JPH01186881A - リポキシゲナーゼ阻害剤としてのアリール置換チオフエン−３−オール類、誘導体及び類縁体 - Google Patents

リポキシゲナーゼ阻害剤としてのアリール置換チオフエン−３−オール類、誘導体及び類縁体

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JPH01186881A
JPH01186881A JP63237489A JP23748988A JPH01186881A JP H01186881 A JPH01186881 A JP H01186881A JP 63237489 A JP63237489 A JP 63237489A JP 23748988 A JP23748988 A JP 23748988A JP H01186881 A JPH01186881 A JP H01186881A
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Bruce E Witzel
ブルース　イー．ウイツツエル
Debra L Allison
デボラ　エル．アリソン
Charles G Caldwell
チヤールズ　ジー．コールドウエル
Kathleen Rupprecht
キヤサリーン　ラプレヒト
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアリール置換チオフェン−３−オール類、その
ジヒドロ誘導体、１−オキシド及び１゜１−ジオキシド
類縁体、並びにアリール置換フラン類に関するが、それ
らはすべて下記−数式を有する： 〔上記式中、２は二重結合の数を表わし、１又は２であ
る；Ｙは５ＳＳＯ１ＳＯ！又はｏである；Ｒ８はアルコ
ール誘導体、又はエステル、アセタール、カルボネート
、カルバメート、アラルキル又はアセトール基を形成し
ている；Ｒ３はＨ１アルキル又はアリールである〕。
本発明の化合物は５−リポキシゲナーゼ阻害剤であって
、炎症及び他のロイコ゛トリエン媒介疾患の治療に有用
である。
アラキドン酸の酸素添加により誘導される様々な有効生
物学的媒介物質の中では、プロスタグランジン類又はロ
イコトリエン類として特徴付けられる化合物が様々な疾
患に関与していた。特に、プロスタグランジン類の生合
成は炎症、関節炎症状（例えば、リウマチ様関節炎、骨
関節炎及び痛風）、乾瘤、炎症性腸疾患及び痛みの原因
とみなされてきた。更に、ロイコトリエン類の形成は即
時型過敏反応及び前炎症作用に関係していた。アラキド
ン酸は下記の２つの主酵素経路を経て酸素添加をうける
ことが立証された； （１）　　シクロオキシゲナーゼ酵素により触媒される
経路；及び （２）５−リポキシゲナーゼ酵素により触媒される経路
。
酵素阻害によるこれら経路の妨害が、有効な治療法とし
て提案されてきた。例えば、アスピリン、インドメタシ
ン及びジフルニサールのような非ステロイド系抗炎症剤
（ＮＳＡＩＤ）は公知のシクロオキシゲナーゼ阻害剤で
あって、アラキドン酸がシクロオキシゲナーゼにより酸
素添加されてプロスタグランジン類及びトロンボキサン
類を生成するプロセスを阻害する。
最近、あるロイコトリエン類はヒト喘息、アレルギー障
害及び皮膚疾患のような即時型過敏反応関連疾患の原因
をなしていることが観察された。
しかも、あるロイコトリエン類及びその誘導体は炎症を
起こす際に重要な役割を果たしているＣＢ。
サムエルソン、サイエンス、第２２０８．　ｆＪ５６Ｂ
頁、１９８３年（Ｂ、　Ｓａ＊ｕｅｌｓｏｎ、　５ｃｉ
ｅｎｃｅ＋　２２０％５６８　（１９８３））　　：Ｄ
、ベイソーら、アンルズ・レポーツ・オン・メディシナ
ル・ケミストリー、第１７巻、第２０３頁、１９８２年
（Ｄ、　Ｂａ１ｌｅｙ　ａｔ　ａｌ、。
＾ｎｎａｌｅａ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｏｆ　？１ｅｄｉｃ
ｉｎａｌ　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ＋　１１Ｓ２０３　（
１９８２））　）　。
例えば、急性の全身アナフィラキシ−及び他の即時型過
敏反応では、３種のロイコトリエン類、即ちＬＴＣ４、
ＬＴＤ４及びＬＴＥ４を含めた数種の媒介勧賞の放出を
伴う、これら３種のロイコトリエン類は、気管支収縮及
び血管透過性の変化というた性質を有している。四番目
のロイコトリエンＬＴＢ、は、白血球の化学走性及び付
着性に関して強力な作用を有している。これら４種すべ
てのロイコトリエン類は、アラキドン酸に対する５−リ
ポキシゲナーゼ酵素の作用によう・て産生される０例え
ば、Ｄ、　Ｒ，ロビンソンら、ジャーナル・オン・エク
スペリメンタル・メディシン、第１６３巻、第１５０９
頁、１９８６年ＣＤ、　Ｒ。
Ｒｏｂｉｎｓｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　　ｏｆ　　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃ
ｉｎｅ、　１６３．１５０９　（１９８６）　）参照。
最近の調査によると、５−リポキシゲナーゼ阻害剤は眼
炎症の治療にも関係しており、細胞保護剤として使用さ
れていた。
眼炎症治療用として有効かつ許容しうる局所剤であるた
めには、薬剤は眼組織に浸透して眼内の活性部位に到達
するのみならず、長期投与にとって禁忌である刺激、ア
レルギー反応等のような副作用をも回避しえねばならな
い。
細胞保護活性に関して、以下のことが知られている。（
ｌ）胃細胞保護のためには胃酸分泌の阻害を要しない０
例えば、プロスタグランジンＦ２Ｂは胃酸分泌を阻害し
ないものの胃細胞保護を誘導する（Ｓ、スザボら、エク
スペリメンチア、第３８巻、第２５４頁、１９８２年（
Ｓ、　５ｚａｂｏ　ｅｔ　ａｌ−＋Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔｉａ＊　３８．２Ｓ４．１９８２）　）　、　（２）
細胞保護剤の有効投与量は胃酸阻害剤の場合よりも低量
でよい、また、（３）化合物の細胞保護活性は、強刺激
剤に対する胃腸粘膜の耐性の増加に着目した場合に、動
物及びヒトの双方で観察される０例えば、動物研究では
、細胞保護化合物が強酸、強塩基、エタノール、高張塩
水等の経口投与によって誘起される胃障害を防止するこ
とを示した。
下記−数式の新規なりポキシゲナーザ阻害剤又はその生
理学上許容される塩が開示される：〔上記式中、 ２は五員環中における二重結合の数を表わし、Ｚは１又
は２である； Ｙは５ＳｓｏＳｓｏｎ又は０である； Ｒ＋はＨ１アシル、アロイル、カルボネート、カルバモ
イル、アルコキシアルキル又はアルキルチオアルキルで
ある； Ｒ１はＨ１フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、
置換へテロアリール、アラルキル、アルキル、アルコキ
シ、ハロアルキル、ハロ、アミノアルキル、アルキルア
ミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アロイル、アシ
ルアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、ア
ルキルスルホニル、架橋メチレン、アルキルチオアルキ
ル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニ
ルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、ア
リールスルホニル又はシクロアルキルであるが、但し少
なくとも１つのＲ８基はアリール又はヘテロアリールで
なければならない； しかも、いずれの所定位置のＲ８も他のいずれの位置の
Ｒ８と同一でも又は異なっていてもよい〕。
本化合物は、炎症、炎症に伴う痛み及び発熱、関節炎症
状、喘息、アレルギー性鼻炎及び慢性気管支炎のような
アレルギー障害、乾瘤及びアトピー性湿疹のような皮膚
疾患、心血管系もしくは血管系障害、及び他のロイコト
リエン関連疾患の治療において有用である。
整ｌ及堕定ｌ Ａｃｇｏ−無水酢酸 ａｑ−水性 ＤＢＵ−１，８−ジアゾビシクロ（５，４，０）ウンデ
カ−５−エン ＤＤＱ−２，３−ジクロロ−５，６−ジシアツー１．４
−ベンゾキノン ４−ＤＭＡＰ−４−ジメチルアミノピリジンＰｙｒ　　
雪ピリジン ｔ−ＢｕＯＫ諷カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドＴＨＦ編
テトラヒドロフラン Ａ、まａ釦１匝 本発明の化合物は、具体的には下記式のリポキシゲナー
ゼ阻害剤又はその生理学上許容される塩を包含している
： 上記式中、Ｚは五員環中における二重結合の数を表わし
、Ｚ−１又は２である。ＹはＳ、ＳＯｌＳｏｗ又は０で
ある。したがってチオフェン及びフランのジヒドロ類縁
体も含まれる。
Ｒ３は（ａ）　　Ｈ。
（ｂ）　　−Ｃ−Ｒｓ　　（Ｒｓは低級アルキル、特に
メチル、エチル、ｌ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブ
チル、ｎ−ブチル、ｌ−ペンチル、ｎ−ペンチル又はｎ
−ヘキシルのような０１−、アルキルであるが、Ｒ２は
アリールオキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、
モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アル
コキシアルキル又はカルボ低級アルコキシ低級アルキル
であってもよい）； （０）　　−ＣＲ４（Ｒａはアリール、特にナフチル、
アントリル、フェニル又は下記式の置換フェニル： （上記式中、Ｘ、及びＸ、は各々独立して１）Ｑ（Ｑは
Ｈ１低級アルキル、特に０１−。
アルキル、ハロ低級アルキル、特にトリフルオロメチル
のようなフルオロもしくはクロロＣ１−６アルキル、フ
ェニルもしくは置換フェニル又はナフチルである）　； ２）　ハロ、特にクロロ、フルオロ、フロモ又はヨード
； ３）低級アルケニル、特にエチニル及びアリルのような
ＣＩ−＆アルケニル； ４）低級アルキニル、特にエチニル又はｎ−ブチニルの
ようなＣ１−。アルキニル；５）　　−ｓＱ： ６）　　−０Ｑ； ？）　　−Ｃ１ＱＣＯＱ’　　（Ｑｌ　はいずれかの種
類のＱであって、Ｑと同一でも又は異なっていてもよい
）； ８）　’　−ＣＨＱＣＯＯＱＩ　： １０）　　”ＣＩ！ＳＱ又は−Ｃ３ＱＱ’　。
１１）　　−ｃｏｚｏａ又は−Ｃ３ＱＱ’　。
１２）　　−ＣＯＱ　。
１３）　　−ＣＯＯＱ　； １４）　　−０ＣＯＱ　； １５）　　−ＮＱＱ’　。
１６）　　−ＮＱＣＯＱ’　。
１７）　　−ＮＱ　（ＯＱつ　； １Ｂ）　　−ＮＱ（ＳＱ’）　： １９）　　−ＮＱＳＯ雪Ｑ１； ２０）　　　ＳＯ！ＮＱＱ”　　； ２１）　　−３ＯＱ　　； ２２）　　−３ｏ、Ｑ　： ２３）　　−５ＯｓＱ　： ２４）−ＣＮ。
２５）　　−Ｎｏ、　　； ２６）　　−Ｃ３ＮＱＱ’　　。
２７）　　−Ｎｏ　： ２８）　　−Ｃ３Ｑ　１ ２９）　　−Ｃ３ＮＱＱ’　　。
３０）　　−ＣｈＳＱ　。
３１）　　−ＣｈＯＱ　： ３２）　　−ＮＱＣＯＮＨＱ鳳又はＮＱＣＯＮＱＩＱＩ
　。
（Ｑ寡はいずれかの種類のＱであり、Ｑｌはいずれかの
種類のＱであって、Ｃ２はＱｌと同一でも異なっていて
もよい）である）のようなＣい、４アリールである〕　
；（ｄ）　　−Ｃ−Ｎｉｌ、　： （４１）　　−Ｒｓ　　０−Ｒｓ　？ （ｆ）　　−Ｒｓ−Ｓ　　Ｒｓ　：又は（ｇ）　　ＱＯ
ＱＩである； Ｒ冨は（ａ）Ｈ： 偽）　　Ｒ４； （Ｃ）１ｍシクロアルキル、特にシクロプロピル、シク
ロペンチル及びシクロヘキシルのようなＣ１−、シクロ
アルキル； （ｄｌ　　ハロ； （ｅ）　　ハロ低級アルキル、特にＣＦ３−　、ＣＨｈ
−１Ｃｇｈ−のようなハロＣ１−、アルキル；（ｆ）　
　へテロアリール又はＸ、及びＸ、で置換されたヘテロ
アリール、特にピリジル、ピリール、フリルもしくはチ
エニル（Ｘｓ及びＸｌ）Ｉ前記と同義である）　； （匍　ベンジル又は下記式の置換ベンジル：（上記式中
、Ｘ、及びＸ＆は前記と同義である）； （目　低級アルキニル、特に−ＣＩ”ＣＨ，ＣＨａ−Ｃ
ＩＣ−又はＩＣＩＣ−ＣＨｇ−のようなＣｌ−６アルキ
ニル、（１）　　低級アルケニル、特にＣＨｇ・Ｃ１Ｃ
１１−１ＣＨｓＣＨ−ＣＨ−１ＣＩｈ＝ＣＨＣＨｚ−１
ＣＨｓＣＨ−ＣＨ−ＣＨ又は（ＣＨａ）　ｇＣ−ＣＨ−
のようなＣｌ−６フルケニル； Ｕ）−Ｒ信： 伽）　　　０’−、Ｒｓ　： （１）　　−ＮＩＩＲｓ　ニ ー　−Ｔ’−ＮＨ−Ｔ”　（７重はいずれかの種類のＲ
３であり、Ｔ８はいずれかの種類のＲｓであって、ＴＩ
はＴｘと同一でも異なっていてもよい）　； （ｎ）　　−Ｔ’ＯＴ冨； （０）　　−ＲｓＯＨ； （Ｐ）　　−ＮＯ！　： （Ｑ）　　−ＮＨ諺； （ｒ）　　−ＣＭ： （ａ）　　−ｃＲｓ　　； （ｔ）　　−ＣＲ４： ｆｕ）　　−３Ｒ瓢　； （ｖ）−５Ｒｓ　　； ←ゆ　　−ｓｏｗＲコ　　； （Ｘ）　　−ＴＩ−５−Ｔ富　　； （社）　−Ｔ’−３−Ｔ茸　　； （Ｚ）　　−ｔ’−ｓｏｗ−ｔ”　　：（ａａ）　　−
３−Ｒ，： （ａｂ）　　−８−Ｒ４： （ａｃ）　　−Ｓｏｗ　−Ｒｅ　： （ａｄ）　　下記式のフェニル低級アルケニル：（上記
式中、ＸＳ及びｘ６は前記と同義である）　； （ａｅ）　　下記式のフェニル低級アルキニル：（上記
式中、Ｘ、及びＸ、は前記と同義である）； （ａｆ）　　−ＣＲ”’　（Ｒ’はＲ８である）；（ａ
ｇ）　　−ＧＯ−Ｒ”　： （ａｈ）　　−Ｃ−ＮＲ’Ｒ”　（Ｒ−′はＲＳであっ
て、Ｒ１と同一でも異なっていてもよい）　； （ａ　ｉ）　　−ＣＳ　Ｒ’　　： （ａＤ　（ＣＩり、　ＣＲ’　Ｈ（ｍは１又は２である
）　；（ａｋ）　　−（Ｃ１１ｇ）−０ＣＯＲ’　：（
ａｌ）　　−（ＣＨｘ）＠ＮＲ’Ｒ’　：又は（ａｍ）
　　−（ｃｔｔｇ）ａ　−ＮＲ’ＣＲ’である；Ｒｚは
隣接Ｒ８基と共に炭素原子３〜１０の架橋メチレンを形
成していてもよい； 式Ｉにおける少なくとも１つのＲ３基はＲ４又はヘテロ
アリールもしくはＸ、もしくはＸ、で置換されたヘテロ
アリール、特にピリジル、ピリール、フリルもくしはチ
エニルのいずれかである（ｘｉ及びＸ、は前記と同義で
ある）；各Ｒ８基は同−分子上の他のＲ８基と同一でも
又は異なっていてもよい； 一方、２位のＲ３は、ＹがＳ、Ｚが２かツＲ１がＨであ
る場合に、−ＣＯＲ’でも一〇Ｎでもない；他方、５位
のＲ２は、ＹがＳＳＺが２、ＲｅがＨかつ２位のＲ１が
フェニルである場合に、メチル以外である。
最も好ましくは、本発明の化合物は下記式の化学的生成
物又はその生理学上許容される塩である：上記式中、 Ｒ１はＨ１低級アルコキシ低級アルキル又はＣＲｓ　　
（Ｒａは低級アルキル、特にメチル、エチル、ｌ−プロ
ピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルｓｎ−ブチル、１−ペ
ンチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルのようなＣ９−
、アルキルであるが、Ｒ３は低級アルコキシ低級アルキ
ルであってもよい）である； Ｒ８はチオフェンの２位もしくはその５位又は双方にお
いてアリールである。
Ｂ、止金ｌ立会底１龜 本発明の新規チオフェン誘導体は下記工程により製麺す
ることができる： （ａ）Ｒ−３−のようなカルバニオンのα、β−不飽和
酸誘導体へのミカエル（Ｍｉｃｈａｅｌ）付ｍ　；　Ｌ
かる後の 伽）　五員環を形成するための閉環；及び（Ｃ）　　必
要であれば、酸化。
これらのプロトコールは、ラインホード、Ｄ、Ｎ。
ら、シンセシス、第３９ｔ！、第３６８頁、１９７８年
（Ｒｅｉｎｈｏｕｄｔ、　Ｄ、Ｎ、　ｅｔ　ａｌ、、　
５ｙｎｔｈｅｓｉｓ＋　３９．３６８（１９７Ｂ））　
　：バブル、Ｋ、ら、ジャーナル・オン・ケミカル・ソ
サエテー、第１巻、第２６３０頁、１９７２年（Ｂｕｇ
ｇｌｅ、　Ｋ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ
ｆＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ＋　　１．　２６
３０　（１９７２））　　；ヒートガード、Ｂ、ら、テ
トラヘドロン、第２７巻、第３８５３頁、１９７１年（
ｌ（ｅｄｅｇａａｒｄ、　ａ、　ｅｔ　ａｌ、＋Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ、　２７．３８５３（１９７１））　
　：及びシェイブラー、Ｖ、Ｈ，ら、ジャーナル・フェ
ール・プラクティシェ・ケミ−１第２巻、第１２７頁、
１９５５年（Ｓｃｈｅｉｂｌｅｒ、　ｖ、　Ｈ，ｅｔ　
ａｌ、、　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｆｌｌｒＰｒａｋｔｉａｃ
ｈｅ　Ｃｈｅｇｅｉｅ、　２．１２７　（１９５５））
から一部用用された。
概略的には、この経路は一般に以下で表わすことができ
る： （上記式中、ＸＳＹ及び２は各々同一でも異なっていて
もよく、前記と同義の各々の種類のＲ：である）。
一方、三重結合反応剤は下記のように二重結合不飽和化
合物の代わりに用いることができる：ミカエル付加は、
オーガニフク・リアクシッンズ、第１Ｏ巻、第１８２頁
、１９５９年（ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ、　
１０．１８２　（１９５９））に従い行うことが典型的
である。
閉環反応に用いられる代表的溶媒としては、格別限定さ
れないが、ＡｃｇＯｌＰｙｒ　、　ＴＨＦ　、　Ｈｔ３
Ｎ又はＣＨｓＣＮがある。触媒としてはＮａ０Ａｃまた
はｔ−ＢｕＯＫがある。ＤＤＱも環脱水素化に使用可能
である。
アセチル化の場合には、４−ＤＭＡＰが選択される触媒
である。
本発明のチオフェン類の形成は、フイーゼルマン、Ｈｏ
ら、ベル、第１９０７頁、１９５６年（Ｆｉ２ｓｓｅ１
ｍａｎｎ、　　Ｈ，ｅｔ　　ａｌ、、　　Ｂａｒ、　　
１９０７（１９５６））　　がら一部用用される方法に
よっても行うことができる。これらの方法によれば、閉
環は下記のようにアリール又はジアリール、δ−ジ（ア
ルキルエステルメルカプト）酪酸エステルにおいて行わ
れる：（上記式中、Ｘ及びＹは各々別個にアリール、ア
ルキル、アラルキル又はカルボキシアルキルから実質上
なる群より選択される）。ヒドロキシ保護基の使用又は
非使用による２−酸の脱カルボキシル化によって、所望
のアリール又はジアリールチオフェン−３−オールを得
る。
一方、ワンステップ（ｏｎｅ−ｓｔｅｐ）縮合反応は、
ヒンスベルグ、Ｔ、（Ｈｉｎｓｂｅｒｇ＋　Ｔ、）、ベ
ル、第４３巻、第９０１頁、１９１０年のチオフェンジ
カルボキシレート合成法の新規な修正法により行うこと
ができる０例えば、下記のとおりである：（上記式中、
Ｘは０．１又は２である）、このタイプの方法は、実験
的又は商業的合成法のために工程数を減少しうるという
利点を有している。
対応スルホン類及びスルホキシド類は、対応アリール置
換チオフェン直接酸化によって、低収率であるけれども
合成することができる。ペルオキシ酸洗が通常好ましい
、好収率は、最初に中間ミカエル付加物がイオウ箇所で
所望の酸化状態に酸化され、しかる後閉環された場合に
達成される。
飽和された環状の４．５−二置換−３−アセトキシ−２
−アリールチオフェン類は、ジチオケクールの塩基媒介
閉環によって製造される。
ユ 酸触媒脱水、ｌＦ：伸子１；おける適切なチオールでの
２−カルボエトキシシクロアルカノン（１）の処理によ
りジチオケタール（２）を得、しかる後強塩基（例えば
、ジイソプロピルアミドリチウム（ＬＤＡ）、ＮａＨｓ
カリウムｔ−ブトキシド）で脱プロトン化して環化（３
）する、３−ヒドロキシ基は反応混合物中への無水酢酸
の添加によして酢酸エステルに変換されても又は直接単
離されてもよい。
５−アリール置換基が炭化水素ブリッジによりチオフェ
ンの４位に架橋されている３−アセトキシ−２，５−ジ
アリールチオフェン類の類縁体も、同様の方法で対応す
る２−カルボメトキシアリールシクロアルカノンから製
造され得る。
これらのケースにおいて、例えばカルボメトキシベンゾ
シクロアルカノン（４）はテトラヒドロフラン又はＮ、
Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中ジアリール
クロロホスフェート及び塩基（例えば、トリエチルアミ
ン、カリウムｔ−ブトキシド、ＮａＨ）での処理によっ
てエノールホスフェートに変換され、しるか後エノール
ホスフェートは同一溶媒中適切なアリールメチルメルカ
プタン及び塩基（例えば、トリエチルアミン、カリウム
ｔ−ブトキシド、ＮａＨ）でのミカエル付加／脱離によ
って置換され、化合物（５）を生成する。強塩基による
脱プロトン化で環化し、（６）を生成する。
Ｘ−０Ｐ（０）　（ＯＰｈ）　ｘ Ｘ、ＳＣＨ！ＡＲ 工 付加的な反応の概略は、グロノウイツ、　ｓ、　（ｋＭ
Ｉ集）、チオフェンとその誘導体、第１巻、ジョン・ウ
ィリー・アンド・サンズ、１９８５年（Ｇｒｏｎｏｗｉ
ｔｚ、５−（ｅｄ−）＋　　Ｔｈ１ｏｐｈｅｎｅ　ａｎ
ｄ　　ＩｔｓＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ＋　　Ｉ、　　Ｊ
ｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ＋　　１９８５
　）の様々な箇所から引用することができる。
Ｃ０の　　　　　に　　　る　　　　　の　　゛本発明
は、プロスタグランジン類及び／又はロイコトリエン類
媒介の障害又は疾患、及び胃の炎症又は障害のある患者
（又は、乳製品、肉もし４は毛皮産業で又はペットとし
て飼育された哺乳動物）の治療方法にも関する。更に詳
しくは、本発明は活性成分として１種以上の式（１）の
酵素阻害剤の悼与を要する治療方法に関する。
したがって、式（１）の化合物は、痛み及び炎症を緩和
し、呼吸器系、心血管系及び血管系の変化又は障害を治
癒し、かつヒト喘息及びアレルギー症状を起こす即時型
過敏反応を調節するために、特に使用可能である。
炎症、関節炎症状、心血管系障害、アレルギー、転層、
喘息、又はプロスタグランジン類及び／又はロイコトリ
エン類媒介の他の疾患の治療に際しては、式（１）の化
合物は慣用的無毒性の薬学上許容される担体、アジユバ
ント及びビヒクル含有の投薬単位処方剤として経口、局
所、非経口、吸入スプレー又は経直腸投与される０本明
細書で用いられている非経口という語は、皮下注射もし
くは静脈、筋肉、血管内注射または注入法を含む。
マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ等の
ような溢血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒト
の治療にも有効である。
活性成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、
ロゼツタ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もくし
は顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、又はシロップ
もしくはエリキシルのような経口用に適した形態をとる
ことができる。経口用組成物は医薬組成物に関する製造
業界で公知のいずれかの方法によって製造されるが、か
かる組成物は医薬上洗練されたかつ口に合う製剤を得る
ために甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群よ
り選択される１種以上の物質を含有していてもよい０錠
剤は、錠剤の製造に適した無毒性の薬学上許容される賦
形剤と共に活性成分を含有している、このような賦形剤
としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラ
クトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのよ
うな不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸のよ
うな造粒及び崩壊剤；スターチ、ゼラチン又はアラビア
ゴムのような結合剤；及び、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤がある０錠剤
はコーティングされていなくともよいが、それらは胃腸
管での崩壊及び吸収を遅延化させもって長期にわたり持
続的作用を発揮させるために公知の技術に従いコーティ
ングされていてもよい０例えば、モノステアリン酸グリ
セリル又はジステアリン酸グリセリルのような遅延化物
質も使用可能である。それらは、制御的放出用の浸透性
治療錠剤を製造するために、米国特許第４．２５６．１
０８号、第４．１６６．４５２号及び第４．２６５，８
７４号明細書に記載された技術によってコーティングす
ることができる。
経口用処方剤は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤と
混合された硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が
ピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油のよう
な水もしくは油性媒体と混合された軟ゼラチンカプセル
として提供することもできる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と共に
活性物質を含有している。このような賦形剤としては、
懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン
、トラガカントゴム及びアラビアゴム；天然リン脂質で
あってもよい分散剤又は湿潤剤、例えばレシチン、又は
アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばス
テアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシド
と長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタ
デカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシド
と脂肪酸及びヘキシトールから得られる部分エステルと
の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトール
モノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及び無
水へキシレールから得られる部分エステルとの縮合生成
物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートがあ
る。水性懸濁液は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもし
くはｎ−プロピルのような１種以上の保存剤、１種以上
の着色剤、１種以上の香味剤及びスクロ°−スもしくは
サッカリンのような１種以上の甘味剤を含有していても
よい。
油性懸濁液は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくは
ココナツ油のような植物油又は流動パラフィンのような
鉱油中で活性成分を懸濁することにより処方することが
できる。油性懸濁液は、蜜ロウ、固形パラフィン又はセ
チルアルコールのような増粘剤を含有していてもよい、
前記のような甘味剤及び香味剤も、口に合う経口用製剤
を提供するために添加可能である。これらの組成物は、
アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存
される。水添加による水性懸濁液の製造に適した分散性
粉末及び顆粒によれば、分散もしくは湿潤剤、懸濁化剤
及び１種以上の保存剤と混合された活性成分を供与しう
る。適切な分散もしくは湿潤剤及び懸濁化剤は既に前記
されたもので例示される。甘味剤、香味剤及び着色剤の
ような補助的賦形剤も存在可能である。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形であ
ってもよい。油相は、オリーブ油もしくは落花生油のよ
うな植物油、流動パラフィンのような鉱油又はこれらの
混合物である。適切な乳化剤としては、天然ゴム、例え
ばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、
例えば大豆、レシチン及び脂肪酸及び無水へキシトール
から得られるエステルもしくは部分エステル、例えばモ
ノオレイン酸ソルビタン、及びこの部分エステルとエチ
レンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートがある。
エマルジョンは甘味剤及び香味剤を含有していてもよい
。
シロップ及びエリキシルは、グリセロール、プロピレン
グリコール、ソルビトール又はスクロースのような甘味
剤で処方される。このような処方剤は、粘滑剤、保存剤
、香味及び着色剤を含有していてもよい、医薬組成物は
、無菌注射用の水性又は油性懸濁液の形であってもよい
、この懸濁液は、公知技術に従い、前記のような適切な
分散もしくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて処方される。
無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の
溶液のように、無毒性の非経口上許容される希釈剤又は
溶媒中の無鉛注射用溶液又は懸濁液であってもよい。６
使用可能な許容しうるビヒクル及び溶媒としては、水、
リンゲル液及び塩化ナトリウム等張液である。更に、無
菌固定油も溶媒又は懸濁媒体として常用される。この目
的からは、合成モノ−もしくはジグリセシド類を含めた
あらゆるブランドの固定油が使用可能である。更には、
オレイン酸のような脂肪故も注射刺り製造に使用しうる
。
式（りの化合物は、薬剤経直腸投与用の坐剤の形でも投
与しうる。これらの組成物は薬物を適切な無刺激性賦形
剤と混合することにより製造されるが、この賦形剤は常
温で固体であるものの直腸内温度では液体であり、その
結果直腸内で溶融して薬物を放出するようになる。かが
る物質としては、カカオ脂及びポリエチレングリコール
類がある。
局所用の場合には、式（１）の化合物を含有したクリー
ム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液が使用される。
約０．０１〜約１５０■／体重ｋｇ／日程度の投与量レ
ベルが前記疾患の治療に用いられる（約０．５■〜約７
．５ｇ／患者７日）。例えば、炎症は化合物約０．２〜
５０■／体重ｋｇ／日（約２０■〜約３．５ｇ／患者／
日）の投与で治療されることが効果的である。好ましく
は、約１〜約２０■／体重瞳／日の投与量で良好な結果
を得ることができる（約２５■〜約１ｇ／患者／日）。
単位投薬形を得るために担体物質と混合される活性成分
の量は、治療されるホスト及び具体的投与様式に応じて
変動する。例えば、ヒトの場合の経口投与用処方剤は、
全組成物中約５〜約９５％の適切かつ好都合な量の担体
物質と混合された０、　５■〜５ｇの活性剤を含有して
いる。投薬単位形は通常約１〜約５００■の活性成分を
含有する。
特に、緑内障又は他の眼内炎症のように眼内圧上昇を伴
う眼疾患の治療用の場合には、活性化合物は局所的に又
はそれが適切であれば全身的に投与される。投与量は、
１日に１回、又は１日１回でよいけれども好ましくは１
日に２〜４回で、１日につき０．１■はどの少量から２
５■以上までの範囲内である。
全身投与の場合、薬物はいずれの経路によっても投与し
うるが、経口が好ましい。経口投与の場合、薬物は同時
放出形又は持続的放出形のいずれかの錠剤又はカプセル
のような通常の投薬形のうちいずれかで用いることがで
きる。様々な種類の通常の賦形剤又は錠剤補助物も同様
に含有しうる。
局所経路で投与される場合、活性剤又はナトリウムもし
くはカリウム塩のようなその眼科上許容される塩は眼用
製剤として処方される。かかる処方剤中において、０．
１〜１５重量％が使用可能である。目的は０．１〜１０
■／眼／日の用量を患者に投与することであって、症状
が存在する限り治療が続けられる。
以上のように、局所投与用の眼用溶液、挿入剤、軟膏も
しくは懸濁液、又は全身投与用の静注用組成物の場合に
は、活性剤又は相当量のその塩が用いられ、残部はかか
る組成物で常用されるような担体、賦形剤、保存剤等で
ある。
本発明の活性剤は、眼局所投与用に適合化された懸濁液
、軟膏又は固体挿入剤のような眼用医薬組成物の形で投
与されることが最も適切である。
これら化合物の処方剤は、０．０１〜１５％、特に０．
５〜２％の薬剤を含有することができる。例えば約１０
％はどの更に高い用量でも又は更に低い用量であっても
適用可能であるが、但し用量は眼内圧上昇を抑制又は制
御するうえで有効でなければならない。単位用量として
、０．００１〜１０．０■、好ましくは０．００５〜２
．０■、特に０．１〜１．０４の化合物が、治療すべき
症状で存在する限り通常１日ベースで１回又は数回に分
けて、ヒトの眼に通常適用される。
すべての薬物療法において、必要投与量は一定でなく、
患者の疾患及び応答性に基づき個別的に決定されねばな
らない。
活性化合物を含有する医薬製剤は、無毒性の薬学的有機
担体又は無毒性の薬学的無機担体と混合されることが都
合よい。代表的な薬学上許容される担体としては、例え
ば、氷、水と低級アルカノールもしくはアラルカノール
のような水混和性溶媒との混合物、植物油、ポリアルキ
レングリコール、石油基質ゼリー、エチルセルロース、
オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル及び他の
許容しうる常用担体がある。医薬製剤は、無毒性の補助
物質、例えば乳化剤、保存剤、湿潤剤、増粘剤等、例え
ばポリエチレングリコール２ａ置３００．４００及び６
００、カルｙＨワｙクス１０００．１５００．４０００
．６０００及び１００００．抗菌成分、例えば四級アン
モニウム化合物、低温殺菌作用を有することが知られか
つ使用上無毒性であるフェニル水銀塩、チメロサール、
メチル及びプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フ
ェニルエタノール、緩衝成分、例えば塩化ナトリウム、
ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩衝液
、及び他の常用成分、例えばラウリン酸ソルビタン、ト
リエタノールアミン、オレエート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノパルミチレート、ジオクチルナトリウム
スルホ人クシネート、モノチオグリセロール、チオソル
ビトール、エチレンジアミン四酢酸等がある。
更に、慣用的リン酸緩衝ビヒクル系、ホウ酸等張ビヒク
ル、□塩化ナトリウム等張ビヒクル、ホウ酸ナトリウム
等張ビヒクル等のような適切な眼用ビヒクルも、本目的
のための担体媒体として使用可能である。
医薬製剤は、全敗後薬剤が実質上そのまま残留するよう
な固体挿入剤、又は涙液に溶解するかそうでなくとも崩
壊するような生体内侵食性挿入剤の形であってもよい。
下記実施例の眼用処方剤が説明のために掲げられる。
スｍん 式（１）の化合物　　　　　　　１■、１５■。
塩化ベンザルコニウム　　　　０．１１１１１！、　　
０．１■。
注射用水（適量）　　　　全量１．Ｏｗａｌ、　１．０
ｍｊ。
式ｌの化合物、リン酸緩衝塩及び塩化ベンザルコニウム
を水に加え、溶解する０組成物のｐＨを６．８に調整し
、所定容量まで希釈する０組成物を電離放射線により滅
菌する。
裏胤皿旦 式（１）の化合物　　　　　　　　　５■ワセリン（適
量）　　　　　全量　　１グラム活性化合物及びワセリ
ンを無菌的に混合する。
皇ｌ■旦 式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　　１■ヒドロキ
シプロピルセルロース（ｉｌｌ　量）　　１２　ｌ１ｇ
カーパープレス（Ｃａｒｖｅｒ　Ｐｒｅｓｓ）上におい
て上記成分の粉末混合物に３００°Ｆ（約１５０℃）で
１〜４分間１２０００ｔ’ｂ　　（約５４００−）のく
ゲージ）圧縮力を加えることにより調製された圧縮成形
フィルムから、眼用挿入剤を製造する。
圧盤に冷水を循環させることにより、加圧下でフィルム
を冷却する０次いで、眼用挿入剤をフィルムからロンド
型パンチで個別に裁断する。□各挿入剤をバイアル中に
入れ、しかる後温室（３０℃で相対湿度８８％）中に２
〜４日問おく、温室から取出し後、バイアルに栓を付し
、しかる後キャンプを取付る０次いで、水和挿入剤を含
むバイアルを２５０°Ｆ（約１２０℃）で０．５時間オ
ートクレーブ処理する。
１旌■旦 式（りの化合物　　　　　　　　　　　１■ヒドロキシ
プロピルセルロース（適量）全量　１２■ 溶媒としてメタノールを用いて上記粉末成分の粘稠液を
造ることにより調製された溶媒キャストフィルムから、
眼用挿入剤を製造する。溶液をテフロンプレート上に流
し、環境条件下で乾燥させる、乾燥後、フィルムを柔軟
化するまで相対湿度８８％の室に入れる。適切なサイズ
の挿入物をフィルムから裁断する。
皇旌■旦 式（１）の化合物　　　　　　　　　　　１■ヒドロキ
シプロピルメチル セルロース（適量）　　　　　　全量　１２■メタノー
ル／水溶媒系を用いて上記成分の粉末混合物の粘稠液を
造る（メタノール１０−１を粉末混合物２．５ｇに加え
、それに水１１ｍＪを（３回に分けて）加える）ことに
より調製された溶媒キャストフィルムから、眼用挿入剤
を製造する。
溶液をテフロンプレート上に流し、環境条件下で乾燥さ
せる。乾燥後、フィルムを柔軟化するまで相対湿度８８
％の室に入れる０次いで、適切なサイズの挿入剤をフィ
ルムから裁断する。
１隻！ 式（１）の化合物　　　　　　　　　　　１■ヒドロキ
シプロピルメチル セルロース（適量）　　　　　　全量　１２■カーバー
プレス上において上記成分の粉末混合物に３５０°Ｆ（
約１８０℃）で１分間１２０００１　ｂ（約５４００ｋ
ｇ）のくゲージ）圧縮力を加えることにより調製された
圧縮成形フィルムから、眼用挿入剤を製造する。圧盤に
冷水を循環させることにより、加圧下でフィルムを冷却
する０次いで、眼用挿入剤をフィルムからパンチで個別
に裁断する。各挿入剤をバイアル中に八れ、しかる後温
室（３０℃で相対湿度８８％）中に２〜４日問おく。
温室から取出し後、バイアルに栓を付し、しかる後キャ
ップを取付る０次いで、水和挿入剤を含むバイアルを２
５０＠Ｆ　（約１２０℃）で０．５時間オートクレーブ
処理する。
本発明の固体挿入剤は病原体非存在条件下で患者が使用
しうろことが、特に好ましい、そのためには、挿入剤を
無菌化して再汚染を防止することが好ましく、即ち無菌
化は包装後に行うことが好ましい、無菌化の最良態様は
、コバルト６０又は高エネルギー電子ビームから放射さ
れる放射線のような電離放射線を用いることである。
１ｍ 下記物質を１２５０ｖｂｌｌボトル中で混合する一最終
サンプル１ｍ１当たりｌＯ■の濃度とするために十分な
薬物量であって、既定の平均３．０％となしうる式（１
）の活性化合物２４ｇ、亜硫酸水素ナトリウム０．４ｇ
％ＮａＣｌ１１２ｇ及び水２８＋＋４！（１８０＠Ｆ（
約８２℃）〕、この混合物（！）を１２１℃１５ｐｓｉ
（約１１　ｋｇ／ａｉ）で３０分間オートクレーブ処理
する。別に、水７２０ｓ＋７中のヒドロキシエチルセル
ロース３ｇ（ＩＩ）及び水８０ｓｊｆ中のレシチン０．
４ｇ（ＩＩＩ）を１２１℃で３０分間オートクレー、プ
で処理する０次いで、（ＩＩ）を２時間にわたり（１）
と混合し、得られた混合物を（ｎ）に注ぐ、もう１つの
混合物（ｒＶ）をソルビトール２０ｇ１塩化ベンザルコ
ニウム２．３６ｍｊ！、エデト酸二ナトリウム１０ｇ及
び水から調製し、最終容量９００ｓｌとする０次いで、
（Ｎ）を全体で１．８リツトルとするために十分な量で
（１）、（ＩＩ）及び（ＤＩ）の混合物に加える。
次いで、（１）、（ＩＩ）、（ＩＩ）及び（ｍＶ）の１
．８リットル混合物を取出し、ホモゲナイザー中２０Ｑ
Ｏｐａｉ　　（約１４０　ｋｇ／ｄ）　テホモゲナイ、
１１−する。しかる後、水１００ａｌ中及び各アルコー
ル５０ｍＪ混合のベンジルアルコール／β−フェニルエ
チルアルコール１００ｎｉ中に物ｆ３ｇＧ溶解すること
により、ポリオキシエチレン（２ｏ）ソルビタンモノオ
レエートの貯蔵溶液を調製する。
次いで、４種の異なるサンプルの各々につき全量１００
＋Ｉｌとするために十分な水と共に、様々な量の２種の
貯蔵溶液を前記のように調製された（１）、（ＩＩ）、
（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）のホモゲナイズ混合物９０ｓｉ
ずつの４つに加える。
油性ビヒクル及び軟膏中の他の処方剤は、下記実施例で
例示されている。
式（１）の化合物　　　　　　　　　０．１■ピーナツ
油（適量）　　　　全量　　０．１０■溶液は滅菌フィ
ルターによる濾過で無菌化する。
１隻班丈 式（ｒ）の化合物　　　　　　　　０．５グラムワセリ
ン（適量）　　　　　全量　１　グラム化合物及びワセ
リンを無菌的に混合する。
しかしながら、具体的患者における具体的用量レベルが
、用いられる具体的化合物の活性、年令、体重、一般的
健康度、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、
薬物併用及び治療すべき具体的疾患の程度を含めた様々
なファクターに依存していることは理解されるであろう
。
本発明において、′低級アルキル”とは炭素原子１〜１
０、好ましくは炭素原子１〜６の主鎖をもつ飽和炭化水
素基と定義される。特に、メチル、エチル、ｉ−プロピ
ル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、１−ペン
チル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが含まれる。
アリールとは、炭素原子６〜２０の芳香族基、好ましく
は炭素原子６〜１４の芳香族基、例えばナフチル、アン
トリル、フェニル又は置換フェニルである。
下記実施例は本発明を説明する目的のために掲げられて
いるのであって、本発明の範囲、バリエーション又は限
界を制限するためのものではない。
実施例１ ３−アセトキシ−２−フェニル−５−（２−チエニル　
チオフェン　■ 工程Ａｌ−チア−２−フェニル−４−（２−チエニル　
グル　ル　　■ ３−（２−チエニル）アクリル酸（３，６ｇ。
０．０２３ｗｕｅｏｉ）　、α−メルカプトフェニル酢
酸（３，９ｇ、　０．０２３ｍｍｏｌ（ジャーナル・オ
ン・オーガニック０ケミストリーＵｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　ＯｒｇａｎｉｃＣｈａｓｌｓｔｒｙ）、第３３巻、第
１８３１頁、１９６８年〕及び乾燥ジオキサン（１５ｍ
Ｊ）の攪拌懸濁液に室温窒素雰囲気下でジオキサン（５
１０中トリエチルアミン（５，０ｍｌ、０．０３６ｍｍ
ｏ１）の溶液を滴下した０次いで、加温混合物を１１０
℃の油浴中に入れ、１１０〜１１５℃で約４０時間維持
した０次いで、冷却された溶液を少しずつ２Ｎ　　ＨＣ
ｊ含有の攪拌エーテル−氷−水混合物（２５［０に加え
、この混合物を室温に戻す０層分離後、エーテル溶液を
水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで、
濾過濃縮された混合物を少量のエーテルで摩砕し、しか
る後へキサンで混濁させた。エージング後、混合物を少
量の固体から濾別し、濃縮して粗油状物（ＩＩ）　　（
６，４ｇ）を得、これを次の工程で用いた。　　　・工
程Ｂ：３−アセトキシー２−７エニルー５−（２−チエ
ニル）ジヒドロチオフェン ■　　　　　　　　　・ （ＩＩ）　　（１，２ｇ、０．００３■−０１）、無水
酢酸ナトリウム（０，４ｇ　−０，００４９＋ｕ＋ｏ２
）及び無水酢酸（１１ｓ＋４りの攪拌された窒素下の混
合物を加熱還流しく浴温約１５０℃）、この温度で約５
時間維持し、冷却した。揮発性物質除去後（高減圧）、
残渣をエーテル及び水閘で分配し、エーテル層を着炭酸
水素ナトリウム溶液で２回、水で１回洗浄し、（硫酸ナ
トリウム）乾燥し、濃縮して粗生成物（ＩＩ）１．１ｇ
を得、これを直ちに次の工程で用いた。
工程Ｃ：３−アセトキシ−２−フェニル−５−−エニル
　　オ　エン　Ｉ ベンゼン（３５ｍｌ）中粗生成物（ＩＩＩ）の攪拌溶液
に室温で２．３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４
−ベンゾキノン（１，０ｇ、　０．００４８ｍｗｏ　ｌ
　）をすべて−度に加え、混合物を環境温度下で一夜攪
拌した０次いで混合物を濾過し、揮発性物質を（高減圧
）除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化
メチレン／ヘキサン）に付し、標題化合物０．３５　ｇ
を得る。　Ｍ、Ｓ、（Ｍ”　）　＝３００：ＮＭＲニ一
致 （Ｉｔ） 実施例２ ３−（３−（カルボメトキシ）プロピオニルオキシ　−
　　　−ジフェニル　オフエン　Ｉ乾燥ピリジン（５，
Ｏｗ＆）中２，５−ジフェニル−３−ヒドロキシチオフ
ェン（０，１２ｇ５Ｏ，５ｍｇｏ　ｊ　）の攪拌水冷溶
液に窒素雰囲気下約２０秒間で３−カルボメトキシプロ
ピオニルクロリド（０，１ｇ、　０．６６−−ｏ１）を
加えた。混合物を冷却下で１５分間しかる後環境温度下
で４時間攪拌した。混合物をエーテル、氷、水及び２Ｎ
塩酸（４０ｍりの攪拌混合物に少しずつ加え、エーテル
層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、濃縮して油状物（口０．１８　ｇを得た。　Ｍ、Ｓ、
　？　Ｍ”−３６６：　ＮＭＲニ一致実施例３ ２．５−ジフェニル−３−（メトキシメトキシ）オ　エ
ン　、■ 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１０中２．５−
ジフェニル−３−ヒドロキシチオフェン（０，１２ｇ、
０．５−−ｏｊ）の攪拌水冷溶液に水素化ナトリウム（
鉱油中６０％懸濁物３０■）を加えた。初期の激しい反
応が終了した後（約４分間）、混合物を環境温度で２０
分間攪拌し、しかる後再冷却した０次いで、クロロメチ
ルメチルエーテル（０，０５５ｍＪ！、０．７　ｖ＋ｉ
ｏ　１　）をすべて−度に加えた。冷却下で約３０分間
攪拌後、混合物を環境温度で約４時間攪拌し、しかる後
攪拌エーテル／水混合物に加えた。エーテル層を水で３
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して
残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（塩化
メチレン／ヘキサン）に付し、（■）０、１３　ｇを得
た。Ｍ、Ｓ、：Ｍ”　−２９６３ＮＭＲニ一致 実施例４ ３−ヒドロキシ−２，４，５−）リフェニルチオフェン 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中ジ中ソベンジルス
ルフィド、１４ｇ、０．０１■−〇ｌ）の水冷攪拌溶液
に水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁物０．８８　ｇ
、０．０２２閤ｓ＋ｏｊ）を加えた。混合物を６０℃（
浴温）まで徐々に加熱し、２時間維持し、冷却した０次
いでベンゾイルギ酸メチル（１，４２ｓｊ、０．０１■
−ｏｊ）を加え、混合物を６０℃で１間加熱し、冷却し
、攪拌水希釈塩酸−エーテル混合物に加え、分離し、水
層をエーテルで１回再抽出し、合わせた有機層を水で２
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して
残渣を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢
酸エチル／ヘキサンで１回流し、しかる後塩化メチレン
／ヘキサン混合物で慎重なりロマトグラフィー）に付し
、淡黄白色結晶物質として生成化合物５０■を得た。Ｍ
、Ｓ、：Ｍ”−３２８：ＮＭＲ：ミカエル付加と閉環と
によりα−フェニルケイ皮酸及びα−メルカプトフェニ
ル酢酸から製造された物質のＮＭＲスペクトルと一致。
実施例５ ３−アセ　キシ−４−フェニルチオフェンアトロバ酸（
１４９＊ｇ、１−１０＋ａｍｏＪり及びメルカプト酢酸
（８０＃ｊ、１０６＊、１．１５ｇｍｏｌ）を混合し、
窒素雰囲気下１３０℃で１８時間攪拌した。得られた粗
製ミカエル付加生成物を無水酢酸＜２．４ｔｅｌ、２．
６ｇ−２５ｍｍｏｊりに溶解し、酢酸ナトリウム（１１
５■、１．４ｏ＋−０１）を加えた。
反応液を油浴中で加温し、温度を１時間がけて１５０℃
まで高めた。混合物をその温度で２．５時間維持し、し
かる後２５℃まで冷却し、蒸発させた。残渣をジオキサ
ン３．Ｏｍｊ！に溶解し、ＤＤＱ（２００ｓｗ、０．８
８ｍｍｏ１）を１０分間かけて少しずつ加えた。反応液
を２５℃で１時間しかる後５０〜５５℃で０．５時間攪
拌した。混合物を室温で一夜放置し、ジクロロメタン３
ａｌで希釈し、濾過した。沈澱物を更にジクロロメタン
３−１で洗浄した。溶液を蒸発させ、酢酸エチル２５−
１に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水１５−１で２回
しかる後飽和塩化ナトリウム水１５ＩＩ１１で洗浄した
。残渣を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた
。残渣を酢酸エチル及びジクロロメタンの混合物に溶解
し、シリカゲル１．５ｇ上で蒸発させた。シリカゲル５
ｇによるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、
ヘキサン中４％酢酸エチルで溶離し、はぼ無色の油状物
として３−アセトキシ−４−フェニルチオフェン８４ｓ
＋ｒ（収率４４％）を得た。同様に製造されたサンプル
をバルブ対バルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）蒸留に
よって更に精製した；ｂｐ８５−９０℃（０，２ｍ）。
実施例６ ３−ヒ゛ロキシー　　　−ジ・　エニル　オ　エンカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１，４８ｇ、　１３．２ｉ
ｎｏ　１　）をＴＨＦ２０ｍＩｌに溶解した。ＴＨＦ５
、Ｏｍｌ中Ｚ−３−（ベンジルチオ）−３−フェニル−
２−プロペン酸エチル（１，２５ｇ、　４．３９＋＋ｎ
ｏｊりの溶液を５分間かけて加え、しかる後更にＴＨＦ
２．（ｌｓ＋１を２回用いて出発物質を反応液中に洗い
入れた０反応液を２５℃で２０分間攪拌し、しかる後氷
酢酸１．Ｏａｊ！の滴下により反応停止させた。混合物
を酢酸エチル１００ｓ１に注ぎ、飽和塩化ナトリウム水
４０ｍＪ、２Ｎ塩酸水１０曽ｌ及び飽和塩化ナトリウム
水５０１１１で洗浄した。
溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、蒸発させ
た。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル６ｇ上
で蒸発させた。シリカゲル３０ｇ上でフラッシュカラム
クロマトグラフィーに付し、ベキ９フ中７％酢酸エチル
ＩＩｌで溶離し、若干黄色がかりた綿毛状白色結晶０．
９１　ｇを得た。ヘキサン１０請ｌ及びトルエン４〜５
ｍｊの溶液から再結晶化し、３−ヒドロキシ−２，５−
ジフェニルチオフェン０．７５ｇ（収率−６８％）を得
た；−ｐ１１８−１２０℃。
実施例７ ３−ヒドロキシ−２−（４’−メトキシフェニル）−５
−フェニルチオフェン 工程Ａ：Ｚ−３−（４’−メトキシベンジルチオ）−３
−フェニル−２−プロペン酸メチルの　　゛ Ｚ−３−（４’−メトキシベンジルチオ）−３−フェニ
ル−２−プロペン酸（５，４６ｇ、１８．２−輪ｏｊり
を乾燥アセトニトリル２２−１に懸濁した。
ＤＢＵ　（３，３０ｓｊ、２２．１ａｖ＋ｏｌ）の添加
により、透明な黄色溶液を得た。混合物を水浴中で攪拌
し、しかる後ヨードメタン（１，３２ｍｊ！、２１．２
−曽ｏｊ）を５分間かけて加えた。更に１５分間後、水
浴を取除き、溶液を１．２５時間攪拌した０反応液を酢
酸エチル１００ｇｅｊに注ぎ、水　７５ｍ１２Ｎ塩酸水
２５ｓｊ　Ｘ　２、飽和炭酸水素ナトリウム水２５ｓｊ
　Ｘ　２及び飽和塩化ナトリウム水２５−１で洗浄した
。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカント
し、蒸発し、淡黄色結晶として粗製Ｚ−３−（４’−メ
トキシベンジルチオ）−３−フェニル−２−プロペン酸
メチル４．５３ｇを得た。
工程Ｂｌ−ヒドロキシ−２−（４’−メトキシフェニル
）−５−フェニルチオフェンのも カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２，１１ｇ、１８．８
ｍ５ｏ　ｌ　）を２５℃でＴＨＦ３０ｍｌに溶解した。
ＴＨＦ　１０ｙｌｌ中粗製Ｚ−３−（４’−メトキシベ
ンジルチオ）−３−フェニル−２−プロペン酸メチル（
２，００ｇ１６．３６ｓｊｇｏｊ）の溶液を５〜ｌＯ分
間かけて加えた。ＴＨＦ２＋ｓｊ！を更に２回用いて、
出発物質を反応液中に洗い入れた。２５℃で更に１時間
攪拌後、反応を氷酢酸１．５ａｊ！で停止させ、酢酸エ
チル１０　（Ｊａｌに注いだ、飽和塩化ナトリウム水５
０ｍｊ、２Ｎ塩酸水１５＋ａ１及び飽和塩化ナトリウム
水５０−１で連続洗浄後、　　　　　□溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、デカントし、蒸発させた。残渣をジク
ロロメタンに溶解し、シリカゲル１０ｇ上で蒸発させた
。シリカゲル６０ｇ上でフラッシュカラムクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン中１０％酢酸エチル１１しかる
後ヘキサン中１２％酢酸エチル５００ｓｊで溶離し、灰
白色結晶として３−ヒドロキシ−２−（４’−メトキシ
フェニル）−５−フェニルチオフェン０．３５　ｇを得
た。
実施例８ ３−アセトキシ−２−（４’−メトキシフェニル）−−
エニルチオフェン ３−ヒドロキシ−２−（４’−メトキシフェニル）−５
−フェニルチオフェン（２００■、０．７１ｍｙａｏ　
ｌ　）をピリジン２．０ａｊ！に溶解し、無水酢酸（０
，５０ａｊ！、　、ｇ、３ｍｍｏｆ）で処理した。溶液
を２５℃で４時間攪拌し、しかる後大半の無水酢酸及び
ピリジンを減圧下口−タリー式エバポレーターで除去し
た。残渣を酢酸エチル４０−Ｅに溶解し、２Ｎ塩酸水１
５ｓｊ　Ｘ　２、飽和炭酸水素ナトリウム水１５ａｊ！
及び飽和塩化ナトリウム水１５ｍｊ！で洗浄した。溶液
を硫酸ナトリウムで乾燥し、デカントし、蒸発させた。
残留油状物（２２４■）は−夜放置時に結晶化し始めた
。これを同一方法で製造された他の物質と混合し、ヘキ
サン中７％酢酸エチル３〜４ｍｊｌから２回再結晶化し
、非常に淡い桃色針状物として３−アセトキ・シー２−
（４′−メトキシフニル）−５−フェニルチオフェンを
得た：ａ＋ｐ８１−８２℃ 実施例９ ３−ヒドロキシ−２−（３’−ピリジル）−５−エニル
チオフェン 工程Ａ：３−（３’−ピリジルメチルチオ）−３−フェ
ニル−２−プロペン酸エチルの製喝 フェニルプロピオール酸エチル（１，３０ｍｊｌ。
１．３７　ｇ−７，８６ｍｍｏｊり及び３−ピリジンメ
タンチオール（１，００ｇ−７，９９＋ｕ＋ｏｎりを混
合し、水浴で冷却した。ピペリジン（５０，ｃｌ、４３
■、０．５ｌ−ａｏｊｔ）を１０分間かけて滴下したと
ころ、発熱反応を起こした。更に１０分間経過後、水浴
を取除き、反応液を一夜放置した０次いで、反応液を１
時間１００℃に加熱した。Ｚ−及びＥ−異性体の混合物
として得られた粗製３−（３’−ピリジルメチルチオ）
−３−フェニル−２−プロペン酸エチルを直接環化に用
いた。
工程Ｂｌ−ヒドロキシ−２−（３’−ピリジル）−５−
フェニルチオフェンの　゛ 粗製ミカエル付加生成物をＴＨＦ５．０＋１に溶解し、
ＴＨＦ２５ｍｌ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２，
６５ｇ、２３．７−ｗ＋ｏｌ）の水冷溶液に５〜１０分
間かけて滴下した。ＴＨＦ３ｍｊを更に２回用いて、エ
ステル出発物質を反応液中に洗い入れた。水浴を取除き
、反応液を２５分間攪拌し、しかる後水浴で冷却し、２
．ＯＮ塩酸水１１．９ｓｊ！の添加によって反応を停止
させた０反応液を飽和塩化ナトリウム水５０−１及びジ
クロロメタン５０−１間で分配した。有機層を更に飽和
塩化ナトリウム水５０醜ｉで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。水層を飽和塩化ナトリウム水５０ｍ１で２回
連続的に抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。
有機層をデカントし、蒸発させて、粘着性結晶残渣を得
た。酢酸エチル１０ｓ２と共に攪拌し、濾過し、酢酸エ
チル５＠１で洗浄し、淡黄色結晶１．２５　ｇを得た。
２５℃に冷却された酢酸エチル２０ｍ１及びエタノール
１０−１の煮沸混合物から再結晶化し、淡黄色結晶とし
て３−ヒドロキシ−２−（３’−ピリジル）−５−フェ
ニルチオフェン６７５■を得た：＊ｐ２０２−２０４℃
。
実施例１０ ３−アセトキシ−２−（３’−ピリジル）−５−エニル
　オフエン ３−ヒドロキシ−２−（３’−ピリジル）−５−フェニ
ルチオフェン（１１５■、０．４５４＋ｗｍｏ１）をア
セトニトリル２．　Ｏｖ＊　１に懸濁し、トリエチル　
　　　　−アミン（１３０μ１１９４■、０．９３＋＋
＋ｍｏＪ）　Ｌかる後ジメチルアミノピリジン（３■、
０．０２蒙＠ｏＩｌ）を加えた。ヒドロキシ化合物がま
だ多量に未溶解のまま残留していたが、無水酢酸（１３
０μに１４１■、１．３８ｇｍｏ１）の添加によって溶
液を得、これを−夜装置した０次いで反応混合物を蒸発
させ、残渣をシリカゲル５ｇのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーに付しヘキサン中ｌＯ％酢酸エチルで溶離
することにより精製し、淡橙色結晶１３２■を得た。５
０℃のヘキサン１ｍｌ及びトルエン０．５〜０．７５ｓ
ｊの溶液から徐々に０℃まで冷却することにより再結晶
化し、３−アセトキシ−２−（３’−ピリジル）−５−
フェニルチオフェン９６■を得た：ｍｐ７ロー７７℃。
実施例１１ ３−ヒドロキシ−５−＜２’−メチルフェニル）−２−
エニルチオフェン ＴＨＦ６．０１ｊｌ中Ｚ−３−（２’　−メチＪＬＩ　
７　ｚニル）−３−ベンジルチオ−２−ブロミン酸メチ
ル（５７５■、１．９３ｉｅｓｏＪ）の溶液を環境温度
下ＴＨＦ８．０ａｌＪ中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
（６５０■、５．７９ｓｕ＋ｏＪ）の溶液に二重端（ｄ
ｏｕｂｌｅ−ｅｎｄｅｄ）針から加えた。ＴＨＦ１ｍｊ
！を更に２回用いて、エステルを反応液中に洗い入れた
。引接緑色反応液を２５℃で２０分間攪拌し、しかる後
水浴で冷却し、０．２Ｎ塩酸水３．５　ｔａ　１１の添
加により反応停止させた０反応液を飽和塩化ナトリウム
水２５−１に注ぎ、酢酸エチル２５＋ｍｊ！で２回抽出
した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水２５ｓｊ！
で連続的に洗浄し、混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
デカントし、蒸発させた。シリカゲル１５ｇのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン中３％酢
酸エチル５００ｍ１Ｌかる後ヘキサン中６％酢酸エチル
２００ｔａｌで溶離し、淡黄色粘稠油状物として３−ヒ
ドロキシ−５−（２’−メチルフェニル）−２−フェニ
ルチオフェン３８５■（収率７５％）を得た。生成物は
パルプ対バルブで蒸留することができた；ｂｐ　（０，
４ｍ）１４０−１５０℃。
実施例１２ ３−ヒドロキシ−２−（２’−メチルフェニル）−５−
フェニルチオフェン Ｔ）（Ｆ　（８ｓｊ！）中Ｚ−３−（２’　−／チル−
ヘンシルチオ）−３−フェニル−２−プロペン酸メチル
（９００■、３．０２ｍｍｏ１）の溶液をＴＨＦ（１２
＊ｊり中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１，０２ｇ、
９．０９ｍ５ｏｊ）の溶液に二重端針から滴下した。Ｔ
ｌｌ（Ｆ２ｍｊ！を更に用いて、エステルを反応液中に
洗い入れた０反応液を２５℃で３０分間攪拌し、しかる
後水浴で冷却し、２．ＯＮ塩酸水７．０ｔｓｌｌの添加
により反応を停止させた０反応液を飽和塩化ナトリウム
水溶液５０ｍ１ｌに注ぎ、酢酸エチル５　Ｇ＋＋１で２
回抽出した。酢酸エチル層を鉋、和塩化ナトリウム水５
０ＩＩｇで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、蒸発、させた。
シリカゲル４５ｇのフランシェカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ヘキサン中４％酢酸エチル５００ｍ１Ｌ、か
る後ヘキサン中６％酢酸エチル５００ｍｊで溶離し、油
状物として３−ヒドロキシ−２−（２′−メチルフェニ
ル）−１−フェニルチオフェン４２１■を得た。生成物
はバルブ対パルプで蒸留することができた；ｂｐ　（０
，４ｍ＞　１４０−１５０℃。
実施例１３ ３−アセトキシ−２−（２’−メチルフェニル）−−エ
ニル　オ　エン ３−ヒドロキシ−２−（２’−メチルフェニル）−５−
７エニルチオフエン（５３７■、２．０２＋＋ｎｏ　１
　）をアセトニトリル（４，Ｏｎ＋ｊりに溶解し、４−
ジメチルアミノピリジン（１５■、０．１２ｍ５ｏ　１
　）及びトリエチルアミン（０，６５ｍｊ！。
４７０■、６．！ｌＪ＋ｍｏ１）　、１．、かる後無水
酢酸（０，６５１＋１．７００■、６．９　ｍｍｏ　１
　）を加えた。反応液を２５℃で一夜攪拌した０反応混
合物を蒸発させ、残渣をシリカゲル３０ｇのクロマトグ
ラフィーに付し、ヘキサ７９１５％酢酸エチル７０　（
Ｊａｌで溶離させた。３−アセトキシ−２−（２’−メ
チルフェニル）−５−フェニルチオフェン３７０■ヲ粘
稠油状物として単離した。生成物はバルブ対バルブで蒸
留することができた；ｂｐ　（０，４ｍ）　　１４０−
１５０℃。
実施例１４ ３−アセトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４，
５，６，７−チトラヒ゛ドロベンゾ（ｂ）チオフェン 工程１： ２．２−ビス（４−メトキシフェニル）メチルチシ　ロ
ヘキサンカルボン　エチル トルエン２０ｎ＋Ｉｌ中２−オキソシクロヘキサンカル
ボン酸エチル１．７０　ｇ　（１０ｍｇ＊ｏｊ）及びｐ
−メトキシベンジルメルカプタン３．３８ｇ（２２ｍｍ
ｏ　ｊｌ　）の溶液を窒素下で加熱還流した０次いでｐ
−トルエンスルホン酸−水和物０．１０　ｇ　（０，４
８−ｓｏ　ｌ　）を加え、溶液をディーン・スターク（
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）　　）ラップ装備下で４時間加
熱還流した。溶液をＮａＨＣＯ，及びエーテル間で分配
し、エーテル層をＮａＨＣＯｌ及び塩水で洗浄し、Ｍｇ
５Ｏ。
で乾燥した。溶液を濃縮し、油状残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付し
、透明油状物２．８２ｇ（６２％）を得た。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＪ３　、（ＣＨｓ）＃Ｓｉ）　　６１．３１　（３
Ｈ。
ｔ、　　Ｊ−７Ｈｚ）　　、　１．６−２．１（６Ｈ，
ｍ）、　２．３−２．５（２１１，ｍ）、２．９３（Ｉ
Ｈ，ｔ、　　Ｊ−６Ｈｚ）、３．７８−３．９５（ＩＯ
Ｈ，ｍ）　　、４．２０（２Ｂ、　ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ）
、６．８２（２Ｈ，八Ｂ）、６．８４（２Ｈ，ＡＢ）、
７．２５（２１ｍ、　ＡＢ）、７．２７（２１１，Ａｎ
）：質量スペクトル：ｍ／ｅ　　４５２　　（Ｍ＋）。
工程２： ３−アセトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−４，
５，６，７−チトラヒドロベンゾ（ｂ）チオフェン 乾燥テトラヒドロフラン１０ＩＩｌｌ中ジイソプロピル
アミン１．５ｓ＋ｊ！　（１０，７ｓ＋ｎｏ１）の溶液
を窒素下で一７８℃に冷却した。これに２．５　Ｍ　ｎ
−ブチルリチウム（ヘキサン中）　４ｙａｌを加え、１
５分間後乾燥テトラヒドロフラン５−２中２．２−ビス
（４−メトキシフェニル）メチルチオシクロヘキサンカ
ルボン酸エチル１．３６　ｇ　（３ｇｅｓｏｌの溶液を
加え、溶液をＮ８下で２時間攪拌した０次いで無水酢酸
１．５ｙａｌ　（１５ｇｅｓｏｊりを加え、溶液を室温
で１時間攪拌した。溶液をエーテル及びＮａＨＣＯ，間
で分配し、エーテル層をＮａＨＣＯｓ　Ｌかる後塩水で
洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥した。溶液を濃縮し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル−ヘ
キサン）に付し、無色油状物を得た。これを酢酸エチル
−ヘキサンから結晶化し、白色結晶固体物として標題化
合物０．３９４　ｇ　（４７％）を得た；ｍｐ８１℃、
　ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　ｓ　、（ＣＨｓ）＃５ｉ）６１．
８１（４Ｈ，ｍ）、２．２５（３１，ｓ、　　ＣＴｏＣ
Ｏ）、２．３５（２Ｈ。
ｔ、　　Ｊ−６Ｈｚ’）　　、２．７１（２Ｈ，ｔ、　
　Ｊ−６Ｈｚ）、　３．８０（３１，ｓ。
０ＣＨｓ）　　、６．９０（２Ｈ，八Ｂ）、７．３９（
２Ｈ，ＡＢ）。
実施例１５ 工程１： ３−（４’−メトキシフェニル）メチルチオイン−゛ン
ー　Ｈ−−カルボン　　チル 乾燥テトラヒドロフラン１００ｇｅｊ中１−中手−オキ
ソインダン−２ボン酸メチル３．８０　ｇ（２０＋ｍｏ
ｌ）及びクロロリン酸ジフェニル５．９０ｇ（２２ｓｕ
ｗｏｊりの溶液を窒素下で０℃に冷却した０次いでトリ
エチルアミン３．０ｍｊ！　（２２ｏ＋ｍｏｊｌりを加
え、溶液を０℃で１時間攪拌した。乾燥テトラヒドロフ
ラン２０−１中４−メトキシベンジルメルカプタン３．
３９　ｇ　（２２ｍｓ＋ｏＪりの溶液を加え、１０分間
後トリエチルアミン３．３ｍｌ（２４ｓｍｏｇ）をシリ
ンジで加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、したｂ１
エーテル及び水閘で分配した。
エーテル層をＮａＨＣＯａ及び塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ
ａで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付し、無色油
状物５．９６ｇ（８５％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ　ｓ　、（ＣＨａ）ｎｓｉ）　　６
３．７２（２Ｈ，ｓ、　５Ｃ１ｈＡｒ）、３．７７（３
Ｈ，ｓ、　Ｃ００ＣＩＩｓ）　、３．８８（３Ｈ，ｓ、
　Ａｒ０ＣＨｓ）、４．３４（２Ｈ，ｓ、　ＣＨｘ）　
　、６．７８（２Ｈ，ＡＢ）、７．２１（２１１゜ＡＢ
）　　、　７．３９（２Ｈ，ｓ）　　、　７．４８（Ｌ
Ｈ，ｍ）　　、　７．７４（ＩＨ，ｍ）；質量スペクト
ル：　＊／ｅ　３３６　（Ｍ÷）。
工程２： ３−アセトキシ−２−（４’−メトキシフェニル）−Ｈ
−イン−°　　　　２−ｂ　チオフェン乾燥テトラヒド
ロフラン２０ｓｊｔ中ジイソプロピルアミン３．　Ｏｍ
ｊ　（２１，４＋＋ｎｏｌ）の溶液を窒素下で一７８℃
に冷却した。これに２．５　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中）８−１を加え、１５分間後３−（４’−メ
トキシフェニル）メチルチオ−１１（−インデン−２−
カルボン酸メチル３．２６ｇ（１０＋＋ｕ＋＋ｏｌ）の
溶液を加え、溶液を一７８℃で攪拌した。２時間後無水
酢酸３ｍ１（３０ｓ＋ｌ１ｌｏｊりを加え、溶液を室温
で１時間攪拌した。溶液をエーテル及び水閘で分配し、
エーテル層をＮａＨＣＯｓ及び塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ
ａで乾燥し、濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチ
ル−ヘキサン）に付し、生成物を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化し、微細白色針状物として標題化合物１．１
９ｇ（３５％）を得た；　ｍｐ　１２９’Ｃ，Ｎ？ＩＲ
（ＣＤＣｊｌ　ｓ　、（ＣＨｓ）オＳｉ）　　６２．３
５（３Ｈ，ｓ。
ＣＨ３Ｃ０）、３．７４（２Ｈ，ｓ、　ＣＨｌ）、３．
９５（３Ｈ，ｓ、Ａｒ０ＣＨｓ）、６、’１５（２Ｌ　
ＡＢ）、７．１−７．４（２Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ
，ＡＢ）、７．５１（２Ｂ、　ａ）。
実施例１６ 工程１： １−（４’−メトキシフェニル）メチルチオ−４゜５−
ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾシクロへブテン−２−カルボン
　メチル テトラヒドロフラン５０ｍｊｔ中１−中手−オキソ−２
４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ベンゾシクロへブテン−
２−カルボン酸メチル２．１８　ｇ　（１０，０ｍ１Ｉ
ｌｏ１）及びカリウムｔ−ブトキシド１．２４ｇ（１１
，０ｍｍｏｊりの懸濁液を固体物が溶解するまで窒素下
で加熱還流した。次いでクロロリン酸ジフェニル２．８
６　ｇ　（１１，０ｍｍｏｊりを加え、加熱を続けた。
３０分間後、乾燥テトラヒドロフラン１０＋＋＋ｊ中４
−メトキシベンジルメルカプタン１．６９　ｇ　（１１
，０ｍｍｏｊりの溶液を加え、しかる後カリウムｔ−ブ
トキシド（全量１．２４　ｇ　（１１，Ｏｉ＋ｎｏＪ）
）を３回に分けて加えた。溶液を４時間加熱還流し、し
かる後冷却し、エーテル及び水閘で分配した。エーテル
層をＮａＨＣＯｓ　シかる後塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，
で乾燥し、濃縮した。
油状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸
エチル−ヘキサン）に付して油状物を得、白色結晶とし
て標題化合物２．７３ｇ（７７％）を得た；ｍｐ７９−
８１℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！　ｓ　、（ＣＨｓ）ｎｓｉ
）６１．９０−２．１０（６Ｈ，ｏ＋）　、３．５５（
２Ｈ，ｓ、　５ＣＩｂＡｒ）、３．８２（３Ｈ，ｓ、　
０ＣＩＩ、）　、３．９０（３Ｈ，ｓ、　ＯＣＲ＋）　
、６．６５（２Ｈ，ＡＢ）、６．７５（２Ｈ，ＡＢ）　
、７．１２（１８，ａのｄ。
Ｊ＝７．１．５Ｈｚ）　、７．２８（ＩＨ，ｄのｔ、　
Ｊ＝７．１．５Ｈｚ）、７．３５（ＩＨ，ａのｔ、　Ｊ
＝７．１．５Ｈｚ）、７．５６　（ＩＨ，ｄのｄ。
Ｊ’１．１．５Ｈ２）。
工程２： ３−アセトキシ−５，６−シヒドロー２−　（４−メト
キシフェニル）−４Ｈ−ベンゾ（６，７）シクロヘプ　
　ｌ　２−ｂ　チオフェン 乾燥テトラヒドロフラン１０−１中ジイソプロピルアミ
ン１．Ｑ＠Ｊ　（７，１＊ｍｏ１）の溶液を窒素下で一
７８℃に冷却した。これに２．５　Ｍ　ｎ−ブチルリチ
ウム（ヘキサン中）２−１を加え、１５分間後１−（４
’−メトキシフェニル）メチルチオ−４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−ベンゾシクロへブテン−２−カルボン酸メチル
０．７３　ｇ　（２，００−鵬Ｏ１）の溶液を加え、溶
液を一７８℃で攪拌した。２時間後無水酢酸１ｓｔ！　
（１（１＋５ｏｊ）を加え、溶液を室温で１時間攪拌し
た。溶液をエーテル及び水閘で分配し、エーテル層をＮ
ａＨＣＯ３及び基原で洗浄し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し・、
・濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２
０％酢酸エチル−ヘキサン）に付し、その生成物を酢酸
エチル−ヘキサンから結晶化させ、微細白色針状物とし
て標題化合物０．２６３ｇ（３６％）を得た；５ｐ１５
４℃。
ＮＩ’１Ｒ（ＣＤＣ１ｓ　　、　（Ｃ１ｈ）ｔｓｉ）　
　　δ　２．１０−２．２５（４Ｈ，ｍ）　　、２．３
０（３Ｈ＝　ｓ、　ＣＨｓＣＯ）、２．５０（２１１，
ｔ、　Ｊ−７，５１Ｚ）、２．７６（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、３．９５（３Ｈ，ｓ、　　０ＣＲ３）
　　、６．９２（２Ｈ，八Ｂ）、７．２−７．３（ヰＨ
，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ＡＢ）。
実施例１７ ゛　　のア・セイ 本発明の化合物の生物学的活性を評価する目的で、２種
のスクリーニング法を用いた。ＰＭＮ５ＬＯアッセイは
、５−リポキシゲナーゼを阻害しうる能力の直接的測定
法である。第二のプロトコールＲ３ＶＭ−Ｃｏはシクロ
オキシゲナーゼ酵素活性の阻害能を調べる方法であって
、それ自体はネガティブコントロールとして機能する。
これら２種の生物学的アッセイの各々を実施するための
工程は下記のとおりである： 雄性スプラグ−ドーリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅ
ｙ）系ラット（約３５０グラム）に使用前日１２％カゼ
イン酸ナトリウム８ｍｊ！を腹腔内注射した。翌日動物
をＣＯ８窒息により殺し、腹腔内を１５ｍトＨＥＰＥＳ
　ＣｐＨ７，４）　、１．４ｍＭ　　Ｃａ”及び０．７
ｍＭ　　Ｍｇ＋１含有のハンクス平衡塩〔ヘペスーハン
クス（Ｈｅｐｅｓ４ａｎｋｓ）］　２　ＱｓＩｆｉで２
回洗浄した。
懸濁液をプラスチック製メツシュで濾過し、２６０ｘｇ
で５分間遠心分離した。細胞をヘペスーハンクス５０ｙ
＊Ｉｌに再懸濁し、再遠心分離した。ＰＭＮペレットを
混合し°、１，２５Ｘ１０マ個細胞／ｌｌｌ１で懸濁さ
せた。
インキユベーシヨン 次いで細胞懸濁液を１：１０に希釈し、３７℃で５分間
プレインキエベートし、９６ウ工ル徽量滴定プレート中
の各ウェルに２００ｕｌずつ分配した。各ウェルは、ヘ
ペスーハンクス中０．００１％無脂肪酸Ｂ５Ａ２５μｌ
の中において本発明化合物のサンプル、コントロール等
を予め有していた。プレートを３７℃で２分間インキュ
ベートし、しかる後Ａ２３１８７と称される１００μＭ
カルシウムイオノファ２５μｌの添加によって細胞を刺
激し、ＬＴＢ、を産生させた。３７℃で４分間後、プレ
ートをドライアイスで凍結させた。
ＬＴＢ　　の−ジオイムノア・セイ　ＲＩ　Ａ）凍結プ
レートを４℃で解凍し、２５μｌずつＶ−ウェルプレー
トに移した。ＬＴＢ、に対する抗体（５０μｌ）を加え
、室温で１５分間後３Ｈ−ＬＴＢ４５０μｌを加え、プ
レートを４℃で一夜貯蔵して平衡化させた。翌日、“遊
離”　３Ｈ−・ＬＴＢ、を１０分間の氷温インキュベー
トによるデキストラン被覆活性炭（１ａ＋Ｍ　　ＥＤＴ
Ａ及び０．２５ｄチメラソール含有の１０ｍ１’ｌリン
酸カリウム（ｐＨ７，３）中０．２５％デキストランＴ
−７０を含む４％活性炭懸濁液９０μｍ／ウェル〕への
吸着によって除去した。活性炭を２００ｘｇで１０分間
の遠心分離により除去した。上澄の一部をパラカード（
Ｐａｃｋａｒｄ）　４６０で計測し、マスコンブ（Ｍａ
ｓｓｃｏｍｐ）コンピューターで分析し、データをＬ　
Ｔ　Ｂ　ａ産生の阻害率％として処理した。
Ｂ、雄性ヒツジ貯精嚢ミクロソームシクロオキシゲナー
ゼ（Ｒ３ＶＭ−Ｃｏ）アッセイプロト雄性ヒツジ貯精嚢
腺から脂肪を取除き、５０グラムを細切りにして水冷０
．１Ｍリン酸カリウム（ｐＨ７，６）　２５０ｍｌ１に
入れ、プリンタマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ　
Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）でホモゲナイズする。懸濁液を１０
Ｋｘｇ（４℃）で１０分間遠心分離し、上澄を２枚のチ
ーズクロス層で濾過した。
濾液を１１０５Ｋｘで１６０分間遠心分離し、その上澄
を捨て、ペレット表面を少量の緩衝液で洗浄した。ペレ
ットを少量集め、ポリトロンで簡単にホモゲナイズし、
−８０℃で０．５　ｍ　ｊｉずつ凍結した。タンパク賞
濃度は約５０■／ｗａｇであった。
エヱ土五丘二之Ｌｌ 解凍酵素をＢ５Ａ３０Ｍｇ／ｌａ１含有０．１２５Ｍ　
　ＥＤＴＡ　Ｎａ（ｐＨ８，０）で１：６３に希釈した
。
基賞−補因子プレミックスを０．１２５　Ｍ　　ＨＤＴ
ＡＮａ　（ｐＨ８，０）　　５００　ｐｌ、　　５０ｇ
ｍＭヒドロキノン１０μ！及び２００ｓ＋Ｍグルタチオ
ン１０ｐｌ中の６６ｍＷ　　”Ｃ−アラキドン酸く約２
０　Ｋｃｐｍ　／１２．５μｌ）で調製した。９６ウエ
ルプレート中の各サンプルウェルに、ＤＭＳＯＯ，５μ
ｌに溶解された薬剤しかる後希釈酵素１２．５μｍを加
えた。室温で４分間プレインキエベート後、基質−補因
子ミックス１２．５μｌを加えて反応を開始させた。室
温で２０分間経過後、ＰＧＥ２　２００Ｍｇ及ヒＡＡ　
４００８ｇ７’ａｌｌ含有のメタノール２５μｌを加え
ることにより反応を停止させた。
１シー立Δ一 完全反応混合物を前吸着シリカゲルＧＦｇ層プレート上
にスポットし、４５分間風乾後、酢酸エチル：氷酢酸（
９９：１）で１２ｃｍ展開した。
展開された各列についてバイオスキャン・イメージング
・ディテクター（Ｂｉｏｓｃａｎ　ＩｓａｇｉｎｇＤｅ
ｔｅｃｔｏｒ）で放射線標識の分布を調べ、集積された
ピークをスタンダード及びコントロールと比較して、阻
害率％を算出した。
結果は以下で表にまとめられている。
りｎ　　　ｏｏ　　　ｎ　　　ｔｖｐ 〜　−一 ＾＾＾＾ 歳 ＋１ へ へ　　　　　　　　　　　へ Ｊ−一 １　さ コ も や ト ロ　　　　■啼ト哨哨トーー■啼 只　　　　トの一一＋−＋　０５　ｅｅｌ啼−一前記明
細書では説明目的で記載された実施例と一緒になって本
発明の詳細な説明しているが、本発明の実施には、本発
明の範囲内に属し、特許請求の範囲の記載により例示さ
れているものとして、本明細書に記載された方法及びプ
ロトコールの通常のバリエーション、適合化、修正、削
除又は付加のすべてを包含している。
出願　　人　　メルク　エンド　カムパニーインコーポ
レーテッド 手続補正書団側 ！、事件の表示　　昭和６３年特許願第２３７４８９号
２、発明の名称　　リポキシゲナーゼ阻害剤としてのア
リール置換チオフェン−８−オール類、誘導体及び類縁
体 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４、代理人 ５、補正命令の日付　　　　昭和６３年１２月　７日（
発送臼：昭和６３年１２月２０日） ６、補正の対象　　「明細書」 別紙の通り、明細書１通を提出致します。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、アリール基で１回、２回又は３回置換された下記式
    のチオフェン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 又はその生理学上許容される塩： 〔上記式中、 Ｚは五員環中における二重結合の数を表わし、Ｚ＝１又
    は２である；ＹはＳ、ＳＯ又はＳＯ＿２である； Ｒ＿１は（ａ）Ｈ； （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＿３は低
    級アルキル、特 にメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、 ｉ−ペンチル、ｎ−ペンチル又はｎ− ヘキシルのようなＣ＿１＿−＿６アルキルであるが、Ｒ
    ＿３はアリールオキシ、低級アル コキシ、低級アルキルチオ、モノ低級 アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ ノ、低級アルコキシ低級アルキル又は カルボ低級アルコキシ低級アルキルで あってもよい）； （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｒ＿４はア
    リール、特にナ フチル、アントリル、フェニル又は下 記式の置換フェニル： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、Ｘ＿５及びＸ＿６は各々独立 して １）Ｑ（ＱはＨ、低級アルキル、特に Ｃ＿１＿−＿６アルキル、ハロ低級アルキル、特にトリ
    フルオロメチルのようなフルオ ロもしくはクロロＣ＿１＿−＿６アルキル、フェニルも
    くしは置換フェニル又はナフチ ルである）； ２）ハロ、特にクロロ、フルオロ、ブ ロモ又はヨード； ３）低級アルケニル、特にエテニル及 びアリルのようなＣ＿２＿−＿６アルケニル；４）低級
    アルキニル、特にエチニル又 はｎ−ブチニルのようなＣ＿２＿−＿６アルキニル； ５）−ＳＱ； ６）−ＯＱ； ７）−ＣＨＱＣＯＱ＾１（Ｑ＾１はいずれかの種類のＱ
    であって、Ｑと同一でも又は異 なっていてもよい）； ８）−ＣＨＱＣＯＯＱ＾１； １０）−ＣＨ＿２ＳＱ又は−ＣＨＱＳＱ＾１；１１）−
    ＣＨ＿２ＯＱ又は−ＣＨＱＯＱ＾１；１２）−ＣＯＱ； １３）−ＣＯＯＱ； １４）−ＯＣＯＱ； １５）−ＮＱＱ＾１； １６）−ＮＱＣＯＱ＾１； １７）−ＮＱ（ＯＱ＾１）； １８）−ＮＱ（ＳＱ＾１）； １９）−ＮＱＳＱ＿２Ｑ＾１； ２０）−ＳＯ＿２ＮＱＱ＾１； ２１）−ＳＯＱ； ２２）−ＳＯ＿２Ｑ； ２３）−ＳＯ＿３Ｑ； ２４）−ＣＮ； ２５）−ＮＯ＿２； ２６）−ＣＯＮＱＱ＾１； ２７）−ＮＯ； ２８）−ＣＳＱ； ２９）−ＣＳＮＱＱ＾１； ３０）−ＣＦ＿２ＳＱ； ３１）−ＣＦ＿２ＯＱ； ３２）−ＮＱＣＯＮＨＱ＾１又はＮＱＣＯＮＱ＾１Ｑ＾
    ２（Ｑ＾２はいずれかの種類のＱであり、 Ｑ＾１はいずれかの種類のＱであって、 Ｑ＾２はＱ＾１と同一でも異なっていても よい）である） のようなＣ＿６＿−＿１＿４アリールである〕；（ｄ）
    ▲数式、化学式、表等があります▼； （ｅ）−Ｒ＿３−Ｏ−Ｒ＿３； （ｆ）−Ｒ＿３−Ｓ−Ｒ＿３；又は （ｇ）ＱＯＱ＾１である； Ｒ＿２は（ａ）Ｈ； （ｂ）Ｒ＿４； （ｃ）低級シクロアルキル、特にシクロプ ロピル、シクロペンチル及びシクロヘ キシルのようなＣ＿３＿−＿６シクロアルキル；（ｄ）
    ハロ； （ｅ）ハロ低級アルキル、特にＣＦ＿３−、ＣＨＦ＿２
    −、Ｃ＿２Ｆ＿５−のようなハロＣ＿１＿−＿６アルキ
    ル；（ｆ）ヘテロアリール又はＸ＿５及びＸ＿６で置換
    されたヘテロアリール、特にピリ ジル、ピリール、フリルもしくはチエ ニル（Ｘ＿５及びＸ＿６は前記と同義であ る）； （ｇ）ベンジル又は下記式の置換ベンジル；▲数式、化
    学式、表等があります▼ （上記式中、Ｘ＿５及びＸ＿６は前記と同 義である）； （ｈ）低級アルキニル、特に−Ｃ≡ＣＨ、 ＣＨ＿３−Ｃ≡Ｃ−又はＨＣ≡Ｃ−ＣＨ＿２−のような
    Ｃ＿１＿−＿６アルキニル； （ｉ）低級アルケニル、特にＣＨ＿２＝ＣＨ−、ＣＨ＿
    ３ＣＨ＝ＣＨ−、ＣＨ＿２＝ＣＨＣＨ＿２−、ＣＨ＿３
    ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＿２−又は（ＣＨ＿３）＿２Ｃ＝ＣＨ
    −のようなＣ＿１＿−＿６アルケニル； （ｊ）−Ｒ＿３； （ｋ）−Ｏ−Ｒ＿３； （ｌ）−ＮＨＲ＿３； （ｍ）−Ｔ＾１−ＮＨ−Ｔ＾２（Ｔ＾１はいずれかの種
    類のＲ＿３であり、Ｔ＾２はいずれかの種類 のＲ＿３であって、Ｔ＾１はＴ＾２と同一でも異なって
    いてもよい）； （ｎ）−Ｔ＾１ＯＴ＾２； （ｏ）−Ｒ＿３ＯＨ； （ｐ）−ＮＨ＿２； （ｑ）−ＮＯ＿２； （ｒ）−ＣＮ； （ｓ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｔ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｕ）−ＳＲ＿３； （ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｗ）−ＳＯ＿２Ｒ＿３； （ｘ）−Ｔ＾１−Ｓ−Ｔ＾２； （ｙ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ｚ）−Ｔ＾１−ＳＯ＿２−Ｔ＾２； （ａａ）−Ｓ−Ｒ＿４； （ａｂ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ａｃ）−ＳＯ＿２−Ｒ＿４； （ａｄ）下記式のフェニル低級アルケニル：▲数式、化
    学式、表等があります▼ （上記式中、Ｘ＿５及びＸ＿６は前記と同 義である）； （ａｅ）下記式のフェニル低級アルキニル；▲数式、化
    学式、表等があります▼ （上記式中、Ｘ＿５及びＸ＿６は前記と同 義である）； （ａｆ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾５は
    Ｒ＿１である）；（ａｇ）▲数式、化学式、表等があり
    ます▼； （ａｈ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾６は
    Ｒ＾５であって、Ｒ＾５と同一でも異なっていてもよい
    ）； （ａｉ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ａｊ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｍは１又
    は２である）； （ａｋ）▲数式、化学式、表等があります▼； （ａｌ）−（ＣＨ＿２）＿ｍＮＲ＾５Ｒ＾６；又は（ａ
    ｍ）▲数式、化学式、表等があります▼である； Ｒ＿２は隣接Ｒ＿２基と共に炭素原子３〜１０の架橋メ
    チレンを形成していてもよく、更に各Ｒ＿２基は同一分
    子上の他のＲ＿２基と同一でも又は異なっていてもよい
    が、但し式 I における少なくとも１つのＲ＿２基はＲ
    ＿４又はヘテロアリールもしくはＸ＿５もしくはＸ＿６
    で置換されたヘテロアリール、特にピリジル、ピリール
    、フリルもしくはチエニルのいずれかである（Ｘ＿５及
    びＸ＿６は前記と同義である）；一方、２位のＲ＿２は
    、ＹがＳ、Ｚが２かつＲ＿１がＨである場合に、▲数式
    、化学式、表等があります▼でも−ＣＮでもない； 他方、５位のＲ＿２は、ＹがＳ、Ｚが２、Ｒ＿１がＨか
    つ２位のＲ＿２がフェニルである場合に、メチル以外で
    ある〕。 ２、Ｙ＝Ｓ；Ｒ＿１がＨ又は▲数式、化学式、表等があ
    ります▼；かつＲ＿２が２位及び５位においてＲ＿４で
    ある、請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学
    上許容される塩。 ３、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝アセチル、 ２位のＲ＿２がフェニルであり、 ５位のＲ＿２がフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がＨである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 ４、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝Ｈ、 ２位のＲ＿２がフェニルであり、 ５位のＲ＿２がフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がＨである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 ５、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ２位のＲ＿２がフェニルであり、 ５位のＲ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
    り、かつ ４位のＲ＿２がＨである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 ６、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝▲数式、化学式、表等があります▼、 ２位のＲ＿２がフェニルであり、 ５位のＲ＿２が▲数式、化学式、表等があります▼であ
    り、かつ ４位のＲ＿２がＨである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 ７、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝▲数式、化学式、表等があります▼、 ２位のＲ＿２がフェニルであり、 ５位のＲ＿２がフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がメチルである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 ８、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝▲数式、化学式、表等があります▼、 ２位のＲ＿２がメチルであり、 ５位のＲ＿２がフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がフェニルである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 ９、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝▲数式、化学式、表等があります▼、 ２位のＲ＿２がフェニルであり、 ５位のＲ＿２がフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がＨである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 １０、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝▲数式、化学式、表等があります▼、 ２位のＲ＿２がフェニルであり、 ５位のＲ＿２がチエニルであり、かつ ４位のＲ＿２がＨである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 １１、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿３、 ２位のＲ＿２がフェニルであり、 ５位のＲ＿２がフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がＨである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 １２、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝アセチル、 ２位のＲ＿２がｐ−メトキシフェニルであり、５位のＲ
    ＿２がフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がＨである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 １３、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝アセチル、 ２位のＲ＿２が３−ピリジルであり、 ５位のＲ＿２がフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がＨである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 １４、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝Ｈ、 ２位のＲ＿２がフェニルであり、 ５位のＲ＿２が２−メチルフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がＨである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 １５、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝−ＣＨ＿３、 ２位のＲ＿２がフェニルであり、 ５位のＲ＿２がフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がＨである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 １６、下記構造の請求項１記載のチオフェン誘導体； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその生理学上許容される塩。 １７、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝Ｈ、 ２位のＲ＿２が３−ピリジルであり、 ５位のＲ＿２がフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がＨである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 １８、２，５−ジフェニルチオフェン又はその生理学上
    許容される塩。 １９、Ｙ＝Ｓであり、Ｒ＿１がＨ又は▲数式、化学式、
    表等があります▼であり、かつＲ＿２が２位及び５位に
    おいてアリールである、請求項１記載のチオフェン誘導
    体又はその生理学上許容される塩。 ２０、Ｒ＿２がフェニルである、請求項１９記載のチオ
    フェン誘導体。 ２１、Ｙ＝Ｓであり、Ｒ＿１がＨ又は▲数式、化学式、
    表等があります▼であり、かつＲ＿２が２位又は５位に
    おいてＲ＿４である、請求項１記載のチオフェン誘導体
    又はその生理学上許容される塩。 ２２、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝アセチル、 ２位のＲ＿２がＨであり、 ５位のＲ＿２がフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がＨである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 ２３、下記構造の請求項１記載のチオフェン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその生理学上許容される塩。 ２４、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝アセチル、 ２位のＲ＿２がＨであり、 ５位のＲ＿２がＨであり、かつ ４位のＲ＿２がフェニルである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 ２５、下記構造の請求項１記載のチオフェン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその生理学上許容される塩。 ２６、下記構造の請求項１記載のチオフェン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又はその生理学上許容される塩。 ２７、Ｙ＝Ｓであり、Ｒ＿１がＨ又は▲数式、化学式、
    表等があります▼であり、かつＲ＿２が２位又は５位に
    おいてアリールである、請求項１記載のチオフェン誘導
    体又はその生理学上許容される塩。 ２８、Ｒ＿２がフェニルである、請求項２７記載のチオ
    フェン誘導体。 ２９、Ｙ＝Ｓであり、Ｒ＿１がＨ又は−Ｃ−Ｒ＿３であ
    り、かつＲ＿２が２位、４位及び５位においてＲ＿４で
    ある、請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学
    上許容される塩。 ３０、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝Ｈ、 ２位のＲ＿２がフェニルであり、 ５位のＲ＿２がフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がフェニルである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 ３１、Ｙ＝Ｓ、 Ｚ＝２、 Ｒ＿１＝▲数式、化学式、表等があります▼、 ２位のＲ＿２がフェニルであり、 ５位のＲ＿２がフェニルであり、かつ ４位のＲ＿２がフェニルである、 請求項１記載のチオフェン誘導体又はその生理学上許容
    される塩。 ３２、Ｙ＝Ｓであり、Ｒ＿１がＨ又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、かつＲ＿２
    が２位、４位及 び５位においてアリールである、請求項１記載のチオフ
    ェン誘導体又はその生理学上許容される塩。 ３３、Ｒ＿２がフェニルである、請求項３２記載のチオ
    フェン誘導体。
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