼによって触媒される反
応経路； （２）酵素５−リポキシゲナーゼによって触媒される反
応経路。

効果的な治療法をめて、酵素阻害作用によるこれらの経
路の妨害が探索されてきた。

たとえば、アスピリン、インドメクシン、シフルニサー
ルなどの非ステロイド系の抗炎症薬（ｎｏｎ−ｓｔｅｒ
ｏｉｄａｌ　ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｄｒ
ｕｇｓ　、　Ｎ５ＡＩＤ　）は、アラキドン酸力；シク
ロオキシゲナーゼによって酸素添加されてプロスタグラ
ンジンとトロンボキサンとになる過程を阻害するシクロ
オキシゲナーゼ阻害斉１であることが知られている。

最近、ある種のロイコトリエンがヒトぜん息（ｈｕｍａ
ｎ　ａｓｔｈｍａ　）　、アレＪレギー性疾患、皮フ病
などの直接的な過敏症反応と関係のある病気の原因とな
りうろことが見い出された。

さらに、ある種のロイコトリエンお工びそれらの誘導体
が、炎症を引き起こすのに重要な役割を演じていると考
えられている〔ビー・サムエルソ：／　ＣＢ、　Ｓａｍ
ｕｅｌｓｓｏｎ　）、サイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）
、第２２０巻５６８ページ（１９８３）；ディー−ベイ
リー（Ｄ、　Ｂａｊｌｅｙ）ら、アンニュアル・リポー
ツ・オン・メディカル・ケミストリー（Ａｎｎ、　Ｒｐ
ｔｓ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）、第１７巻２０３ペ
ージ（１９８２））。

通常の機能としては高すぎる眼内圧上昇を含む状態は、
視覚機能の不可逆的な喪失をもたらす可能性がある。た
とえば、緑内障は治療せずにいると最、終曲には失明に
至ることもある。眼球過緊張症（ｏｃｕｌａｒ　ｈｙｐ
ｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）すなわち視神経頭（ｏｐｔｉｃ　
ｎｅｒｖｅ　ｈｅａｄ　）　の損傷または緑内障特有の
視野欠損を伴わない眼内圧上昇の状態は、現在では多く
の眼科医によって、緑内障の最も初期の段階を意味する
ものであると考えられている。

以前に緑内障を治療するために用いられた多くの薬が完
全には満足できるものではないことが判明した。事実、
ピロカルピンとフィソスチグミンとが導入されて以来、
緑内障の治療にはほとんど進歩がなされなかったのであ
る。つい最近になり、一部の臨床家は、多くのβ−アド
レナリン遮断薬が、眼内圧の低減に効果があることに気
が付いた。これらの薬の多くは眼内圧の低減に有効であ
るが、慢性的に眼に使用するのは受容しかねるような他
の特性、たとえば膜安定化作用 （ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ　ａｃｔ
ｉｖｉｔｙ　）、を合わせ持っている。

眼の中の炎症、あるいは繰向症のような病気に関連した
眼球過緊張症を治療するだめの効果的かつ受容しうる局
処薬であるためにはその薬は眼の組織を浸透して眼の内
部の活性部位に到達しなくてはならないだけでなく、過
敏（１ｒｒｉｔａｔｉｏｎ　）　、アレルギー反応など
長期間の投与を妨げるような副作用を有していてはなら
ない。

本発明の化合物の細胞防御作用に関して、以下のことが
わかった。

（１）胃の細胞防御は、胃酸の分泌の抑制を意味するも
のではない。たとえば、プロスタグランジンＦ２Ｂは胃
酸の分泌を抑制するのではなく、胃の細胞防御を促進す
るのである〔エスーサボー（Ｓ、　５ｚａｂｏ　）　ら
、エクスペリメンチア（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ　、
第３８巻２５４ページ、１９８２）。

（２）細胞防御剤の有効投与量は、胃酸抑制剤のそれに
比べて低いことが要求される。

（３）する化合物の細胞防御作用は、強力な刺激物に対
する胃腸の粘膜の抵抗性の増大に注目することにエタ、
動物および人の両者において見い出すことができる。た
とえば、動物実験によれば、細胞防御性化合物が強酸、
強塩基、エタノール、高張塩溶液などの経口投与によっ
て引き起こされる胃の損傷を防ぐことが示された。

本発明は式（【）： の新規な化合物または製薬上許容されるそれらの塩に関
する。

式中、Ｒは（ａ）Ｈ： （ｂ）低級アルキル、特にメチル、エ チル、ｉ−プロピル、ｎ−プロ ピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、 ｉ−ペンチル、ｎ−ペンチル１ お工びｎ−ヘキシルのような Ｃ１−６アルキル； （ｃ）アリール特にＣ６−１４アリール、たとえばナフ
チル、アシトリル、 フェニルまたは式 の置換されたフェニルし式中、 Ｘ、お工びＸ、は独立的に： １）Ｑ（ＱはＨ１低級アルキル 特にｃ、−ｅアルキル、ハロ 低級アルキル特にトリフル オロメチルのようなフルオ ロもしくはクロロＣ，−６ア ルキル、フェニルもしくは 置換されたフェニル、また はナフチル）； ２）ハロ特にクロロ、フルオロ、 ブロモ、またはヨード； ３）低級アルケニル特にエチニ ルお工びアリルの工うなＣ１−６ アルケニル； ４）低級アルキニル特Ｋ　Ｃ＊　−ｅ アルキニル、たとえばエチ ニルまたはｎ−ブチニル； ５）　−８Ｑ： ６）　−０Ｑニ ア）　−ＣＨＱＣＯＱ’　（Ｑ’はＱであシ、ＱとＱｌ
　とは同じであ っても異なっていてもよい）； ８）　−ＣＨＱＣＯＯＱ’　； １０）　−ＣＨ，ＳＱまたは−ＣＨＱＳＱ’；１１）　
−ＣＨｔＯＱまたは−ＣＨＱＯＱ’：１２）　−ＣＯＱ
　： １３）　−ＣＯＯＱ　： １４）　−０ＣＯＱ： １５）　−ＮＱＱ’　； １６）　−ＮＱＣＯＱ’　； １７）　−ＮＱ（ＯＱ’　）： １８）　−ＮＱ（ＳＱ’　）； １９）　−ＮＱＳＯｔ　Ｑ’　； ２０）　−８ｏ、ＮＱＱＩ　； ２１）　−８ＯＱ； ２２）　−８ｏ！Ｑ： ２３）　−ｓｏ、ｑ； ２４）　−ＣＮ； ２５）　−Ｎｏ、： ２６）　−Ｃ８ＮＱＱ’　； ２７）　−Ｎｏ； ２８）　−Ｃ３Ｑ； ２９）　−Ｃ８ＮＱＱ’　： ３０）　−ＣＦ、ＳＱ： ’３１）　−ＣＦ、ＯＱ： ３２）　−ＮＱＣＯＮＨＱ’　または ＮＱＣＯＮＱ’　Ｑ”　：　］ （ｄ）低級シクロアルキル特にＣ８−６シクロアルキル
、たとえばシフ ロプロピル、シクロペンチル、 シクロヘキシル； （ｅ）ハロ低級アルキル特にハロ Ｃ３−６アルキル、たとえば ＣＦ３−１ＣＨＦ、　＋、ｃ、　Ｆ、　−：（ｆ）へテ
ロアリール、またはＸ、お 工びＸ、に工って置換されたヘ テロアリール特にピリジル、ピ リル、フリルまたはチェニル （Ｘｓお工びＸｓは前記の定義 の通シ）； （ｇ）ペンシルまたは式 なる置換されたベンジル（ＸＳ およびＸｓは前記の定義の通り）； （ｈ）低級アルキニル特忙−（＊ＣＨ”。

ＣＨ８−Ｃ！ＩＣ−１またはＨＣＥ、Ｃ−Ｃ）ｌｔ−の
工うなＣｌ−６フルキニル； （１）低級アルケニル特にＣＨ，＝ＣＨ−１ＣＨ８ＣＨ
＝ＣＨ−、ＣＨ，＝ＣＨＣＨ１−１ＣＨ８ＣＨ＝ＣＨ−
ＣＨ，−または （ＣＨ３）、　Ｃ＝ＣＨ−の工うなＣ６−６アルケニル
：。

（ｊ）式 なるフェニル低級アルケニル（ Ｘ、お工びＸｓは前記の定義の 通り）； （ｋ）式 なるフェニル低級アルキニル（ Ｘ、およびＸｓは前記の定義の 通り）； １ ＜１）−ｃｎＳ（Ｂ　ｓはＲＣｌｚる）；１ （−−ＣＯＲ’　； １ （ｎ）　−Ｃ−ＮＲ’　Ｒ６（Ｒ’はＲ５であり、Ｒ１
１とＲ６とは同じであっても 異なっていてもよい）： （ｏ）０ １ −Ｃ−８Ｒ’　： １ （ｐ）　−（ＣＨｔ　）　ＣＲ’　（ｍは１−！たは２
）；（ｑ）　−（ＣＨｔ　）　ｏｐｓ　； １ （ｒ）　−（ＣＨ，）　０ＣＯＲ’　：（ｓ）　−（Ｃ
Ｈ，）　ＮＲ”　Ｒ６；または１ （ｔ）　−（ＣＨ，）　ＮＲ’　ＣＲ’　；のいずれか
であり、バは ０．１、または２； のいずれかであり、Ｘｌ　、Ｘ　ｔ、 Ｘ３お工びＸ４は独立的に （、）前言已に定義した通りのＲ；または（ｂ）Ｘｓ： のいずれかであり、Ｒ１、Ｒ２お 工びＲ３は独立的に （ａ）Ｒ； （ｂ）　Ｒ’　とＲ３とは互に結合してなる環を形成す
る（Ｘｉおよび Ｘ６は前記の定義の通りであり、 Ｙは（ＣＵｔ）、ｏ、５Ｘｓｏ、 ＳＯい　ＮＱである）；または （ｃ）ハロ： のいずれかであり、Ｒ４は （ａ）Ｒ；　または （ｂ）　−ＣＲ’　＝ＣＲ’　Ｒ”　：のいずれかであ
る。

好ましくは、本発明の二重酵素阻害剤は式： ％式％ Ｒ２、Ｒ３、Ｈ４、お工びｎは前記に定義した通りであ
る）。

より好ましくは、本発明の二重酵素阻害剤は式： ％式％ Ｒ３、およびＲ４は前記に定義した通りである）。

さらに好ましくは、本発明の二重酵素阻害剤は式： なるものである（式中、 Ｘ、は（ａ）Ｈ； （ｂ）低級アルキル； （ｃ）八日低級アルキル特にＣＦ、の工うなハロＣ２−
。アルキル； （ｄ）低級アルケニル特にＣ９−６アルケニル； のいずれかであり　Ｂｔお工びＲ３は独立的に （、）低級アルキル； （ｂ）フェニルまたは置換されたフェニル； （ｃ）へテロアリールまたは置換されたヘテロアリール
特にチェニル、フ リル、またはピリル； のいずれかであり　Ｈ４はＨまたは −ＣＨ＝ＣＨＲ２である）。

本発明の代表的化合物は以下の表に示されるものである
。

第　１　表 ５−ＣＦ３２−チェニル　フェニル　Ｈ２０７−２０８
，５１フェニル　２−チェニル　Ｈ２０７−２０８，ｓ
ｌ　フェニル　２−チェニル　ＣＨ３１９２−１９４１
フェニル　フェニル　ＣＨ８１４７−１５０１２−チェ
ニル　４−ＣＨβ−Ｈ１６４−１６５フエニル 第　１　表（続き） 〃　２−チェニル　２−チェニル　Ｈ１９７−１９８，
５Ｈメチル　メチル　Ｈ２１３−２１５（分解）ｌ　２
−フリル　フェニル　Ｈ１６０−１６２Ｉ　フニル　２
−フリル　Ｈ１５６−１５８＃　２−フリル　４−メチ
ルチ　Ｈ オフェニル 第　１　表（続き） シル ｌ　フェニル　メチル　Ｈ２０７−２１１１フェニル　
ベンジル　Ｈ Ｉ　α　α　Ｈ１３１−１３４ １フェニル　ＣＦ、　Ｈ１２３−１２５４−ＣＦ、　フ
ェニル　フェニル　Ｈ ５−Ｆ　Ｈ１８６−１８９ ５，７−ジ　＃　Ｈ１７７−１７９（分解）フルオロ ５−α　Ｈ２４５−２４６ ４−ＣＨ，Ｏ＃　Ｈ１７４−１７５ ５−ＣＨ，Ｉ　Ｈ２００−２０１ 第　１・　表（続き） ５−ＣＨ３フェニル　４−メ、８Ｊ法ニルＨ１９９−２
０３５−ＣＦ、　フェニル　フェニル　Ｈ２１８−２１
９５−ＣＦ３　フェニル　フェニルチオ　Ｈ１７６−１
７７５−フエ　フェニル　フェニル　Ｈ１８５−１８７
二ル ロフエニル） ５−ＣＨ５Ｓ　２−チェニル　フェニル　ＨＨ２−チェ
ニル　フェニル　Ｈ ６−ＣＦ、Ｃ０ＮＨ−フェニル　２−チェニル　Ｈ６−
ＣＦ３２−ピリジル　フェニル　Ｈ６−ＣＦ３　フェニ
ル　ピリル　Ｈ ５−ＣＦ３４−メチ／Ｉ、　２−Ｆエニ／ｌ、Ｈ１６３
−１７０フエニル 第　１　表（続き） ５−ＣＦ、Ｃ００ＣｔＨ，ＨＨ ５−ＣＦ、　４−ＣＨ３５Ｏ−ｔ：ｍ：ＪＬ　Ｈ２２０
−２２３（分解）フェニル ５−ＣＦ３　４−ヒトＯｆ−１工＝ル　Ｈ１９７−２０
１シフエニル ル） 第　２　表 Ｘ。

５−ＣＦ３　フェニル　フェニル　１６５−１６７５−
α　フェニル　フェニル　２１８−２２５ＨＣ００Ｃｙ
Ｈａ　Ｃ００ＣＩＨ５１５９（分解）５−フェニル　フ
ェニル　フェニル　１７３−１７５工二ル） ５−ＣＦ３　フェニル　２−チェニル ５−ＣＦ３　２−チェニル　２−チェニルＨフェニル　
フェニル　１６７−１６９第　３　表 Ｘ。

ＨＳ　２３２−２３４（分解） ５−ＣＦ、Ｓ ５−ＣＦ、Ｓ。

５−ＯＣＨｓ　ＳＯｔ −Ｆ０ ６−ＣＦ、　ＮＣＲ。

本発明の化合物は、既知の出発物質から種々の手順、た
とえば下記の諸方法によって脹造される。

方法Ａ−Ｎ−アルケニル化 適当に置換された３−ヒドロ千ジベンゾ［ｂ）チオフェ
ン−２−カルボ壬すミドを、カルボニル基またはそれと
同等なものを含む工うなＮ−アルケニル試薬と次の模式
図にしたがって反応させる： （図中、酸とは有機もしくは無機の強酸またはそれらの
混合物、たとえばｐ−ｔ−ルエンスルホノ酸−水和物の
ようなアリールスルホン酸、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌｚ　Ｈ
ｓ　Ｐ　０４　％’　Ｆリフルオロ酢酸、メチルスルホ
ン酸のようなアルキルスルホン酸、酢酸、トリクロロ酢
酸などである）。

実施例１ ５−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ　−（２，２−ジフ
ェニルエチニル）ベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボ
キサミド 注記ニステップＡ−Ｃは５−フルオロ−３−ヒドロキシ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（出発物
質）の製造手順を提供している。ステップＤは〔方法Ａ
、（ａ）ｊのＮ−アルケニル化を記述している。

ステップＡ：０−２−カルボメト壬シー４−フルオロフ
ェニル　ジフチルチ ５−フルオロサリチル酸メチル（３，９３ｆ。

２３、１　ｍｍｏｔ）　の無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（３０ｄ）溶液に、水素化ナトリウム（ｌ、１り
、５０チ石油分散液）を添加した。

水素ガスの発生が停止したのち、この混合物を水浴中で
冷却し、ジメチルチオカルバモイル　クロリド（３，７
１ｆ、　３０．０　ｍｍｏＬ　）　を加えた。この混合
物を８０℃で１時間攪拌し、冷却し、水（１０（ｌｄ）
中に注ぎ入れた。生成物をジエチルエーテルで抽出しく
２回）、合わせた有機抽出液を水、５チ水・酸化カリウ
ム水溶液、水で洗浄し、乾燥しく硫酸ナトリウム）、蒸
発した。得られた固形物をジエチルエーテル−ヘキサン
から再結晶させると、３、１６　ｔ　（５３チ）の０−
２−カルボメトキシ−４−フルオロフェニル　ジメチル
チオカルバメートが得られた。クロロホルム溶媒中での
９０　ＭＨｚ　ＮＭＲスペクトルは望まれる構造に合致
していた。

ステップＢ：５−２−カルボメトキシ−４−フルオロフ
ェニル　ジフチルチ オカルバメートの製造 ０−２−カルバメートう−４−フルオロフェニル　ジメ
チルチオカルバメート（２，４１１）を２４０℃窒素雰
囲気中で４５分間加熱し、冷却した。シリカゲルカラム
を用いたクロマトグラフィー（メルクβ７７３４．３：
１ヘキサン−ジエチルエーテルで溶離）で生成物を精製
し、１．２９　ｆ　（５３，５チ）の５−２−カルボメ
トキシ−４−フルオロフェニルジメチルチオカルバメー
トを得た。クロロホルム溶媒中での９０　ＭＨｚ　ＮＭ
Ｒスペクトルは望まれる構造に合致していた。

ステップＣ：５−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾ〔ｂ
〕チオフェン−２− カルボキサミドの製造　− ８−２−カルボメトキシ−４−フルオロフェニル　ジメ
チルチオカルバマート（１，２９ｆ、５．０　ｍｍｏｔ
）　の無水メタノール（２５ｍ）溶液に、ナトリウムメ
トキシド（２７０ｖ。

５、　Ｏｍｍｏｔ）　を加えた。この混合物を還流温度
にて窒素雰囲気中で４時間攪拌し、追加のナトリウムメ
トキシド（５４０■）お工び２−クロロアセトアミド（
４６８η、５．０ｍｍｏｔ）を加えた。この親金物を還
流温度窒素雰囲気で１時間攪拌し、冷却した。この混合
物に水（１８ゴ）および酢酸（１，２ｍ／りを加えると
反応生成物が沈殿し、これを沢過し、１：２メタノール
−水（２０ｄ）お工びへ壬サンで洗浄し、真空乾燥して
、７７３ｍｑ（７３チ）の５−フルオロ−３−ヒドロキ
シベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミドを得た
。融点２３５−２４０℃（分解）。

ステップＤ：５−フルオロー３−ヒドロキシ−Ｎ　−（
２，２−ジフェニルエチ ニル）ベンゾ［Ｉｂ］チオフェン −２−ルポキサミドの製゛ ５−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−カルボキサミド（４００■、１、８９　ｍｍｏｔ
）　の熱トルエン（３５＃＋７りｉ液に、ジフェニルア
セトアルデヒド（５７７■、２、８４　ｍｍｏｔ）　お
よびｐ−トルエンスルホン酸−水和物（２５■）を加え
た。この反応混合物を還流温度で、水を共沸除去しなが
ら、２時間攪拌し、冷却し、減圧下で蒸発した。

得られた固体をジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶
して、６０４〜（８２チ）の５−フルオロ−３−ヒドロ
キシ−Ｎ−（２，２−ジフェニルエチニル）ベンゾ［ｂ
）チオフェン−２−カルボキサミドを得た。融点１８６
−１８９℃。

実施例２ Ｎ−［２−（２−フリル）−２−フェニルエチニル〕−
３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミド 〔方法Ａ　、　（ｃ）　） ３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ）
チオフェン−２−カルボキサミド（１，７ｔ、６．５　
ｍｍｏｔ）　の熱トルエン（１００ｓ／）溶液に、１−
メトキシ−２−フェニル−２−（２−フリル）−エチレ
ン（Ｅｓ２混合物）　（１，６ｔ、　８．７　ｍｍｏｔ
）　のトルエン（１０ゴ）溶液、水（約１０滴）、およ
びｐ−トルエンスルホン酸−水和物（１５０■）を加え
た。この反応混合物を還流温度で３０分間攪拌し、冷却
し、ｒ過して未反応のカルボキサミドを除去した。Ｆ液
を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥しく硫酸
ナトリウム）、蒸発した。得られた暗赤色のシロップを
シリカゲルカラム（メルクβ７７３４．１：１ジクロロ
メタン−へキサン中のスラリーとして充填したもの）Ｖ
Ｃ通した。■＝１ジクロロメタンーヘキサンで溶離する
と、適当な分画（ｆｒａｃｔｉｏｎ　）　を蒸発した後
に、Ｎ−（２−（２−フリル）−２−フェニルエチニル
〕−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ［
ｂ）チオフェン−２−カルボキサミドの純粋な、大部分
を占める、工り易動性（ＴＣＬにおいて）の幾何異性体
が黄橙色の固形物として１８．４　％の収率（５１３〜
）で得られた；融点１７１−１７３℃（分解）。

より離動性（ＴＣＬにおいて）の幾何異性体も黄橙色の
固形物として単離された：融点１５６−１５８℃（分解
）。

実施例３ ３−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）
−２−フェニルエチニル）−５−トリフルオロメチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド 〔方法Ａ％（ｂ）） ３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミド（３００１Ｆ、１．１
５　ｍｍｏｔ）　の熱トルエン（３０ｍ）溶液に、２−
（４−メトキシフェニル）−２−フェニルアセトアルデ
ヒド（３９０ｗｑ、　１．７２　ｍｍｏｔ）お工びｐ−
トルエンスルホン酸〜水和物（２ＯＮｇ）を加えた。

この反応混合物を還流温度で１時間攪拌しく水の共沸除
去を伴なう）、冷却し、減圧下で蒸発した。得られた黄
色の固形物をジエチルエーテルに溶解し、その溶液をセ
ライト（Ｃｅ１ｉｔｅ　）　でｒ過し、ｒ液を蒸発した
。この固形物をジエチルエーテル−へ壬サンから再結晶
し、純粋な３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−メトキシ
フェニル）−２−フェニルエチニル）−５−トリフルオ
ロメチルベンゾ［、ｂ）チオフェン−２−カルボキサミ
ドを得た；収率４５８Ｍ９（８５チ）；融点１６８−１
７４℃。

実施例４ ３−ヒドロキシ−Ｎ−［２，２−ジ（４−ヒドロキシフ
ェニル）エチニル］−５−トリフルオロメチルベンゾ［
ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド 〔方法Ａ、（ｂン〕 ステップＡ：３−ヒドロキシ−Ｎ−［２，２−ジ（４−
メトキシフェニル）エ チニル］−５−１リフルオロメ チルベンゾ°〔ｂ〕チオフェン− ２−カルボキサミドの製造 ３−ヒドロキ’ｉ　−５−トリフルオロメチル−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド（３００１１５
１，１，１５ｍｍｏｔ）　の熱トルエン（３０ゴ）溶液
に、２．２−ジ（４−メトキシフェニル）アセトアルデ
ヒド（３８０１１ｖ１１、４８　ｍｍｏｔ）　お工びｐ
−トルエンスルホン酸−水和物（ｚｏＷＩＩ）を加えた
。この反応混合物を還流温度で水の共沸除去を伴いなが
ら１時間攪拌し、冷却し、蒸発した。残留物をジエチル
エーテルとともに磨砕し、ｆ過し、エーテルで洗浄し、
真空乾燥して、４５３■（７９チ）の３−ヒドロ壬シー
Ｎ−［２，２−ジ（４−メトキシフェニル）エチニルク
ー５−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２
−カルボキサミドを得た。融点１７８−１８３℃。

ステップＢ：３−ヒドロキシ−Ｎ−［２，２−ジ（４−
ヒドロキシフェニル） エチニル］−５−トリフルオロ メチルベンゾ［ｂ）チオフェン 一５０℃に冷却した３−ヒドロ千シーＮ−〔２，２−ジ
（４−メトキシフェニル）エチニル］−５−トリフルオ
ロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド
（２００■）のジクロロメタン（３０ｍ７り溶液に、三
臭化ホウ素のジクロロメタン（２，９ｒｎｌ）ｌＮｉ液
を攪拌しながら滴下した。この反応混合物を一５０℃で
１時間攪拌し、その後、温度を０℃まで上昇させ、氷が
共存する炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎこんで反応を
停止させた。

分離した黄色固形物をｒ過し、ヘキサンで十分に洗浄し
、真空乾燥して、１０４ｒ１０４ｒｎチ）の３−ヒドロ
キシ−Ｎ　−［２，２−ジ（４−ヒドロキシフェニル）
エチニルクー５−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ）チオ
フェン−２−カルボキサミドを得た；　ｍ　／　Ｚ　４
７１（Ｍ　）。

実施例５ ３−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−フェニル−２−ｐ−（メチ
ルチオ）フェニル〕エチニルー５−トリフルオロメチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド 〔方法Ａ％（ｂ）） ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（２００■）を、３−
ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−２−カルボキサミド（３，９ｔ、０．０１５　
ｍａｔ　）お上ヅ区−（ｐ−メチルチオフェニル）フェ
ニルアセトアルデヒド（４，９ｔ、０．０２０　ｍｏｔ
）のトルエン（１００ｍ７り溶液に加えた。この反応混
合物を、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−８ｔｌｒｋ　
）のトラップを用いて反応中に生成した水をすべて捕集
しながら、５時間還流加熱した。この溶液を濃縮し、残
留物をシリカゲル（Ｅ。

メルク、β７７３４）によるカラムクロマトグラフィー
にかけ、１：１ジクロロメタン／ヘキサンで溶離した。

生成物を含む分画を濃縮し、残留物を軽質石油エーテル
とともに磨砕して、３−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−フェニ
ル−２−（４−メチルチオ）フェニル〕エチニルー５−
トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カル
ボキサミドを黄色固形物として得た；収率５．１　？　
（７０％　）。この異性体混合物の融点１４２−１５２
℃。

実施例６ Ｎ−〔２−フェニル−２−（２−チェニル）〕〕エチニ
ルー３−ヒドロキシー５−トリフルオロメチルベンゾｂ
）チオフェン−２−カル〔方法Ａ％（ｅ）） ３−ヒドロ壬シー５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［
ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（ｉｏｒ、ｏ、０
３８　ｍｏｔ）、１−メトキシ−２−フェニル−２−（
２−チェニル）エテノ（０，０３８ｍａｔ　）　［２−
ベンゾイルチオフェンと（メト壬ジメチル）トリフェニ
ルホスホニウム　クロリドから標準ヴイティッヒ反応（
５ｔａｎｄａｒｄ　Ｗｉｔｔｉｇ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　
）　に工って製造される；ゲー・ヴイティッヒＣＧ。

Ｗｉｔｔｉｇ　）　とニー・クラウス（Ｅ、　Ｋｒａｕ
ｓｓ　）、アンゲヴアント　ヒエミー（Ａｎｇｅｗ、　
Ｃｈｅｍ、　）、第７１巻１２７ページ（１９５９）を
見よ〕およびトルエン（３５０ｍＺ、）の攪拌混合物を
窒素雰囲気でおおい、１１０℃の油浴中にセットして温
度をあげた。１０分後に水（０，０５ｍ／りおよびｐ−
トルエンスルホン酸水利物（０，５９）を加え、出発物
質が消費されるまで（約１．５時間）この混合物を還流
した。

濃縮された反応混合物を、溶離液として塩化メチレン−
へ壬サン（１：１）系を用いたカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル）にかけ、得られた黄色の固形物をエー
テル磨砕して、Ｎ−〔２−フェニル−２−（２−チェニ
ノし）〕〕エチニル−−３−ヒドロキシー５トリフルオ
ロメチルベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド
（シスおよびトランス異性体の共融混合物）を得た。融
点２０７−２０８、５℃。

Ｎ−〔２−フェニル−２−（２−チェニル）〕〕エチニ
ルー３−ヒドロ壬シー５−トリフルオロメチル〕ベンゾ
ｂ）チオフェン−２−カルボキサミドの精製 ステップＡ：Ｎ−［２−フェニル−２−（２−チェニル
）〕〕エチニルー３ −ンゾイルオキシ−５−（トリ フルオロメチル）ベンゾ［ｂ） チオフェン−２−カルボキサミ ドの製造 Ｎ−〔２−フェニル−２−（２−チェニル）〕〕エチニ
ルー３−ヒドロキシー５−トリフルオロメチル）ベンゾ
［ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド（１ｘ、ｚｒ、
０．０２５　ｍｏｌ　）の２００＃Ｉ７！無水ピリジン
溶液を水浴中で冷却し、塩化ベンゾイル（３，３ｍ、０
．０２８　ｍｏｔ）を１分間かけて滴下した。攪拌され
たこの溶液を室温に戻した。薄層クロマトグラフィー分
析で出発物質の残留が認められなくなったとき、この溶
液を氷−水一塩化メチレンー塩酸（濃縮、２１０ｄ）の
攪拌混合物に加え、洗浄した塩化メチレン層を真空濃縮
して１３．８２の安息香酸塩混合物を得た。

溶離液としてベンゼンを用いたウォーターズ・プレツブ
（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　）　Ｌ　Ｃ−５０ＯＡでの
クロマトグラフィー（シリカゲル）による精製の結果、
２つの安息香酸塩異性体が得られた： 異性体Ａ１融点１９４−１９６℃、および異性体Ｂ１融
点１８５−１８７℃。

ステップＢ：純粋なＮ−〔２−フェニル−２−（２−チ
ェニル）〕エチニル −３−ヒドロキシ−５−トリフ ルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオ フェン−２−カルボキサミドの 製造 ステップＡで得られた個々の安息香酸塩の標準敏速低温
塩基性加水分解（５ｔａｎｄａｒｄ。

ｒ＆ｐｉｄ　ｌｏｗ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　ｂａｓ
ｉｃ　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　）を行ない、純粋なＮ−
［２−フェニル−２−（２−チェニル）］］エチニルー
３−ヒドロキシー５−トリフルオロメチルベンゾｂ）チ
オフェン−２−カルボキサミドの異性体を得た： 異性体Ａ１融点２０３−２０５℃、および異性体Ｂ１融
点２０８−２１０℃。

上記ステップＡ及びＢと同様の手順にエリ、プロピオン
酸塩、メト壬シ安息香酸塩、ピバール酸塩などを含むＮ
−〔２−フェニル−２−（２−チェニル）〕〕エチニル
ー３−ヒドロキシー５−トリフルオロメチルベンゾｂ〕
チオフェン−２−カルボキサミドの他の０−誘導体が得
られた。

実施例７ ３−ヒドロキシ−Ｎ−［２’　−ｐ−（メチルチオ）フ
ェニル−２’−ｐ−（メト壬シ）フェニル〕エチニルー
５−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボキサミド 〔方法Ａ、゛（ｄ）〕 ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（１０〜）を、３−ヒ
ドロ壬シー５−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−２−カルボキサミド（０，３５ｔ　％　１．３　
ｍｍｏｔ）お工び１−ｐ−（メトキシ）フェニル−１−
ｐ−（メチルチオ）フェニル−１，２−エポキシエタン
（０，５０ｔＳｌ、８ｍｍｏｔ）　の混合物のトルエン
（ｉ　ｏｙ）溶液に加えた。この混合物をディージ・ス
ターク（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ　）　のトラップを用い
て反応中に生成する水を捕集しながら、３時間還流加熱
した。この溶液を冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲ
ル（Ｅ、メルク。

β９３８５）を用いたフラッシュ（ｆｌａｓｈ　）カラ
ムクロマトグラフィーにかけ、１：１ジクロロメタン／
ヘキサン、１００：１００：２ジクロロメタン／ヘキサ
ン／酢酸、１−００＝１ジクロロメタン／酢酸の順に逐
次的に溶離した。生成物を含む分画を蒸発し、残留物を
軽質石油エーテルとともに磨砕して、３−ヒドロキシ−
Ｎ−［２’　−ｐ−（メチルチオ）フェニル−２’−ｐ
−（メトキシ）フエニノリエテニルー５−トリフルオロ
メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミドを
黄色固形物として得た；収量０．４０ｆ（６０％）。

実施例８ Ｎ、Ｎ−ビス（ｐ−フルオロスチリル）−３−ヒドロキ
シベンゾ［ｂ）チオフェン−３−カルボキサミド 〔方法Ａ％（ｅ）） 窒素雰囲気中で、３−ヒドロキシベンゾ［ｂ）チオフェ
ン−２−カルボキサミド（０，４８り、０．　ＯＯ２５
ｍｏＡ　）、ｐ−フルオロフェニルアセトアルデヒド　
ジエチルアセチル（１，１？　１０．００５　ｍｏＺ　
：　ｐ−フルオロペンシルクロリドとオルトギ酸エチル
からフランス特許第１．３２７．１６０号の方法によっ
て製造される）、およびトルエン（２５ｍ）の攪拌混合
物を、１１０℃の油浴中にセットして温度をあげた。１
０分後に、水（２滴）お工びｐ−トルエンスルホン酸（
５０ｙ）を加え、この混合物を薄層クロマトグラフィー
分析で出発物質の残留が認められなくなるまで還流加熱
した。濃縮された反応混合物をクロマトグラフィー（シ
リカゲル；溶離液は塩化メチレン−へ壬サン１：１）に
かけ、ＮｌＮ−ビス（ｐ−フルオロスチリル）−３−ヒ
ドロキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−カルボキサミド
を黄色の固形物として得た；融点１４９．５−１５１℃
。

実施例９ ３−ヒドロキシ−Ｎ、Ｎ−シー（２−フェニルエチニル
）−５−トリフルオロメチルベン〔方法Ａ％（ｂ）） Ｐ−トルエンスルホン酸−水和物（５５■）を、３−ヒ
ドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ）チオフ
ェン−２−カルボキサミド（１，１？、　４．４　ｍｍ
ｏｔ）　およびフェニルアセトアルデヒド（ｔ、　Ｏｆ
　％　Ｂ−８ｍｍｏＺ　）　の混合物のトルエン（２５
ｍ）溶液に加えた。

この反応混合物を、ディージ・スターク（Ｄｅａｎ−８
ｔａｒｋ　）　のトラップを用いて反応中に生成する水
を捕集しながら還流加熱した。

この溶液を冷却し、沢過し、ｒ液を濃縮した。

残留物をシリカゲル（Ｅ、メルクβ７７３４）を用いた
カラムクロマトグラフィーにかけ、１チ酢酸５：１へ壬
サン／エーテル溶液で溶離した。生成物を含む分画を濃
縮し、残留物をシクロヘキサンから再結晶して、０．３
１ｒ（２１チ）の３−ヒドロ壬シーＮ、Ｎ−ジ（２′　
−フェニルエチニル）−５１−リフルオロメチルベンゾ
［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミドを得た；融点１
６５−１６７℃。

方法Ｂ−説水： この方法によって、適切に置換されたチオサリチル酸を
ハロアセトアミドと反応させ、閉環生成物を得る。

ここで酸は先に定義された通りである；そして塩基は強
塩基、例えば、Ｎ　ａ　ＯＣＨｓ、Ｌｉ０（ｎ−Ｂｕ）
、Ｎａ０ｔ−ＢｕＸＫＯＣＨ３などである。

実施例１Ｏ Ｎ　−（１，１−ジフェニル−１−プロペン−２−イル
）−３−ヒドロ千シー５−トリフルオローメチルベンゾ
［ｂ）チオフェン−２−力ステップＡ　：　２，２−ジ
フェニル−３−メチルオキシランの製造 １．１−ジフェニルプロペン２．００ｒ（１０，３ｍｍ
ｏｔ）　及び８５％ｍ−クロロ過安息香酸２．０９ｆ（
１０，４ｍｍｏｌ）　を、ジクロロメタン１５ｍｔ中で
、室温上において暗室中で４時間攪拌した。その混合物
をジクロロメタンと飽和に、　ＧＯ，溶液との間で分配
し、そしてその有機層を食塩水で洗浄後、・Ｎａ！８０
４にて乾燥シタ。これを濃縮し、無色油状の４２−ジフ
ェニル−３−メチルオキシラン２．２９　（９８％）を
得た。

ステップＢ：２−アジドー１，１−ジフェニル２．２−
ジフェニル−３−メチルオキシラン９．３５　ｔ　（４
４，５ｍｍｏｌ　）　及びＮａＮ、９．００ｆ（１３８
ｍｍｏｌ）　を、２：ｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド−水１０〇−中で７２時間加熱還流した。その溶液を
濃縮し、そしてその残渣をエーテルと水の間に分配した
。そのエーテル層をＮａＨＣＯ３、更に水で洗浄し、Ｎ
ａ、Ｓ０４で乾燥し、そして濃縮した。

透明な油分として２−アジド−１，１−ジフェニルプロ
パツール７、８６９　（７０チ）をＨＰＬＣ（高速液体
クロマトグラフィー；５−チＥｔＯＡｃ　−ヘキサン）
で得た。

先に記載したと同様の方法に従って、２−アジトー１．
２−ジフェニルエタノール、７９％（融点５９−６０℃
）を得た。

ステップＣ：２−アミノ１，１−ジフェニルプロパツー
ルの製造 ２−アジド−１，１−ジフェニルプロパツール１．１０
　ｆ　（４，３４ｍｍｏｌ　）　とＰｂＯ２，ＯＯｆの
（１：１）エチルアセテート−エタノール１０ｄ中の懸
濁液とを室温において２時間、Ｈ２約３．１５初／ａｃ
ｔ　（４５ｐｓｉ　）の圧力下で振盪した。その混合物
をセライトを通して濾過し、濃縮した後、エチルアセテ
ートから結晶化して、白色針状の２−アミノ−１，１−
ジフェニルプロパツール０．９６０　ｆ　（９７％）、
（融点４４−４５℃）を得た。

前に記載したのと実質的に同じ方法に従って、２−アミ
ノ−１，２−ジフェニルエタノール（９５チ収率）、（
融点２９５−２９６℃）を得た。

ステップＤ：２−（２−クロロアセチルアミノ）−ｘ、
１−ジフェニルプロ パツールの製造 クロロアセチルクロライ”ド０１３３−（０，，９７５
ｆ、　４．２　ｍｍｏｌ　）のＴＨＦ（１０−）溶液を
０℃に冷却した。これに、２−アミノ−１，１−ジフェ
ニルプロパツール０．８９　（３，９８ｍｍｏｌ　）　
とトリエチルアミン０．６１ｎＩ！（０，４３６Ｆ、４
．３１　ｍｍ、ｏｌ　）　とのＴＨＦ（１０ｍ）溶液を
添加した。得られた溶液を０℃において２時間攪拌し、
そして濾過し、その残渣をＴＨＦで洗浄した。合せた濾
過液を濃縮し、そしてその残渣をエチルアセテート−へ
壬サンから再結晶して２−（２−クロロアセチルアミノ
）　−１，１−ジフェニルエタノール０．９８６　ｆ　
（７８チ）、（融点１７８−１８０℃）を得た。

ステップＥ　：　Ｎ　−（１，１−ジフェニル−１−ヒ
ドロキシ−２−プロピル）− ３−ヒドロキシ−５−トリラル オロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフ ェン−２−カルボキサミドの製 造 ２−（２−クロロアセチル７ミノ）　−１，１−ジフェ
ニルエタノール１．００　ｔ　（３，６８ｍｍｏｌ　）
　とメチル−（５−トリフルオロメチル〕チオサリチレ
ート０．５９１　Ｐ　Ｃ２，６４ｍｍｏｌ　）　との０
．５　ＭのＮａＯＭｅ−メタノール（１０ｍ１）溶液を
室温において２０分間攪拌した。更に２ＭのＮａＱＭｅ
−メタノール１０ｒｎｌを添加し、そしてその混合物を
２時間還流した。この反応液を冷却し、氷酢酸で酸性化
した後、水１００ｒｎｔで希釈した。その沈殿を集め、
そして乾燥し、白色粉末０．９６３９（８０％）、（融
点１２９−１３０℃）を得た。

ステップＣ−Ｅにおいて前出のように同様な方法を適用
すると、 （ａ）Ｎ−（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド８０チ、（融点
１６８−１７０℃）； （ｂ）Ｎ−（２−フリル−２−とドロ午シー２−フェニ
ルエチル）−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド（融点１
６６−１６８℃〕： （ｃ）Ｎ−（２−チェニル−２−ヒドロキシ−２−フェ
ニルエチル）−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチ
ルベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド（融点
１７７−１７９℃） が製造された。

ステップＦ　：　Ｎ　−（１，１−ジフェニル−１−プ
ロペン−２−イル）−３−ヒ ドロキシ−５−トリフルオロメ チルベンゾ［ｂ）チオフェン− Ｎ　−（１，１−ジフェニル−１−ヒトｄキシー２−プ
ロピル）−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド０．１５０
　ｆ　（０，３１８ｍｍｏｌ　）　とｐ−トルエンスル
ホン酸−水塩２りとのトルエン（１５ｍ）懸濁液をディ
ーンースタークトラップ（Ｄｅａｎ−８ｔａｒｋ　ｔｒ
ａｐ　）を用いて加熱還流した。

この溶液を冷却し、固体Ｎａ、ＣＯ３で中和し、そして
蒸発した。残渣をシリカゲル（２０チ酢酸エチル−へ千
サン）でクロマトグラフィーにかけ、淡黄色針状結晶（
ヘキサンから再結晶後）としてＮ　−（１，１−ジフェ
ニル−１−プロペン−２−イル）−３−ヒドロ半シー５
−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カ
ルボキサミド０．１１８　ｆ　（８２チ）、融点１３９
−１４０℃を得た。

前述したと同様な方法に従って、 （ａ）Ｎ−（１，２−ジフェニルエチニル）−３−ヒド
ロ壬シー５−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−２−カルボキサミド（６６チ）、融点１４３−１４
５℃；（ｂ）Ｎ−（２−フリル−２−フェニルエチニル
）−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ［
Ｉｂ）チオフェン−２−カルボキサミド（５６チ）、融
点１５９− １６１℃； （ｅ）Ｎ−（２−チェニル−２−フェニルエチニル）−
３−ヒドロキシ−５−トリフルオ　“ロメチルベンゾ［
ｂ）チオフェン−２−力ルポキサミド（１９％）、融点
１５５−１６０℃を製造した。

この方法により、３−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ）チオフ
ェン−２−カルボキサミドを別の化合物へ修飾する。以
下の実施例は、その一般的方法を説明するのに役立つ。

実施例１１ ３−ヒドロキシ−Ｎ−［Ｉ２’　（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）　−２／　−フェニル〕エチニルー５−トリフル
オロメチルベンゾ［ｂ）チオ三臭化ホウ素のジクロロメ
タン溶液（０，８８−１１ｄ溶液中）を、３−ヒドロキ
シ−Ｎ−（：２’−ｐ（メト壬８／）フェニル−２′−
フェニル−５−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ）チオフ
ェン−２−カルボキサミド（０，０５０？、０．１１　
ｍｍｏｌ　）　のジクロロメタン（１０＃Ｉ７り溶液に
、窒素雰囲気下−７８℃において添加した。この反応混
合物を４時間にわたって徐々に一１０℃の温度まで上昇
させた。その冷溶液を水に注ぎ入れ、そして各層を分離
した。その有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥しく
硫酸ナトリウム）、そして濃縮した。

その残渣をエーテル／石油エーテルから再結晶し、黄色
固体として３−ヒドロキシ−Ｎ−［２’（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）−２／−フェニル〕エチニルー５−トリフ
ルオロメチルベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサ
ミド０．０１７　ｆ　（３４チ）、融点１９７−２０１
℃を得た。

実施例１２ ３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジフェニル
）エチニル−５−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ）チオ
フミン−２−カルボ壬３−ヒドロキシ−５−トリフルオ
ロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド
０．５０　？　（１，１３９ｍＭ　）のＤＭＳＯ（ｉ　
ｏｙ）溶液に、若干冷却しながら、９７％−ＮａＨ５５
１℃ｇ（２，２８ｍＭ　−原料のベンゾチオフェンの２
倍に相当する、２ｅｑｖ）を窒素雰囲気下、室温におい
て添加し、そして１時間攪拌した。この混合物にヨウ化
メチル０．３２４８　ｔ　（２，２８ｍＭ−２ｅｑｖ　
）を一度に添加し、そして２時間５０℃に加熱した。

その反応混合物を氷水１００ゴ中へ注ぎ入れ、その沈殿
を集め、水で洗浄し、空気乾燥して３−メトキシ−Ｎ−
メチル−Ｎ　−（２，２−ジフェニル）エチニル−５−
トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カル
ボキサミド０．５０　ｒ　（９４％）を黄色固体として
得た。Ｍ／ｚ４６７（Ｍ　）。

３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２−ジフェニ
ル）エチニル−５−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−２−カルボキサミド ３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゾ［ｂｌチ
オフェン−２−カルボキサミドのメチレンクロライド（
１０ｍｌ）中の一７８℃に冷却され攪拌された溶液に、
窒素雰囲気下１分間で三臭化ホウ素／ＣＨ，Ｃ／、の１
モル溶液を一滴づつ添加した。−７８℃、５分間維持後
、その溶液を１５分間で０℃の温度に上昇させ、水１０
−を加え、そしてこの混合物を５分間攪拌した。分離し
たメチレンクロライド層を乾燥し、濃縮乾固して、粗黄
色固体０、４４８　ｔ　（９２％　）を得た。この粗面
体を１０　％　ＥｔＯＡｃ　／へ壬サンを用いて数枚の
ＴＬＣ板で分離し、３−ピードロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ
−（２，２−ジフェニル）エチニル−５−トリフルオロ
メチルベンゾ［ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド０
．１０９１　（２３％）を融点１４７−１５０℃の淡桃
色固体と口で得た。

上記と同様な方法に従って、３−ヒドロ壬シーＮ−メチ
ル−Ｎ−（２−フェニル−２−チェニル）エチニル−５
−トリフルオロメチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カ
ルボキサミド、融点１９２−１９４℃を製造した。

実施例１４ ３−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２−ジフェニル）エチニル
−５−メチルスルフィニル−ベンゾ［ｂ）チオフェン−
２−カルボキサミド３−ヒドロキシ−５−メチルチオ−
Ｎ−（２，２−ジフェニルエチニル）−ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−２−カルボキサミド（０，４２ｔ。

０、００１０モル）と３０％Ｈアｏ！（ｏ、ｓｏゴ）と
の酢酸（１０ｍｇ）中の混合物を７５℃において３０分
間攪拌した。その反応を０℃に冷却し、そして黄色沈殿
物を濾別し、酢酸で洗浄し、そして真空下乾燥し、３−
ヒドロキシ−Ｎ−（２，２−ジフェニル）エチニル−５
−メチルスルフィニル−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−
カルボキサミド０．３８９　（８８チ）を得た。ＭＳ（
マススペクトル）は分子イオン４３３を示した。

方法り一共通中間体の製造 出発物質、例えば３−ヒドロキシベンゾ［ｂ）チオフェ
ン−２−カルボキサミドを製造する為の慣用の方法を、
以下の模式図に記載する。

本式中、Ｒｏは（炭素数１乃至６）アルキルペンシル又
は置換されたペンシルである。

実施例１５ ３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゾ〔ｂ
〕チオフェン−２−カルボキサミド ステップＡ：２−クロロー５−トリフルオロメチルベン
ゾイックアシドの製 造 ２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル（
１）、５７０ｔ（２，７７モル）とＮａＯＨ１１４０ｆ
　（２８，５モル）との水′２．３Ｌの溶液を、−晩１
２ｔフラスコを用いて加熱還流した。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、２０％酢酸エチル−へ壬サン（酢酸１滴／溶ｉ　１
０　ｄ））は反応が完結したことを示した。その溶液を
冷却し、３．５ｔの氷水で希釈し、１ｔのエーテルで抽
出した。その水性抽出物を水浴で冷却し、冷５０１　Ｈ
２８０４を用いてｐＢ　２に酸性化し、エーテル（１，
３ｔ）Ｘ４で抽出した。エーテル抽出物をＮａ１ＳＯ４
で乾燥し、そして蒸発し、そしてその残渣を温へ壬サン
（１，２ｔ）とともに磨砕し、冷却しそして濾別して、
２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾイックアシ
ド６１５９（９９チ）、融点９３−９４℃を白色針状結
晶として得た。

分析結果　Ｃ３Ｈ４６Ｆ３αとして： 計算値　Ｃ，４２，７９：　ＨＸｌ、７９：　ＣＡ１５
．７９：Ｆ、２５．３８ 測定値　Ｃ，４２，７３；　Ｈ，１，７４：　ＣＡ１５
．４３：Ｆ、２５．０１ ステップＢ：メチルー２−クロロ−５−トリフルオロメ
チルベンゾエートの トリス−（２−ヒドロキシプロピル）アミン６２０　ｔ
　（３，２５モル）のサンプルを水蒸気浴で溶融した。

これを、２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾイ
ックアシド６１５　ｔ　（２，７５モル）とジメチルス
ルフェート３７５ｆＣ２８２ｍｌ、２．９８モル）との
アセトン（７５０ｄ）の５ｔフラスコ中の溶液にゆっく
りと添加した。“（溶液は添加中に沸とうし始めた。そ
して水浴で断続的に冷却することによって３０乃至４０
℃に保持した。）添加が完結した後に、その溶液を水蒸
気浴で３０分間沸とうさせた。この熱溶液を最初に水２
５０ばで希釈し、１０分後に２Ｎ−）１α２５０＃＋７
！と水７５０−とを加え、−晩攪拌した。この溶液をジ
クロロメタン（２ｔ：ｆｉ２）で抽出し、この有機抽出
物を飽和に、Ｃｏ、溶液及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、そして蒸発させてメチル−２−クロロ−５−
トリフルオロメチル−ベンゾエート６３０ｆ（９６％）
を黄色液体として得た。ＴＬＣ（シリカゲル、１０チ塩
化メチレン−ヘキサン〕は１スポツトを示した（Ｒｆ　
値０．４、エステル；この物質は十分に純度がよいので
、蒸留なしで次の工程九使えた）。

ＩＲ（ＮａＣＡｎｅａｔ）　３０８０．３０００．２９
６０　（Ｃ−Ｈ）、１７３５　（Ｃ＝Ｏ）；　ＮＭＲ（
ＣＢ偽、（ＣＨ３）４　ｓｓ　）３．７８　（ｓ、　３
）ｉ、　ＣＢ、−）、７．２７　（ｄ、　ＩＨ，Ｈ−３
，２０９，２０７（１：３、Ｍ　−ＯＣＨｓ　）、　１
８１、１７９（１：３、Ｍ−Ｃｏ□ＣＨｓ　）。　Ｂ、
　ｐ、　９５℃　ａｔ４，５ｏｒｒ　０ ステップＣ：メルカプトアセトアミドの製造メタノール
１ｔを３ｔフラスコ中で０℃に冷却し、７ンモニヤで飽
和した。それから、メチルチオグリコレート（アルドリ
ッチ　ケミカル　コーポレーション（ＡｌｄｒｉｃｈＣ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　））　１００　ｆ　（９，４
３モル）を慎重に添加しく　ＮＨ８放出）、そしてその
溶液を室温で４８時間攪拌した。その間、溶液に定量流
のＮＨ８を通じ続けた。ＴＬＣ（１：１エーテル−ヘキ
サン（酢酸１滴／溶液１０７り）は反応が完結したこと
を示した。生成物はＲｆＯ，２であった。

溶媒を蒸発させ白色固体を得た。これを１ｔの２０チ塩
化メチレン−石油エーテル（沸点３５乃至６０℃）とと
もに磨砕し、濾別し石油エーテル（沸点３５乃至６０℃
）で洗浄しメルカプトアセトアミド８４９　ｆ　（９９
％）、融点５１−５２℃を白色針状結晶として得た。

元素分析結果：　Ｃ，Ｈ１ＩＮＯ８： ゛　計算値Ｃ，２６，４０：　Ｈ，５，４９；　Ｎ、　
１５．３５：Ｓ、３５．１６ 測定値Ｃ，２６，４５；　Ｈ，５，１９；　Ｎ５１５．
３５：Ｓ、３４．６８ ステップＤ：３−ヒドロキシー５−トリフルオロメチル
ーベνゾ［ｂ）チオ フェン−２−カルボキサミドの 製造 ３２０　ｆ　（３，５モル）のメルカプトアセトアミド
とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド７５０ｒｎｔとの溶液
を１２Ｌフラスコ中で攪拌した。それから固体ナトリウ
ムメチラート１７５　Ｆ　（３，２４モル）を５つに分
けて加え（アセトニトリル６００−を固化を防ぐ為に加
えた）、そしてこのスラリーを１０分間攪拌した。アセ
トニトリル５００−と６３０ｆ（２，６４モル）のメチ
ル２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンゾエートの
溶液を加え、そしてこの混合物を１５分間攪拌した。更
に固体ナトリウムメチラート１７５　ｔ　（３，２４モ
ル）をアセトニトリル２００ゴとを加え、そしてこの混
合物を６時間還流させた。

ナトリウムメチラートを分けて入れることは、反応混合
物の固化を防ぐ為に必要である。

ＴＬＣ（シリカゲｌし、に１エーテル−へキサン（酢酸
１滴／溶液１０ｍｇ））は、環化が不完全であること（
生成物Ｒ，＝　０．４　、未環化エステルＲ＝　０．３
、チオールＲ，＝　０．２　）を示した。従って、メタ
ノール中１２．５　％ナトリウムメチラート溶液５００
−を添加し、混合物を一晩還流下に加熱した。

アセトニトリルを蒸発し、そしてその混合物を０℃に冷
却し、そしてメタノール５００ｄと冷６ＭＨα２ｔとで
希釈した。３０分間攪拌後、混合物を６００−の水で希
釈しそして濾別した。残渣を２＝１“メタノール−水か
ら結晶化し、四塩化炭素更にヘキサンで洗浄後、３−ヒ
ドロキレ−５−トリフルオロメチルーベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−２−カルボキサミド５７５ｆ（８３％）、融点
１９６−７℃を淡黄褐色針状結晶として得た。

元素分析結果　ＣＩｏ）ｌａ　Ｎ０ｔＦ、Ｓ　：計算値
　Ｃ，４５，９８：　Ｈ，２，３１；　Ｎ、　５．３６
；Ｆ、　２１．８２；　Ｓ、　１２．２７測定値　Ｃ，
４６，０４；　Ｈ，２，３０；　Ｎ、　５．３５；Ｆ、
　１２．２４；　Ｓ、　２１．９０式■の化合物の薬学
的に許容できる塩（ＲがＨの場合、３−ヒドロキシ部位
において）は、当業界においてよく知られた慣用の方法
によって容易に製造できる。例えば、式■の化合物を適
切な塩基の量で処理することである。このような塩基と
しては、アルカリ又はアルカリ土類金桟の水酸化物（例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及び水酸化
カルシウム）又はアルコキシドのような有機塩基（例え
ば、ＣＨ３ＯＮａ、ｔ−ＢｕＯＫ等）などである。

式Ｉのフェノールの薬学的に許容できるエステル類もま
た慣用的な方法で製造することができる。例えば、式（
Ｉ）の化合物をアセチルクロライドのようなアシルアラ
イド又は無水酢酸のような酸無水物で処理するのである
。

Ｃ０本発明の範囲内の化合物の有用性 本発明は、プロスタグランジン類及び／又はロイコトリ
エンに工って介在される障害又は疾病、及び胃の刺激又
は病変で苦しむ患者（又は酪農、食肉、又は毛皮工業に
於いて、又はペットとして飼育されている哺乳動物）の
治療方法にもまた関係する。更に明確に表現すれば、本
発明は活性成分として式（Ｉ）の二重酵素阻害剤の１個
又はそれ以上の投与を含む治療方法を指し示している。

従って、式（Ｉ）の化合物は、苦痛や炎症を減じること
、呼吸の心臓血管の及び脈管内の変調又は障害を正すこ
と、及びヒトの喘息やアレルギー状況を起す即座の感作
性過度反応を調節することの為にとりわけ用いることが
できる。

炎症、関節炎状況、心臓血管性疾病、アレルギー、装置
、喘息、又はプロスタグランジン類及び／又はロイコト
リエン類によって介在される他の疾病の治療に対して、
式（Ｉ）の化合物は吸収スプレーにより経口的に、局所
的に、非経口的に、又は慣用の非毒性の薬学的に許容で
きる担体、補助薬、及び賦形剤を含む服用単位処方で座
薬的に投与できる。ここで使われている１非経口的′と
いう言葉は、皮下注射（１ｎｊｅｃｔｉｏｎ　）、静脈
内注射、筋肉内注射、脈管内注射、又は注入技術を含む
。

ネズミ、ラット、馬、牛、羊、犬、猫などの↓うな温血
動物の治療の他に、本発明の化合物はヒトの治療にも有
効である。

活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適当な形態、
例えば錠剤、トローチ、口内錠、水性−又は油性懸濁液
、分散粉末又は顆粒、エマルジョン、硬−又は軟カプセ
ル、又はシロップ又はエリキシル剤として使うことがで
きる。経口使用向けの組成物は、医薬組成物製造業界で
既知の方法で製造できる。そしてこのような組成物は薬
学的にニレガントでそして美味な製剤を得る為に甘味付
与剤、香味付与剤、着色剤、及び防腐剤からなる群より
選択された１個又はそれ以上の添加剤を含めることもで
きる。錠剤は、それの製造に適した非毒性の薬学的に許
容できる賦形剤との混合物中に活性成分を含む。これら
の賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム
、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのよう
な不活性希釈剤；顆粒化及び崩解化剤、例えばコーンス
ターチ、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ　ａｃｉｄ　）　
＋、結合剤例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴ
ム；及び潤滑剤例えば、マグネシウムステアレート、ス
テアリン酸、又はタルク（ｔａｌｅ　）　である。錠剤
は、皮膜なしでも又は胃腸路内での崩解や吸収を遅らす
既知の技術にＬ”シ皮膜を付すこともできる。それによ
り長時間にわたって持続された活性をもたらす。例えば
、グリセリルモノステアレート又はグリセリンジステア
レートのような時間を遅らす物質を使うことができる。

それらは米国特許第４．２５６．１０８号、第４．１６
６．４５２号に記載の技術により皮膜を付して制御放出
の為の浸透性の治療用錠剤を形づくることもできる。

経口使用の処方を、硬ゼラチンカプセルとして〔その中
では、活性物質が不活性成分例えば炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム、又はカオリン（Ｋａｏｌｉｎ　）　と
混合されている〕、又は軟ゼラチンカプセルとして（そ
の中では活性成分が、水又は油性媒、例えば落花生油、
液体パラフィン、又はオリーブ油と混合されている）と
して示すこともできる。　−水性懸濁液は、水性懸濁液
の製造に適当な賦形剤との混合物中に活性物質を含む。

この工うな賦形剤は懸濁剤、例えばソジウム力ルポメチ
ルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピ
ロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムである；
分散剤又は湿潤剤は天然に存在するリン脂質、例えばレ
シチン又は脂肪酸とフルキレンオキサイドとの縮合生成
物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、又は
長鎖脂肪族アルコール類とエチレンオキサイドとの縮合
生成物（例えば、ヘプタデ力エチレンオキレセタノール
）、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレエー
トのようなヘキシトールと脂肪酸とから誘導された部分
エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、又はヘ
キシトール無水物類と脂肪酸とから誘導された部分エス
テルとエチレンオキサイドとの縮合生成物（例えば、ポ
リエチレンソルビタンモノオレエート）である。その水
性懸濁液は、ひとつ又はそれ以上の防腐剤（例えば、エ
チル−又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）
、ひとつ又はそれ以上の着色剤、ひとつ又はそれ以上の
香味剤、そしてサクロース又はサッカリンのようなひと
つ又はそれ以上の甘味付与剤でもある。

油性懸濁液は、植物油（例えば落花生油、ゴマ油、又は
ココナツツ油）、又は液体パラフィンのような鉱油中で
懸濁することにより処方することができる。その油性懸
濁液は濃化剤（ｔｈｉｃｋｉｎｇ　ａｇｅｎｔ　）　、
例えばビーズワックス（ｂｅｅｓｗａＸ　）　、硬パラ
フィン又はセチルアルコールを含む。先に記載されたも
ののような甘味付与剤、及び香味剤は美味な経口製剤を
供する為に添加することができる。これらの組成物はア
スコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存するこ
とができる。水の添加による水性懸濁液の製造に適した
分散粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及びひ
とつ又はそれ以上の防腐剤の混ｄ物中に活性成分を供給
する。適当な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤は、既に記
載されているものにより例証されている。追加の賦形剤
、例えば甘味付与剤、香味剤、及び着色剤もまた存在す
ることができる。

本発明の医薬組成物はまた油／水のエマルジョンの形態
にすることもできる。その油相は、植物油（例えばオリ
ーブ油、落花生油Ｘ又は鉱油（例えば、液体パラフィン
）、又はこれらの混合物である。適当なエマル化剤は天
然に産するゴム類（例えば、アラビアゴム又はトラガカ
ントゴム）、天然に産するリン脂質（例えば、大豆、レ
シチン）、及び脂肪酸とへキシトール無水物類とから誘
導されるエステル類又は半エステル類（例えば、ソルビ
タンモノオレエート）、及びエチレンオキサイドと該部
分エステル類との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチ
レン　ソルビタンモノオレエート）である。このエマル
ジョンもまた、甘味付与剤及び香味剤を含むことができ
る。

シロップ類及びエリキシル類は、甘味付与剤、例えばグ
リセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は
サクロースを含めて処方することができる。このような
処方は枯骨剤（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ　）、防腐剤、及び
香味剤、及び着色剤を含むことができる。その医薬組成
物は無菌の注射用水性又は油性の懸濁液の形態にするこ
とができる。この懸濁液は先に記載されたそれらの適当
な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従
って処方することができる。この無菌の注射用製剤は非
毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中で無菌の
注射用溶液又は懸濁液でもある。

例えば、１，３−ブタンジオールの溶液でアル。

使用される許容しうる賦形剤及び溶媒の中には水、リン
ゲル液及び等侵食塩水がある。更に無菌の、不揮発性油
を溶媒又は懸濁媒として慣用的に使うことができる。こ
の目的の為に合成モノ−又はシーグリセライドを含むい
くつかのブランドの不揮発性油を使うことができる。更
に、オレイン酸の様な脂肪酸類は注射用製剤の製造に利
用される。

式（Ｉ）の化合物は薬の直腸投与の為の座薬の形態でも
また投与できる。これらの組成物は、常温で固体である
が直腸温度で液体であり、そしてそれ故に直腸内で融解
し、薬を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬とを混合す
ることによって製造できる。このような物質にはカカオ
バターやポリエチレングリコール類カある。

局所使用に対し、式（Ｉ）の化合物を含むクリーム、軟
膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが使われる。１日当
り体重ＩＫｇ当り約０．０１■乃至約１５０■の程度の
投薬レベルが先に示された状況の治療において有効であ
る（１日当り患者当り約０．５１＃ｇ乃至７．５Ｆ）。

例えば、炎症は１日当り体重Ｉ　Ｋｇ当り当該化合物の
約０．２乃至５０ｉＩｖの投与に工り効果的に治療でき
る（１日当り患者当り約２０′ｑ乃至３、５９　）。好
ましくは、１日当り体重Ｉ　Ｋｇ当り約１１１９乃至２
０■の投薬が良い結果を与えることができる（１日当り
患者当り約２５■乃至約ｉｆ）。

単一投薬形態（ｓｉｎｇｌｅ　ｄｏａａｇｅ　ｆｏｒｍ
　）　を作る担体物質と組み合わせられる活性成分量は
、治療される対象及び特有な投与様式に依存して変化す
る。例えば、ヒトに対する経口投与向けの処方は、全体
の組成の約５乃至約９５チの割合で変化しうる適切で便
利な量の担体物質と混合された０、　５乃至５ｍ９の活
性試剤を含むことができる。投薬単位形態は、一般に約
１■乃至約５００ｑの範囲の活性成分を含む。

特に、眼のゲルコーマ（ｇｌｕｃｏｍａ　）や他の炎症
のような高められた眼圧と関連のある病気を含む眼病の
治療における使用の場合である。その活性化合物は、そ
れが適切であるときに局所的又は全身的に投与すること
ができる。その投与された重量は１日当りｏ、ｆと同じ
位の少量から２５■又はそれ以上の量であり、１日当り
１回又は好ましくは２がら４回の服用法である。しかし
−日当り単一服用でも十分である。

全身的に投与される際には薬を任意の経路で投与できる
が、経口経路が好適である。経口投与では、薬を同時放
出又は持続する放出形態のどちらかで、錠剤又はカプセ
ルのような並通の服用形態の任意の形態で使用すること
ができる。多くの並通の賦形剤又は錠剤成形剤を同様に
含むことができる。

局所経路により投与される際には、その活性薬又はナト
リウム塩又はカリウム塩のようなそれらの眼科的に許容
しうる塩が眼科用製剤中へ配合される。このような処方
には、重量で０．１乃至１５％を使うことができる。そ
の目的は病気が治らない限り続く治療で、患者に対し１
日当り眼当り０．１乃至１０■の重量を投与することで
ある。

こうして、局所放出の為の眼科用の溶液、挿入物、軟膏
、又は懸濁液、又は規則的放出の為の錠剤−１筋肉内−
又は静脈内−組成物中において、活性薬剤又はそれらの
当量を使用し、その残部はこのような組成物に慣習的に
使用されるような担体、賦形剤、防腐剤等である。

本発明の活性薬は、懸濁液、軟膏又は固体挿入物のよう
な眼に対する局所的投与に適用される眼科用医薬組成物
の形で最適に投与される。これらの化合物の処方は、０
．０１乃至１５チ及び特にＯ１５乃至２％の薬を含むこ
とができる。服用が、高められた眼圧を減少させるか又
は制御することに効果的ならば、より高い投薬例えば約
１０チ、又はより低い投薬を使用することができる。単
位投薬として当該化合物の０．００１乃至１０．０■の
間、好ましくは０．００５乃至２．０■、そして特に０
．１乃至１．０岬が、ヒトの眼に対し治療される病気が
存在する限り一般に・毎日の基準として一回又は分割服
用で一般に適用される。

すべての薬に関して、投薬要求は変化し、そして疾病及
び患者の反応に基づいて個別化されねばならない。

活性化合物を含む薬学的製剤は、非毒性薬学的有機担体
又は非毒性薬学的有機担体と慣用的に混合できる。典型
的な薬学的に許容できる担体は例えば、水、低級アルカ
ノール類又はアラルシノール類のような水混和性溶媒と
水との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール類、
石油に基づくゼリー、エチルセルロース、エチルオレエ
ート、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、イソプロビルミリスチレート、及び他の慣習的に
使われる許容できる担体である。該薬学的製剤はエマル
ジョン化剤、防腐化剤、湿潤化剤、増粘剤等のような非
毒性補助物質をもまた含むことができる。例えばポリエ
チレングリコール２００．３００．４００、及び６００
、カーボワックス１０００．１５００．４０００．６０
００、及び１００００や、第４級アンモニウム化合物、
冷無菌化性質（ｃｏｌｄ　ｓｔｅｒｉｌｉｚｉｎｇ　ｐ
ｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　）を有するこ七が知られ、使用に
際し非有害であるフェニル水銀塩類、チメロザール（ｔ
ｈｉｍｅｒｏｓａｌ）、メチル−及びプロピル−パラベ
ン、ベンジルアルコール、フェニルエタノールのような
抗バクテリア成分や、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウ
ム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝剤のような緩衝
化成分や、ソルビタンモノラウレート、トリエタノール
アミン、オレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノパルミチレート、シオクチルソジウムスルホスクシネ
ート、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチ
レンジアミン四酢酸等のような他の慣用的な成分を含む
ことができる。

更に、本目的の為に適当な眼科用賦形剤が担体媒体とし
て使用でき、それらは慣用的なリン酸塩緩衝賦形剤系、
等張的ホウ酸賦形剤類、等張的塩化ナトリウム賦形剤、
等張的ホウ酸ナトリウム賦形剤類等を含むことができ−
る。

薬学的製剤は分散後薬が本質的に元のままで残っている
ような固体挿入物、又は涙液さもなくば崩解剤のどちら
かに溶解性のある生理食性挿入物（ｂｉｏ−ｅｒｏｄｉ
ｂｌｅ　１ｎｓｅｒｔ　）の形にもまたすることができ
る。

実施例１６ 化合物Ａ　１■、１５■。

リン酸二水素ナトリウム（２水塩）　１０■、　５■。

リン酸水素二ナトリウム（１２水塩）３０■、　１５■
。

塩化べνザルコニウム　０．１■、０．１■。

注射用水（十分量添加）　１、Ｏｄ、　１．ｏｒｎｌ、
。

化合物Ａ１リン酸塩緩衝剤、および塩化ベンザルコニウ
ムを水に加えて溶解する。この混合物のｐｎを６．８に
調整し、所定体積に希釈する。この混合物をイオン化放
射線照射により無菌化する。

実施例１７ 式（Ｉ）の化合物　５■。

ワセリン（ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）　（十分量添加）　
１　ｇｒａｍこの活性化合物とワセリンとを無菌状態で
混合する。

実施例１８ 式（Ｉ）の化合物　１■。

ヒドロキシプロピルセルロース　１２η。

（十分量添加） 眼内そう大薊（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｉｎｓｅｒｔｓ　
）は、上記原料粉末の混合物にカーバー・プレス（Ｃａ
ｒｖｅｒ　Ｐｒｅｓｓ　）　にて１・〜４分間約１４９
’Ｃ（３００下）で約８４０　Ｋ９／ｃｄ　（１２，０
００１ｂｓ、）（ゲージ圧）の圧力をかけることにより
製造される圧縮成形フィルムから作られる。

フィルムは圧縮面（ｐｌａｔｅｎ　）　に冷水を循環さ
せながら加圧下で冷却される。そして眼内そう大薊は棒
形の打抜き機によりこのフィルムから個々に切り出され
る。個々のそう大薊はガラスびんに収められ、保湿器（
ｈｕｍｉｄｉｔ）ｒｃａｂｉｎｅｔ　）　（相対湿度８
８チ、３０℃）内で２〜４日間保管される。保湿器から
取り出された後、ガラスびんは栓をされ、さらｄふたを
される。そして、この含水状態のそう大薊を入れたガラ
スびんは２５０℃にて１／２時間オートクレーブ殺菌さ
れる。

実施例１９ 式（ｒ）の化合物　ｉｑ。

ヒドロキシプロピルセルロース（十分量を添加）１２ｖ
。

眼内そう大薊は、メタノールを溶剤に用いて上記原料粉
末の粘稠溶液を作ることにより製造される溶液流延フィ
ルムから作られる。

溶液はテフロンプレート上に流延され、常温で乾燥させ
られる。乾燥後は柔軟になるまで相対湿度８８−の保湿
器内で保管される。適当な大きさのそう大薊はこのフィ
ルムから切り出される。

実施例２０ 式（Ｉ）の化合物　１■。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１２■。

（十分量を添加） 眼内そう大薊は、メタノール／水溶媒系を用いた上記原
料粉末の混合物の粘稠溶液（２，５ｆの粉末混合物に１
０−のメタノールを加え、これに１１−の水を３回に分
けて加える。）を作ることにより製造される溶液流延フ
ィルムから作られる。゛溶液はテフロンプレート上に流
延され、常温で乾燥される。乾燥後は柔軟になるまで相
対湿度８８−の保湿器内で保管される。適当な大きさの
そう大薊はこのフィルムから切り出される。

実施例２１ 式（Ｉ）の化合物　ＩＷｑ。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１２１Ｎｉ。

（十分量を添加） 眼内そう大薊は、上記原料粉末の混合物にカーバー・プ
レスにて１分間約１７７℃（３５０’Ｆ）で約８４０　
Ｋｆ／ｄｉ　（１ス０００１ｂｓ、　）　（ゲージ圧）
の圧力をかけることにより製造される圧縮成形フィルム
から作られる。

フィルムは圧縮面に冷水を循環させながら加圧下で冷却
される。そして眼内そう大薊は打抜き機によりこのフィ
ルムから個々に切り出される。個々のそう大薊はガラス
びんに収められ、保湿器（相対湿度８８％、３０℃）内
で２〜４日間保管される。保湿器から取り出された後、
ガラスびんは栓をされ、さら忙ふたをされる。そして、
この含水状態のそう大薊を入れたガラスびんは約１２１
℃（２５０”Ｆ）にて１／２時間オートクレーブ殺菌さ
れる。

大変好ましいことに、本発明の固体そう大薊は病原菌の
無い状態で患者に用いられることができる。したがって
、本そう大薊を殺菌し、さらに再汚染を防止することが
好ましく、殺菌は包装後に行なうことが好ましい。最も
実施例２２ 以下の物質を１２５０ｒｎｅのびん内で混合する＝２４
ｆの化合物Ａ（最終的な試料中において１０■／−の濃
度とするのに十分な薬剤量であり、前もって３チ程度に
したものを用意する。）：０．４ｔの亜硫酸水素ナトリ
ウム、１２１のＮａα、および２８−の水［約８２℃（
１８０？）］。この混合物（Ｉ）をオートクレーブに入
れて３０分間１２１℃約１．０５Ｋｒ／ｃｎ（１５ｐｓ
ｉ　）　（ゲージ圧“）に保つ。別に３２のヒドロキレ
エチルセルロースの水 （７ｚｏｙ）ｔｌｉ（６）および０．４２のレシチンの
水（８０ｍ）溶液（ＩＩＩ）をオートクレーブに入れて
３０分間１２１℃に保つ。そして（ＩＩＩ）とＣＩ）と
を２時間混合し、生成した混合物を（ＩＩ）に注ぐ。２
０１のソルビトール、２．３６ｍの塩化ベンザルコニウ
ム、１０ｔのＥＤＴＡ二ナトリウム塩、および水を混合
して最終溶液量を９００１ｎｔとする別の混合物（ＩＶ
）を調製する。そして、（Ｉ）、（社）、（ｍ）の混合
物に（ＩＶ）を十分に加えて総量を１．８ｔとする。得
られた１、ｓｔの（Ｉ）、（社）、（ｎＴ）およヒ（Ｉ
Ｖ）の混合物をホモゲナイザーを用いて２０００　ｐｓ
ｉｇ　にて均質化する。３ｔのポリオキシエチレン（２
０）ソルビタンモノオレエートを、１００−の水、およ
び哀ンジルアルコール／β−フェニル＝エチル−アルコ
ール（各アルコールを５０＃１１！！ずつ混合する）に
それぞれ溶解して保存溶液を作る。種々の量の２種の保
存溶液を上記に記述したように調製した（Ｉ）、（６）
、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の均質化された混合液か
ら分取した４個の９（ｌｄの液に加え、さらに水を加え
て４個の異なる試料のそれぞれが総量１００ｒｎｅとな
るようにする。

油性賦形剤を用いた場合あるいは軟膏剤としての製剤と
いった他の用法について、以下の実施例にて例示する。

実施例２３ 溶液の組成 ６−（２−スルファモイルベンゾ〔ｂ〕チェニル）−２
，２−ジメチルプロピ オナート　０・ｉ　ｍｇ・ ピーナツ油（十分量添加）　０．１０■。

この溶液を除菌フィルターでｒ遇することにより、無菌
とする。

＊；ｍＪｚａ ６−（２−スルファモイル ベンゾ［ｂ〕チェニル）− シクロペンタンアセタート　０．５　ｆｍ。

ワセリン（十分量添加）　１　ｔｒａｍ。

本化合物とワセリンとを無菌状態で混合する。

しかしながら、いかなる患者に対する特定の投与量も、
投与する化合物の活性、患者の年令、体重、健康状態、
性別、栄養状態、投与時間、投与経路、排せつ速度、薬
の組み合せおよび治療対象の病気の程度などの種々の因
子に依存することは理解されるであろう。

Ｄ０本発明の範囲内の化合物の有用性を支持する生物学
的データ 以下に、３つの標準的バイオアッセイから得られた生物
学的データの概要を示す。これらのデータは、式ｌの化
合物例えば３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−
Ｎ−（２−フェニル−２−（２−チェニル）〕ベンゾ［
ｂ）チオフェン−２−カルボキサアミド（以下、化合物
Ａと記す。）は、（１）抗炎症剤、鎮痛剤、および抗発
熱剤として有用な二重シクロオキシゲナーゼ／リポキシ
ゲナーゼ抑制剤であり、（２）胃刺激症および病変の予
防または治療に有用である細胞保護剤であることを説明
するために示される。

１、　血小板活性化因子（ＰＡＦ）、 ラットにおいて誘発された痛覚過敏 このアッセイは、リポオキシゲナーゼ阻害剤による阻害
に感受性を示し、シクロオキシゲナーゼ阻害剤による阻
害には感受性を示さないものであり、このアッセイにお
いて化合物Ａは、ＰＡＦに対する痛み反応を著しく減少
させた（　ＥＤｓｏ　０．１９　Ｗ　／　Ｋｇｐ、　ｏ
、）（第１表）。インドメタシン、イブプロフェン、ピ
ロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ　）、およびベノキサ
プロフエン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ　）　はこのア
ッセイにおいて全く効果を示さなかった（第２表）。

１０匹一群の雌スプラグーダウレイ （Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ　）　ラット（３５−
５Ｏｆ）、〔タコニック　ファームス（Ｔａｃｏｎｉｃ
　Ｆａｒｍｓ）］を、試験の前に一晩絶食退せた。痛覚
過敏を、生理的食塩水中１μｆ　ＰＡＦのサブプランタ
−（５ｕｂｐｌａｎｔａｒ　）　注射により、ラットに
おいて誘発させた。痛みの閾値は、２■の先端を有する
圧縮空気駆動ピストンを用いて、後足の足底表面に圧力
を加え、ることにより測定された。発声の閾値は、ＰＡ
Ｆ注射後３時間で得られた。１チメチルセルロ一ス懸濁
液中種々の投与量で調製された化合物をＰＡＦ注射注射
３荊 のそれぞれについて、動物の炎症を起こした足における
反応圧力がコントロールの２００チを示したものが、鎮
痛剤とみなされた。各群についての平均発声閾値もまた
計算された。

ＥＤ５。および９５チ信頼限界は回帰分析に工す計算さ
れた。

第　１　表 賦形薬　−　３０　９．１　− ０、００１　１０　１０．２　１０ 化合物Ａ　Ｏ．０１　２０　１３．３　２５０、０３　
２０　１３．０　３０ ０、１　３０　１６．９　５０ ０、３　２０　１７．６　５０ １、０　３０　２０．１　６７ ３、０　２０　１８．３　７０ ＥＤ５。　０．１９η／− （信頼限界）−（０．１１−０．３） ａ．薬剤は、ＰＡＦ注射注射３荊 ｂ．炎症を起した足における平均ｍ　Ｈｇ　０ＰＡＦ注
射３時間後に得られた値。対側の足における平均発声閾
値は２　１．　７　ｍＨｇであった。

Ｃ０賦形薬処理コントロールの２００％以上に発声閾値
を持った動物のパーセンテージ。

ｄ．ＥＤ・、０は動物の５０％において賦形薬処理コン
トロールの２００％以上に発声閾値を上げるために必要
な投与量として計算した。

第　２　表 ラットのＰＡＦ誘発痛覚過敏アッセイにおける化合物Ａ
化合物Ａ　Ｏ．１　５０ インドメタシン　１０　１０ ピロキシカム　３０　Ｑ イブプロフェン　３ｏ　１。

スリンダック　３０　１０ （Ｓｕｌｉｎｄａｃ） ジフルニサル　３０　１。

（Ｄｉｆｌｕｎｉｇａｌ） アスピリン　１００　１０ ナプロキセン　３０　ＩＱ （Ｎａｐｒｏｘｅｎ） ベノキサプロフエン　３０　ＩＱ ２、　マウスにおけるフェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）
誘発ライスイング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）このアッセイは
、シクロオキシゲナーゼ阻害剤による阻害に対して感受
性を示すがリポキシゲナーゼ阻害剤による阻害には感受
性を示さないものであり、このアッセイにおいて化合物
ＡはＰＢＱ誘発ライスイングを効果的に阻害した（　Ｅ
Ｄａ。１＋＃ｇ／Ｋｇｐ、ｏ、　）　（第３表）。

化合物Ａの鎮痛活性はピロ壬シカムと等しくイブプロフ
ェン以上であった。

１０匹一群の酸マウス（ＣＤ−１、チャーレス　リバー
　ブリーディング　ラボラトリーズ（Ｃｈａｆｅｓ　Ｒ
ｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ）入体重２Ｏ−２５Ｆを実験の前に一晩絶食一させた
。１％メチルセルロースに懸濁した試験物質をｐ　Ｂｃ
２　（０，０２’１６溶液の１０ｄ／Ｋｔ）の腹腔内投
与の６０分前に経口投与した。マウスを個々の箱に入れ
、正確に５分後から、痛み誘発の測定として１ｏ分間隔
で、ライセス（ｗｒｉｔｈｅｓ　）　（腹部収縮（ａｂ
ｄｏｍｉｎａｌｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎｓ）、を椎前彎
、および後部肢伸展（ｂｉｎｄｌｉｍｂｅｘｔｅｎｓｉ
ｏｎ　）　）について観察した。夫々の動物についての
ライセスの数が記録され、群平均および標準誤差が計算
された。

薬剤処理群から得られた平均を、賦形薬コントロール平
均値と比較しライスイング阻害のパーセンテージを計算
した。ＥＤ６゜値は回帰分析により計算した。

第　３　表 マウスのフェニルベンゾキノン　ライスイングアッセイ
化合物Ａ　Ｏ，１６０９±　３ ０．３　７０　１Ｑ±　５ １．０ （ＣＬｃ（０３−４，０） １．０　６０　３９±１３ ３．０　８０　７８±　フ イブプロフエン　９．０ ピロキシカム　２．０ ａ、ＰＢＱ注射前１時間で投与 す、　Ｎ、Ｅ、−３０１１１Ｆ／Ｋｆテ効果なしＣ０信
頼レベル ］ ３、　アジュバント関節炎アッセイ ラットにおける長期（２１日）にわたるアジュバント−
関節炎アッセイにおいて、化合物Ａは非注射後足の膨化
（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）　を著しく抑制した。第４表は、
１４日０での化合物Ａ（７）ＥＤｓｏ　がａ、ｏｓｙ／
Ｋｆであり、２１日０でもまだＥＤ、。が１ｏ■／Ｉ’
ｇで活性を持つことを示す。２１日０でおけるこれらの
動物の後足関節部のＸ線分析では、骨および軟骨破壊の
保護が１日の投与量レベルが１０１９／Ｋｙでのみ見ら
れることを示した。１日投与量レベルが１ｗ９／Ｋｆで
のインドメタシンは硬組織破壊からの完全な保護を実質
的に与えた。アジュバント関節炎の発展時、ラットは体
重を減じ、胸腺は退縮し、副腎の重量は増加する。

どちらの投与レベルでも化合物Ａは体重減少を顕著に抑
制しくたとえ動物がまだ正味の体重減少を示したとして
も。）“お工び１０１１Ｉ／Ｃｇ／日では胸腺の重量減
少を抑制した（第５湿）。

酸ルイス（Ｌｅｗ＋ｓ　）ラット〔チャルズ　リバー　
ウイルミントン（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　。

Ｗｉ　１ｍｉｎｇｔｏｎ　）　、ＭＡから購入〕を１６
０−１９９２の体重範囲で１０匹の各群に分けた。

ラットは、左後足への０．５■のマイコバクテリウムを
含む０．１　ｍの軽鉱油〔ルビノール、ピュアパック　
ファーマキューテイカル社（Ｌｕｂｉｎｏｌ、　Ｐｕｒ
ｅｐａｃ　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ、）エ
リザベス、ニューシャーシー〕のサブプランタ−接種に
よりマイコバクテリウム　ブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　）　〔ディフコ（
Ｄｉｒｃｏ）　）　に対して感作された。マイコバクテ
リウム懸濁液をガラス乳ばちですり砕き、次いで適量の
軽鉱油を加えた。こる懸濁液をガラス瓶へ移し、磁気攪
拌器上で１５分間攪拌した。感作後、ラットはメトロニ
ック　ワイヤーーボトムドケージ（ｍｅｔｒｏｎｉｃｗ
ｊｒｅ−ｂｏｔｔｏｍｅｄ　ｃａｇｅ　）　ヘもどされ
）容易に接近出来るようにケージの底部に食物を置き自
由にその食物および水を与えた。この実験記録を用いる
ととに工って全身的掛かり合い（対何後足の膨化）の徴
候が感作後１２−１４日で見られた。ラットは、０．２
５％寒天中懸濁液としての化合物を感作の日から毎日、
経口投与された。病気は、０．１４、お工び２１日にお
ける水銀置換（ｍｅｒｃｕｒｙｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎ
ｔ　）　により非注射後足の容量を測定することによっ
て定量化された。２１日０において（実験の終了日〕、
非注射後足のＸ線分析は、フィリップス歯科用Ｘ線装置
を用いて行なわれた。全体重は０日および２１日におい
て測定され、実験の終了時に胸腺が取り出され、重量が
測定された。データの統計学的意義はステユウデンツｔ
テスト （５ｔｕｄｅｎｔｓ　ｔ　ｔｅｓｔ　）を用いて決定さ
れた。

第　４　表 ルイスラットの発展的アジュバント誘発関節炎アッセイ
コントロール　−１０１０２５±１２７　１６１７±１
３０　２．７平均上ＳＥＭ ＊統計学的に意味を持つＰ　０．０５ スコア０−３において独自に評価した。

０＝０破壊、３−最大破壊 第　５　表 ラットの発展的アジュバント誘発関節炎アッセイにおい
て、−ノし 化合物Ａ　３．０　１０−１４．７±３２＊１６１．叶
１７．７　７４．６±３３化合物Ａ　１０．０　１０−
１２２±２．９＊２４１．５±１７．１＊９１．８±２
．７平均上ＳＥＭ ＊コントロールと比較した統計学的違いＰ　０．０　５ 非アジュバント処理副腎の重量（■）−８１，７±３７ ４、　細胞保護アッセイ 雄スプラグーグウレイラット、各１３０−１５０２を、
アッセイのために群に分けた。

ラットを２４時間絶食させた。次に潰瘍が０．５チメチ
ルセルロース中インドメタシン（１０■／Ｋｇ）の経口
投与により誘発され、０．５チメチルセルロ一ス中化合
物Ａが経口投与された。

化合物Ａの投与波数時間で動物は犠牲にされ胃が取り出
され、内部湾曲に沿って切開され、クール　タップ（ｃ
ｏａｌ　ｔａｐ　）　水で慎重に洗浄し、０．９％塩水
中に置かれた。すべての群が処理された時、胃の粘膜域
を拡大レンズで検査し、存在する病変の総数に従っ七評
価した。群のスコアは、その群の動物の平均スコアを表
わす。インドメタシン誘発背部病変における化合物Ａの
効果を以下の第６表に示す。

第　６　表 ラットのインドメタシン誘発背部病変における二重阻害
剤インドメタシン　１０．０　１８　１２．６±４．４
−化合物Ａ　Ｏ，１１５６，７±４．１　４７０．３　
１５　５．０±３．１　６０ １．０　１５　６．１±５．５　５２ １０．０　１５　２．４±１．１　８１第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整置優先権主張　
＠１９８５（１ｆＥ２月２７日［相］米国（Ｕ　Ｓ）［
株］■発　明　者　フィリップ　エル、デ　アメリカ合
間ユレット　ログ４フフ５ ０発　明　者　ブルース　イー、ライ　アメリカ合間ツ
ツエル　イールド、； ０発　明　者　カドリーン　エム、ラ　アメリカ合間ツ
プレクト　−ド、スプＩ４ ＠発　明　者　ティモジ−エフ、ギ　アメリカ合真ヤラ
ハー　ヴイル、イ２ ＠発明者　マンヴイン　エム、ゴ　アメリカ合誦−ルデ
ンバーグ　イールド、Ｓ と国、　０７９７４　ニュージャーシイ、ニュー　プミ
、ホルムズ　オーヴアルノース　６７を国、　０７０９
０　ニュージャーシイ、ウエストフ【コツチ　プレイン
ズ　アヴエニュ−１１５ｊ国、　０７０１６　ニュージ
ャーシイ、フランツ第１ングフィールド　アヴエニュー
　７１０；ｒ５．１９４３８　ペンシルヴアニア、ハー
レイス〆ディアン　フレスト　ウェイ　３５８と国、　
０７０９０　ニュージャーシイ、ウエストフｌヤカマク
ソン　ドライブ　７２１ 手続補正書 昭和６０年　５月１６日 特許庁長官　志賀　学殿 １、事件の表示昭和６０年　特許願第６８５８９　号事
件との関係　特許出願人 氏名 （名称）　メルク　エンド　九υ仁−インコーホレーテ
ッド４、代理人 ５　補正の対象　「明細書」 別紙の通り、明細書１通を提出致します。

手続補正書 昭和６０年５月２９日 特許庁長官志賀　学殿 １・事件の表示昭和６０年　特許願第６８５８９　号氏
名 （名称）　刃喰　エンド　カムパニー　インコーボレ→
ツド４代理人 ５　補正の対象　明細書の１特許請求の範囲」の欄６、
補正の内容　別紙のとおり （１）「特許請求の範囲」を別紙の通り訂正する。

２、特許請求の範囲 ｔ　式（１）： ｃ式中Ｒは、 （ａ）Ｈ： （ｂｌ低級アルキル： （ｃ）アリール特にＣ６４，アリール、たとえばナフチ
ル、アントリル、フェニル、 または式 の置換されたフェニル（式中ＸＩＩおよびＸ６は独立的
に： １）Ｑ（ＱはＨ１低級アル壬ル、八日 低級アルキル、フェニルもしくは 置換されたフェニル、またはナフ チル）； ２）ハロ； ３）低級アルケニル； ４）低級アルキニル： ５）　−８Ｑ　： ６）　−０Ｑ　ニ ア）　−ＣＨＱＣＯＱ’　（ＱはＱｌであり、ＱとＱｌ
　とは同じであっても異なっ ていても↓い）； ｓ）　−ＣＨＱＣＯＯＱ’　： ｔｏ）　−ＣＨ，ＳＱまたは−ＣＨＱＳＱ”　；１１）
　−ＣＨ，ＯＱまたは−ＣＨＱＯＱ’　：１２）　−Ｃ
ＯＱ　； １３）　−ＣＯＯＱ　： １４）　−０ＣＯＱ　： １５）　−ＮＱＱ’　； １６）　−ＮＱＣＯＱ’　； １７）　−ＮＱ（ＯＱ’　）； １８）　−ＮＱ（８Ｑ’　）： １９）　−ＮＱＳＯ，Ｑ’　； ２０）　−８ｏ、ＮＱＱ’　； ２１）　−８ＯＱ　； ２２）　−８ＯｔＱ　； ２３）　−８ＯｓＱ　： ２４）　−ＣＮ　； ２５）　−Ｎｏ、： ２６）　−ＣＯＮＱＱ’　； ２７）　−Ｎｏ　； ２８）　−Ｃ８Ｑ　； ２９）　〜Ｃ３ＮＱＱ’　： ３０＞　−ＣＦＩ　８Ｑ　： ３１）　−ＣＦＩ　ＯＱ　： ３２）　−ＮＱＣＯＮＨＱ’またはＮＱＣＯＮＱ’　Ｑ
”：ン（ａ）低級シクロアルキル； （ｅ）へロ低級アル千ル； （ｆ）へテロアリールまたはＸ、お工びＸ６に工って置
換されたヘテロアリール； （ｇ）ベンジルまたは式 なる置換されたベンジル（Ｘａお工び Ｘ・は前記の定義の通り）； （ｈ）低級アルキニル； （１）低級アルケニル； （ｊ）式 なるフェニル低級アルケニル（Ｘｓお 工びＸ鳴は前記の定義の通り）：又は、（ｋ）式 なるフェニル低級アルキニル（Ｘｓお工びＸａは前記の
定義の通り）； ｎは０，１又は２であり； １ （４−ＣＲ’　（Ｒ’はＲである）； １ （ｍ）−ＣＯＲ’　； １ （ｎ）　−Ｃ−ＮＲ’　Ｒ’　（Ｒ’はＲ６であり、Ｒ
ｓとＲ６とは同じであっても異なっていてもよい）；１ （ｏ）　−Ｃ−８Ｒ’　： １ （ｐ）　（ＣＨ２）　ＣＲ’　（ｍは１または２）；（
Ｑ）　−ＣＣＨ，）　ＯＲ’　： （ｒ）　−（ＣＨＩ　）　０ＣＯＲ’ （！ｌ）　−（ＣＨｔ　）　ＮＲ’　Ｒ’　：　又ハ１ （ｔ）　（ＣＨｔ　）　ＮＲ’　ＣＲ’　；Ｘ５、Ｘき
、Ｘ３、おＬびＸ４は独立的に（ａ）前記に定義した通
りのＲ；又は （ｂ）Ｘｓ　： のいずれかであり、Ｒ’、Ｒ’、お工びａｆｉは独立的
に （ａ）Ｒ：又は （ｂ）　Ｒ”と８３とは互に結合して なる環を形成する（ＸＩｌおＬびＸａは前記の定義の通
りであり、Ｙは （ＣＨ，）　、　Ｏ、Ｓ、Ｓｏ　、　Ｓｏ、、ＮＱ　で
ある）；又は、 （ｃ）ハロ； のいずれかでおり、Ｒ４は （ａ）Ｒ：又は、 （ｂ）　−ＣＲ’　＝ＣＨ”　Ｒ’　：のいずれかであ
る〕で表わせられる化合物又はそれらの薬学的に許容で
きる塩。

２式 〔式中、Ｘｔ、Ｘａ、Ｒ’、Ｒ”、ａ”、Ｒ’及びｎは
先に定義されている〕で表わせられる特許請求範囲第１
項の化合物。

３、式 〔式中、Ｘ、、Ｘ、、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３、及びＲ４は先
に定義されている〕で表わせられる特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。

４、式 〔式中Ｘ、は（ａ）Ｈ： （ｂ）低級アル壬ル； （ｃ）ハロ低級アル壬ル：又は （ｄ）低級アルケニル；であり、そ して Ｒ１とＲ３とは独立的に： （ａ）低級アルキル； （ｂ）フェニル文は置換フェニル； （ｅ）へテロアリール又は置換ヘテ ロアリール；そして Ｒ４はＨ又は−ＣＨ＝ＣＨＲ”でおる〕であられせられ
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。

５、　式（ｆ）： １ し式中Ｒは、 （ａ）Ｈ； （ｂ）低級アルキル； （ｃ）アリール特にＣ６−、，アリール、たとえばナフ
チル、アノトリル、フェニル、または式 の置換されたフェニル（式中Ｘ、お工びＸｓは独立的に
二 １）Ｑ（Ｑは１１．低級アルキル、ハロ低級アルキル、
フェニルもしくは置換 されたフェニル、またはナフチル）； ２）ハロ； ３）低級アルケニル； ４）低級アルキニル ５）−８Ｑ： ６）−０Ｑニ ア）　−ＣＨＱＣＯＱ　’　（ＱはＱｌであり、ＱとＱ
ｌと同じであっても異なってい ても工い）； ８）　−ＣＨＱＣＯＯＱ’　： １０）　−ＣＨ，ＳＱまたは−ＣＨＱＳＱ’　；１１）
　−ＣＩ（、ＯＱまたは−ＣＨＱＯＱ’　：１２）　−
ＣＯＱ　： １３）　−ＣＯＯＱ　； １４）　−０ＣＯＱ　； １５）　−ＮＱＱ’　； １６）　−ＮＱＣＯＱ’　； １７）　−ＮＱ（ＯＱ’　）： １ｓ）　−ＮＱ（ＳＱ’　）： １９　）　−ＮＱＳＯｔ　Ｑ　’　； ２０）　−８ｏ、ＮＱＱ’　： ２１）　−８ＯＱ　： ２２）　−８０ｔＱ　： ２：ｌ）　−８ｏ、Ｑ　： ２４）−ＣＮ； ２５）　−Ｎｏ、； ２６）　−ＣＯＮＱＱＩ　： ２７）−Ｎｏ； ２８）　−Ｃ８Ｑ　： ２９）　−Ｃ８ＮＱＱ’　； ３０）　−ＣＦ、ＳＱ　： ３１）　−ＣＦ、ｏＱ　； ３２）　−ＦＪＱＣＯＮＨＱ’まだはＮＱＣＯＮＱ’　
Ｑｌ；）（ｄ）低級シクロアルキル； （、）ハロ低級アルキル； （ｆ）ヘテロアリール、またはＸｓおＬ　Ｑ’　Ｘ　６
に工って置換されたヘテロアリール； （ｇ）ベンジルまたは式 なる置換されたベンジル（Ｘｓお工び Ｘｓは前記の定義の通り）； （ｈ）低級アルキニル； （１）低級アルケニル； （Ｊ）式 なるフェニル低級アルケニル（ＸＳお工びＸ８は前記の
定義の通り）；又は、 （ｋ）式 なるフェニル低級アルキニル（Ｘ、お工びＸ６は前記の
定義の通り）； ｎは０．１又は２であり、 １ （ｔ）−ＣＲ’　（Ｉ（’　ハｉ（ｆアル）　；１ （ｍ）　−ＣＯＲ’　： １ （ｎ）　−Ｃ−ＮＲ’　Ｒ’　（Ｒ’はＲ８であり、Ｒ
６とＲ６とは同じであっても異なっていてもよい）； １ （ｏ）　−Ｃ−８Ｒ’　： １ （ｐ）　−（ＣＨｔ　）　ＣＲ’　（ｍは１または２）
；（ｑ）　−（ＣＨｔ　）　ＯＲ５： １ （ｒ）　−（ＣＨｖ　）　０ＣＯＲ’　：（ｓ）　−（
ＣＨ２）　ＮＲ’　Ｒ’　；又は１ （ｔ）　−（ＣＨ，）　ＮＲ’　ＣＲ’　：Ｘ、　、Ｘ
、　、Ｘ、　、お工びＸ４は独立的に（ａ）前記に定義
した通りのＲ；又は （ｂ）Ｘａ： のいずれかであり　Ｈｌ、Ｒ２お工びＲ３は独立的に （ａ）Ｒ：又は （ｂ）　Ｒ’　と８３とは互に結合してＸｓ　為 なる環を形成する（Ｘｓお工びＸ６は前記の定義の通り
であり、Ｙは（ＣＨ２）ｎ％０、ｓ、ｓｏ、ＳＯ２、Ｎ
Ｑである）、；又は、 （ｃ）ハロ； のいずれかであり、Ｒ４は （ａ）Ｒ；又は、 （ｂ）　−ＣＲ’　＝　ＣＲ”　Ｒ’　；のいずれかで
ある〕で表わせられる化合物又はそれらの薬￥的に許容
できる塩の有効な量と薬学的に許容できる担体とを含み
、哺乳類の炎症、発熱及び痛みを治療する為の医薬組成
物。

６式 〔式中、Ｘ２、Ｘ、、ＲＳ　Ｒ’、Ｒ２、Ｒ’　、Ｒ’
　、及びｎは先に定義されている〕で表わせられる化合
物を特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の医薬組成
物。

７、式 ％式％ し式中、Ｘ、、Ｘｓ、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ”、及びＲ４は
先に定義されている〕 で表わせられる化合物を特徴とする特許請求の範囲第５
項に記載の医薬組成物。

８、式 〔式中、Ｘ、は、（ａ）Ｈ； （ｂ）低級アルキル； （ｃ）ハロ低級アルキル；又 は （ｄ）低級アルケニル；であ り、そして Ｂ１と８３は独立的に： （＆）低級アルキル； （ｂ）フェニル又は置換フェ ニル； （ｃ）ヘテロアリール又は置 換ヘテロアリールであ り、 そしてＲ４はＨ又は−ＣＨ＝ＣＨＲ２でおる〕で表わせ
られる化合物を特徴とする特許請求の範囲第５項に記載
の医薬組成物。

９、　強酸の存在下、 （ａ）　Ｒ’　Ｃ０ＣＨＲ”　Ｒ”　：（ｂ）　ＨｃＯ
ｃＨＲ”　Ｒｓ　； （ｅ）　Ｒ’　０ＣＨ＝ＣＲ２Ｒ”　又１ｄ　Ｒ’　５
ＣＨ＝ＣＲ’　Ｒ３（Ｒ’ｌ’ｔＣ＋−ｓのフルキル又
はフェニル、ベノジルである）； （ｑは２又は３である）； で表わせられる化合物からなる群エリ選択されたＮ−ア
ルケニル化試剤で、上式（１１）式（１）： １ し式中Ｒは、 （ａ）Ｈ； （ｂ）低級アルキル； （ｃ）アリール特１ｃｃ＠−１４アリール、たとえばナ
フチル、７ノトリル、フェニ／Ｌ。

または式 ノ置換されたフェニル（式中Ｘ５おＬ びＸ６は独立的に： １）Ｑ（ＱはＨ１低級アル千ル、八日 低級フルキル、フェニルもしくは 置換されたフェニル、またはナフ チル）； ２）ハロ； ３）低級アルケニル； ４）低級アル壬ニル： ５）　−８Ｑ： ６）　−０Ｑニ ア）　−ＣＨＱＣＯＱ’　（ＱはＱｌであり、Ｑと９１
とは同じであっても異なっ ていてもよい）； ８）　−ＣＨＱＣＯＯＱ’　： １０）　−ＣＨｔ　ＳＱまたは　−Ｃ１（ＱｓＱ’　；
１１）　−ＣＨｔ　ＯＱまたは　−ＣＨＱＯＱ’　：１
２）　−ＣＯＱ； １３）　−ＣＯＯＱ； １４）　−０ＣＯＱ； １５）　−ＮＱＱ’　； １６）　−ＮＱＣＯＱ’　； １７）　−ＮＱ（ＯＱ’　）； １８）　−ＮＱ（ＳＱ’　）： １９）　−ＮＱＳＯｔ　Ｑ’　； ２０）　−８ｏｔ　ＮＱＱ’　： ２１）　−８ＯＱ： ２２）　−８Ｏ，Ｑ： ２３）　−８ｏ３Ｑ； ２４）　−ＣＮ； ２５）　−Ｎｏ、： ２６）　−Ｃ８ＮＱＱ’　： ２７）　−Ｎｏ： ２８）　−Ｃ８Ｑ： ２９）　−Ｃ８ＮＱＱ’　： ３０）　−ＣＦ、ＳＱ； ３１）　−ＣＦｔ　ＯＱ： ３２）　−ＮＱＣＯＮＨＱ’　または ＮＱＣＯＮＱ’　Ｑ”　：　） （ａ）低級シクロアルキル； （、）へロ低級アル壬ル； （ｆ）へゾロアリールまたはＸ、およびＸｓに工って置
換されたヘテロアリール； （ｇ）ベノジルまたは式 なる置換されたベノジル（Ｘｓお工びＸｓは前記の定義
の通り）； （ｈ）低級アルキニル； （ｉ）低級アルケニル； （ｊ）式 な基フェニル低級アルケニル（Ｘｓお工びＸｓは前記の
定義の通り）；又は、 ＋ｋ）式 なるフェニル低級アルキニル（Ｘｓお工びＸｓは前記の
定義の通り）； ｎは０．１又は２であり； １ ＜ｔ）−ＣＲ５（ｔｔ　’はＲである）；１ （ｍ）　−ＣＱＲ’　； １ （ｎ）　−Ｃ−ＮＲ’　Ｒ’　（Ｒ’はＲ５であり、Ｒ
５とＲｏとは同じであっても異なっていてもよい）： １ （ｏ）　−Ｃ−８Ｒ’　； （ｐ）　−（ＣＨｔ　）　ＣＲ’　（ｍは１または２）
；（Ｑ）　−（ＣＨｔ　）　ＯＲ’　： １ （ｒ）　−（ＣＨｔ　）　０ＣＯＲ’　；（ｓ）　−（
ＣＨ＠　）　ＮＲ’　Ｒ’　；又（ｄ１ （ｔ）　−（ＣＨｔ　）　ＮＲ’　ＣＲ’　：ｎ Ｘ３、Ｘｌ、Ｘｌ、お工びＸ４は独立的に（ａ）前記に
定義した通りのＲ；又は （ｂ）ｘ、； のいずれかであり、Ｒ１、Ｒ２お工びＲ３は独立的に （ａ）Ｒ；又は （ｂ）　Ｒ２とＲ３とは互に結合１．てなる環を形成す
るＲ２お工びＲ”　（Ｘ。

お工びＸｓは前記の定義の通りであり、Ｙは（ＣＨ２）
　、ｏ、ｓ、ｓｏ、ｓｏ、、ＮＱである）；又は、 （ｃ）ハロ； のいずれかであり、Ｒ４は （ａ）Ｒ：又は、 （ｂ）　−ＣＲ’　＝ＣＲ”　Ｒ”　：のいずれかであ
る〕で表わせられる化合物又はそれらの薬学的に許容で
きる塩の製造方法。

１０、眼又は縁由症の炎症の治療の為の特許請求の範囲
第５項に記載の医薬組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　式（Ｉ）： Ｙ。 〔式中Ｒは、 （ａ）　Ｈ； （ｂ）低級アルキル： （ｃ）アリール特にＣ１１−１４アリール、たとえばナ
   フチル、７ノトリル、フェニル、 または式 の置換されたフェニル（式中Ｘ、およ びＸ６は独立的に： １）Ｑ（ＱはＨ１低級アルキル、ハロ 低級アルキル、フェニルもしくは 置換されたフェニル、またはナフ チル）； ２）ハロ； ３）低級アルケニル； ４）低級アルキニル； ５）　−８Ｑ　； ６）　−０Ｑ　； ７）　−Ｃ）ＩＱＣＯＱ’　（ＱはＱｌであり、ＱとＱ
   ｌ　とは同じであっても異なっ ていても工い）； ｓ）　−ＣＨＱＣＯＯＱ’　： １０）　−ＣＨ，ＳＱまたは−ＣＨＱＳＱ’　；１１）
   　−ＣＨ，ＯＱまたは−ＣＨＱＯＱ’　：１２）　−Ｃ
   ＯＱ　： １３）　−ＣＯＯＱ　： １４）　−０ＣＯＱ　； １５）　−ＮＱＱ’　： １６）　−ＮＱＣＯＱ’　； １７）　−ＮＱ（ＯＱ’　）： １８）　−ＮＱ（ＳＱ’　）； １９）　−ＮＱＳＯ，Ｑ’　： ２０）　−８ｏ、ＮＱＱ’　； ２１）　−８ＯＱ　； ２２）　−８ｏ、Ｑ　； ２３）　−８ＯｓＱ　： ２４）　−ＣＮ　： ２５）　−Ｎｏ、； ２６）　−ＣＯＮＱＱＩ　： ２７）　−Ｎｏ　； ２８）　−Ｃ８Ｑ　： ２９）　−Ｃ３ＮＱＱ’　： ３０）　−ＣＦ、ＳＱ　； ３１）　−ＣＦ、ＯＱ　； ３２）　−ＮＱＣＯＮＨＱ’またはＮＱＣＯＮＱ’　Ｑ
   ２；　）（ｄ）低級シクロアルキル； （ｅ）ハロ低級アル千ル； （ｆ）へテロアリールまたはＸＳおよびＸ６によって置
   換されたヘテロアリール； 優）ベンジルまたは式 なる置換されたペンシル（ＸＳお工び ｘ６は前記の定義の通り）； （ｈ）低級アルキニル； （ｉ）低級アルケニル； Ｕ）式 なるフェニル低級アルケニル（ＸＳお 工びＸ６は前記の定義の通り）；又は、（ｋ）式 なるフェニル低級アルキニル（Ｘｓお工びＸ、は前記の
   定義の通り）； ｎは０，１又は２であり； １ （４−ＣＲ’　（Ｒ’はＲである）； １ （ハ）−ＣＯＲ’　； １ （ｎ）　−Ｃ−ＮＲ’　Ｒ’　（Ｒ’はＲ５であり、Ｒ
   ５とＲ６とは同じであっても異なっていてもよい）；１ （ｏ）　−Ｃ−８Ｒ’　； １ （ｐ）　−（ＣＨｔ）　ＣＲ’　（ｍは１″！たは２）
   ；（Ｑ）　−（ＣＨ，）　ＯＲ’　； （ｒ）　−（ＣＨ，）ＯＣＯＲ’ （ｓ）　−（ＣＨＩ　）　ＮＲ’　Ｒ’　；又は１ （ｔ）　−（ＣＨｔ　）　ＮＲ’　ＣＲ’　；Ｘ、、Ｘ
   、、Ｘｌ、お工びＸ４は独立的に（ａ）前記に定義した
   通りのＲ；又は （ｂ）ｘｓ　； のいずれかであり、Ｒ１、′、および Ｒ３は独立的に （ａ）Ｒ：又は （ｂ）　Ｒ２とＲ３とは互に結合して なる環を形成する（ＸＳお工びＸ、は 前記の定義の通りであり、Ｙは （ＣＨ２）　、　０　、　Ｓ、Ｓｏ　、　８０！　、ｎ ＮＱである）；又は、 （ｃ）ハロ； のいずれかであり、Ｒ４は （ａ）Ｒ：又は、 （ｂ）　−ＣＲ’　＝ＣＲ２Ｈｓ　； のいずれかである〕で表わせられる化合物又はそれらの
   薬学的に許容できる塩。 ２、式 〔式中、Ｘ２、Ｘ３　、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ”　Ｘ　Ｒ’
   及びｎは先に定義されている〕で表わせられる特許請求
   範囲第１項の化合物。 ３、式 〔式中、Ｘ７、ｘ３、Ｒ′、　２、Ｒ３、及びＲ４は先
   に定義されている〕で表わせられる特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物。 ４、式 〔式中Ｘ、は（ａ）Ｈ： （ｂ）低級アルキル； （ｃ）八日低級アルキル；又は （ｄ）低級アルケニル：であり、そ して Ｒ２とＲ３とは独立的に： （ａ）低級アルキル； （ｂ）フェニル又は置換フェニル： （ｃ）へテロアリール又は置換ヘテ ロアリール；そして Ｒ４はＨ又は−ＣＨ＝ＣＨＲ’である〕であられせられ
   る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、　式（【）： 〔式中Ｒけ、 （ａ）Ｈ； （ｂ）低級アルキル： （ｃ）アリール特にＣ１１−１４アリール、たとえばナ
   フチル、アントリル、フェニル、または式 の置換されたフェニル（式中Ｘ、お工びＸ６は独立的に
   ： １）Ｑ（ＱはＨ１低級アルキル、へロ低級アル壬ル、フ
   ェニルもしくは置換 されたフェニル、またはナフチル）； ２）ハロ； ３）低級アルケニル； ４）低級アルキニル ５）−８Ｑ； ６）−０Ｑ； ７）　−ＣＨＱＣＯＱ　’　（ＱはＱｌであり、ＱとＱ
   ｌと同じであっても異なってい ても工い）； ｓ）　−〇〇ＱＣＯＯＱ’　： １０）　−ＣＨ，ＳＱまたは−ＣＨＱＳＱ’　；１１）
   　−ＣＨｔＯＱまたは−ＣＨＱＯＱ’　；１２）　−Ｃ
   ＯＱ　；。 １３）　−ＣＯＯＱ　； １４）　−０ＣＯＱ　； １５）　−ＮＱＱ’　； １６）　−ＮＱＣＯＱ’　； １７）　−ＮＱ（ＯＱ’　）； １８）　−ＮＱ（ＳＱ’　）： １９）　−ＮＱＳＯ！Ｑ’　； ２０）　−８ＯｔＮＱＱ’　： ２１）　−８ＯＱ　： ２２）　−８ＯｔＱ　： ２３）　−５ｏ３Ｑ　： ２４）−ＣＮ： ２５）　−Ｎｏ、； ２６）　−Ｃ８ＮＱＱ’　； ２７）−Ｎｏ： ２８）　−Ｃ８Ｑ　； ２９）　−Ｃ８ＮＱＱ’　； ３０）　−ＣＦ、ＳＱ　： ３１）　−ＣＦ、ＯＱ　； ３２）　−ＮＱＣＯＮＨＱ”ｌ九はＮＱＣＯＮＱ’　Ｑ
   ２；　）（ｄ）低級シクロアルキル； （、）八日低級アルキル； （ｆ）へテロアリール、またはＸ、おＬびＸ６に工って
   置換されたヘテロアリール； （ｇ）ベンジルまたは式 なる置換されたベンジル（Ｘｓお工び Ｘ６は前記の定義の通り）： （ｈ）低級アルキニル； （ｉ）低級アルケニル； （ｊ）式 なるフェニル低級アルケニル（Ｘ５お工びＸ６は前記の
   定義の通り）；又は、 （ｋ）式 なるフェニル低級アルキニル（Ｘ！お工びＸ６は前記の
   定義の通り）； ｎはＯｌｌ又は２であり、 １ （ｔ）　−ＣＲ’　（Ｒ５はＲである）；１ に）−ＣＯＲ’　； １ （ｎ）　−Ｃ−ＮＲ’　Ｒ６（Ｒ’はＲ５であり、Ｒ５
   とＲ６とは同じであっても異なっていても工い）； １ （０）　−Ｃ−８Ｒ’　； １ （ｐ）　−ＣＣＨ２）　ｍ　ＣＲ’　（ｍは１または２
   ）；（ψ−（ｃＨ，）　ＯＲｉ　； Ｉ （ｒ）　−（ＣＨｔ　）　０ＣＯＲ’　：（ｓ）　（Ｃ
   Ｈｔ　）　ＮＲ’　Ｒ’　；又は１ （ｔ）　−（ＣＨ，）　ＮＲ’　ＣＲ’　：Ｘｌ、Ｘ２
   、Ｘ３、お工びＸ、は独立的に（ａ）前記に定義した通
   りのＲ；又は （ｂ）Ｘｓ； のいずれかであり、Ｒ’　、Ｒ’お工びＲ３は独立的に （ａ）Ｒ；又は （ｂ）　Ｒ”と８３とは互に結合して なる環を形成する（Ｘ５お工びＸ６は前記の定義の通り
   であり、Ｙは（ＣＨｔ）　、０ＸＳＸＳｏ　、Ｓｏｔ　
   ｓ”　Ｑである）；又は、 （ｃ）ハロ； のいずれかであり、Ｒ４は （ａ）Ｒ；又は、゛ （ｂ）　−ＣＲ’　＝　ＣＲ２Ｒ３； のいずれかである〕で表わせられる化合物又はそれらの
   薬学的に許容できる塩の有効な量と薬学的に許容できる
   担体とを含み、哺乳類の炎症、発熱及び痛みを治療する
   為の医薬組成物。 ６、式 〔式中、Ｘ３、Ｘ８、ＲＸ　ＲＩＳ　Ｒ２、Ｂ　３　、
   Ｒ４、及びｎは先に定義されている〕で表わせられる化
   合物を特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の医薬組
   成物。 ７、式 ％式％ 〔式中、Ｘｔ　、Ｘ８、Ｒ１、′、Ｒ３、及びＲ４は先
   に定義されている〕 で表わせられる化合物を特徴とする特許請求の範囲第５
   項に記載の医薬組成物。 ８、式 〔式中、Ｘ２は、（ａ）Ｈ； （ｂ）低級アル千ル； （Ｃ）八日低級アルキル；又 は （ｄ）低級アルケニル；であ り、そして Ｒ２とＲ３は独立的に： （、）低級アル千ル； （ｂ）フェニル又は置換フェ ニル； （ｃ）へテロアリール又は置 換へテロアリールであ り、 そしてＲ４はＨ又は−ＣＨ＝ＣＨＲ２である〕で表わせ
   られる化合物を特徴とする特許請求の範囲第５項に記載
   の医薬組成物。 ９、　強酸の存在下、 （ａ）　Ｒ’　ＣＯＣＨ３２Ｒ’　； （ｂ）　ＨＣＯＣＨＲ２Ｒ”　； （ｃ）　Ｒ００ＣＨ＝ＣＲ”　Ｒ３又はＲ０ＳＣＨ＝Ｃ
   Ｒ２Ｒ３（Ｒ’　ハＣＩ−ａのアル壬ル又はフェニル、
   ベンジルである）； （ｑは２又は３である）； で表わせられる化合物からなる群より選択されたＮ−ア
   ルケニル化試剤で、下式〇１）む 式（１）： 〔式中Ｒは、 （ａ）Ｉ（： （ｂ）低級アルキル； （ｃ）アリール特にｃｏ−１４アリール、たとえばナフ
   チル、アントリル、フェニル、 または式 の置換されたフェニル（式中Ｘ、お工 びＸ、は独立的に： １）Ｑ（ＱはＨ１低級アルキル、八日 低級アルキル、フェニルもしくは 置換されたフェニル、またはナフ チル）； ２）ハロ； ３）低級アルケニル； ４）低級アルキニル； ５）　−８Ｑ； ６）　−０Ｑ； ７）　−ＣＨＱＣＯＱ’　（ＱはＱｌであり、Ｑとｑｌ
   　とは同じであっても異なっ ていてもよい）； ８）　−ＣＨＱＣＯＯＱ’　；　’ １０）　−ＣＨ，ＳＱまたは　−Ｃ８ＱＱ’　；１１）
   　−ＣＨｌＯＱまたは　−Ｃ８ＱＱ’　；１２）　−Ｃ
   ＯＱ； １３）　−ＣＯＯＱ； １４）　−０ＣＯＱ： １５）　−ＮＱＱ’　； １６）　−ＮＱＣＯＱ’　： １７）　−ＮＱ（ＯＱ’　）； １８）　−ＮＱ（ＳＱ’　）： １９）　−ＮＱＳＯ，Ｑ’　； ２０）　−８ｏ、ＮＱＱＩ　； ２１）　−８ＯＱ： ２２）　−８ｏ！　Ｑ； ２３）　−８ｏ３Ｑ； ２４　）　−ＣＮ　； ２５）　−Ｎｏ、； ２６）　−Ｃ８ＮＱＱ’　； ２７）　−Ｎｏ； ２８）　−Ｃ８Ｑ： ２９）　−Ｃ８ＮＱＱ’　； ３０）　−ＣＦ、ＳＱ： ３１）　−ＣＦ、ＯＱ； ３２）　−ＮＱＣＯＮＨＱ’　または ＮＱＣＯＮＱ’Ｑ２；　１ （ｄ）低級シクロアルキル： ｆｅ）ハロ低級アルキル； （ｆｌヘテロアリールまたはＸ、およびＸ６によって置
   換されたヘテロアリール； （ｇ）ベンジルまたは式 なる置換されたペンシル（Ｘ、ＳおよびＸ６は前記の定
   義の通り）； （ｈ）低級アルキニル； （ｉ）低級アルケニル： （ｊ１式 なるフェニル低級アルケニル（Ｘ、およびＸ６　は前記
   の定義の通り）；又は、（ｋ）式 なるフェニル低級アルキニル（Ｘ５およびＸ６　は前記
   の定義の通り）； ｎは０．１又は２であり：、 （１）−′ＣＲ５（Ｒ５はＲである）；１ （ｍｌ−ＣＯＲ’ １ （ｎ）　−Ｃ−ＮＲ’Ｒ’　（Ｒ’はＲ５であり、Ｒ５
   とＲ６とは同じ なる環を形成するＲ２およびＲ”　（Ｘ、およびＸ６は
   前記の定義の通りであり、Ｙは（ＣＨｔ　）ｎ、　Ｏ５
   ｓ、ｓｏ、ｓｏ、、ＮＱである）二又は、 （Ｃ）ハロ； のいずれかであり、Ｒ４は （ａ）Ｒ：又は、 （ｂ）　−ＣＲ’　＝　ＣＲ”Ｒ”　；のいずれかであ
   る〕で表わせられる化合物又はそれらの薬学的に許容で
   きる塩の製造方法。 １０、眼又は繰向症の炎症の治療の為の特許請求の範囲
   第５項に記載の医薬組成物。